Получение и характеристика трансгенных мышей с генами гемопоэтических факторов человека (Г-КСФ и ГМ-КСФ) под контролем 5`-регуляторной области гена α-S1-казеина козы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Бурков, Иван Андреевич

• Бурков, Иван Андреевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бурков, Иван Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Достижения трансгенеза в биологии, медицине и сельском хозяйстве

1.1.1. Создание животных, моделирующих различные наследственные заболевания человека

1.1.2. Улучшение пород существующих сельскохозяйственных животных

1.1.3. Создание трансгенных животных, служащих источником органов для пересадки человеку

1.1.4. Использование трансгенных животных в продукции ценных белков человека для нужд медицины и биологии

1.2. Методы получения трансгенных животных

1.3. Молочная железа и гены, кодирующие белки молока

1.4. Использование казеиновых генов молока в трансгенезе

1.5. Структура и функциональная значимость 5'-фланкирующих областей генов белков молока

1.6. Факторы, влияющие на экспрессию трансгена у животных

1.6.1. Эффект положения и влияние генетического окружения

1.6.2. Тип ткани-мишени, экспрессирующий трансген

1.6.3. Количество копий трансгена

1.6.4. Эпигенетические модификации трансгена

1.6.5. Эффекты присутствия гомологичных элементов в геноме

1.6.6. Структура трансгена и наличие в ней 5'-цис-действующих регуляторных элементов

1.6.7. Клеточный мозаицизм в экспрессии у трансгенных животных

1.6.8. Влияние возраста трансгенного животного и факторов окружающей среды

1.6.9. Характеристики MAR/SAR элементов и их использование в создании трансгенных конструкций

1.7. Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)

1.7.1. Структура гена Г-КСФ

1.7.2. Регуляция экспрессии Г-КСФ

1.7.3. Биологические свойства Г-КСФ

1.7.4. Рецептор Г-КСФ

1.7.5. Клиническое применение Г-КСФ

1.8. Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)

1.8.1. Структура гена ГМ-КСФ

1.8.2. Регуляция экспрессии ГМ-КСФ

1.8.3. Рецептор ГМ-КСФ

1.8.4. Механизм связи лиганда с рецептором ГМ-КСФ

1.8.5. Физиологические функции ГМ-КСФ

1.8.6. Клиническое применение ГМ-КСФ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Получение трансгенных мышей

2.1.1. Подготовка рекомбинантной ДНК для микроинъекций

2.1.2. Микроинъекция и трансплантация эмбрионов

2.1.3. Анализ интеграции трансгенных конструкций и выявление трансгенных фаундеров

2.2. Анализ транскрипции генов Г-КСФ и ГМ-КСФ в органах трансгенных мышей с помощью ОТ-ПЦР

2.2.1. ОТ-ПЦР

2.2.2. Выделение РНК

2.2.3. Синтез кДНК

2.2.4. Контроль качества полученой кДНК

2.3. Определение копийности трансгена

2.4. Электрофоретический анализ ПЦР продукта

2.5. Количественное определение белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в молоке и сыворотке крови трансгенных мышей

2.5.1. Получения образцов молока и сыворотки крови

2.5.2 Иммуноферментный анализ

2.6. Иммуноблоттинг белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в молоке трансгенных мышей

2.6.1. Получение поликлональных кроличьих антител к ГМ-КСФ человека

2.6.2. Western Blot

2.7. Иммунофлуоресцентный анализ присутствия белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в органах и тканях трансгенных мышей

2.8. Оценка биологической активности белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в образцах молока трансгенных мышей

2.9. Подсчет форменных элементов периферической крови

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изучение трансгенных мышей, с конструкцией pGoatcasGCSF

3.1.1. Создание трансгенных мышей

3.1.2. Определение количества копий трансгена pGoatcasGCSF

3.1.3. Экспрессия гена Г-КСФ человека в различных органах и тканях трансгенных мышей

3.1.4. Количественное определение содержания Г-КСФ человека в молоке и сыворотке крови трансгенных мышей с помощью иммуноферментного анализа ELISA

3.1.5. Иммунофлуоресцентный анализ экспрессии Г-КСФ человека в молочной железе и других органах трансгенных мышей

3.1.6. Иммуноблоттинг белка Г-КСФ человека в образцах молока трансгенных мышей

3.1.7. Оценка биологической активности белка Г-КСФ человека в образцах молока трансгенных мышей83

3.1.8. Гематологический анализ лейкоцитов периферической крови трансгенных мышей

3.2. Изучение трансгенных мышей, несущих генетические конструкции pGoatcasGMCSF и pMARGoatcasGMCSF

3.2.1. Создание трансгенных мышей

3.2.2. Определение количества копий трансгенов pGoatcasGMCSF и pMARGoatcasGMCSF

3.2.3. ОТ-ПЦР анализ экспрессии трансгенов pGoatcasGMCSF и pMARGoatcasGMCSF в различных органах трансгенных мышей

3.2.4. Количественное определение содержания белка ГМ-КСФ человека в молоке и сыворотке крови трансгенных мышей с помощью иммуноферментного анализа (ELISA)

3.2.5. Иммунофлуоресцентный анализ тканей и органов трансгенных мышей

3.2.6. Иммуноблоттинг белка ГМ-КСФ человека в образцах молока трансгенных мышей, несущих конструкцию pGoatcasGMCSF

3.2.7. Оценка биологической активности белка ГМ-КСФ человека в образцах молока трансгенных мышей с конструкциями pGoatcasGMCSF и pMARGoatcasGMCSF

3.2.8. Гематологический анализ лейкоцитов крови трансгенных мышей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

119

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АТКМ - аутологичная трансплантация костного мозга Г-КСФ - гранулоцит-колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ - гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИГФ-1 - белок, инсулиноподобный фактор роста 1 ИПСК - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота М-КСФ - колониестимулирующий фактор макрофагов

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с использованием обратной транскрипции

п.н. - пар нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

чДДТАП - белок, длительно действующий тканевой активатор плазминогена человека

чЛ - лактоферрин человека

ЭПСК - эмбриональные плюрипотентные стволовые клетки

AML - острый миелоидный лейкоз (Acute Myeloid Leukemia)

CSNlSl-a-Sl-казеин

DAPI - 4,6-диамидино-2-фенилиндол

EDTA - этилендиаминтетраацетат

ELISA - иммуноферментный твердофазный анализ (Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay)

LCR - локус-контролирующий район (Locus Control Region)

MAR/SAR - участок прикрепления ДНК к ядерному матриксу (Matrix/Scaffold

attachment region)

PBS - натрий-фосфатный буфер

qPCR - количественная ПЦР в реальном времени

SCNT - технология переноса ядра соматической клетки в энуклеированный ооцит (Somatic Cell Nuclear Transfer)

TNF - белок, фактор некроза опухолей (tumor necrosis factor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и характеристика трансгенных мышей с генами гемопоэтических факторов человека (Г-КСФ и ГМ-КСФ) под контролем 5`-регуляторной области гена α-S1-казеина козы»

