Получение и стандартизация эритроцитарных носителей, инкапсулированных терпено-индольными алкалоидными противоопухолевыми препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Халахакун Мудиянселаге Амила Дживанта Халахакун

• Халахакун Мудиянселаге Амила Дживанта Халахакун
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Халахакун Мудиянселаге Амила Дживанта Халахакун

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация противоопухолевых

препаратов растительного происхождения

1.2. Алкалоиды Катарантуса розового

(Catharanthus roseus (L.) G. Don)

1.2.1. Фитохимический состав C. roseus

1.2.2. Бисиндольные алкалоиды VCR и VLB

1.2.2.1. Химические и физико-химические свойства

1.2.3. Методы качественного и количественного определения

ТИА препаратов C. roseus

1.2.3.1. Методы выделения и идентификации ТИА

1.2.3.2. Методы анализа ТИА (VCR и VLB)

1.2.3.2.1. Методы установление подлинности VCR

1.2.3.2.2. Методы количественного определения VCR

1.2.4. Методы анализа C. roseus алкалоидов VCR и VLB in vivo

и in vitro

1.2.4.1. Физико-химические методы определения ТИА

1.2.4.1.1. Метод тонкослойная хроматография (ТСХ)

1.2.4.1.2. Газо-жидкостная хроматография

1.2.4.1.3. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии

(ВЭЖХ)

1.2.4.1.4. Анализ C. roseus алкалоидов методом ВЭЖХ с

электрохимическим детектированием

1.2.4.2. Методы радиоиммунологического анализа

алкалоидов C. roseus

1.2.4.2.1. Методы обнаружения ТИА в живых клетках

1.3. Фармакологические свойства VCR и VLB

1.3.1. Современное положение VCR и VLB в химиотерапии

1.3.2. Фармакокинетика VCR и VLB

1.3.3. Механизм действия VCR и VLB

1.3.4. Токсические действия и лекарственные взаимодействия

ТИА (VCR, VLB и др.)

1.3.5. Новые подходы для улучшения качества ТИА препаратов

VCR и VLB

1.4. Системы доставки лекарственных веществ

1.4.1 Липосомальные носители для доставки

противоопухолевых препаратов (ТИА)

1.4.2. Наноносители для доставки противоопухолевых

препаратов

1.5. Клеточные носители для доставки лекарственных средств

1.5.1. Аутологичные клетки крови, как носители лекарственных

препаратов

1.5.1.1. Физиология и морфология эритроцитов

1.5.2. Эритроциты как система доставки ЛС

1.5.3. Основные методы инкапсулирования лекарственных

веществ в эритроцитах

1.5.3.1. Метод гипотонического лизиса

1.5.4. Действие инкапсулированных эритроцитов на опухоли

1.5.5. Возможности применения клеточных носителей

для доставки ТИА

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Материалы и реактивы

2.3. Оборудование

2.4. Методы исследования

2.4.1. Методы выделение плазмы из крови

2.4.2. Выделение аллогенных эритроцитов

2.4.3. Метод изучения взаимодействия ТИА препаратов VCR и VLB с компонентами плазмы и форменными элементами крови

2.4.4. Включение ТИА в клеточные носители

2.4.5. Определение эффективности включения ТИА

(VCR, VLB) в эритроциты

2.4.6. Определение размера и физико-химических свойств

эритроцитов

2.4.7. Методика определение осмотической резистентности

ТИА загруженных эритроцитов

2.4.8. Определение степени гемолиза ТИА инкапсулированных эритроцитов

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРПЕНО-ИНДОЛЬНЫХ АЛКАЛОИДОВ В СУБСТАНЦИЯХ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ

3.1. Изучение спектральных характеристик VCR и VLB

3.2. УФ-спектральные характеристики VCR и VLB в разных растворителях

3.3. Разработка методики количественного определения ТИА

препаратов VCR и VLB

3.3.1. Определение аналитических пределов обнаружения

3.3.2. Разработка методики количественного определения

3.3.3. Определение прецизионности аналитической методики

3.3.4. Определение робастности аналитической методики

3.4. Методики количественного определения VCR и VLB в ГЛФ

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕ-

НИЯ ТЕРПЕНО-ИНДОЛЬНЫХ АЛКАЛОИДОВ

В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ

4.1. Разработка методики количественного определения

ТИА в биожидкостях

4.1.1. Определение оптимальных условий удаления белка

4.1.2. Выбор оптимальных условий гель-хроматографического выделения ТИА

4.1.3. Распределение ТИА при гель-хроматографии

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ПОЛУЧЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ НОСИТЕЛЕЙ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА В ОРГАНИЗМЕ ТИА ПРЕПАРАТОВ ВИНКРИСТИНА И ВИНБЛАСТИНА

5.1. Изучение взаимодействия ТИА VCR и VLB с компонентами плазмы и форменными элементами крови

5.1.1. Изучение взаимодействия ТИА VCR и VLB с компонентами плазмы крови

5.1.2. Изучение взаимодействия ТИА VCR и VLB с форменными элементами крови

5.2. Метод получения эритроцитарных клеточных форм ТИА препаратов

VCR и VLB

5.2.1. Включение ТИА препаратов в клеточные носители

5.3. Определения эффективности инкапсулирования ТИА препаратов VCR и VLB в эритроцитах

5.3.1. Методика количественного определения клеточных форм ТИА препаратов

5.3.2. Изучения возможности увеличения эффективности «загрузки» эритроцитов ТИА препаратами

5.3.2.1. Изучение эффективности загрузки ТИА препаратов в клеточные носители в среде, модифицированной ПЭГ

5.3.2.2. Изучение эффективности загрузки ТИА препаратов в клеточные носители в среде, модифицированной ДМСО

5.3.2.3. Изучение эффективности загрузки ТИА препаратов в клеточные носители в среде, модифицированной АТФ

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ТИА ИНКАПСУЛИРОВАННЫХ ЭРИТ-РОЦИТАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ IN VITRO

6.1. Изучение свойств ТИА инкапсулированных эритроцитарных носителей in vitro

6.1.1. Изучение морфологии инкапсулированных ЭН

6.1.2. Определения размера и физико-химических свойств эритроцитов

6.1.3. Изучение устойчивости клеточных носителей к десорбции и высвобождению ТИА препаратов

6.2. Определение стабильности клеточных носителей и клеточных форм ТИА препаратов

6.2.1. Определения осмотической резистентности ТИА загруженных эритроцитов

6.2.2. Определение турбулентной хрупкости ТИА загруженных эритроцитов

6.3. Изучение условий высвобождения гемоглобина из ТИА загруженных эритроцитов

6.4. Определение стабильности клеточных носителей и клеточных форм VCR и

VLB при хранении

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

АТФ - аденозинтрифосфат

ВЭЖХ - высокоэффективный жидкостный хроматография ГЛФ - готовая лекарственная форма ГФ / ГХ - гель фильтрация / гель хроматография ДМСО - диметилсульфооксид (dimethylsulfoxide; DMSO) ДМФА - диметилформамид (dimethylformamide)

ЖХ/МС-ВР - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия с высоким разрешением

КН - клеточные носители

ЛС - лекарственные средства

МКА - моноклональные антитела

МСД - масс-спектральный детектор

НД - нормативная документация

ОРЭ - осмотической резистентности эритроцитов

ППМЭ - показатель проницаемости мембран эритроцитов

ПЭГ - полиэтилингликоль (polyethylene glycol; PEG)

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

СДЛС - системы доставки лекарственных средств

ТИА - терпено индольные алкалоиды

ТСХ - тонкослойная хроматография

УЭЖХ - ультрапроизводительная жидкостная хроматография

ФРСЭ - фактор роста сосудистого эндотелия

ХТС - химиотерапевтические средства

ЦД - целенаправленное действие

ЭН - эритроцитарные носители

ЭМВ - электромагнитные волны

ЯМР - ядерного магнитного резонанс

B.Ph. - Британская фармакопея

C. roseus - Катарантуса розового (Catharanthus roseus (L.) G. Don) Chol - холестерин (cholesterol)

E.Ph. - Европейская фармакопея (European Pharmacopeia)

EPR-эффект - эффект повышенной проницаемости и удерживания

Ery - эритроциты

FA - фолиевая кислота (folic acid)

J.Ph. - Японская фармакопея (Japanese Pharmacopeia)

PBS - Натрий-фосфатный буфер (phosphate buffered saline)

USP-NF- Фармакопеи США (USP) и национальный формуляр (the United States

Pharmacopeia and the National Formulary)

VCR - винкристин (vincristine, син: leurocristine)

VLB - винбластин (vinblastine, син: vincaleucoblastine)

VNB - винорелбин (vinorelbine)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и стандартизация эритроцитарных носителей, инкапсулированных терпено-индольными алкалоидными противоопухолевыми препаратами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Противоопухолевые препараты растительного происхождения винкристин и винбластин (VCR и VLB), которые относятся к терпе-но-индольным алкалоидам (ТИА), обладают высокой цитостатической активностью. Их низкое избирательное действие на опухоль приводит к воздействию лекарственных средств (ЛС) на многие здоровые органы и ткани в организме пациента. В противоопухолевой химиотерапевтической практике VCR и VLB применяются в моно- и комбинированных режимах и схемах при лечении различных раковых заболеваний. Несмотря на их эффективность, имеется ряд побочных эффектов, которые ограничивают применения этих препаратов. Цели современной фармацевтической науки и производства направлены на улучшение фарма-кокинетического профиля ТИА препаратов для: уменьшения побочного действия, создания целенаправленной доставки ТИА препаратов через контролируемые системы доставки ЛС (СДЛС), использование нанотехнологий в создании новых видов лекарственных форм (липосомальные формы, мицеллы, микрочастицы, наночастицы) и др. Актуальным направлением исследований является поиск и разработка путей уменьшения нежелательных эффектов ТИА препаратов в организме, а также улучшение переносимости и эффективности химиотерапии.

Степень разработанности темы исследования. В течение последних нескольких десятилетий технология, контролирующая доставку ЛС, существенно продвинулась, что приводит к развитию различных способов для улучшения качества доставки ЛС. При этом очень важное значение имеет разработка методик для их стандартизации и контроля качества. В литературе в настоящее время отражены основные аспекты теории и практики направленного транспорта лекарственных веществ, рассмотрены поколения лекарственных форм, с помощью которых осуществляется доставка лекарственных веществ к органу-мишени. Одними из самых эффективных и доступных для применения (безопасность, техническая простота, быстрое достижение клинических результатов при относитель-

но низкой себестоимости проводимых процедур) представляются методы направленного транспорта ЛС, предполагающие использование аутологичных клеток крови в качестве переносчиков препаратов. Большинство рассмотренных методов пока находится на стадии разработки и некоторые методы постепенно находят практическое применение за рубежом в медицине и др. областях. Существует возможность использования клеточных носителей (КН) в качестве системы доставки VCR и VBL. В научных публикациях пока отсутствуют данные о применении КН для инкапсулирования VCR и VBL. Поэтому актуальны исследования, посвящённые возможности применения КН для уменьшения побочных эффектов, улучшения эффективности и разработки лекарственных форм доставки VCR и VBL в патологические очаги.

Цель исследования. Цель работы - получение, стандартизация и изучение свойств эритроцитарных носителей, инкапсулированных терпено-индольными алкалоидными противоопухолевыми препаратами. Задачи исследования:

1. Разработать спектрофотометрическую методику качественного и количественного определения VCR и VLB в субстанциях и лекарственных формах.

2. Получить стабильные инкапсулированные эритроцитарные формы VCR и VLB с применением модифицированного метода гипотонического лизиса с предварительным набуханием.

3. Разработать методику количественного определения VCR и VLB в клеточных формах после предварительной очистки биоматериалов с помощью гель-хроматографии, позволяющую стандартизовать их по содержанию действующего вещества.

4. Исследовать возможности увеличения эффективности «загрузки» противоопухолевых препаратов VCR и VBL при получении иммобилизованных клеточных форм данных лекарственных веществ.

5. Изучить особености морфологии и физико-химических свойств ЭН после загрузки их ТИА.

6. Установить устойчивость клеточных форм VCR и VLB при хранении, а также степень десорбции и кинетику высвобождения ТИА в аутологичной плазме и изотоническом буфере.

7. Определить оптимальные условия и сроки хранения полученных клеточных эритроцитарных форм VCR и VLB.

Научная новизна. Разработанной модифицированной методикой гипоос-мотического лизиса были впервые получены клеточные (эритроцитарные) формы противоопухолевых алкалоидов VCR и VLB. Разработаны новые УФ-спектрофотометрические методики идентификации и количественного определения эритроцитарных форм VCR и VLB в субстанциях и лекарственных формах. Установлены биофармацевтические характеристики ТИА препаратов (способность связываться с компонентами плазмы и форменными элементами крови). Установлены оптимальные условия изолирования изучаемых алкалоидов из биологического материала. Изучены эффективность включения ТИА (VCR и VLB) в эритроцитарные носители и влияние различных факторов на данный показатель. Исследованы физико-химические параметры ТИА инкапсулированных эритроцитов после процесса инкапсулирования. Определены характеристики высвобождения инкапсулированных препаратов из эритроцитов, оптимальные условия и сроки хранения полученных клеточных носителей.

Теоретическая значимость работы. Полученые клеточные формы алкалоидов VCR и VLB представляют интерес для противоопухолевой терапии как перспективные лекарственные системы для внутривенного введения. Применение таких систем значительно снижает их расход для достижения необходимого терапевтического эффекта вследствие улучшенной фармакокинетики, а также потенциально снижает риск побочных эффектов за счет направленной доставки субстанций, обладающих цитостатическими свойствами. Экспериментально обоснована возможность использования эритроцитарных носителей в качестве системы доставки изучаемых лекарственных веществ (VCR и VLB). Определены оптимальные условия для инкапсулирования ТИА препаратов в эритроцитах.