ВВЕДЕНИЕ

Большинство существующих в мире сортов культурных растений и пород животных созданы с помощью методов селекции. Тем не менее, основой селекции всегда служил геном вида, используемого в селекционной работе, в результате чего ее возможности были ограничены. В 70-е года двадцатого века был предложен революционный способ, позволяющий придавать животным свойства и признаки, которыми они не обладали ранее, путём искусственного введения генов. Такой способ получил название трансгенез, а животные, имеющие модифицированный геном - трансгенные животные. Европейская федерация изучения лабораторных животных (The Federation of European Laboratory Animal Associations) определяет термин «трансгенное животное» как животное, имеющее преднамеренно измененный геном, - генетическую детерминанту, ответственную за проявление наследуемых признаков. В ранних работах трансгенными называли только тех животных, которые несли в своем геноме чужеродный ген и были получены путем микроинъекции чужеродной ДНК в зиготу. Поскольку за последнее время появились и другие методы трасгенеза животных, на настоящий момент к этой категории относят всех животных, полученных в результате генноинженерных манипуляций, в том числе с использованием трансформированных эмбриональных плюрипотентных стволовых клеток, ретровирусных конструкций, трансформированных сперматозоидов и других методик переноса чужеродной ДНК. Иногда к трансгенным животным относят и тех, которые были подвергнуты соматической трансфекции, то есть которым чужеродный ген введен был непосредственно в определенный орган или ткань взрослого организма.

В наши дни трансгенные организмы перестают быть редкостью и значение их для современной биологии и медицины трудно переоценить. Возможность искусственно включать в геном практически любой интересующий исследователей ген позволила создать огромное количество трансгенных животных, используемых для решения самых различных задач современной биологии, медицины и сельского хозяйства. Так, в биологии трансгенные животные используются для изучения функций и регуляции экспрессии различных генов, а в биомедицине - для создания широкого спектра моделей заболеваний человека, включающих такие, как атеросклероз, СПИД, болезнь Альцгеймера, ретинобластому, диабет, гипертонию,

рак и многие другие (Niemann and Kues, 2011). Модельные трансгенные животные (как правило, мыши) позволяют изучать молекулярные и клеточные механизмы развития заболеваний человека и разрабатывать способы их лечения. Другой сферой использования трансгенеза является сельское хозяйство, для нужд которого создаются породы животных, имеющие повышенную устойчивость к различным заболеваниям, способность давать больше мяса, молока, шерсти и т.д. Трансгенез также применяется в экспериментах по созданию животных, чьи органы в перспективе могут быть использованы для ксенотрансплантации человеку. Наконец, трансгенез служит основой новому направлению биотехнологии, которое заключается в создании так называемых животных-биоректоров, -сельскохозяйственных молочных животных, способных с молоком продуцировать ценные белки человека. Данная методика получения рекомбинантных белков является альтернативным подходом ныне существующим, основанным на бактериальных продуцентах или на использовании трансформированных клеток млекопитающих. Стратегия создания сельскохозяйственных молочных животных-биореакторов основана на введении в геном животных конструкции, содержащей последовательность ДНК, кодирующую необходимый белок, и управляемую регуляторными элементами одного из «генов молока» - asr, aS2-, ß- и к-казеинов, ß-лактоглобулина, кислого белка молока или ß-лактальбумина (Maga et al., 1995; Wall et al.,1996; Wall et al.,1997; Гольдман и др., 2002; Niemann and Kues, 2007; Kues and Niemann, 2011). Согласно этой стратегии, полученные трансгенные животные способны на высоком уровне синтезировать целевой рекомбинантный белок в молочной железе и секретировать его в молоко, которое, в свою очередь, становится источником для выделения белка. В настоящее время имеются примеры успешного применения этой технологии и созданы трансгенные козы, коровы, овцы, свиньи и кролики - продуценты человеческих белков: а-антитрипсина, сывороточного С- реактивного белка, анти-тромбина, факторов VIII и IX свертывания крови, лактоферрина, кальцитонина и многих других (Wall et al., 1997; Rudolph, 1999; Гольдман и др., 2002; Niemann and Kues, 2007; Kues and Niemann 2011). Фармакологический рынок рекомбинантных белков, полученных из молока трансгенных сельскохозяйственных животных, к 2007 году оценивался в 1 млрд $,

а к 2013 году прогнозируется его увеличение до 18,6 млрд. $ (Niemann and Kues, 2007).

Считается, что для корректной экспрессии трансгена в его составе должен присутствовать промотор, энханесеры, инсуляторы, интроны, а так же терминатор транскрипции (Houdebine, 2006). Кроме того, показано, что использование в генетической конструкции длинного регуляторного района, содержащего целевой промотор, обеспечивает более высокий уровень экспрессии трансгена (Bischoff et al., 1992; Rival-Gervier et al., 2002). Некоторые исследователи полагают, что для обеспечения экономической выгоды, концентрация рекомбинантных белков в молоке животных-биореакторов должна составлять не менее 1-2 мг/мл (Wall et al., 1997; Houdebine, 2009). Действительно, такие высокие концентрации желательны, но только в том случае, если рекомбинантный белок не обладает биологической активностью и может находиться в организме в высоких концентрациях (например, альбумин или лактоферрин). Если же речь идет о белках, имеющих высокую биологическую активность (ростовые факторы, цитокины, гормоны и др.), такие уровни продукции непригодны, ввиду того, что рекомбинантные белки могут нанести вред самому трансгенному животному (Houdebine, 2009). В свете этого не удивительно, что список белков человека, созданных к настоящему времени с помощью животных-биореакторов, не включает ростовых факторов или цитокинов (Lubon, 1998; Rudolph, 1999; Goldman et al., 2002; Houdebine, 2006; Niemann and Kues, 2007; Niemann, 2011). Рекомбинантные белки могут оказывать вредное влияние на организм трансгенного сельскохозяйственного животного как в случае эктопической экспрессии трансгена, так и в случае их адсорбции из молока в кровяное русло (при высоком уровне секреции в молочной железе). Таким образом, стратегия получения трансгенных животных, продуцирующих биологически активные белки человека, должна быть пересмотрена, с целью обеспечить умеренную секрецию рекомбинантного белка в молоко. Для реализации этой цели необходимо создавать такие генетические конструкции, которые смогли бы обеспечить умеренную, а самое главное тканеспецифичную экспрессию биологически активных рекомбинантных белков.

Учитывая длительный репродуктивный период большинства крупных животных - потенциальных продуцентов белков человека - трансгенные мыши

являются незаменимой модельной системой в тестировании генетических конструкций, создаваемых для получения трансгенных животных-биореакторов. Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы является детальное исследование параметров экспрессии 2-х генно-инженерных конструкций, имеющих идентичные 5'- и 3' -регуляторные последовательности гена a-Sl-казеина, «слитые» с

полноразмерными генами гранулоцит-колониестимулирующего (Г-КСФ, конструкция pGoatcasGCSF) либо гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего (ГМ-КСФ, конструкция pGoatcasGMCSF) факторов человека у трансгенных мышей. Отдельным фрагментом работы являлось изучение экспрессии гена ГМ-КСФ человека у трансгенных мышей, несущих модифицированную конструкцию pGoatGMCSF с добавленным в ее состав потенциальным инсулятором - MAR-элементом дрозофилы, предполагаемым ограничителем эффектов окружения трансгена.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Создать 3 группы линий трансгенных животных, несущих генно-инженерные конструкции pGoatcasGCSF, pGoatcasGMCSF и pMARGoatcasGMCSF, изучить наследование и копийность трансгенов;

2. Оценить экспрессию генов Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в различных тканях и органах лактирующих и нелактирующих трансгенных животных с помощью ОТ-ПЦР;

3. Провести иммунофлуоресцентный анализ наличия экспрессии гемопоэтических факторов Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в различных тканях трансгенных мышей, включая молочную железу в разных физиологических состояниях;

4. Используя количественный иммуноферментный метод (ELISA) определить уровень секреции белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в молоке и сыворотке крови у трансгенных животных, в том числе у самок в период лактации;

5. Посредством иммуноблоттинга определить наличие посттрансляционных модификации белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека, синтезируемых в молоке трансгенных мышей;

6. С использованием теста на образование колоний из кроветворных клеток-предшественников пуповинной крови человека оценить биологическую активность белков Г-КСФ и ГМ-КСФ человека, синтезируемых в молоке трансгенных животных. Научная новизна

1. Проведена функциональная характеристика генно-инженерных конструкций рвоа<:са80С8Р и рвоа1:са80МС8Р и рМАЯОоа^азОМСБР, способных обеспечивать экспрессию генов Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в молочной железе полученных трансгенных мышей.

2. Впервые для создания вектора экспрессии использована 5'-фланговая область гена а-81-казеина козы, включающая в себя 1944 п.н. 5'-регуляторный район и 1443 п.н. последовательность, содержащую экзон 1, интрон 1 и 8 п.н. экзона 2.

3. Впервые показано, что данная нуклеотидная последовательность обеспечивает корректную и умеренную тканепецифичную экспрессию генов Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в молочной железе трансгенных мышей, не нарушающую гематологические показатели трансгенных животных.

4. В результате изучения вектора рМАЯвоа^азОМСЗР получены данные, свидетельствующие о негативном влиянии ограничивающего МАИ-элемента дрозофилы на экспрессию трансгена у трансгенных мышей в случае включения его в 5'-область генно-инженерной конструкции.

5. В работе проведена оценка влияния гомозиготного состояния трансгена на его экспрессию. Показано, что в ряде случаев перевод трансгена в гомозиготное состояние позволяет увеличить продукцию рекомбинантного белка.

Практическая значимость. Исходя из результатов, полученных в данной работе, мы можем рекомендовать использование генно-инженерных конструкций рОоагсаэОСЗР и рОоа1сазСМС8Р для создания трансгенных коз-биореакторов. К настоящему времени генно-инженерная конструкция рСоа1:са80С8Р уже

использована сотрудниками Факультета репродукции мелкого рогатого скота Университета штата Сеара (Бразилия) для создания трансгенных коз. Получены первые трансгенные животные, секретирующие белок Г-КСФ человека в молоко.

Апробация работы и публикации. Результаты работы были представлены на отчетной конференции по программе президиума РАН "Биоразнообразие и Динамика генофондов" (Москва, 2008), XV Школе «Актуальные проблемы биологии развития» (Звенигород, 2008), V съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), IV международной школе молодых ученых по молекулярной генетике «геномика и биология клетки» (2010, Москва), Международной научной студенческой конференции (2011, Новосибирск), 10th Transgenic Technology Meeting (2011, Флорида, США).

По теме диссертации на настоящий момент опубликованы 2 работы: в рецензируемом отечественном журнале "Цитология" и в рецензируемом зарубежном журнале "Transgenic Research".

Вклад автора. Основные результаты получены автором самостоятельно. В работе использованы генетические конструкции pGoatcasGCSF, pGoatcasGMCSF и pMARGoatcasGMCSF, полученные доктором Г.А. Дворянчиковым (Университет Майами, США) и с.н.с., к.б.н. И.В. Бабкиным (ИЦиГ СО РАН, Новосибирск). Процедура микроинъекции выполнялась совместно с с.н.с, к.б.н. JI.E. Андреевой (ИМГ РАН, Москва). В главе «обсуждение» использованы результаты, полученные в лаборатории генетики развития А.Ю. Слободским, А.В. Смирновым и к.б.н. Н.Р. Баттулиным.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах, иллюстрирована 24 рисунками и содержит 9 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Бурков, Иван Андреевич

ВЫВОДЫ

1. Генно-инженерные конструкции рвоа1:са80С8Р и рОоа1:сазОМС8Р, содержащие 3387 п.н. фрагмент 5'-фланговой последовательности гена а-81-казеина козы, включающий регуляторный район, экзон 1, интрон 1 и часть экзона 2, способны обеспечивать умеренную, стабильную и тканеспецифичную экспрессию генов гемопоэтических факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ) человека в клетках молочных желез лактирующих трансгенных мышей.

2. Концентрация Г-КСФ и ГМ-КСФ человека в молоке трансгенных мышей с конструкциями рСоа1:са80С8Р и рОоа1сазОМС8Р варьировала в диапазоне от 2 до 40 мкг/мл. Такой уровень является приемлемым для создания трансгенных животных-биореакторов. Показано, что у гомозиготных по трансгену мышей в большинстве случаев возрастает продукция рекомбинантного белка в молоке.

3. Копийность и место интеграции трансгенов в реципиентный геном не оказывают существенного влияния на экспрессию исследованных генно-инженерных конструкций.

4. Гемопоэтическая активность Г-КСФ и ГМ-КСФ человека, продуцируемых с молоком трансгенных мышей, сопоставима или превышает активность коммерческих препаратов соответствующих рекомбинантных белков, полученных в бактериальных системах. В сочетании с результатами иммуноблоттинга, показавшими наличие гликозилированных форм этих белков в молоке трансгенных мышей, полученные данные свидетельствуют о важной роли посттрансляционных модификаций в обеспечении полноценной функциональной активности рекомбинантного белка.

5. Анализ гематологических показателей периферической крови не выявил негативного влияния рекомбинантных белков на гемопоэз изученных трансгенных животных.

6. Введение в 5'-область конструкции рСоа1;сазОМС8Р потенциального инсулятора - МАЯ-элемента дрозофилы, существенно снижает ее транскрипционную активность, вызывает эктопическую экспрессию трансгена h значительно уменьшает уровень продукции рекомбинантного белка в молоке. Конструкция pMARGoatcasGMCSF не соответствует критериям, позволяющим использовать ее в биотехнологических целях.

7. На основании полученных результатов генно-инженерные конструкции pGoatcasGCSF и pGoatcasGMCSF могут быть рекомендованы для получения трансгенных животных с высокой молочной продуктивностью, с целью дальнейшего их использования в качестве биореакторов, продуцирующих гемопоэтические белки человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бурков, Иван Андреевич, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гольдман И.Л., Захарова Е.С., Якубовская Р.И. и др. Лактоферин: свойства и перспективы биотехнологического производства // Биотехнология. 1998, 4, 316.

2. Гольдман И.Л., Кадулин С.Г., Разин C.B. Трансгенные козы в мировой фармаиндустрии XXI века// Генетика. 2002, 38-1, 5-21.