Практическая значимость. Полученные клеточные носители с загруженными ТИА препаратами потенциально обладают возможностью для клинических применений. Масштабное производство лекарственных форм на основе ТИА инкапсулированных эритроцитарных носителей возможно с применением разработанной методики с системой «EryDex» (от компании «EryDel SPA», Италия) для применения в клинике. Возможность получения лиофилизированных форм ТИА инкапсулированных ЭН для продления срока годности ЭН. Существуют определенные возможности для пролонгированного действия ТИА препаратов за счет более длительного времени поддержания высокой концентрации в плазме (до 6 ч, по сравнению со свободным в\в введением препаратов (1-1,5 ч). Основные положения, выдвигаемые на защиту:

- Результаты качественного и количественного определения VCR и VLB в субстанциях и лекарственных формах с применением разработанной спектрофото-метрической методики;

- Результаты изучения возможности получения стабильных эритроцитарных форм, инкапсулированных VCR и VLB, с применением модифицированного метода гипотонического лизиса с предварительным набуханием;

- Результаты количественного определения VCR и VLB в полученных клеточных формах препаратов после предварительной очистки биоматериалов с помощью гель-хроматографии с применением разработанной методики;

- Результаты исследования возможности увеличения эффективности «загрузки» противоопухолевых препаратов VCR и VBL в клеточные носители при использовании сред для инкубации, модифицированных различными агентами (ПЭГи, ДМСО и АТФ);

- Результаты оценки морфологии и физико-химических свойств, полученных в работе эритроцитарных носителей после загрузки их ТИА;

- Результаты изучения устойчивости клеточных форм VCR и VLB при хранении, степени десорбции и кинетики высвобождения ТИА в аутологичной плазме и изотоническом буфере;

- Обоснование оптимальных условий и сроков хранения полученных клеточных эритроцитарных форм VCR и VLB.

Методология и методы исследования. Теоретическую основу исследования составили труды российских (Шварцбург Б.И, Кленнин В.И, Ивонин А.Г., Петровна Г.Т., Кулапина О.И., Шейко Л. М и др.) и зарубежных (Mauro Magnan-ni, Ihler G. M., Pierigè F., Sun Y., Eva P., Hisiger S., Owellen R. J., Sethi V. S., Villa C. H. et al.) исследователей, развивающих различные подходы к получению и стандартизации новых систем адресной доставки ЛС с большим количеством системных побочных эффектов. Методология исследования заключалась в разработке эффективного, экономичного и экспрессного метода для исследования ТИА препаратов в биоматериале, определении экономически выгодного способа увеличения эффективности инкапсулляции исследуемых ЛС в клеточные носители, демонстрации возможности использования эритроцитарных форм в качестве системы доставки ТИА (VCR и VLB), а также рекомендаций по условиям хранения и срокам годности полученных новых клеточных форм известных противоопухолевых препаратов. При выполнении работы были использованы методы сравнительного, документированного анализа; комплекс физико-химических методов, технологических испытаний; математические методы анализа и обработки результатов.

Достоверность научных положений и выводов. Все полученные результаты и выводы, сделанные из них, основаны на достаточном количестве экспериментальных исследований. В работе использовалось сертифицированное оборудование, на которое выданы действующие свидетельства о поверке. Разработанные методики валидированы. В исследовании использован достаточный объем литературных источников отечественных и иностранных авторов.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на конференциях: 6-ая международная научно-методическая конференция «Фар-мобразование - 2016» (Воронеж, 2016), 7-ая международная научно-методическая конференция «Фармобразование - 2018» (Воронеж, 2018),

VIII Всероссийская с международным участием конференция «Физико-химические процессы в конденсированных средах и на межфазных границах — ФАГРАН-2018» (Воронеж, 2018). Апробация состоялась на совместном заседании кафедр фармацевтической химии и фармацевтической технологии, фармакологии и клинической фармакологии; управления и экономики фармации и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет» (12.09.2018 г.).

Личный вклад автора. Лично автором осуществлен выбор научного направления, выполнена основная часть экспериментальных исследований. Во всех работах, опубликованных с соавторами, автору принадлежат постановка цели и задач, обоснование выбора оптимальных путей их решения, планирование и реализация эксперимента, анализ полученных результатов, формулировка общих выводов; участие в докладах и публикациях, внедрение результатов исследования.

Внедрение результатов исследования. Полученные экспериментальные результаты внедрены в учебный процесс при чтении лекций на курсах повышения квалификации фармацевтических работников по актуальным темам стандартизации и оценки качества противоопухолевых алкалоидов группы индола, а также современному состоянию проблемы применения систем адресной доставки лекарственных средств в медицине и фармации ФГБОУ ВО «ВГУ» (акт внедрения №1500-216 от 21.06.2018 г); при проведении лабораторных занятий по качественному и количественному определению бисиндольных противоопухолевых алкалоидов VCR и VLB методом спектрофотометрии в УФ-области в субстанциях и лекарственных формах со студентами кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «ВГУ» по дисциплине «Фармацевтическая химия» (акт внедрения № 1501-124 от 18.05.2018 г); при проведении лабораторных занятий по выделению бисиндольных противоопухолевых алкалоидов VCR и VLB методом гель-фильтрации из биологического ма-

териала (крови, плазмы крови, форменных элементов крови) (акт внедрения № 1002-07 от 02.07.2018 г).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «ВГУ» Минобрнауки РФ по научной проблеме «Исследование закономерностей аналоговых превращений аминогликанов в процессе создания новых противотуберкулезных, противоопухолевых и рано-заживляющих средств» (номер государственной регистрации 01201263909). Тема включена в план научных исследований фармацевтического факультета ФГБОУ ВО «ВГУ» (протоколы заседаний Ученого совета факультета за период с 2012 по 2018 гг).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 8 статей, из которых 7 в журналах, входящих в список ВАК, 4 статьи в журналах, входящих в список Scopus, 3 из которых в англоязычных журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 239 страницах машинописного текста, содержит 47 рисунков, 60 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, общих выводов, библиографического указателя, включающего 270 источников, в т.ч. 252 на иностранном языке, и приложений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящее время при лечении онкологических больных наряду с хирургическими вмешательствами и лучевой терапией активно используется огромный арсенал специфических химиотерапевтических и различных фармакологических лекарственных средств (ЛС), относящихся к разным группам. По классификации АТХ (АТС, 2009) (L01) противоопухолевые препараты подразделяются:

• Алкилирующие соединения (Ь01А);

• Антиметаболиты (Ь01В);

• Алкалоиды и прочие препараты природного происхождения (L01Q;

• Цитотоксические антибиотики и родственные препараты (L01D);

• Прочие ЛС (L01X).

1.1. Классификация противоопухолевых препаратов растительного происхождения

Согласно классификации Д.А. Харкевича, противоопухолевые средства растительного происхождения могут быть представлены следующими группами:

1. Алкалоиды Катарантуса розового (Catharanthus roseus (L.) G. Don) — винкри-стин, винбластин, виндесин и др.

2. Алкалоиды тисового дерева (лат. Taxaceae) (таксаны) — паклитаксел, доце-таксел.

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного (лат. Podophyllum peltatum) - этопозид, тенипозид.

4. Алкалоиды безвременника великолепного (лат. Colchicum speciosum) — деме-кольцин (колхамин), колхицин.

Большинство этих алкалоидов, являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е. эффективным в определенных фазах клеточного цикла. Алкалоиды с противоопухолевой активностью можно разделить на две группы по точке приложения действия:

- действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винка алкалоиды, таксаны);

- ингибиторы топоизомеразы (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).

По классификации АТХ противоопухолевые препараты растительного происхождения относятся к группе- L01C. ATX L01C Алкалоиды растительного происхождения:

• L01CA - Алкалоиды Катарантуса и его аналоги

> L01CA01 - Винбластин (vinblastine - VLB);

> L01CA02 - Винкристин (vincristine -VCR);

> L01CA04 - Винорелбин (vinorelbine);

• L01CB - Производные подофиллотоксинов

> L01CB01- Етопсид (Etoposide);

> L01CB02 - Тенипозид (Teniposide);

• L01CX - Прочие растительные алкалоиды и натуральные продукты

> L01CX01 - Трабектедин (Trabectedin);

• L01CD - Таксоиды

> L01CD01 - Паклитаксел (Paclitaxel);

> L01CD02 -Доцетаксел (Docetaxel).

1.2. Алкалоиды Катарантуса розового (Catharanthus roseus (L.) G. Don) 1.2.1. Фитохимический состав C. roseus Catharanthus - это многолетнее тропическое лекарственное растение, которое относится к семейству Аросупасеае, включающему восемь видов (С. coriaceus. Markgr., С. lanceus (Bojer ex A.DC.) Pichon, С. longifolius (Pichon) Pichon, С. ovalis Markgr., С. roseus (L.) G. Don, С. scitulus (Pichon) Pichon, С. tri-chophyllus (Bak.) Pichon, С. pusillus (Murray) G. Don) [27; 40; 180]. Вегетативные органы, а также корни С. roseus очень богаты различными химическими соединениями, такими как: алкалоиды, флавоноиды, тритерпеноиды, дубильные вещества, сапонины, кумарины, углеводы, хининовые и фенольные соединения [40]. Цветки растения содержат обильное количество дубильных веществ, тритерпе-ноидов и алкалоидов. Листья С. roseus богаты алкалоидами, углеводами и фе-нольными соединениями, такими как: C6-C1 соединения - 2,317

дигидроксибензойной кислоты, а также фенилпропаноидов - производных коричной кислоты, флавоноиды и антоцианы. Корень и стебель растения содержат хиноны.

В C. roseus биосинтезируются более 130 видов терпено-индольных алкалоидов (ТИА) [27; 111; 180; 246], некоторые из них обладают сильной и важной фармакологической активностью [27; 239]. Все части растения имеют богатое содержание производных ТИА (таблица 1.1), а также максимальную концентрацию алкалоидов, которая обнаруживается в кореньях растений [165]. При этом биосинтез VCR и VLB в C. roseus очень низкий (0,001-0,0003%) [230]. Содержания алкалоидов в различных частях варьирует, так корни содержат 0,14-1,34%, стебель - 0,074-0,48%, листья - 0,32-1,16%, цветы - 0,005-0,84%, плоды - 0,40%, семена - 0,18% и околоплодник -1,14% [105; 154]. Сухие листья содержат VLB 0,00013-0,00063% и VCR - 0,0000003-0,0000153% [154]. Jossang et al. (1998 г.) [133] обнаружили и изолировали два алкалоида (Vingramine и Methylvingramine) из семян, которые до этого не были выявлены в C. roseus. В таблице 1.1 перечислены некоторые алкалоиды, выделенные из разных органов и культур тканей растения C. roseus. Кисакуресс и Хессе определили различные подклассы алкалоидов из C. roseus: vincosan, corynanthean, vallesiachotaman, strychnan, aspidospermatan, plumeran, ibogan, eburnan и бисиндольные алкалоиды [231]. C. roseus является особенно богатым бисиндольными алкалоидами (около 40 соединений), большинство из которых содержат фрагменты виндолина (vindoline) и катарантина (catharanthine). Десятилетние исследования показали фармакологическую активность алкалоидов у серпентина (serpentine), аджмалсина (ajmalicine), бис-идольных алкалоидов VLB, VCR [239] и 3,4-ангидровинбластина (3,4- anhydrovinblastine). VLB и VCR были обнаружены в результате программы лекарственного скрининга, выполненной в конце 1950-х годов [239].

Таблица 1.1. Некоторые фармакологически активные алкалоиды C. roseus

Алкалоиды М.м (г/моль) Тип Алкалоида Изолирован из

Аджмалицин (ajmalicine) 352,432 Кориантиан (corynanthean) [167; 233; 239] РЭ, Л, Ц, Р, С, КК, СКК, П, КВ [180]

ajmalicine,19-epi,3-iso 352,432 Кориантиан (corynanthean) [233; 239] РЭ, КК, ССК

ajmalicine, 3-epi 352,432 Кориантиан (corynanthean) [233; 239] РЭ, КК, ССК

Катарантин (catharanthine) 336,433 catharanthine (Ibogan) РЭ, Л, Ц, Р, С, КК, СКК, П, КВ [180]

Катенамин cathenamine 350,416 Кориантиан (corynanthean) РЭ

3',4'-anhydro vinblastine 792,970 Бисиндол (bisindole) Л, П

Стиктоцидин strictosidine 530,574 Винкозан (vincosan) РЭ, Л,КК,СКК, Кр

Винбластин vinblastine 810,986 Бисиндол (bisindole) РЭ, Л,Ц, Р

Винкристин vincristine 824,96 Бисиндол (bisindole) РЭ, Л,Ц, Р

vindoline 456,538 Плюмеран (plumeran) РЭ, Л, Ц, С, Кр

Катарантамин catharanthamine 808,970 Бисиндол (bisindole) РЭ, Л

РЭ- растительный экстракт, Л- листы, Ц- цветки, Р- рассада, С- семена, КК- каллус культуры, СКК- суспензии клеток культуры, П- побег, КВ- волосатый корень, Кр- корень

1.2.2. Бисиндольные алкалоиды VCR и VLB 1.2.2.1. Химические и физико-химические свойства

По классификации А.П. Орехова все алкалоиды C. roseus относятся к группе производных индола [9].

Индол (CsHtN)

Молекулярная структура димерных и ассимметричных алкалоидов VLB и VCR имеет индол-индолиновые фрагменты, которые получаются в результате образующейся -С-С- связи между атомами углерода у виндолина (C'6) и катерантина

(C19) (рис. 1.1) [229; 261]. VLB и VCR в своих молекулах имеют -COOCH3, -OCOCH3, -OCH3 (ароматические), -OH (свободные), -CHO, -C2H5, -NH (индоль-ные) и -N-CH3 функциональные группы, которые характеризуют их химические свойства. Эти алкалоиды имеют очень схожую химическую структуру, а отличаются друг от друга одной радикальной группой: VLB имеет метильный (-CH3) радикал у атома N во фрагменте виндолина, а VCR - формильный (-CHO) радикал.

Винкристин R=CHO Винбластин R=CH3

Рис. 1.1. Химическая структура VCR и VLB

А. фрагмент катарантина (индольный фрагмент) Б. фрагмент виндолина (индолиновый фрагмент)

В результате содержания индольного фрагмента в структуре молекулы ТИА C. roseus обладают слабоосновными и в то же время слабокислыми химическими свойствами. В фармацевтическом производстве VCR и VLB используются в виде солей. Изолируемые VCR сульфат и VLB сульфат являются белыми или слегка желтоватыми кристаллическими, очень гигроскопичными порошками (B.Ph.2013; E.Ph.8.; J.Ph. XVII) (таблица 1.2).

Оптические свойства VCR и VLB

В соответствии с химической структурой VCR и VLB являются оптически

активными веществами. Определение физико-химических констант, таких как -угол вращения плоскости поляризация ([а]д0), показатель преломления, УФ-спектр и ИК- спектр поглощения могут давать информацию, которая является

дополнительным доказательством идентичности и чистоты образцов (таблица 1.3).

Таблица 1.2. Химические свойства VCR сульфата и VLB сульфата

Физико-химические свойства VCR сульфат /— С Н3 { \ J ;—\ . HiSO, / )—\ , ^ н J сн3 ..... XJUЧУ* О нзС0 ^ Ц он г сно VLB сульфат .'—CHS ( 1 J >—V ■ HiSO, ч И Yh rW-y"3 ни/ XXW>i ¿Н3СО ^ » OHJ CHl

Элементный состав C- 59,86%; H- 6,33%; N- 6,07%; S-3,47%; O- 24,27% C - 60,78%; H - 6,65%; N -6,16%; S - 3,53%; 0 - 22,88%

Описание Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок

Растворимость Очень легко растворимы в вводе, практически не растворимы в спиртах

М.м (г/моль) 923,05 909,06

рН раствора (50 мг /10 мл дис. воды) 3,5 - 4,5 (50 мг /10 мл дис.воды ) 3,5 - 5,0

Таблица 1.3. Физико-химические свойства VLB и VCR

Физико-химические константы VLB sulfate VCR sulfate

- 280 ~ - 350 + 8,50

ИВ0 (C= 1,01, метанол) (C= 1.01, метанол)

(J.Ph XVII. pp. 1762) +28.50 ~ +35.50 - (0,2 г в 10 мл H2O, L-100 мм) (J.Ph XVII. pp. 1764)

Тпл с0 284-285 273-281

Константы диссоциации pKa 7,4 7,4 (в 33% ДМФА)

Американская, Британская, Европейская, Японская и международная фармако-

пеи рекомендуют использовать УФ- и ИК-спектральные характеристики чистых субстанций VCR сульфата и VLB сульфата для идентификации и установления подлинности препаратов (B.Ph. 2015, pp. 1158-1159; E.Ph 8, pp.3536-3537; J.Ph XVII, pp.1762-1765l; Ph.Int.7 2017, http://apps.who.int/phint/2017/index.html #d/b.6.1.357).

1.2.3. Методы качественного и количественного определения ТИА препаратов из C. roseus 1.2.3.1. Методы выделения и идентификации ТИА

В настоящее время бисиндольные алкалоиды Катарантуса в основном получают экстракцией и очисткой листьев C. roseus. Для изолирования C. roseus

алкалоидов используют различные методы. Некоторые методы экстракции были интенсивно оптимизированы, а несколько методов были запатентованы. Например, надземные части C. roseus могут экстрагировать водой, затем полученный водный экстракт концентрируют, а далее экстракция проводится органическим растворителем, например, этилацетатом [111; 243]. Полученный концентрат богат катарантином, виндолином и ангидровавинбластином. В промышленном масштабе в основном применяются два различных направления, один из них — это использование обычной схемы методом экстрагирования и изолирования, второй - это использование полусинтетических или биомиметических реакций, сопряжением мономеров в качестве исходного материала [29;31;39]. В последние годы вырос в популярности новый метод экстракции, называемый кавитаци-онной экстракцией с отрицательным давлением (NPCE- Negative-Pressure Cavitation Extraction) [25]. NPCE более эффективен при постоянных низких температурах и интенсивностях, чем классические экстракционные технологии, такие как экстракция путем мацерации, тепло-рефлюкс экстракции и ультразвуковая экстракция [25].

VCR в виде солей получают добавлением водной или этанольной серной кислоты к раствору VCR в этаноле или ацетоне. Полученную смесь выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из абсолютного этанола с получением кристаллов VCR сульфата.

1.2.3.2. Методы анализа ТИА (VCR и VLB) 1.2.3.2.1. Методы установления подлинности

В фармацевтическом производстве VCR и VLB экстрагируют в виде их солей. Для качественного анализа VCR и VLB, так как они являются алкалоидами, можно использовать общие алкалоидные реакции (таблица 1.4). Цветные реакции для идентификации VCR и VLB

• К 1,0 мг VCR сульфата добавляют 0,2 мл свежеприготовленного 1% раствора ванилина в хлористоводородной кислоте. Оранжевый цвет получается примерно через 1 минуту (отличие от VLB сульфата - розовый цвет) [49; 265].

• 0,5 мг VCR сульфата растворяют в смеси 5,0 мг 4-диметиламинобензальдегида с 0,2 мл ледяной уксусной кислоты, затем добавляет 0,2 мл серной кислоты и получается красновато-коричневый цвет. При добавлении 1,0 мл ледяной уксусной кислоты цвет меняется на розовый [49; 265] (VLB сульфат также дает идентичный результат).

• VCR с 1,0 % раствором сульфата церия аммония в 85% фосфорной кислоте образует синевато-фиолетовое окрашивание [128].

• VCR с 1,0 % раствором сульфата железа (III) в 75%-ной серной кислоте образует синий цвет, который меняется на серо-синий. При использовании 1,0 % сульфата железа (III) в 85% фосфорной кислоте образуется розовый цвет после нагревания на водяной бане в течение 10 минут [49; 265]. VLB c 1,0 % сульфатом железа (III) в 85% фосфорной кислоте образует пурпурный цвет.

• VCR и VLB с реактивом Драгендорфа образует оранжевым осадок [49; 265].

Некоторые из вышеперечисленных реакций неспецифичны по отношению к VCR и VLB (ванилин является реагентом для обнаружения фенолов, в то время как 4-диметиламинобензальдегид чувствителен к ароматическим аминам). Результаты последующих исследований сорбционных свойств у алкалоидов из C. roseus исследователи использовали для разработки метода их идентификации на основе тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Таблица 1.4. Некоторые цветные реакции для идентификации VCR и VLB

Реагент

Название C. 1% Аммоний церий (IV) сульфат + 85% 1,0 % раствор сульфата железа (III) в 1,0 % раствор аммония железа (III) сульфата +

roseus алкалоида Н3РО4 75%-ной серной 85% Н3РО4 (После

(После нагревания 10 кислоте нагревания 10 мин на

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халахакун Мудиянселаге Амила Дживанта Халахакун, 2019 год

Список использованной литературы:

1. Б.И. Ткаченко. Функции клеток крови, Гемостаз,Регуляция кроветворения,основы транфузиология / Б.И.Ткаченко // Нормальная физиология человека. - М.: Медицина, 2005. - с. 309-345.

2. Барсуков Л.И. Липосомы / Л.И. Барсуков // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - № 10. - с. 2-9.

3. Википедия. Эритроциты [Электронный ресурс] / Википедия. - URL: https://m.wikipedia.org/wiki/Эритроциты. - (дата обращения:15.3.2017).

4. Гистиоцитоз X / Л.А. Юсупова, Е.И. Юнусова, З.Ш. Гараева [и др.] // Практическая Медицина. - 2014. - Т. 8. - № 84. - с. 2-5.

5. Горбачёв В.И. Экстракорпоральная фармакотерапия: реалии и перспективы [Электронный ресурс] / В.И. Горбачёв, М.В. Зарубин. - URL: https://refdb.ru/look/2591162.html. - (дата обращения:10.1.2017).

6. Демидов Л. Рак почки: эволюция подходов / Л. Демидов, И. Тимофеев // ВРАЧ. - 2007. - Т. 10. - с. 84-87.

7. Кленин В.И. Характеристические функции светорассеяния дисперсных систем / Кленин В.И, Щеголев С.Ю, Лаврушин В.И. - Саратов: Сратовскии университет, 1977. - 177 с.

8. Микрокапсулы: перспективы использования в современной фармацевтической практике [Электронный ресурс] / Э.Ф. Степанова, М.Е. Ким, К.Б. Мурзагулова [и др.]. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=14927. - (дата обращения:23.3.2016).

9. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы / А.Г. Ивонин, Е.В. Пименов, В.А. Оборин [и др.] // Известия Коми научного центра УрО РАН. - 2012. - Т. 1. - № 9. - с. 46-55.

10. Орехов А.П. Химия алкалоидов / Орехов А.П.; под ред. Р.А. Коноваловой, А.А. Коноволовой. - Москва: Издательство академии наук СССР, 1955. - 862 с.

11. От липосом семидесятых к нанобиотехнологии XXI века / Швец В.И, Каплун А.П, Краснопольскийц Ю.М [и др.] // Российские Нанотехнологии. - 2008. - Т. 3. - № 11-12. - с. 52-66.

12. Петровна Г.Т. Эритроциты млекопитающих в направленном транспорте биологически активных веществ : 03 00.13 — физиология человека и животных 16.00.04 — ветеринарная фармакология и токсикология / Г.Т. Петровна. -Боровск: Ульяновского сельскохозянстве ного института, 1992. - 20 с.

13. Проницаемость мембран эритроцитов у больных с инфекционной патологией / О.И. Кулапина, В.Ф. Киричук, И.А. Утц [и др.] // Серия Критические технологии,Мембраны. - 2005. - Т. 1. - № 25. - с. 3-11.

14. Райков А.О. Липосомы для направленной доставки противоопухолевых препаратов / А.О. Райков, А. Хашем, М.А. Барышникова // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 15. - № 15. - с. 90-96.

15. Способ определения размера клеток: SU1337349 А1 СССР: МПК: G 01 N 33/48 / Б.И. Шварцбург; институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов ан ссср, саратовский государственный университет им. н. г. чернышевского - № 3748690; зявл. 01.06.1984 ; опубл. 15.09.1987 бюл. № 34. - 4 с.

16. Установление оптимальных условий для стандартизации винбластина методомспектрофотометрии / А.Д. Халахакун, П.М. Карлов, А.И. Сливкин [и др.] // VI Международная научно-методическая конференция «пути и формы совершенствования фармацевтического образования. создание новых физиологически активных веществ». - 2016. - с. 573-575.

17. Установление оптимальных условий для стандартизации винкристина методом спектрофотометрии / А.Д. Халахакун, П.М. Карлов, А.И. Сливкин [и др.] // VI Международная научно-методическая конференция «пути и формы совершенствования фармацевтического образования. создание новых физиологически активных веществ». - 2016. - с. 570-572.

18. Халахакун А.Д., Сливкин А.И., Карлов П.М. Возможности применения спектрофотометрического метода для стандартизации алкалоидных препаратов винкристина и винбластина в субстанциях, и лекарственных формах / Халахаку А.Д., Сливкин А.И., Карлов П.М. // Успехи современной науки. - 2017. - Vol. 6.

- № 1. - с. 34-45.

19. A 20% dose reduction of the original CISCA/VB regimen allows better tolerance and similar survival rate in disseminated testicular non-seminomatous germ-cell tumors: final results of a phase III randomized trial. / K. Fizazi, K.A. Do, X. Wang [et al.] // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2002. - Vol. 13. - № 1. - P. 125-34 doi:10.1093/annonc/mdf005.

20. A novel submicron emulsion system loaded with vincristine–oleic acid ion-pair complex with improved anticancer effect: in vitro and in vivo studies / T. Zhang, Zheng, Q. Peng [et al.] // International Journal of Nanomedicine. - 2013. -Vol. 8. - P. 1185 doi: 10.2147/IJN.S41775.

21. A pH-sensitive stearoyl-PEG-poly(methacryloyl sulfadimethoxine)-decorated liposome system for protein delivery: An application for bladder cancer treatment / M. Vila-Caballer, G. Codolo, F. Munari [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2016. -Vol. 238. - P. 31-42 doi:10.1016/jjconrel.2016.07.024.

22. A phase 1 study of anti-TGFp receptor type-II monoclonal antibody LY3022859 in patients with advanced solid tumors. / A.W. Tolcher, J.D. Berlin, J. Cosaert [et al.] // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2017. - Vol. 79. - № 4. - P. 673-680 doi:10.1007/s00280-017-3245-5.

23. Acharya S. PLGA nanoparticles containing various anticancer agents and tumour delivery by EPR effect / S. Acharya, S.K. Sahoo // Advanced Drug Delivery Reviews.

- 2011. - Vol. 63. - № 3. - P. 170-183 doi:10.1016/j.addr.2010.10.008.

24. Advances of blood cell-based drug delivery systems / Y. Sun, J. Su, G. Liu [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 96. - P. 115-128 doi:10.1016/j.ejps.2016.07.021.

25. Akhmanova A. Tracking the ends: a dynamic protein network controls the fate of microtubule tips / A. Akhmanova, M.O. Steinmetz // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2008. - Vol. 9. - № 4. - P. 309-322 doi: 10.1038/nrm2369.

26. Aleksandrovna P.Y. Validation of assay procedures of afobazolein microcapsules / P.Y. Aleksandrovna, S.A. Ivanovich, H.A. Jeewantha // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 9. - № 5. - P. 278 doi:10.22159/ijpps.2017v9i5.16684.

27. Almagro L. Indole Alkaloids from Catharanthus roseus: Bioproduction and Their Effect on Human Health / L. Almagro, F. Fernandez-Pérez, M. Pedreno // Molecules. -2015. - Vol. 20. - P. 2973-3000 doi:10.3390/molecules20022973.

28. Anti-HER2 immunoliposomes: enhanced efficacy attributable to targeted delivery. / J.W. Park, K. Hong, D.B. Kirpotin [et al.] // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2002. - Vol. 8. - № 4. -P. 1172-81.