3. Гольдман И.Л., Эрнст Л.К., Брем Г. и др. Получение трансгенных овец -продуцентов молока, содержащего физиологически активные белки, в условиях племенной фермы // С.-х. Биология. 1994, 6, 46-53.

4. Дворянчиков Г.А., Иванова Л.Б., Шевченко В.Г. Получение генноинженерной конструкции, включающей ген гранулоцит колонии-стимулирующего фактора человека и фланкирующие районы гена asi-казеина быка // Сборник трудов ВНИИФБиП. 2000, 39, 3-10.

5. Кабишев A.A., Кленова Е.М., Грибановский В.А. и др. Идентификация участков связывания ядерного фактора в области гена ß-казеина быка. // Докл. АН СССР. 1990, 315, 997-1000.

6. Попов Л.С. Некоторые проблемы в изучении структуры и экспрессии генов белков молока. // Молекулярная биология. 1996, 30, 1249-1260

7. Попов Л.С., Кадулин С.Г., Гольдман И.Л., Гнучев Н.В. Модификация белков молока сельскохозяйственных животных с использованием трансгенеза: биотехнологические возможности, проблемы и перспективы. // Биотехнология. 2000, 5, 3-18.

8. Топоркова Л.Б., Орловская И.А., Сенников C.B., Сахно Л.В., Козлова Ю.Н., Лебедев Л.Р., Гилева И.П. Изучение in vitro биологических свойств рекомбинантного гранулоцитарного-макрофагального колониестимулирующего фактора//Иммунология. 2009, 3, 203-205.

9. Akbarzadeh, S., Ward, A.C., McPhee, D.O., Alexander, W.S., Lieschke, G.J. and Layton, J.E. Tyrosine residues of the granulocyte colony-stimulating factor receptor transmit proliferation and differentiation signals in murine bone marrow cells II Blood. 2002, 99, 879-887.

10.Aoki, Y., Hirano, D., Kodama, H., Nishi, Y. and Nakamura, M. Stimulation of G-CSF gene expression in the macrophage cell line by contact with extracellular matrix proteins and a pre-B leukaemia cell line // Cytokine. 1998, 10, 596-602.

11. Arellano, M. and Lonial, S. Clinical uses of GM-CSF, a critical appraisal and update II Biologies. 2008, 2, 13-27.

12.Armitage, J.O. Emerging applications of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // Blood. 1998, 92, 4491-4508.

13.Arnould, S., Perez, C., Cabaniols, J.P., Smith, J., Gouble, A., Grizot, S., Epinat, J.C., Duclert, A., Duchateau, P. and Paques, F. Engineered I-Crel derivatives cleaving sequences from the human XPC gene can induce highly efficient gene correction in mammalian cells // Journal of molecular biology. 2007, 371, 49-65.

14.Arnstein, H.R., Langstaff, J.M., Ong, G., Threadgill, G.J. and Bonanou-Tzedaki, S.A. Control of macromolecular synthesis and degradation during terminal erythroid cell development // BiomedBiochim Acta. 1987, 46, SI 15-119.

15. Aronow, B.J., Silbiger, R.N., Dusing, M.R., Stock, J.L., Yager, K.L., Potter, S.S., Hutton, J.J. and Wiginton, D.A. Functional analysis of the human adenosine deaminase gene thymic regulatory region and its ability to generate position-independent transgene expression // Molecular and cellular biology. 1992, 12, 4170-4185.

16.Asano, S. Human granulocyte colony-stimulating factor: its basic aspects and clinical applications II Am JPediatr Hematol Oncol. 1991,13, 400-413.

17. Ascione, R., Thompson, D., Thomas, R., Panayiotakis, A., Ramsay, R., Tymms, M., Kola, I. and Seth, A. Influence of nucleotides flanking the ggaa core sequence on etsl and ets2 DNA-binding activity and the mechanism of etsl autoregulation // International journal of oncology. 1992, 1,631-637.

18. Atchison, M.L. and Perry, R.P. The role of the kappa enhancer and its binding factor NF-kappa B in the developmental regulation of kappa gene transcription // Cell. 1987, 48, 121-128.

19.Avalos, B.R. Molecular analysis of the granulocyte colony-stimulating factor receptor // Blood. 1996, 88, 761-777.

20.Barash, I., Faerman, A., Ratovitsky, T., Puzis, R., Nathan, M., Hurwitz, D.R. and Shani, M. Ectopic expression of beta-lactoglobulin/human serum albumin fusion

genes in transgenic mice: hormonal regulation and in situ localization // Transgenic Res. 1994,3, 141-151.

21.Baribault, H., Penner, J., Iozzo, R.V. and Wilson-Heiner, M. Colorectal hyperplasia and inflammation in keratin 8-deficient FVB/N mice // Genes & development. 1994, 8, 2964-2973.

22.Basu, S., Hodgson, G., Zhang, H.H., Katz, M., Quilici, C. and Dunn, A.R. "Emergency" granulopoiesis in G-CSF-deficient mice in response to Candida albicans infection // Blood. 2000, 95, 3725-3733.

23.Bell, A.C. and Felsenfeld, G. Stopped at the border: boundaries and insulators // Curr Opin Genet Dev. 1999, 9, 191-198.

24. Bischoff, R., Degryse, E., Perraud, F., Dalemans, W., Ali-Hadji, D., Thepot, D., Devinoy, E., Houdebine, L.M. and Pavirani, A. A 17.6 kbp region located upstream of the rabbit WAP gene directs high level expression of a functional human protein variant in transgenic mouse milk // FEBS letters. 1992, 305, 265-268.

25.Bode, J., Schlake, T., Rios-Ramirez, M., Mielke, C., Stengert, M., Kay, V. and Klehr-Wirth, D. Scaffold/matrix-attached regions: structural properties creating transcriptionally active loci II Int Rev Cytol. 1995,162A, 389-454.

26.Boland, M.J., Hill, J.P. and Creamer, L.K. Genetic manipulation of milk proteins and its consequences for the dairy industry // Australas Biotechnol. 1992, 2, 355360.

27.Bonilla, M.A., Gillio, A.P., Ruggeiro, M., Kernan, N.A., Brochstein, J.A., Abboud, M., Fumagalli, L., Vincent, M., Gabrilove, J.L., Welte, K. et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia in patients with congenital agranulocytosis IIN Engl J Med. 1989, 320, 1574-1580.

28.Bosze, Z. and Houdebine, L.M. Application of rabbits in biomedical research: A review// World Rabbit Sci. 2006, 14, 1-14.

29.Brackett, B.G., Killen, D.E. and Peace, M.D. Cleavage of rabbit ova inseminated in vitro after removal of follicular cells and zonae pellucidae // Fertility and sterility. 1971,22, 816-828.

30. Bradbury, D., Rogers, S., Reilly, I.A., Kozlowski, R. and Russell, N.H. Role of autocrine and paracrine production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-1 beta in the autonomous growth of acute myeloblastic

leukaemia cells—studies using purified CD34-positive cells // Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K. 1992, 6, 562-566.