29. Antihyperglycemic activity of Catharanthus roseus leaf powder in streptozotocin-induced diabetic rats / S. Desireddy, K. Rasineni, R. Bellamkonda [et al.] // Pharmacognosy Research. - 2010. - Vol. 2. - № 3. - P. 195 doi:10.4103/0974-8490.65523.

30. Antimitotic and tubulin-interacting properties of vinflunine, a novel fluorinated Vinca alkaloid / A. Kruczynski, J.-M. Barret, C. Etiévant [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1998. - Vol. 55. - № 5. - P. 635-648 doi:10.1016/S0006-2952(97)00505-4.

31. Antitumor Effect of Paclitaxel-Loaded PEGylated Immunoliposomes Against Human Breast Cancer Cells / T. Yang, M.-K. Choi, F.-D. Cui [et al.] // Pharmaceutical Research. - 2007. - Vol. 24. - № 12. - P. 2402-2411 doi:10.1007/s11095-007-9425-y.

32. Apparent High CYP3A5 Expression Is Required for Significant Metabolism of Vincristine by Human Cryopreserved Hepatocytes / J.B. Dennison, M. a Mohutsky, R.J. Barbuch [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -

2008. - Vol. 327. - № 1. - P. 248-257 doi:10.1124/jpet.108.139998.

33. Applications of carrier erythrocytes in delivery of biopharmaceuticals / M. Hamidi, A. Zarrin, M. Foroozesh [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2007. - Vol. 118. -№ 2. - P. 145-160 doi:10.1016/jjconrel.2006.06.032.

34. Ara N. Comparison of Hypotensive and Hypolipidemic Effects of Catharanthus roseus Leaves Extract with Nifedipine on Adrenaline Induced Hypertensive Rats / N. Ara, M. Rashid, M.S. Amran // Journal of Biological Sciences. - 2008. - Vol. 8. -№ 6. - P. 1082-1086 doi:10.3923/jbs.2008.1082.1086.

35. Avendano C. Anticancer drugs targeting tubulin and Microtubules / C. Avendano, J.C. Menendez // Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs. - Elsevier, 2015. -P. 359-387.

36. Aylett C.H.S. New Insights into the Mechanisms of Cytomotive Actin and Tubulin Filaments / C.H.S. Aylett, J. Löwe, L.A. Amos // International Review of Cell and Molecular Biology / ed. Kwang W. Jeon. - Burlington: Elsevier Inc., 2011. - Vol. 292.

- P. 1-71 doi:10.1016/B978-0-12-3 86033-0.00001 -3.

37. Bacterial ghosts as adjuvant particles / E.M. Riedmann, J.M. Kyd, A.W. Cripps [et al.] // Expert Review of Vaccines. - 2007. - Vol. 6. - № 2. - P. 241-253 doi:10.1586/14760584.6.2.241.

38. Bae Y.H. Targeted drug delivery to tumors: Myths, reality and possibility / Y.H. Bae, K. Park // Journal of Controlled Release. - 2011. - Vol. 153. - № 3. - P. 198-205 doi:10.1016/jjconrel.2011.06.001.

39. Banerjee N. Nanoerythrosomes - Dawn of A New Era in Carrier Mediated Targeted Drug Delivery / N. Banerjee, S. Singh // International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences. - 2013. - Vol. 4. - № 2. - P. 436-455.

40. Barik K. Phytochemical and pharmaceutical panorama of Catharanthus roseus / K. Barik, S. Sao, D.K. Parihar // Indo American Pharmaceutical science. - 2016. - Vol. 3.

- № 3. - P. 288-293.

41. Baryshnikova M.A. Immunoliposomes and their targets / M.A. Baryshnikova, A.Y. Baryshnikov // Russian Journal of General Chemistry. - 2013. - Vol. 83. - № 12. - P. 2565-2570 doi: 10.1134/S1070363213120554.

42. Bates D. Microtubule destabilising agents: far more than just antimitotic anticancer drugs / D. Bates, A. Eastman // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2017. -Vol. 83. - № 2. - P. 255-268 doi:10.1111/bcp.13126.

43. Bawa R. FDA and Nano: Baby Steps, Regulatory Uncertainty and the Bumpy Road Ahead / R. Bawa // Handbook of Clinical Nanomedicine Law, Business, Regulation, Safety, and Risk / eds. R. Bawa, G.F. Audette, B.E. Reese. - Boca Raton, FL: CRC Press, 2016. - P. 339-384.

44. BC Cancer Agency Cancer Drug Manual:Vinblastine [Электронный ресурс]. -URL: http://www.bccancer.bc.ca/drug-database-site/Drug Index/Vinblastine_monograph_1Mar08newpolicy.pdf. - (дата обращения:3.3.2017).

45. Boman N.L. Optimization of the retention properties of vincristine in liposomal systems / N.L. Boman, L.D. Mayer, P.R. Cullis // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 1993. - Vol. 1152. - № 2. - P. 253-258 doi: 10.1016/0005-2736(93)90256-Y.

46. Brain uptake and anticancer activities of vincristine and vinblastine are restricted by their low cerebrovascular permeability and binding to plasma constituents in rat / N.H. Greig, T.T. Soncrant, H.U. Shetty [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 1990. - Vol. 26. - № 4. - P. 263-268 doi:10.1007/BF02897227.

47. Brannon-Peppas L. Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy / L. Brannon-Peppas, J.O. Blanchette // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2004. -Vol. 56. - P. 1649-1659 doi:10.1016/j.addr.2012.09.033.

48. Brewer E. Emerging Technologies of Polymeric Nanoparticles in Cancer Drug Delivery / E. Brewer, J. Coleman, A. Lowman // Journal of Nanomaterials. - 2011. -

Vol. 2011. - P. 1-10 doi: 10.1155/2011/408675.

49. Brittain H.G. Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Vol. 22 / H.G. Brittain. - Academic press, 1993. - 153 p.

50. Camacho K.M. Low-molecular-weight polymer?drug conjugates for synergistic anticancer activity of camptothecin and doxorubicin combinations / K.M. Camacho, S. Menegatti, S. Mitragotri // Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - № 9. - P. 1139-1151 doi:10.2217/nnm.16.33.

51. Casulo C. Non-Hodgkin lymphoma / C. Casulo, L. Rich. - NY 10605, 2013. -56 p.

52. Cazes J. Thin Layer Chromatography in Phytochemistry : Chromatographic Science Series. Vol. 99 / J. Cazes; eds. M. Waksmundzka-Hajnos, J. Sherma, T. Kowalska. - CRC Press, 2008. - 888 p. doi:10.1201/9781420046786.

53. CD24 Modulates Chemosensitivity of MCF-7 Breast Cancer cells / H. Onishi, K. Suyama, A. Yamasaki [et al.] // Anticancer Research. - 2017. - Vol. 37. - № 2. - P. 561-566 doi:10.21873/anticanres. 11349.

54. Cell-based drug delivery / F. Pierige, S. Serafini, L. Rossi [et al.] // Advanced drug delivery reviews. - 2008. - Vol. 60. - № 2. - P. 286-95 doi:10.1016/j.addr.2007.08.029.

55. Cell Based Drug Delivery System through Resealed Erythrocyte - A Review / A. Gupta, a K. Mishra, P. Bansal [et al.] // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. - 2010. - Vol. 2. - № 1. - P. 23-30.

56. Characterization of highly stable liposomal and immunoliposomal formulations of vincristine and vinblastine / C.O. Noble, Z. Guo, M.E. Hayes [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2009. - Vol. 64. - № 4. - P. 741-751 doi:10.1007/s00280-008-0923-3.

57. Characterization of PEGylated nanoliposomes co-remotely loaded with topotecan and vincristine: relating structure and pharmacokinetics to therapeutic efficacy / D.

Zucker, A. V. Andriyanov, A. Steiner [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2012.

- Vol. 160. - № 2. - P. 281-289 doi: 10.1016/j.jconrel.2011.10.003.

58. Chitosan-based intelligent theragnosis nanocomposites enable pH-sensitive drug release with MR-guided imaging for cancer therapy / E.-K. Lim, W. Sajomsang, Y. Choi [et al.] // Nanoscale Research Letters. - 2013. - Vol. 8. - № 1. - P. 467 doi:10.1186/1556-276X-8-467.

59. Cimpan G. Analysis of medicinal plants by HPLC: Recent approaches / G. Cimpan, S. Gocan // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. -2002. - Vol. 25. - № 13-15. - P. 2225-2292 doi:10.1081/JLC-120014003.

60. Comparison of Conventional Chemotherapy, Stealth Liposomes and Temperature-Sensitive Liposomes in a Mathematical Model / A. Gasselhuber, M.R. Dreher, F. Rattay [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 10. - P. e47453 doi:10.1371/journal.pone.0047453.

61. Conversion of encapsulated 5-fluoro-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate to the antineoplastic drug 5-fluoro-2'-deoxyuridine in human erythrocytes. / a De Flora, E. Zocchi, L. Guida [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1988.

- Vol. 85. - № 9. - P. 3145-3149 doi:10.1073/pnas.85.9.3145.

62. Cytochrome P450-inducing antiepileptics increase the clearance of vincristine in patients with brain tumors. / K. Villikka, K.T. Kivistö, H. Mäenpää [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 1999. - Vol. 66. - № 6. - P. 589-93 doi:10.1053/cp.1999.v66.103403001.

63. Cytotoxic activity of 2-Fluoro-ara-AMP and 2-Fluoro-ara-AMP-loaded erythrocytes against human breast carcinoma cell lines. / F. Pierige, C. De Marco, N. Orlotti [et al.] // International journal of oncology. - 2010. - Vol. 37. - № 1. - P. 13342 doi:10.3892/ijo_00000661.

64. Dandamudi S. The drug loading, cytotoxicty and tumor vascular targeting

characteristics of magnetite in magnetic drug targeting / S. Dandamudi, R.B. Campbell // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28. - № 31. - P. 4673-4683 doi:10.1016/j.biomaterials.2007.07.024.

65. Daunorubicin and vincristine binding to plasma membrane vesicles from daunorubicin-resistant and wild type Ehrlich ascites tumor cells / M. Sehested, N. Bindslev, E.J. Demant [et al.] // Biochemical pharmacology. - 1989. - Vol. 38. -№ 18. - P. 3017-27.

66. Delivering Nanoparticles to Lungs while Avoiding Liver and Spleen through Adsorption on Red Blood Cells / A.C. Anselmo, V. Gupta, B.J. Zern [et al.] // ACS Nano. - 2013. - Vol. 7. - № 12. - P. 11129-11137 doi:10.1021/nn404853z.

67. Delivery of vincristine sulfate-conjugated gold nanoparticles using liposomes: a light-responsive nanocarrier with enhanced antitumor efficiency / N. Feng, Y. Liu, M. He [et al.] // International Journal of Nanomedicine. - 2015. - Vol. 10. - P. 3081 doi:10.2147/IJN.S79550.

68. Determination of vinblastine in tumour tissue with liquid chromatography-high resolution mass spectrometry / T. Kosjek, T. Dolinsek, D. Gramec [et al.] // Talanta. -2013. - Vol. 116. - P. 887-893 doi:10.1016/j.talanta.2013.08.009.

69. Development of novel self-assembled DS-PLGA hybrid nanoparticles for improving oral bioavailability of vincristine sulfate by P-gp inhibition / G. Ling, P. Zhang, W. Zhang [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2010. - Vol. 148. - № 2. -P. 241-248 doi:10.1016/jjconrel.2010.08.010.

70. Development of Pegylated Liposomal Vincristine Using Novel Sulfobutyl Ether Cyclodextrin Gradient: Is Improved Drug Retention Sufficient to Surpass DSPE-PEG-Induced Drug Leakage? / J. Cui, C. Li, C. Wang [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Vol. 100. - № 7. - P. 2835-2848 doi:10.1002/jps.22496.

71. Diet-induced obesity alters vincristine pharmacokinetics in blood and tissues of

mice / J.W. Behan, V.I. Avramis, J.P. Yun [et al.] // Pharmacological Research. -2010. - Vol. 61. - № 5. - P. 385-390 doi:10.1016/j.phrs.2010.01.007.

72. DNA-Based Hybrid Liquid Crystalline Nano Organometallic Composites for Targeted Drug Delivery in Neutron Capture Therapy / A.I. Slivkin, O.V. Kondrashina, M.A.J. Halahakoon [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 9. - № 6. - P. 74 doi:10.22159/ijpps.2017v9i6.17991.

73. Dobson J. Magnetic nanoparticles for drug delivery / J. Dobson // Drug Development Research. - 2006. - Vol. 67. - № 1. - P. 55-60 doi:10.1002/ddr.20067.

74. Drapeau D. Liquid chromatographic isolation of vincristine and vinblastine / D. Drapeau, H.W. Blanch, C.R. Wilke // Journal of Chromatography A. - 1987. -Vol. 390. - № 2. - P. 297-306 doi:10.1016/S0021-9673(01)94383-3.

75. Drug-carrier potential of liposomes in cancer chemotherapy / G. Gregoriadis, E.J. Wills, C.P. Swain [et al.] // Lancet (London, England). - 1974. - Vol. 1. - № 7870. -P. 1313-6 doi:10.1016/S0140-6736(74)90682-5.

76. Drug, enzyme and peptide delivery using erythrocytes as drug carrier / K.R. Jadhav, S. V. Sankpal, S.M. Gavali [et al.] // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. - 2012. - Vol. 12. - № 1. - P. 79-88 doi:10.1016/jjconrel.2003.11.018.

77. Drug Delivery : Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 197 / ed. M. Schafer-Korting. - Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2010. - 506 p. doi:10.1007/978-3-642-00477-3.

78. Drug delivery systems: An updated review / G. Tiwari, R. Tiwari, S. Bannerjee [et al.] // International Journal of Pharmaceutical Investigation. - 2012. - Vol. 2. - № 1. -P. 2 doi:10.4103/2230-973X.96920.

79. Drug Delivery with Carbon Nanotubes for In vivo Cancer Treatment / Z. Liu, K. Chen, C. Davis [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68. - № 16. - P. 6652-6660 doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1468.