31. Brem, G., Hartl, P., Besenfelder, U., Wolf, E., Zinovieva, N. and Pfaller, R. Expression of synthetic cDNA sequences encoding human insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in the mammary gland of transgenic rabbits // Gene. 1994, 149, 351-355.

32.Brinster, R.L. and Avarbock, M.R. Germline transmission of donor haplotype following spermatogonial transplantation // P Natl Acad Sci USA. 1994, 91, 1130311307.

33.Brinster, R.L., Chen, H.Y., Trumbauer, M.E., Yagle, M.K. and Palmiter, R.D. Factors affecting the efficiency of introducing foreign DNA into mice by microinjecting eggs // P Natl Acad Sci USA. 1985, 82, 4438-4442.

34.Brinster, R.L., Sandgren, E.P., Behringer, R.R. and Palmiter, R.D. No simple solution for making transgenic mice // Cell. 1989, 59, 239-241.

35.Brock, T.D. (1983) Membrane filtration : a user's guide and reference manual. Science Tech, Madison, WI.

36.Broudy, V.C., Kaushansky, K., Segal, G.M., Harlan, J.M. and Adamson, J.W. Tumor necrosis factor type alpha stimulates human endothelial cells to produce granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // P Natl Acad Sci USA. 1986, 83, 7467-7471.

37.Broxmeyer, H.E., Douglas, G.W., Hangoc, G., Cooper, S., Bard, J., English, D., Amy, M., Thomas, L. and Boyse, E.A. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells // P Natl Acad Sci USA. 1989, 86, 3828-3832.

38.Buehr, M., Meek, S., Blair, K., Yang, J., Ure, J., Silva, J., McLay, R., Hall, J., Ying, Q.L. and Smith, A. Capture of authentic embryonic stem cells from rat blastocysts // Cell. 2008,135, 1287-1298.

39. Burgess, A.W., Camakaris, J. and Metcalf, D. Purification and properties of colony-stimulating factor from mouse lung-conditioned medium // The Journal of biological chemistry. 1977,252, 1998-2003.

40. Campbell, K.H., McWhir, J., Ritchie, W.A. and Wilmut, I. Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line // Nature. 1996, 380, 64-66.

41.Cantrell, M.A., Anderson, D., Cerretti, D.P., Price, V., McKereghan, K., Tushinski, R.J., Mochizuki, D.Y., Larsen, A., Grabstein, K., Gillis, S. et al. Cloning, sequence, and expression of a human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // P Natl Acad Sci USA. 1985, 82, 6250-6254.

42. Carver, A.S., Dalrymple, M.A., Wright, G., Cottom, D.S., Reeves, D.B., Gibson, Y.H., Keenan, J.L., Barrass, J.D., Scott, A.R., Colman, A. et al. Transgenic livestock as bioreactors: stable expression of human alpha-1-antitrypsin by a flock of sheep I I Biotechnology (N Y). 1993,11, 1263-1270.

43.Chan, J.Y., Slamon, D.J., Nimer, S.D., Golde, D.W. and Gasson, J.C. Regulation of expression of human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // P Natl Acad Sci USA. 1986, 83, 8669-8673.

44. Cheers, C., Haigh, A.M., Kelso, A., Metcalf, D., Stanley, E.R. and Young, A.M. Production of colony-stimulating factors (CSFs) during infection: separate determinations of macrophage-, granulocyte-, granulocyte-macrophage-, and multi-CSFs // Infection and immunity. 1988, 56, 247-251.

45. Clark, A.J., Ali, S., Archibald, A.L., Bessos, H., Brown, P., Harris, S., McClenaghan, M., Prowse, C., Simons, J.P., Whitelaw, C.B. et al. The molecular manipulation of milk composition // Genome. 1989, 31, 950-955.

46. Clark, K.J., Carlson, D.F. and Fahrenkrug, S.C. Pigs taking wing with transposons and recombinases // Genome Biol. 2007, 8 Suppl 1, S13.

47. Clark, L. and Hay, R.T. Sequence requirement for specific interaction of an enhancer binding protein (EBP1) with DNA // Nucleic acids research. 1989, 17, 499-516.

48. Clouthier, D.E., Avarbock, M.R., Maika, S.D., Hammer, R.E. and Brinster, R.L. Rat spermatogenesis in mouse testis // Nature. 1996, 381, 418-421.

49. Cockerill, P.N. and Garrard, W.T. Chromosomal loop anchorage sites appear to be evolutionarily conserved // FEBS letters. 1986, 204, 5-7.

50. Corbel, S.Y. and Rossi, F.M. Latest developments and in vivo use of the Tet system: ex vivo and in vivo delivery of tetracycline-regulated genes // Curr Opin Biotechnol. 2002, 13, 448-452.

51.Crabtree, G.R. Contingent genetic regulatory events in T lymphocyte activation // Science. 1989,243, 355-361.

52. Croker, B.A., Metcalf, D., Robb, L, Wei, W., Mifsud, S., DiRago, L, Cluse, L.A., Sutherland, K.D., Hartley, L, Williams, E. et ah SOCS3 is a critical physiological negative regulator of G-CSF signaling and emergency granulopoiesis // Immunity. 2004, 20, 153-165.

53.Cuturi, M.C., Anegon, I., Sherman, F., Loudon, R., Clark, S.C., Perussia, B. and Trinchieri, G. Production of hematopoietic colony-stimulating factors by human natural killer cells IIJ Exp Med. 1989, 169, 569-583.

54.Cuvier, O., Hart, C.M. and Laemmli, U.K. Identification of a class of chromatin boundary elements // Molecular and cellular biology. 1998,18, 7478-7486.

55.Dai, Y, Vaught, T.D., Boone, J., Chen, S.H., Phelps, C.J, Ball, S, Monahan, J.A, Jobst, P.M., McCreath, K.J, Lamborn, A.E. et ah Targeted disruption of the alphal,3-galactosyltransferase gene in cloned pigs /'/ Nat Biotechnol. 2002, 20, 251255.

56. Dale, D.C, Bonilla, M.A., Davis, M.W, Nakanishi, A.M., Hammond, W.P, Kurtzberg, J, Wang, W, Jakubowski, A, Winton, E, Lalezari, P. et ah A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia // Blood. 1993, 81, 2496-2502.

57. Das, O.P. and Messing, J. Variegated phenotype and developmental methylation changes of a maize allele originating from epimutation // Genetics. 1994,136, 11211141.

58.Davis, B.P. and MacDonald, R.J. Limited transcription of rat elastase I transgene repeats in transgenic mice // Genes & development. 1988, 2, 13-22.

59. De Buck, S, Van Montagu, M. and Depicker, A. Transgene silencing of invertedly repeated transgenes is released upon deletion of one of the transgenes involved // Plant Mol Biol. 2001, 46, 433-445.

60.Dedhar, S, Gaboury, L, Galloway, P. and Eaves, C. Human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a growth factor active on a variety of cell types of nonhemopoietic origin 11P Natl Acad Sci USA. 1988, 85, 9253-9257.

61.Dehio, C. and Schell, J. Identification of plant genetic loci involved in a posttranscriptional mechanism for meiotically reversible transgene silencing // P Natl Acad Sci USA. 1994, 91, 5538-5542.