80. Drug Loaded Erythrocytes: As Novel Drug Delivery System / R. Hirlekar, P. Patel, N. Dand [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2008. - Vol. 14. - № 1. - P. 6370 doi:10.2174/138161208783330772.

81. Effect of CYP3A5 expression on vincristine metabolism with human liver microsomes. / J.B. Dennison, D.R. Jones, J.L. Renbarger [et al.] // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2007. - Vol. 321. - № 2. - P. 553-63 doi:10.1124/jpet.106.118471.

82. Effect of vinca alkaloids on ER-alpha levels and estradiol-induced responses in MCF-7 cells / C. Martínez-Campa, P. Casado, R. Rodríguez [et al.] // Breast cancer research and treatment. - 2006. - Vol. 98. - № 1. - P. 81-9 doi:10.1007/s10549-005-9134-3.

83. ElBayoumi T.A. Current Trends in Liposome Research / T.A. ElBayoumi, V. P.Torchilin // Liposomes Methodsand Protocols Volume 1: Pharmaceutical Nanocarriers / eds. V. Weissig, Department. - Totowa, NJ: Humana Press Inc., 2010. -Vol. 1. - P. 1-29.

84. Electrochemical detection of indole alkaloids of Catharanthus roseus in highperformance liquid chromatography / T. Naaranlahti, V.P. Ranta, P. Jarho [et al.] // The Analyst. - 1989. - Vol. 114. - № 10. - P. 1229-31.

85. Encapsulation of doxorubicin in liver-targeted erythrocytes increases the therapeutic index of the drug in a murine metastatic model / E. Zocchi, M. Tonetti, C. Polvani [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - Vol. 86. - № 6. - P. 2040-4.

86. Encapsulation of drugs in intact erythrocytes: An intravenous delivery system / E. Pitt, C.M. Johnson, D.A. Lewis [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1983. -Vol. 32. - № 22. - P. 3359-3368 doi:10.1016/0006-2952(83)90363-5.

87. Engineering erythrocytes for the modulation of drugs and contrasting agents pharmacokinetics and biodistribution / L. Rossi, F. Pierige, A. Antonelli [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - Vol. 106. - P. 73-87

doi:10.1016/j.addr.2016.05.008.

88. EryDelSPA. EryDex System [Электронный ресурс] / EryDelSPA. - URL: http://www.erydel.com/public/sitemin/Attest_study_start_up.pdf. - (дата обращения:10.2.2017).

89. Erythrocyte membrane-camouflaged polymeric nanoparticles as a biomimetic delivery platform / C.-M.J. Hu, L. Zhang, S. Aryal [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108. - № 27. - P. 10980-10985 doi:10.1073/pnas. 1106634108.

90. Erythrocytes as Carriers for Drug Delivery in Blood Transfusion and Beyond / C.H. Villa, D.B. Cines, D.L. Siegel [et al.] // Transfusion Medicine Reviews. - 2017. -Vol. 31. - № 1. - P. 26-35 doi:10.1016/j.tmrv.2016.08.004.

91. Expression of PD-1 and PD-L1 in thymic epithelial neoplasms / A. Weissferdt, J. Fujimoto, N. Kalhor [et al.] // Modern Pathology. - 2017. - Vol. 30. - № 6. - P. 826833 doi:10.1038/modpathol.2017.6.

92. Factors Affecting the Clearance and Biodistribution of Polymeric Nanoparticles / F. Alexis, E. Pridgen, L.K. Molnar [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2008. -Vol. 5. - № 4. - P. 505-515 doi:10.1021/mp800051m.

93. Farokhzad O.C. Impact of Nanotechnology on Drug Delivery / O.C. Farokhzad, R. Langer // ACS Nano. - 2009. - Vol. 3. - № 1. - P. 16-20 doi:10.1021/nn900002m.

94. Fatality involving vinblastine overdose as a result of a complex medical error / M. Klys, T. Konopka, M. Scislowski [et al.] // Cancer chemotherapy and pharmacology. -2007. - Vol. 59. - № 1. - P. 89-95 doi:10.1007/s00280-006-0246-1.

95. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee. Marqibo® (Vincristine Sulfate Liposomes Injection) for the Treatment of Advanced Relapsed and/or Refractory Philadelphia Chromosome Negative (Ph-) Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / FDA Oncologic Drugs Advisory Committee // Oncology Drugs Advisory Committee. - 2012. - P. 1-162.

96. Fernandez-Fernandez A. Theranostic Applications of Nanomaterials in Cancer: Drug Delivery, Image-Guided Therapy, and Multifunctional Platforms / A. Fernandez-Fernandez, R. Manchanda, A.J. McGoron // Applied Biochemistry and Biotechnology. - 2011. - Vol. 165. - P. 1628-1651 doi:10.1007/s12010-011-9383-z.

97. Fluorescent vinblastine probes for live cell imaging / L.G. Meimetis, R.J. Giedt, H. Mikula [et al.] // Chemical Communications. - 2016. - Vol. 52. - № 64. - P. 99539956 doi: 10.1039/C6CC04129A.

98. Folic acid-conjugated liposomal vincristine for multidrug resistant cancer therapy / C. Wang, L. Feng, X. Yang [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. - Vol. 8. - № 2. - P. 118-127 doi: 10.1016/j.ajps.2013.07.015.

99. Food and Drug Administration. Fosaprepitant - Prescribing Information / Food and Drug Administration. - NJ 08889: MERCK & Co., INC., 2008. - 1-16 p.

100. Full dose vincristine (without 2-mg dose limit) in the treatment of lymphomas / N. Haim, R. Epelbaum, M. Ben-Shahar [et al.] // Cancer. - 1994. - Vol. 73. - № 10. -P. 2515-2519 doi:10.1002/1097-0142(19940515)73:10<2515::AID-CNCR2820731011>3.0.C0;2-G.

101. Gardeck A.M. Immune and viral therapies for malignant primary brain tumors / A.M. Gardeck, J. Sheehan, W.C. Low // Expert Opinion on Biological Therapy. -2017. - Vol. 17. - № 4. - P. 457-474 doi:10.1080/14712598.2017.1296132.

102. Garratty G. Modulating the red cell membrane to produce universal/stealth donor red cells suitable for transfusion / G. Garratty // Vox Sanguinis. - 2007. - Vol. 94. -№ 2. - P. 87-95. doi: 10.1111/j.1423-0410.2007.01003.x.

103. Ghosh J.S. Antimicrobial Activity of Catharanthus roseus - A Detailed Study / J.S. Ghosh, P.J. Patil // British Journal of Pharmacology and Toxicology. - 2010. -Vol. 1. - № 1. - P. 40-44.

104. Godfrin Y. Erythrocytes as a drug delivery system / Y. Godfrin // Innovations in Pharmaceutical Technology. - 2009. - № 28. - P. 60-62.

105. Goswami S. Preliminary Phytochemical Screening and Standardisation of Leaves of Catharanthus Roseus (L .) G. Don / S. Goswami. - 2009. - Vol. 1. - № 1. - P. 2124.

106. Gottlieb R.J. Vincristine-induced bladder atony / R.J. Gottlieb, J. Cuttner // Cancer. - 1971. - Vol. 28. - № 3. - P. 674-675 doi:10.1002/1097-0142(197109)28:3<674::AID-CNCR2820280323>3.0.C0;2-J.

107. Grobmyer S.R. Cancer Nanotechnology: Methods and Protocols : Methods in Molecular Biology. Vol. 624 / S.R. Grobmyer, B.M. Moudgil; eds. S.R. Grobmyer, B.M. Moudgil. - Totowa, NJ: Humana Press, 2010. - 396 p. doi:10.1007/978-1-60761-609-2.

108. Guo X. Steric Stabilization of Fusogenic Liposomes by a Low-pH Sensitive PEG-Diortho Ester-Lipid Conjugate / X. Guo, F.C. Szoka // Bioconjugate Chemistry. -2001. - Vol. 12. - № 2. - P. 291-300 doi:10.1021/bc000110v.

109. Halahakoon A.J. Validated spectrophotometric method for the estimation of vincristine and vinblastine / A.J. Halahakoon, S.A. Ivanovich, K.P. Mihailovich // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 9. -№ 4. - P. 78 doi:10.22159/ijpps.2017v9i4.16577.

110. He R. Trimethyl chitosan based conjugates for oral and intravenous delivery of paclitaxel / R. He, C. Yin // Acta Biomaterialia. - 2017. - Vol. 53. - № February. -P. 355-366 doi:10.1016/j.actbio.2017.02.012.

111. Hisiger S. Analysis of Catharanthus roseus alkaloids by HPLC / S. Hisiger, M. Jolicoeur // Phytochemistry Reviews. - 2007. - Vol. 6. - № 2-3. - P. 207-234 doi:10.1007/s11101-006-9036-y.

112. Hoffman A.S. The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems / A.S. Hoffman // Journal of Controlled Release. - 2008. - Vol. 132. - № 3. - P. 153163 doi:10.1016/jjconrel.2008.08.012.

113. HPLC-CD On-Line Coupling in Combination with HPLC-NMR and HPLC-

MS/MS for the Determination of the Full Absolute Stereostructure of New Metabolites in Plant Extracts / G. Bringmann, K. Messer, M. Wohlfarth [et al.] // Analytical Chemistry. - 1999. - Vol. 71. - № 14. - P. 2678-2686 doi:10.1021/ac990001d.

114. Hu C.M.J. Erythrocyte-inspired delivery systems / C.M.J. Hu, R.H. Fang, L. Zhang // Advanced Healthcare Materials. - 2012. - Vol. 1. - № 5. - P. 537-547 doi:10.1002/adhm.201200138.

115. Human Erythrocytes Covered with Magnetic Core-Shell Nanoparticles for Multimodal Imaging / M. Laurencin, N. Cam, T. Georgelin [et al.] // Advanced Healthcare Materials. - 2013. - Vol. 2. - № 9. - P. 1209-1212 doi:10.1002/adhm.201200384.

116. Ibrahim H.Mohammed. Effect of Vincristine and Vinblastine from Vinca Rosa on Microtubulues of Tumor H22 Cell Line / Ibrahim H.Mohammed // Diyala Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 3. - № 1. - P. 97-104.

117. Identification, characterization and distribution of terpene indole alkaloids in ethanolic extracts of Catharanthus roseus using high-performance liquid chromatography/electrospray ionization quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry and the stud / S. Kumar, V. Bajpai, A. Singh [et al.] // Rapid Communications in Mass Spectrometry. - 2018. - Vol. 32. - № 4. - P. 319-332 doi:10.1002/rcm.8037.

118. Ihler G.M. Enzyme Loading of Erythrocytes / G.M. Ihler, R.H. Glew, F.W. Schnure // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1973. - Vol. 70. -№ 9. - P. 2663-2666 doi:10.1073/pnas.70.9.2663.

119. Ihler G.M. Hypotonic hemolysis methods for entrapment of agents in resealed erythrocytes / G.M. Ihler, H.C. Tsang // Methods in enzymology. - 1987. - Vol. 149. -P. 221-9.

120. Immordino M.L. Stealth Liposomes : Review of the Basic Science , Rationale , and Clinical Applications , Existing and Potential Stealth liposomes: review of the basic science , rationale , and clinical applications , existing and potential / M.L.

Immordino, L. Cattel. - 2016. - № April. - P. 297-315.

121. Improved brain delivery of vincristine using dextran sulfate complex solid lipid nanoparticles: Optimization and in vivo evaluation / E. Aboutaleb, F. Atyabi, M.R. Khoshayand [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2014. -Vol. 102. - № 7. - P. 2125-2136 doi:10.1002/jbm.a.34890.

122. In vivo administration of liposomal vincristine sensitizes drug-resistant human solid tumors / C. Leonetti, M. Scarsella, S.C. Semple [et al.] // International Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 110. - № 5. - P. 767-774 doi:10.1002/ijc.20174.

123. Increased risk of vincristine neurotoxicity associated with low CYP3A5 expression genotype in children with acute lymphoblastic leukemia / A. Egbelakin, M.J. Ferguson, E.A. MacGill [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2011. - Vol. 56. -№ 3. - P. 361-367 doi: 10.1002/pbc.22845.

124. Intravenous vincristine infusion: Phase I trial / D. V. Jackson, V.S. Sethi, C.L. Spurr [et al.] // Cancer. - 1981. - Vol. 48. - № 12. - P. 2559-2564 doi:10.1002/1097-0142(19811215)48:12<2559::AID-CNCR2820481203>3.0.C0;2-6.

125. Invitro antibacterial activity of methanolic leaf extract derived from Catharanthus roseus / K. Dharmalingam, M.K. Yogeswari, K.S. Yoha [et al.] // International Journal of Life Science & Pharma Research. - 2015. - Vol. 5. - № 2. - P. 72-77.

126. Involvement of human liver cytochrome P450 3A in vinblastine metabolism: drug interactions / X.R. Zhou-Pan, E. Seree, X.J. Zhou [et al.] // Cancer Res. - 1993. -Vol. 53. - № 21. - P. 5121-5126.

127. Jakovljevic I.M. Colorimetric Method for the Determination of Vinblastine, an Alkaloid from Vinca rosea I / I.M. Jakovljevic // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1962. - Vol. 51. - № 2. - P. 187-188 doi:10.1002/jps.2600510226.

128. Jakovljevic I.M. Assay Methods for Some Vinca rosea Alkaloids II / I.M. Jakovljevic, L. David Seay, R.W. Shaffer // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1964. - Vol. 53. - № 5. - P. 553-557 doi:10.1002/jps.2600530521.

129. Jangde R. An Overview of Resealed Erythrocyte for Cancer Therapy / R. Jangde // Asian J. Res. Pharm. Sci. - 2011. - Vol. 1. - № 4. - P. 83-92.

130. Jeong W.T. A UPLC-ESI-Q-TOF method for rapid and reliable identification and quantification of major indole alkaloids in Catharanthus roseus / W.T. Jeong, H. Bin Lim // Journal of Chromatography B. - 2018. - Vol. 1080. - P. 27-36 doi:10.1016/j.jchromb.2018.02.018.