62.Demetri, G.D. and Griffin, J.D. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor // Blood. 1991, 78, 2791-2808.

63.Demetri, G.D., Zenzie, B.W., Rheinwald, J.G. and Griffin, J.D. Expression of colony-stimulating factor genes by normal human mesothelial cells and human malignant mesothelioma cells lines in vitro // Blood. 1989, 74, 940-946.

64.Devinoy, E., Stinnakre, M.G., Lavialle, F., Thepot, D. and Ollivier-Bousquet, M. Intracellular routing and release of caseins and growth hormone produced into milk from transgenic mice // Experimental cell research. 1995, 221, 272-280.

65.Devinoy, E., Thepot, D., Stinnakre, M.G., Fontaine, M.L., Grabowski, H., Puissant, C., Pavirani, A. and Houdebine, L.M. High level production of human growth hormone in the milk of transgenic mice: the upstream region of the rabbit whey acidic protein (WAP) gene targets transgene expression to the mammary gland // Transgenic Res. 1994,3,79-89.

66. Devlin, R.H., Byatt, J.C., McLean, E., Yesaki, T.Y., Krivi, G.G., Jaworski, E.G., Clarke, W.C. and Donaldson, E.M. Bovine placental lactogen is a potent stimulator of growth and displays strong binding to hepatic receptor sites of coho salmon // Gen Comp Endocrinol. 1994, 95, 31-41.

67. Dieckhoff, B., Petersen, B., Kues, W.A., Kurth, R., Niemann, H. and Denner, J. Knockdown of porcine endogenous retrovirus (PERV) expression by PERV-specific shRNA in transgenic pigs // Xenotransplantation. 2008,15, 36-45.

68.Dobie, K.W., Lee, M., Fantes, J.A., Graham, E., Clark, A.J., Springbett, A., Lathe, R. and McClenaghan, M. Variegated transgene expression in mouse mammary gland is determined by the transgene integration locus // P Natl Acad Sci USA. 1996, 93, 6659-6664.

69.Dorer, D.R. and Henikoff, S. Expansions of transgene repeats cause heterochromatin formation and gene silencing in Drosophila // Cell. 1994, 77, 9931002.

70. Dunn, C.J, Hardee, M.M. and Staite, N.D. Acute and chronic inflammatory responses to local administration of recombinant IL-1 alpha, IL-beta, TNF alpha, IL-2 and Ifn gamma in mice // Agents Actions. 1989, 27, 290-293.

71.Dvorianchikov, G.A, Serova, I.A, Andreeva, L.E, Dias, L.P, Azevedo, S. and Serov, O.L. [Secretion of biologically active human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in milk of transgenic mice] // Genetika. 2005, 41, 1331-1337.

72.Dyck, M.K, Ouellet, M, Gagn, M, Petitclerc, D, Sirard, M.A. and Pothier, F. Testes-specific transgene expression in insulin-like growth factor-I transgenic mice // Molecular reproduction and development. 1999, 54, 32-42.

73.Ebert, K.M, DiTullio, P, Barry, C.A, Schindler, J.E, Ayres, S.L, Smith, T.E, Pellerin, L.J, Meade, H.M, Denman, J. and Roberts, B. Induction of human tissue plasminogen activator in the mammary gland of transgenic goats // Biotechnology (NY). 1994,12,699-702.

74. Eissenberg, J.C. Position effect variegation in Drosophila: towards a genetics of chromatin assembly I I BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. 1989,11, 14-17.

75. Elliott, J.I, Festenstein, R, Tolaini, M. and Kioussis, D. Random activation of a transgene under the control of a hybrid hCD2 locus control region/Ig enhancer regulatory element // The EMBO journal. 1995,14, 575-584.

76. Ernst, T.J, Ritchie, A.R, Demetri, G.D. and Griffin, J.D. Regulation of granulocyte- and monocyte-colony stimulating factor mRNA levels in human blood monocytes is mediated primarily at a post-transcriptional level // The Journal of biological chemistry. 1989, 264, 5700-5703.

77. Festenstein, R, Tolaini, M, Corbella, P, Mamalaki, C, Parrington, J, Fox, M, Miliou, A, Jones, M. and Kioussis, D. Locus control region function and heterochromatin-induced position effect variegation // Science. 1996, 271, 11231125.

78.Floel, A, Warnecke, T, Duning, T, Lating, Y, Uhlenbrock, J, Schneider, A, Vogt, G, Laage, R, Koch, W, Knecht, S. et al. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in stroke patients with concomitant vascular disease—a randomized controlled trial // PLoS ONE. 2011, 6, el9767.

79.Frampton, J.E., Lee, C.R. and Faulds, D. Filgrastim. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in neutropenia // Drugs. 1994, 48, 731-760.

80. Fraser, J.D. and Weiss, A. Regulation of T-cell lymphokine gene transcription by the accessory molecule CD28 // Molecular and cellular biology. 1992, 12, 43574363.

81.Freitas, V.J., Serova, I.A., Andreeva, L.E., Dvoryanchikov, G.A., Lopes, E.S., Jr., Teixeira, D.I., Dias, L.P., Avelar, S.R., Moura, R.R., Melo, L.M. et al. Production of transgenic goat (Capra hircus) with human Granulocyte Colony Stimulating Factor (hG-CSF) gene in Brazil II An Acad Bras Cienc. 2007, 79, 585-592.

82.Freitas, V.J.F., Teixeira, D.I.A., Melo, L.M., Lopes, E.S., Moura, R.R., Pereira, A.F., Sousa, F.C., Almeida, K.C., Avelar, S.R.G., Cajazeiras, J.B. et al. Generation of transgenic naturalized goats producing human granulocyte-colony stimulating factor (hG-CSF) in Brazil // Transgenic Res. 2010,19, 146-146.

83.Fukunaga, R., Ishizaka-Ikeda, E. and Nagata, S. Growth and differentiation signals mediated by different regions in the cytoplasmic domain of granulocyte colony-stimulating factor receptor // Cell. 1993, 74, 1079-1087.

84.Furth, P.A., St Onge, L., Boger, H., Gruss, P., Gossen, M., Kistner, A., Bujard, H. and Hennighausen, L. Temporal control of gene expression in transgenic mice by a tetracycline-responsive promoter // P Natl Acad Sci USA. 1994, 91, 9302-9306.

85.Gandolfi, F. Spermatozoa, DNA binding and transgenic animals // Transgenic Res. 1998, 7, 147-155.

86. Garrels, W., Mates, L., Holler, S., Niemann, H., Izsvak, Z., Ivies, Z. and Kues, W.A. Generation of transgenic pigs by Sleeping Beauty transposition in pig zygotes // ReprodDomest Anim. 2010, 45, 65-65.

87.Garrick, D., Fiering, S., Martin, D.I. and Whitelaw, E. Repeat-induced gene silencing in mammals // Nature genetics. 1998, 18, 56-59.

88. Garrick, D., Sutherland, H., Robertson, G. and Whitelaw, E. Variegated expression of a globin transgene correlates with chromatin accessibility but not methylation status II Nucleic acids research. 1996, 24, 4902-4909.