131. Jordan M.A. Mechanism of Inhibition of Cell Proliferation by Vinca Alkaloids1 / M.A. Jordan, D. Thrower, L. Wilson // Cancer Research. - 1991. - Vol. 51. - P. 22122222.

132. Jordan M.A. Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cancer chemotherapy / M.A. Jordan, L. Wilson // Current Opinion in Cell Biology. - 1998. -Vol. 10. - № 1. - P. 123-130 doi:10.1016/S0955-0674(98)80095-1.

133. Jossang A. A New Structural Class of Bisindole Alkaloids from the Seeds of Catharanthus roseus: Vingramine and Methylvingramine / A. Jossang, P. Fodor, B. Bodo // The Journal of Organic Chemistry. - 1998. - Vol. 63. - № 21. - P. 7162-7167 doi:10.1021/jo972333t.

134. Kaposi's sarcoma in children: An open randomised trial of vincristine, oral etoposide and a combination of vincristine and bleomycin / G. Chagaluka, C. Stanley, K. Banda [et al.] // European Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 50. - № 8. - P. 14721481 doi:10.1016/j.ejca.2014.02.019.

135. Karanth H. pH-Sensitive liposomes-principle and application in cancer therapy / H. Karanth, R.S.R. Murthy // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2007. -Vol. 59. - № 4. - P. 469-483 doi:10.1211/jpp.59.4.0001.

136. Kivisto K. The role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of anticancer agents: implications for drug interactions. / K. Kivisto, H. Kroemer, M. Eichelbaum // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1995. - Vol. 40. - № 6. -P. 523-530 doi: 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05796.x.

137. Kumar A. Resealed Erythrocytes as a Carrier for Drug Targeting: A / A. Kumar, M. Verma, K. Jha // Thepharmajournal.Com. - 2011. - Vol. 3. - № 2. - P. 550-565.

138. Kuntebommanahalli N Thimmaiah. Chemical Characterization of the Degradation Products of Vinblastine Dihydrogen Sulfate / Kuntebommanahalli N Thimmaiah, V.S. Sethi // Cancer Research. - 1985. - Vol. 45. - № November. -P. 5382-5385.

139. Langone J.J. Radioimmunoassays for the vinca alkaloids, vinblastine and vincristine / J.J. Langone, M.R. D'Onofrio, H. Van Vunakis // Analytical Biochemistry. - 1979. - Vol. 95. - № 1. - P. 214-221 doi:10.1016/0003-2697(79)90208-2.

140. Lee Y. Stimuli-responsive liposomes for drug delivery / Y. Lee, D.H. Thompson // Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2017. -Vol. 9. - № 5. - P. e1450 doi:10.1002/wnan.1450.

141. Leveque D. Molecular Pharmacokinetics of Catharanthus (Vinca) Alkaloids / D. Leveque, F. Jehl // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2007. - Vol. 47. - № 5. -P. 579-588 doi: 10.1177/0091270007299430.

142. Liposomal Vincristine Preparations Which Exhibit Decreased Drug Toxicity and Increased Activity against Murine L1210 and P388 Tumors / L.D. Mayer, M.B. Bally, H. Loughrey [et al.] // Cancer Research. - 1990. - Vol. 50. - № 3. - P. 575-579.

143. Liposome: classification, preparation, and applications / A. Akbarzadeh, R. Rezaei-Sadabady, S. Davaran [et al.] // Nanoscale Research Letters. - 2013. - Vol. 8. -№ 1. - P. 102 doi:10.1186/1556-276X-8-102.

144. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo / T.M. Allen, C. Hansen, F. Martin [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 1991. - Vol. 1066. - № 1. -P. 29-36 doi:10.1016/0005-2736(91 )90246-5.

145. Liu J. The Evolution of Microtubule End-Binding Protein 1 (EB1) and Roles in

Regulating Microtubule Behavior / J. Liu, R. Han // American Journal of Plant Sciences. - 2015. - Vol. 06. - № 13. - P. 2114-2121 doi:10.4236/ajps.2015.613212.

146. Lobert S. Interaction of Vinca Alkaloids with Tubulin: A Comparison of Vinblastine, Vincristine, and Vinorelbine / S. Lobert, B. Vulevic, J.J. Correia // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35. - № 21. - P. 6806-6814 doi:10.1021/bi953037i.

147. Magnani M. The Use of Resealed Erythrocytes as Carriers and Bioreactors : Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 326 / M. Magnani, lohn R. DeLoach; eds. M. Magnani, J.R. DeLoach. - Boston, MA: Springer US, 1992. - 341 p. doi:10.1007/978-1-4615-3030-5.

148. Magnani M. Erythrocyte Engineering for Drug Delivery and Targeting / M. Magnani, R. Landes Company; ed. M. Magnani. - Texas, U.S.A.: Eurekah.com, 2002.

- 151 p.

149. Magnani M. Approaches to erythrocyte-mediated drug delivery / M. Magnani, L. Rossi // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2014. - Vol. 11. - № 5. - P. 677-687 doi:10.1517/17425247.2014.889679.

150. Magnetic nanoparticles and targeted drug delivering / J. Chomoucka, J. Drbohlavova, D. Huska [et al.] // Pharmacological Research. - 2010. - Vol. 62. - № 2.

- p. 144-149 doi:10.1016/j.phrs.2010.01.014.

151. Manfred Schwab. Encyclopedia of Cancer. Vol. 1. Encycl. Cancer / Manfred Schwab; ed. M. Schwab. - Verlag Berlin Heidelberg New York: Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2008. - 3236 p.

152. Marsden N.V.B. Accumulation of Dextran in Human Red Cells after Hemolysis / N.V.B. Marsden, S.G. Ostling // Nature. - 1959. - Vol. 184. - № 4687. - P. 723-724 doi:10.1038/184723a0.

153. Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by the semisynthetic Vinca alkaloids vinorelbine and its newer derivative vinflunine. / V.K. Ngan, K. Bellman, B.T. Hill [et al.] // Molecular pharmacology. - 2001. - Vol. 60. -

№ 1. - P. 225-32 doi:10.1124/mol.60.1.225.

154. Medicinal Plants. Med. Plants / P.P. Joy [et al.]. - Kerala: Kerala agricultural university, 1998. - 211 p.

155. Microtubule-targeted agents: When mitochondria become essential to chemotherapy / A. Rovini, A. Savry, D. Braguer [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. - 2011. - Vol. 1807. - № 6. - P. 679-688 doi:10.1016/j.bbabio.2011.01.001.

156. Mikstacka R. Tubulin-interactive stilbene derivatives as anticancer agents / R. Mikstacka, T. Stefanski, J. Rozanski // Cellular and Molecular Biology Letters. -2013. - Vol. 18. - № 3. - P. 368-97 doi: 10.2478/s11658-013-0094-z.

157. Missailidis S. anticancer-therapeutics / S. Missailidis; ed. S. Missailidis. - West Sussex: A John Wiley & Sons, Ltd., Publication, 2008. - 410 p.

158. Modifications on the Basic Skeletons of Vinblastine and Vincristine / P. Keglevich, L. Hazai, G. Kalaus [et al.] // Molecules. - 2012. - Vol. 17. - № 12. -P. 5893-5914 doi:10.3390/molecules17055893.

159. Mohammadgholi A. Mechanism of the Interaction of Plant Alkaloid Vincristine with DNA and Chromatin: Spectroscopic Study / A. Mohammadgholi, A. Rabbani-Chadegani, S. Fallah // DNA and Cell Biology. - 2013. - Vol. 32. - № 5. - P. 228-235 doi:10.1089/dna.2012.1886.

160. Moore A. Vincristine: Can its therapeutic index be enhanced? / A. Moore, R. Pinkerton // Pediatric Blood & Cancer. - 2009. - Vol. 53. - № 7. - P. 1180-1187 doi:10.1002/pbc.22161.

161. Mosior M. The effect of ATP on the order and the mobility of lipids in the bovine erythrocyte membrane / M. Mosior, A. Mikolajczak, J. Gomulkiewicz // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 1990. - Vol. 1022. - № 3. - P. 361-364 doi:10.1016/0005-2736(90)90286-W.

162. Multifunctional nanoassemblies for vincristine sulfate delivery to overcome

multidrug resistance by escaping P-glycoprotein mediated efflux / P. Zhang, G. Ling, J. Sun [et al.] // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32. - № 23. - P. 5524-5533 doi:10.1016/j.biomaterials.2011.04.022.

163. Multifunctional Nanoparticles as Nanocarrier for Vincristine Sulfate Delivery To Overcome Tumor Multidrug Resistance / Y. Wang, L. Dou, H. He [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 11. - № 3. - P. 885-894 doi:10.1021/mp400547u.

164. Multifunctional targeting vinorelbine plus tetrandrine liposomes for treating brain glioma along with eliminating glioma stem cells / X. Li, W. Tang, Y. Jiang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 17. - P. 24604-24622.

165. Muthulakshmi S. Influence of IAA on the vincristine content of Catharanthus roseus (L ). G . Don . / S. Muthulakshmi, V. Pandiyarajan // Asian Journal of Plant Science and Research. - 2013. - Vol. 3. - № 4. - P. 81-87.

166. Muzykantov V.R. Drug delivery by red blood cells: vascular carriers designed by mother nature / V.R. Muzykantov // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2010. -Vol. 7. - № 4. - P. 403-427 doi:10.1517/17425241003610633.

167. Naeem M. Catharanthus roseus:Current Research and Future Prospects / M. Naeem, T. Aftab, M.M.A. Khan; eds. M. Naeem, T. Aftab, M.M.A. Khan. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - 412 p. doi:10.1007/978-3-319-51620-2.

168. Nangare K.A. Nanoerythrosomes: Engineered Erythrocytes as a Novel Carrier for the Targeted Drug Delivery / K.A. Nangare, S.D. Powar, S.A. Payghan // Asian Journal of Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 10. - № 3. - P. s231-233.

169. Nano-Oncology: Clinical Application for Cancer Therapy and Future Perspectives / C. Riggio, E. Pagni, V. Raffa [et al.] // Journal of Nanomaterials. -2011. - Vol. 2011. - P. 1-10 doi: 10.1155/2011/164506.

170. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy / D. Peer, J.M. Karp, S. Hong [et al.] // Nature Nanotechnology. - 2007. - Vol. 2. - № 12. - P. 751-760 doi:10.1038/nnano.2007.387.

171. Nanoemulsion: Concepts, development and applications in drug delivery / Y. Singh, J.G. Meher, K. Raval [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2017. -Vol. 252. - P. 28-49 doi:10.1016/j.jconrel.2017.03.008.

172. Nanoparticle-Based Drug Delivery for Therapy of Lung Cancer: Progress and Challenges / A. Babu, A.K. Templeton, A. Munshi [et al.] // Journal of Nanomaterials.

- 2013. - Vol. 2013. - P. 1-11 doi:10.1155/2013/863951.

173. Nanotechnology in Drug Delivery / M. Ochubiojo, I. Chinwude, E. Ibanga [et al.] // Recent Advances in Novel Drug Carrier Systems / ed. A.D. Sezer. - Rijeka, Croatia: InTech, 2012. - Nanotechnol. Drug Deliv. - P. 69-106 doi:10.5772/51384.

174. National Institute for Health Research (NIHR) Horizon Scanning Centre. Erythrocyte encapsulated asparaginase ( GRASPA ) for acute lymphoblastic leukaemia

- second line / National Institute for Health Research (NIHR) Horizon Scanning Centre. - 2015. - 1-9 p.

175. Nicole C. The Vinca Alkaloids / C. Nicole, L. Farnaes // Cancer Management in Man: Chemotherapy, Biological Therapy, Hyperthermia and Supporting Measures / ed. B. R.Minev. - Dordrecht: Springer Science, 2011. - P. 521.

176. Niemirowicz K. Nanocarriers in modern drug delivery systems / K. Niemirowicz, H. Car // Chemik. - 2012. - Vol. 66. - № 8. - P. 875-881.

177. Niosome Encapsulated of Vincristine Sulfate: Improved Anticancer Activity with Reduced Toxicity in Mice / G. Parthasarathi, N. Udupa, P. Umadevi [et al.] // Journal of Drug Targeting. - 1994. - Vol. 2. - № 2. - P. 173-182 doi:10.3109/10611869409015907.

178. Nogales E. Electron Crystallography : NATO Science Series II: Mathematics, Physics and Chemistry. Vol. 211 / E. Nogales, S.G. Wolf, K.H. Downing; eds. T.E. Weirich, J.L. Labar, X. Zou. - Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag, 2006. - 199-204 p. doi:10.1007/1-4020-3920-4.

179. Oncolytic Virotherapy for the Treatment of Malignant Glioma / P.M. Foreman,

G.K. Friedman, K.A. Cassady [et al.] // Neurotherapeutics. - 2017. - Vol. 14. - № 2. -P. 333-344 doi: 10.1007/s13311-017-0516-0.

180. Ornamental Exterior versus Therapeutic Interior of Madagascar Periwinkle ( Catharanthus roseus ): The Two Faces of a Versatile Herb / N. Nejat, A. Valdiani, D. Cahill [et al.] // The Scientific World Journal. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-19 doi: 10.1155/2015/982412.

181. Owellen R.J. Pharmacokinetics and Metabolism of Vinblastine in Humans / R.J. Owellen, C. a Hartke, F. Hams // Cancer Research. - 1977. - № August. - P. 25972602.

182. Palliative Chemotherapy for Bladder Cancer: Treatment Delivery and Outcomes in the General Population / A.G. Robinson, X. Wei, F.E. Vera-Badillo [et al.] // Clinical Genitourinary Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 30371-30378 doi:10.1016/j.clgc.2016.12.025.

183. Patel R.P. An overview of resealed erythrocyte drug delivery / R.P. Patel, M.J. Patel, N. a. Patel // Journal of Pharmacy Research. - 2009. - Vol. 2. - № 6. - P. 10081012.