89. Gasser, S.M, Amati, B.B, Cardenas, M.E. and Hofmann, J.F. Studies on scaffold attachment sites and their relation to genome function // Int Rev Cytol. 1989, 119, 57-96.

90. Gasser, S.M. and Laemmli, U.K. The organisation of chromatin loops: characterization of a scaffold attachment site // The EMBO journal. 1986, 5, 511518.

91. Gearing, D.P, King, J.A, Gough, N.M. and Nicola, N.A. Expression cloning of a receptor for human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // The EMBO journal. 1989, 8, 3667-3676.

92. Gianni, A.M., Siena, S, Bregni, M, Tarella, C, Stern, A.C, Pileri, A. and Bonadonna, G. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to harvest circulating haemopoietic stem cells for autotransplantation // Lancet. 1989, 2, 580585.

93. Girod, P.A, Zahn-Zabal, M. and Mermod, N. Use of the chicken lysozyme 5' matrix attachment region to generate high producer CHO cell lines // Biotechnol Bioeng. 2005,91, 1-11.

94. Goldman, I.L, Sadtchikova, E.L, Kadulin, S.G. and Gnuchev, N.V. Technology of obtaining goat zygotes with known time of formation suitable for microinjection of recombinant DNA in order to create transgenic animals // Dokl Biol Sci. 2002, 384, 195-198.

95. Gordon, J.W, Scangos, G.A, Plotkin, D.J, Barbosa, J.A. and Ruddle, F.H. Genetic transformation of mouse embryos by microinjection of purified DNA // P Natl Acad Sci USA. 1980, 77, 7380-7384.

96.Gotz, J, Probst, A, Ehler, E, Hemmings, B. and Kues, W. Delayed embryonic lethality in mice lacking protein phosphatase 2A catalytic subunit Calpha // P Natl Acad Sci USA. 1998, 95, 12370-12375.

97.Goyenechea, B, Klix, N, Yelamos, J, Williams, G.T, Riddell, A, Neuberger, M.S. and Milstein, C. Cells strongly expressing Ig(kappa) transgenes show clonal recruitment of hypermutation: a role for both MAR and the enhancers // The EMBO journal. 1997,16, 3987-3994.

98.Gramigni, C, Penco, S, Bianchi-Scarra, G, Ravazzolo, R. and Garre, C. An upstream negative regulatory element in human granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor promoter is recognised by API family members // FEBS letters. 1998, 440, 119-124.

99. Graubert, T.A., Hug, B.A., Wesselschmidt, R., Hsieh, C.L., Ryan, T.M., Townes, T.M. and Ley, T.J. Stochastic, stage-specific mechanisms account for the variegation of a human globin transgene // Nucleic acids research. 1998, 26, 28492858.

100. Gregory, A.D., Hogue, L.A., Ferkol, T.W. and Link, D.C. Regulation of systemic and local neutrophil responses by G-CSF during pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection // Blood. 2007,109, 3235-3243.

101. Groopman, J.E., Mitsuyasu, R.T., DeLeo, M.J., Oette, D.H. and Golde, D.W. Effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on myelopoiesis in the acquired immunodeficiency syndrome // N Engl J Med. 1987, 317, 593-598.

102. Gross, D.S. and Garrard, W.T. Nuclease hypersensitive sites in chromatin // Annu RevBiochem. 1988,57, 159-197.

103. Grosse-Hovest, L., Muller, S., Minoia, R., Wolf, E., Zakhartchenko, V., Wenigerkind, H., Lassnig, C., Besenfelder, U., Muller, M., Lytton, S.D. et al. Cloned transgenic farm animals produce a bispecific antibody for T cell-mediated tumor cell killing // P Natl Acad Sei USA. 2004,101, 6858-6863.

104. Grosveld, F., van Assendelft, G.B., Greaves, D.R. and Kollias, G. Position-independent, high-level expression of the human beta-globin gene in transgenic mice // Cell. 1987, 51, 975-985.

105. Guthridge, M.A., Barry, E.F., Feiquer, F.A., McClure, B.J., Stomski, F.C., Ramshaw, H. and Lopez, A.F. The phosphoserine-585-dependent pathway of the GM-CSF/IL-3/IL-5 receptors mediates hematopoietic cell survival through activation ofNF-kappaB and induction ofbcl-2 // Blood. 2004, 103, 820-827.

106. Guthridge, M.A., Stomski, F.C., Barry, E.F., Winnall, W., Woodcock, J.M., McClure, B.J., Dottore, M., Berndt, M.C. and Lopez, A.F. Site-specific serine phosphorylation of the IL-3 receptor is required for hemopoietic cell survival // Mol Cell. 2000, 6, 99-108.

107. Guthridge, M.A, Stomski, F.C, Thomas, D, Woodcock, J.M, Bagley, C.J, Berndt, M.C. and Lopez, A.F. Mechanism of activation of the GM-CSF, IL-3, and IL-5 family of receptors II Stem Cells. 1998, 16, 301-313.

108. Guy, L.G, Kothary, R, DeRepentigny, Y, Delvoye, N„ Ellis, J. and Wall, L. The beta-globin locus control region enhances transcription of but does not confer position-independent expression onto the lacZ gene in transgenic mice // The EMBO journal. 1996,15, 3713-3721.

109. Hamilton, J.A. and Anderson, G.P. GM-CSF Biology // Growth Factors. 2004, 22, 225-231.

110. Hammer, R.E, Pursel, V.G, Rexroad, C.E, Jr., Wall, R.J, Bolt, D.J, Ebert, K.M, Palmiter, R.D. and Brinster, R.L. Production of transgenic rabbits, sheep and pigs by microinjection II Nature. 1985, 315, 680-683.

111. Han, J, Kim, D. and Morris, K.V. Promoter-associated RNA is required for RNA-directed transcriptional gene silencing in human cells // P Natl Acad Sci USA. 2007, 104, 12422-12427.

112. Hansen, G, Hercus, T.R, McClure, B.J, Stomski, F.C, Dottore, M„ Powell, J, Ramshaw, H, Woodcock, J.M, Xu, Y, Guthridge, M. et al. The structure of the GM-CSF receptor complex reveals a distinct mode of cytokine receptor activation // Cell. 2008, 134, 496-507.

113. Hansen, K. and Khanna, C. Spontaneous and genetically engineered animal models; use in preclinical cancer drug development // European journal of cancer. 2004, 40, 858-880.

114. Harada, M, Qin, Y„ Takano, H, Minamino, T, Zou, Y, Toko, H, Ohtsuka, M, Matsuura, K, Sano, M, Nishi, J. et al. G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes // Nat Med. 2005, 11,305-311.

115. Harboe, M, Closs, O, Bjorvatn, B, Kronvall, G. and Axelsen, N.H. Antibody response in rabbits to immunization with Mycobacterium leprae // Infection and immunity. 1977,18, 792-805.

116. Harraghy, N, Gaussin, A. and Mermod, N. Sustained transgene expression using MAR elements // Curr Gene Ther. 2008, 8, 353-366.

117. Harrington, L.E., Hatton, R.D., Mangan, P.R., Turner, H., Murphy, T.L., Murphy, K.M. and Weaver, C.T. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages // Nat Immunol. 2005, 6, 1123-1132.