184. Patterns and severity of vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia / E.M. Lavoie Smith, L. Li, C. Chiang [et al.] // Journal of the Peripheral Nervous System. - 2015. - Vol. 20. - P. 37-46.

185. PEGylation of nanoparticles improves their cytoplasmic transport. / J. Suh, K.-L. Choy, S.K. Lai [et al.] // International journal of nanomedicine. - 2007. - Vol. 2. -№ 4. - P. 735-41.

186. Perche F. Recent Trends in Multifunctional Liposomal Nanocarriers for Enhanced Tumor Targeting / F. Perche, V.P. Torchilin // Journal of Drug Delivery. -2013. - Vol. 2013. - P. 1-32 doi: 10.1155/2013/705265.

187. Pharmacokinetic behavior of vincristine sulfate following administration of vincristine sulfate liposome injection / L. Embree, K. Gelmon, A. Tolcher [et al.] //

Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 1998. - Vol. 41. - № 5. - P. 347-352 doi:10.1007/s002800050750.

188. Pharmacokinetic characteristics of vincristine sulfate liposomes in patients with advanced solid tumors / Z. Yan, Z. Zhu, Z. Qian [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica.

- 2012. - Vol. 33. - № 6. - P. 852-858 doi:10.1038/aps.2012.44.

189. Pharmacokinetics of vincristine in cancer patients treated with nifedipine / L. Fedeli, M. Colozza, E. Boschetti [et al.] // Cancer. - 1989. - Vol. 64. - № 9. - P. 18051811 doi: 10.1002/1097-0142(19891101)64:9<1805::AID-CNCR2820640908>3.0.C0;2-D.

190. Phase 1b study of pembrolizumab (MK-3475; anti-PD-1 monoclonal antibody) in Japanese patients with advanced melanoma (KEYNOTE-041) / N. Yamazaki, T. Takenouchi, M. Fujimoto [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2017.

- Vol. 79. - № 4. - P. 651-660 doi: 10.1007/s00280-016-3237-x.

191. Phase ii evaluation of a combination of mitomycin C, vincristine, and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer / A.Y.-C. Chang, J. Philip Kuebler, D.C. Tormey [et al.] // Cancer. - 1986. - Vol. 57. - № 1. - P. 54-59 doi:10.1002/1097-0142(19860101)57:1<54::AID-CNCR2820570112>3.0.C0;2-D.

192. Potentiation of vincristine toxicity by itraconazole in children with lymphoid malignancies / M. Kamaluddin, P. McNally, F. Breatnach [et al.] // Acta Paediatrica. -2001. - Vol. 90. - № 10. - P. 1204-1207 doi:10.1080/080352501317061675.

193. Preparation and Properties of Various Magnetic Nanoparticles / J. Drbohlavova, R. Hrdy, V. Adam [et al.] // Sensors. - 2009. - Vol. 9. - № 4. - P. 2352-2362 doi:10.3390/s90402352.

194. Preparation of vincristine sulfate-loaded poly (butylcyanoacrylate) nanoparticles modified with pluronic F127 and evaluation of their lymphatic tissue targeting / R. Tan, M. Niu, J. Zhao [et al.] // Journal of Drug Targeting. - 2014. - Vol. 22. - № 6. -P. 509-517 doi:10.3109/1061186X.2014.897708.

195. Prokop A. Intracellular Delivery: Fundamentals and Applications : Fundamental Biomedical Technologies. Vol. 5 / A. Prokop; ed. A. Prokop. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2011. - 888 p. doi:10.1007/978-94-007-1248-5.

196. Protein-Based Multifunctional Nanocarriers for Imaging, Photothermal Therapy, and Anticancer Drug Delivery / U.N. Pan, R. Khandelia, P. Sanpui [et al.] // ACS Applied Materials & Interfaces. - 2017. - Vol. 9. - № 23. - P. 19495-19501 doi:10.1021/acsami.6b06099.

197. Raderer M. Re: Vinorelbine-Induced Pancreatitis: a Case Report / M. Raderer, G. Kornek, W. Scheithauer // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 1998. -Vol. 90. - № 4. - P. 329-329 doi:10.1093/jnci/90.4.329.

198. Ranta V.-P. Electrochemical Detection of Alkaloids in HPLC / V.-P. Ranta, J.C. Callaway, T. Naaranlahti // ALKALOIDS / ed. J.F. Jackson, Hans Ferdinand Linskens. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1994. - Vol. 15. - P. 91-114 doi:10.1007/978-3-642-84226-9_3.

199. Rapid identification of vinca alkaloids by direct-injection electrospray ionisation tandem mass spectrometry and confirmation by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry / H. Zhou, Y. Tai, C. Sun [et al.] // Phytochemical analysis : PCA. - 2005. - Vol. 16. - № 5. - P. 328-33 doi:10.1002/pca.852.

200. Ravilla S. Erythrocytes as Carrier for Drugs, Enzymes and Peptides / S. Ravilla // journal of applied pharmaceutical science. - 2012. - Vol. 2. - № 4. - P. 166-176 doi:10.7324/JAPS.2012.2503.

201. Raymond C Rowe. Mannitol / Raymond C Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen // Handbook of Pharmaceutical Excipients. - London: Pharmaceutical press, 2012. -P. 479-482.

202. Recent advancements in erythrocytes, platelets, and&amp;nbsp;albumin as delivery systems / P. Xu, R. Wang, X. Wang [et al.] // OncoTargets and Therapy. -2016. - Vol. 9. - P. 2873 doi:10.2147/0TT.S104691.

203. Rechsteiner M.C. Uptake of proteins by red blood cells / M.C. Rechsteiner // Experimental Cell Research. - 1975. - Vol. 93. - № 2. - P. 487-492 doi:10.1016/0014-4827(75)90478-4.

204. Red blood cells: Supercarriers for drugs, biologicals, and nanoparticles and inspiration for advanced delivery systems / C.H. Villa, A.C. Anselmo, S. Mitragotri [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - Vol. 106. - P. 88-103 doi:10.1016/j.addr.2016.02.007.

205. Reengineering red blood cells for cellular therapeutics and diagnostics / F. Pierig?, N. Bigini, L. Rossi [et al.] // Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2017. - P. e1454 doi:10.1002/wnan.1454.

206. Resealed erythrocytes: A Novel carrier for drug targeting / A.K. Sah, A. Rambhade, A. Ram [et al.] // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. -2011. - Vol. 3. - № 2. - P. 550-565.

207. Review Article Drug Targeting By Erythrocytes: A Carrier System / K.V. Saurabh, S. Rani, S. Rani [et al.]. - 2013. - Vol. 2. - № 2. - P. 144-156.

208. Ross M.H. Blood / M.H. Ross, W. Pawlina // A Text and Atlas: With Correlated Cell and Molecular Biology, 6th Edition / eds. M.H. Ross, W. Pawlina. - Wolter Kluwer, 2011. - P. 270-313.

209. Rubomycin loaded erythrocytes in the treatment of mouse tumor P388. / F.I. Ataullakhanov, V.M. Vitvitsky, V.L. Kovaleva [et al.] // Advances in experimental medicine and biology. - 1992. - Vol. 326. - P. 209-13.

210. Seigneuret M. ATP-dependent asymmetric distribution of spin-labeled phospholipids in the erythrocyte membrane: relation to shape changes / M. Seigneuret, P.F. Devaux // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1984. - Vol. 81. -№ 12. - P. 3751-3755 doi:10.1073/pnas.81.12.3751.

211. Selective metabolism of vincristine in vitro by CYP3A5 / J.B. Dennison, P. Kulanthaivel, R.J. Barbuch [et al.] // Drug metabolism and disposition: the biological

fate of chemicals. - 2006. - Vol. 34. - № 8. - P. 1317-27 doi:10.1124/dmd.106.009902.

212. Sethi V.S. A sensitive radioimmunoassay for vincristine and vinblastine. / V.S. Sethi, S.S. Burton, D. V Jackson // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 1980. -Vol. 4. - № 3. - P. 183-187 doi:10.1007/BF00254016.

213. Sethi V.S. Cancer Chemotherapy and Pharmacology Pharmacokinetics of Vincristine Sulfate in Children / V.S. Sethi, J.C. Kimball // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 1981. - Vol. 6. - P. 111-115.

214. Sethi V.S. Pharmacokinetics of vincristine, vinblastine, and vindesine in rhesus monkeys / V.S. Sethi, P. Surratt, C.L. Spurr // Cancer Chemother Pharmacol. - 1984. -Vol. 12. - P. 31-35.

215. Sethi V.S. Structural Studies on the Degradation Products of Vincristine Dihydrogen Sulfate /V.S. Sethi, K.N. Thimmaiah // Cancer Research. - 1985. -Vol. 45. - № November. - P. 5386-5389.

216. Sheetz M.P. On the mechanism of ATP-induced shape changes in human erythrocyte membranes. I. The role of the spectrin complex / M.P. Sheetz, S.J. Singer // The Journal of cell biology. - 1977. - Vol. 73. - № 3. - P. 638-46 doi:10.1083/jcb.73.3.638.

217. Shegokar R. Applications of Cell-Based Drug Delivery Systems: Use of Single Cell Assay / R. Shegokar, S. Sawant, L. Al Shaal // Essentials of Single-Cell Analysis : Series in BioEngineering / eds. F.-G. Tseng, T.S. Santra. - Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016. - P. 325-346 doi:10.1007/978-3-662-49118-8_12.

218. Shukla S. Anticancer potential of medicinal plants and their phytochemicals: a review / S. Shukla, A. Mehta // Brazilian Journal of Botany. - 2015. - Vol. 38. - № 2. - P. 199-210 doi:10.1007/s40415-015-0135-0.

219. Silverman J.A. Marqibo (vincristine sulfate liposome injection) improves the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vincristine / J.A. Silverman, S.R.

Deitcher // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2013. - Vol. 71. - № 3. -P. 555-564 doi: 10.1007/s00280-012-2042-4.

220. Simple and reproducible HPLC-DAD-ESI-MS/MS analysis of alkaloids in Catharanthus roseus roots / F. Ferreres, D.M. Pereira, P. Valentao [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2010. - Vol. 51. - № 1. - P. 65-69 doi:10.1016/j.jpba.2009.08.005.

221. Simultaneous determination of Vincristine and Vinblastine in Vinca rosea leaves by High Performance Thin Layer Chromatography / K. Abid, A. Sayeed, A.F. Jalees [et al.] // International journal of drug development and reaserch. - 2013. - Vol. 5. -№ 3. - P. 341-348.

222. Singh P. Ocular adverse effects of Anti-cancer Chemotherapy / P. Singh, A. Singh // journal of Cancer Therapeutics and Research. - 2012. - Vol. 1. - № 1. - P. 5 doi:10.7243/2049-7962-1-5.

223. Skladanowski A. Downregulation of DNA topoisomerase IIalpha leads to prolonged cell cycle transit in G2 and early M and increased survival to microtubule-interacting agents / A. Skladanowski // Molecular Pharmacology. - 2005. - Vol. 68. -№ 3. - P. 625-634 doi:10.1124/mol.105.013995.

224. Smart blood cell and microvesicle-based Trojan horse drug delivery: Merging expertise in blood transfusion and biomedical engineering in the field of nanomedicine / Y.-W. Wu, H. Goubran, J. Seghatchian [et al.] // Transfusion and Apheresis Science. - 2016. - Vol. 54. - № 2. - P. 309-318 doi: 10.1016/j.transci.2016.04.013.

225. Snow J.W. Antitubulin Agents: Colchicine, Vinca Alkaloids, and Podophyllin / J.W. Snow, L.W. Kao, R.B. Furbee // Critical Care Toxicology / eds. J. Brent [et al.]. -Cham: Springer International Publishing, 2016. - P. 1-23 doi:10.1007/978-3-319-20790-2_138-1.

226. Sprandel U. Erythrocytes as Drug Carriers in Medicine / U. Sprandel, J.L. Way; eds. U. Sprandel, J.L. Way. - Boston, MA: Springer US, 1997. - 149 p. doi:10.1007/978-1-4899-0044-9.

227. Structural basis for the regulation of tubulin by vinblastine / B. Gigant, C. Wang, R.B.G. Ravelli [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 435. - № 7041. - P. 519-522 doi:10.1038/nature03566.

228. Studies on the stability of vinblastine sulfate in aqueous solution / J. Black, D.D. Buechter, J.W. Chinn [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 1988. - Vol. 77.

- № 7. - P. 630-634.

229. Svoboda G.H. The Role of the Alkaloids of Catharanthus Roseus (L .) G . Don ( Vinca Rosea ) and Their Derivatives in Cancer Chemotherapy / G.H. Svoboda // Plants: The Potentials for Extracting Protein, Medicines, and Other Useful Chemicals.

- Indianapolis,InD., 1983. - P. 154-169.

230. Symmetry C18 column: a better choice for the analysis of indole alkaloids of Catharanthus roseus / G.C. Uniyal, S. Bala, A.K. Mathur [et al.] // Phytochemical Analysis. - 2001. - Vol. 12. - № 3. - P. 206-210 doi:10.1002/pca.575.

231. Synthesis and in Vitro Antitumor Effect of Vinblastine Derivative?Oligoarginine Conjugates / Z. Ba?no?czi, A. Gorka-Kereske?nyi, J. Reme?nyi [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2010. - Vol. 21. - № 11. - P. 1948-1955 doi:10.1021/bc100028z.

232. Synthesis and SAR of vinca alkaloid analogues / M.E. Voss, J.M. Ralph, D. Xie [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - Vol. 19. - № 4. -P. 1245-1249 doi:10.1016/j.bmcl.2008.12.077.

233. Szabo L.F. Rigorous Biogenetic Network for a Group of Indole Alkaloids Derived from Strictosidine / L.F. Szabo // Molecules. - 2008. - Vol. 13. - № 8. -P. 1875-1896 doi:10.3390/molecules13081875.

234. Tachihara R. The effect of dacarbazine and vincristine sulfate on human melanoma cell lines. In vitro analysis of interaction on DNA synthesis, RNA synthesis and protein synthesis. / R. Tachihara // Nihon Ika Daigaku zasshi. - 1997. - Vol. 64. -№ 3. - P. 238-48.

235. Tam M.N. Quantitative Thin Layer Chromatography of Indole Alkaloids. II.

Catharanthine and Vindoline / M.N. Tam, B. Nikolova-Damyanova, B. Pyuskyulev // Journal of Liquid Chromatography. - 1995. - Vol. 18. - № 5. - P. 849-858 doi:10.1080/10826079508010396.

236. Teale J. Radioimmunoassay of vinblastine and vincristine. / J. Teale, J. Clough, V. Marks // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1977. - Vol. 4. - № 2. -P. 169-172 doi: 10.1111/j.1365-2125.1977.tb00690.x.

237. Tellingen O. van. Analytical methods for the determination of vinca alkaloids in biological specimens: A survey of the literature / O. van Tellingen, J.H. Beijnen, W.J. Nooyen // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 1991. - Vol. 9. -№ 10-12. - P. 1077-1082 doi:10.1016/0731-7085(91)80047-D.

238. Terheyden P. New developments in the biology and the treatment of metastatic Merkel cell carcinoma / P. Terheyden, J.C. Becker // Current Opinion in Oncology. -2017. - Vol. 29. - № 3. - P. 221-226 doi:10.1097/CCO.0000000000000363.

239. The Catharanthus Alkaloids: Pharmacognosy and Biotechnology / R. van der Heijden, D.I. Jacobs, W. Snoeijer [et al.] // Current Medicinal Chemistry. - 2004. -Vol. 11. - P. 607-628.

240. The Cytoskeleton / B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis [et al.] // Molecular Biology of THE CELL. - NY: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC, 2014. -P. 1465.

241. The pharmacokinetics of [3H]-vincristine in man / R.A. Bender, M.C. Castle, D.A. Margileth [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 1977. - Vol. 22. -№ 4. - P. 430-438.

242. The synergic effect of vincristine and vorinostat in leukemia in vitro and in vivo / M.-W. Chao, M.-J. Lai, J.-P. Liou [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. -2015. - Vol. 8. - № 1. - P. 82 doi:10.1186/s13045-015-0176-7.

243. The vinca alkaloids: a new class of oncolytic agents / I.S. Johnson, J.G. Armstrong, M. Gorman [et al.] // Cancer research. - 1963. - Vol. 23. - № 77. - P.

1390-427.

244. Tikhomiroff C. Screening of Catharanthus roseus secondary metabolites by highperformance liquid chromatography / C. Tikhomiroff, M. Jolicoeur // Journal of Chromatography A. - 2002. - Vol. 955. - № 1. - P. 87-93 doi:10.1016/S0021-9673(02)00204-2.

245. Torchilin V.P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers / V.P. Torchilin // Nature Reviews Drug Discovery. - 2005. - Vol. 4. - № 2. - P. 145-160 doi:10.1038/nrd1632.

246. Transcriptome analysis in Catharanthus roseus leaves and roots for comparative terpenoid indole alkaloid profiles / A.K. Shukla, A.K. Shasany, M.M. Gupta [et al.] // Journal of Experimental Botany. - 2006. - Vol. 57. - № 14. - P. 3921-3932 doi:10.1093/jxb/erl146.

247. Transdermal and lymph targeting transfersomes of vincristine / Y. Lu, S. Hou, L. Zhang [et al.] // Yao xue xue bao(eng- Acta pharmaceutica Sinica). - 2007. - Vol. 42. - № 10. - P. 1097-101.

248. Treatment of Kaposi's sarcoma and thrombocytopenia with vincristine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome / D.M. Mintzer, F.X. Real, L. Jovino [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1985. - Vol. 102. - № 2. - P. 200-202.

249. Tsuchida K. Drug Delivery Systems for Cancer Treatment / K. Tsuchida // Encyclopedia of Cancer / ed. M. Schwab. - Elsevier, 2002. - Vol. 1. - P. 1160-1162.

250. Tucker S.B. Treatment of Kaposi Sarcoma With Vinblastine / S.B. Tucker // Archives of Dermatology. - 1976. - Vol. 112. - № 7. - P. 958 doi:10.1001/archderm.1976.01630310020004.

251. Turning Erythrocytes into Functional Micromotors / Z. Wu, T. Li, J. Li [et al.] // ACS Nano. - 2014. - Vol. 8. - № 12. - P. 12041-12048 doi:10.1021/nn506200x.

252. Updike S.J. Infusion of red blood cell-loaded asparaginase in monkey. Immunologic, metabolic, and toxicologic consequences / S.J. Updike, R.T. Wakamiya

// The Journal of laboratory and clinical medicine. - 1983. - Vol. 101. - № 5. - P. 67991.

253. Validation of an electrospray ionization LC/MS/MS method for quantitative analysis of vincristine in human plasma samples / R. Guilhaumou, C. Solas, A. Rome [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2010. - Vol. 878. - № 3-4. - P. 423-427 doi:10.1016/j.jchromb.2009.12.015.

254. Vendrig D.E.M.M. Trace level analysis of vinca alkaloids in biological fluids /

D.E.M.M. Vendrig, J.J.M. Holthuis // TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 1989. -Vol. 8. - № 4. - P. 141-145 doi:10.1016/0165-9936(89)85024-1.

255. Vienken J. Penetration and entrapment of large particles in erythrocytes by electrical breakdown techniques / J. Vienken, E. Jeltsch, U. Zimmermann // Cytobiologie. - 1978. - Vol. 17. - № 1. - P. 182-96.

256. Villiers M.M. de. Nanotechnology in Drug Delivery. Nanotechnol. Drug Deliv. / M.M. de Villiers, P. Aramwit, G.S. Kown; eds. M.M. de Villiers, P. Aramwit, G.S. Kwon. - New York, NY: Springer New York, 2009. - 681 p. doi:10.1007/978-0-387-77667-5.

257. Vinblastine and erythromycin: an unrecognized serious drug interaction / S.W. Tobe, L.L. Siu, S.A. Jamal [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 1995.

- Vol. 35. - № 3. - P. 188-190 doi: 10.1007/BF00686546.

258. Vincristine-induced peripheral neuropathy in pediatric cancer patients / E. Mora,

E.M. Lavoie Smith, C. Donohoe [et al.] // Am J Cancer Res. - 2016. - Vol. 6. - № 11.

- P. 2416-2430.

259. Vincristine pharmacodynamics and pharmacogenetics in children with cancer: A limited-sampling, population modelling approach / A.S. Moore, R. Norris, G. Price [et al.] // Journal of Paediatrics and Child Health. - 2011. - Vol. 47. - № 12. - P. 875-882 doi:10.1111/j.1440-1754.2011.02103.x.

260. Vincristine pharmacokinetics pathway and neurotoxicity during early phases of treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia / E. Lopez-Lopez, A. Gutierrez-Camino, I. Astigarraga [et al.] // Pharmacogenomics. - 2016. - Vol. 17. - № 7. -P. 731-741 doi:10.2217/pgs-2016-0001.

261. Vincristine revisited / C.E. Gidding, S.J. Kellie, W.A. Kamps [et al.] // Critical reviews in oncology/hematology. - 1999. - Vol. 29. - № 3. - P. 267-87 doi:10.1016/S1040-8428(98)00023-7.

262. Vladimir P. Torchilin. Multifunctional nanocarriers / Vladimir P. Torchilin // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2006. - Vol. 58. - № 14. - P. 1532-1555 doi:10.1016/j.addr.2006.09.009.

263. Vladimir P. Torchilin. Nanotechnology for Intracellular Delivery and Targeting / Vladimir P. Torchilin // Nanotechnology in Drug Delivery / eds. M.M. de Villiers, P. Aramwit, G.S. Kwon. - New York, NY: Springer New York, 2009. - P. 313-346 doi:10.1007/978-0-387-77667-5.

264. Vlerken L.E. van. Poly(ethylene glycol)-modified Nanocarriers for Tumor-targeted and Intracellular Delivery / L.E. van Vlerken, T.K. Vyas, M.M. Amiji // Pharmaceutical Research. - 2007. - Vol. 24. - № 8. - P. 1405-1414 doi:10.1007/s11095-007-9284-6.

265. Volkov S.K. Medicinal Plants Method of analysis of some antitumor-active alkaloids from Catharanthus roseus / S.K. Volkov // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1996. - Vol. 30. - № 6. - P. 391-399.

266. Weissig V. Liposomes Methods and Protocols Volume 1: Pharmaceutical Nanocarriers : Methods in Molecular Biology. Vol. 605 / V. Weissig; ed. V. Weissig.

- Totowa, NJ: Humana Press, 2010. - 559 p. doi:10.1007/978-1-60327-360-2.

267. Wong M.Y. Liposome formulation of co-encapsulated vincristine and quercetin enhanced antitumor activity in a trastuzumab-insensitive breast tumor xenograft model / M.Y. Wong, G.N.C. Chiu // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine.

- 2011. - Vol. 7. - № 6. - P. 834-840 doi: 10.1016/j.nano.2011.02.001.

268. Yoneda K.Y. The Pulmonary Toxicity of Anticancer Agents / K.Y. Yoneda, C.E. Cross // Comprehensive Toxicology / ed. C.A. McQueen. - Elsevier, 2010. - Vol. 8. -P. 477-510 doi: 10.1016/B978-0-08-046884-6.00924-6.

269. Zhang Y. Stealth Liposomes: the silent nanobombers / Y. Zhang // Preclinical Formulation - Trends in Bio/Pharmaceutical Industry. - 2008. - Vol. 4. - P. 19-24.

270. Zhou J. Targeting Microtubules for Cancer Chemotherapy / J. Zhou, P. Giannakakou // Curr. Med. Chem. -Anti-Cancer Agents. - 2005. - Vol. 5. - P. 65-71 doi:10.2174/1568011053352569.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Рис.1. ИК-спектры стандартных образцов VCR и VLB (J.Ph XVII) Abs

1 мкг/мл VLB 1 мкг/мл VCR

0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0

190 205 220 235 250 265 280 295 310 325 340 355 370 385 400 нм

Рис. 2. УФ-спектры растворов VCR и VLB сульфата (ГЛФ) при экспериментальном установленнии предела обнаружения методики

Г - VCR X^max) 256Нм/ ^max) 295НМ 1,2

1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

Сред.

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

100 250 (мкг/мл)

Рис. 3. Отношение оптической плотности (Abs) VCR X(max) 256нм/ X(max) 295нм

Г-VLB X(max) 214/X(max) 268

3,8 3,6 3,4 3,2 3 2,8 2,6 2,4 2,2 2

Сред.

мкг/мл

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Рис. 4. Отношение оптической плотности (Abs) VLB X(max) 214нм/ X(max)268 нм

0

5

Рис.5. Сравнительные данные эффективности включения ТИА препаратов в ЭН.

Эффективность включения в ЭН после хранения 1-4 недели (слева), эффективность включения в С.И. ЭН (справа), SD - стандартное отклонение, Е% - эффективность загрузки ТИА

тОнпоМ тСНтоГа

1:6 1Л0 120 1:90 1:100 120 15 НО 120 1:50 1 100 1:20

ПЭГ 4000 ПЭГ4А0 ПЭГ4000 ПЭГ 400

Рис. 6. Вид зависимостей величины осмотического давления в различных растворах ТИА: ПЭГ от содержания ПЭГ в растворе

Рис. 7. Сравнительное графическое представление эффективности включения ТИА препаратов в ЭН в модифицированной среде с ПЭГ SD - стандартное отклонение, Е% - эффективность загрузки ТИА

Рис. 8. Сравнительное представление эффективности включения ТИА препаратов в ЭН в модифицированной среде ДМСО. SD - стандартное отклонение, Е% - эффективность загрузки ТИА

Рис. 9. Сравнительный график эффективности включения ТИА препаратов в ЭН

в модифицированной среде АТФ

ББ - стандартное отклонение, Е% - эффективность загрузки ТИА

ПА

44 -42 -40 -

38 -

1зе-

34 -32 -30 28 -26

ТИА-Егу Контрольные эритроциты

10

20

30

40

50

—I-I

во мин

Рис.10. Изменение показателя агрегации (ПА) в зависимости от времени инкубации ТИА загруженных и контрольных эритроцитов при температуре 37 0С

1од- Э 035-1

■Юд-О(Егу)

1_од-0(Егу-Т!А)-РЕС1:20 • Log-D(Efy-TIA)-VCR ■ 1од-0(Егу-Т1А)Л/1_В Ь1пеаг N 1од-0(Егу) Ыпеаг М 1од-0(Егу-Т1А)-РЕС 1:20 Ыпеаг Шод-0(Егу-Т1А)Л/1.В Ыпеаг Ш Юд-0(Егу-Т1А)-УСР

1од -А,

2,78

2,80

2,82

2,84

I

2,86

м

1,39' 1,38-1,37-1,36-1,35-1,34-

1,33-

—■—(0)л1/п (Егу) —(0)л1/п {Егу-Т1А)-РЕС 1:20 —А—(0)л1/п (Егу-Т1А)УСК —(0)л1/п (Егу-Т1А)У1_В

-----Ыпеаг ЩО)*Мп (Егу)

- Ыпеаг (Егу-ПА)-РЕС 1:20

-----Ыпеаг т(Егу-Т1А)УСР

-----Ыпеаг А1{Егу-Т1А)У1_В

1,1

-г-1,2

1,3

i

1.4

i

1,5

ч - (0)л1/п "П-1

1,6

Рис. 11. (Слева) - изменение п по зависимости \gD-\gXy свободных эритроцитов и эритроцитов, инкапсулированных ТИА; (справа) - изменение цэрпо зависимости л/^ - цср у свободных эритроцитов и эритроцитов, инкапсулированных ТИА

18- 1,174 - (В *1 =1 О ш и 8,5 -

16 - • 50 -

14 - 1,172 - ■

12 - 1,170-

10 - ■ 49 - 8,0-

8 - 1,168 - ■

6 - 1,166 - 48 -

4 - ■

■ 1,164 - 7,5-