118. Hattori, K., Shimizu, K., Takahashi, M., Tamura, M., Oheda, M., Ohsawa, N. and Ono, M. Quantitative in vivo assay of human granulocyte colony-stimulating factor using cyclophosphamide-induced neutropenic mice II Blood. 1990, 75, 1228-1233.

119. Held, T.K. and Cross, A.S. Role of hematopoietic growth factors in non-neutropenic infections and sepsis // Curr Opin Hematol. 1999, 6, 176-183.

120. Hill, C.P., Osslund, T.D. and Eisenberg, D. The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors // P Natl Acad Sci USA. 1993,90,5167-5171.

121. Hofmann, A., Kessler, B., Ewerling, S., Kabermann, A., Brem, G., Wolf, E. and Pfeifer, A. Epigenetic regulation of lentiviral transgene vectors in a large animal model // Mol Ther. 2006,13, 59-66.

122. Hofmann, A., Kessler, B., Ewerling, S., Weppert, M., Vogg, B., Ludwig, H., Stojkovic, M., Boelhauve, M., Brem, G., Wolf, E. et al. Efficient transgenesis in farm animals by lentiviral vectors // EMBO reports. 2003, 4, 1054-1060.

123. Hofmann, A., Zakhartchenko, V., Weppert, M., Sebald, H., Wenigerkind, H., Brem, G., Wolf, E. and Pfeifer, A. Generation of transgenic cattle by lentiviral gene transfer into oocytes // Biology of reproduction. 2004, 71, 405-409.

124. Hofstra, L.S., de Vries, E.G., Uyl-de Groot, C.A. and Vellenga, E. Clinical role of GM-CSF in neutrophil recovery in relation to health care parameters // Med Oncol. 1996,13, 177-184.

125. Hogan, B., Costantini, F., Lacy, E. and Cold Spring Harbor Laboratory. (1986) Manipulating the mouse embryo : a laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.

126. Holt, C. Structure and stability of bovine casein micelles // Adv Protein Chem. 1992, 43, 63-151.

127. Houdebine, L.M. Production of pharmaceutical proteins by transgenic animals // Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2009, 32, 107-121.

128. Huang, Y.J, Huang, Y, Baldassarre, H, Wang, B, Lazaris, A, Leduc, M, Bilodeau, A.S, Bellemare, A, Cote, M, Herskovits, P. et al. Recombinant human butyrylcholinesterase from milk of transgenic animals to protect against organophosphate poisoning // P Natl Acad Sci USA. 2007, 104, 13603-13608.

129. Hubel, K, Dale, D.C. and Liles, W.C. Granulocyte transfusion therapy: update on potential clinical applications // Curr Opin Hematol. 2001, 8, 161-164.

130. Huebner, K, Isobe, M, Croce, C.M, Golde, D.W, Kaufman, S.E. and Gasson, J.C. The human gene encoding GM-CSF is at 5q21-q32, the chromosome region deleted in the 5q- anomaly II Science. 1985, 230, 1282-1285.

131. Hunter, M.G. and Avalos, B.R. Deletion of a critical internalization domain in the G-CSFR in acute myelogenous leukemia preceded by severe congenital neutropenia II Blood. 1999, 93,440-446.

132. Ivies, Z, Hackett, P.B, Plasterk, R.H. and Izsvak, Z. Molecular reconstruction of Sleeping Beauty, a Tel-like transposon from fish, and its transposition in human cells // Cell. 1997, 91, 501-510.

133. Jacobsen, J.C, Bawden, C.S, Rudiger, S.R, McLaughlan, C.J, Reid, S.J, Waldvogel, H.J, MacDonald, M.E, Gusella, J.F, Walker, S.K, Kelly, J.M. et al. An ovine transgenic Huntington's disease model // Human molecular genetics. 2010, 19, 1873-1882.

134. Jakobsen, J.E, Li, J, Kragh, P.M., Moldt, B, Lin, L, Liu, Y, Schmidt, M, Winther, K.D, Schyth, B.D, Holm, I.E. et al. Pig transgenesis by Sleeping Beauty DNA transposition // Transgenic Res. 2011, 20, 533-545.

135. Jakobsson, J, Rosenqvist, N, Thompson, L, Barraud, P. and Lundberg, C. Dynamics of transgene expression in a neural stem cell line transduced with lentiviral vectors incorporating the cHS4 insulator // Experimental cell research. 2004, 298,611-623.

136. Janowski, B.A, Huffman, K.E, Schwartz, J.C, Ram, R, Nordsell, R, Shames, D.S, Minna, J.D. and Corey, D.R. Involvement of AGOl and AG02 in mammalian transcriptional silencing // Nat Struct Mol Biol. 2006,13, 787-792.

137. Jiang, S, Levine, J.D, Fu, Y, Deng, B, London, R, Groopman, J.E. and Avraham, H. Cytokine production by primary bone marrow megakaryocytes // Blood. 1994, 84,4151-4156.

138. Jonuleit, H., Knop, J. and Enk, A.H. Cytokines and their effects on maturation, differentiation and migration of dendritic cells // Arch Dermatol Res. 1996, 289, 1-8.

139. Kalos, M. and Fournier, R.E. Position-independent transgene expression mediated by boundary elements from the apolipoprotein B chromatin domain // Molecular and cellular biology. 1995,15, 198-207.

140. Kanazawa, T. and Kohmoto, K. Immunochemical demonstration of alpha(sl)- and beta-casein in mouse mammary glands at early stages of pregnancy // J Histochem Cytochem. 2002, 50, 257-264.

141. Kellum, R. and Schedl, P. A position-effect assay for boundaries of higher order chromosomal domains // Cell 1991, 64, 941-950.

142. Kerr, D.E., Liang, F., Bondioli, K.R., Zhao, H., Kreibich, G., Wall, R.J. and Sun, T.T. The bladder as a bioreactor: urothelium production and secretion of growth hormone into urine // Nat Biotechnol. 1998,16, 75-79.

143. Keshet, I., Lieman-Hurwitz, J. and Cedar, H. DNA methylation affects the formation of active chromatin // Cell 1986, 44, 535-543.

144. Khoury, H., Adkins, D., Brown, R., Vij, R., Westervelt, P., Trinkaus, K., Goodnough, L.T. and DiPersio, J.F. Adverse side-effects associated with G-CSF in patients with chronic myeloid leukemia undergoing allogeneic peripheral blood stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2000, 25, 1197-1201.

145. Kim, M.J., Oh, H.J., Park, J.E., Kim, G.A., Hong, S.G., Jang, G, Kwon, M.S., Koo, B.C., Kim, T., Kang, S.K. et al. Generation of transgenic dogs that conditionally express green fluorescent protein // Genesis. 2011, 49, 472-478.

146. Kim, M.O., Kim, S.H., Lee, S.R., Shin, M.J., Min, K.S., Lee, D.B., Lee, S.W., Kim, K.S., Kim, S.J. and Ryoo, Z.Y. Ectopic expression of tethered human follicle-stimulating hormone (hFSH) gene in transgenic mice // Transgenic Res. 2007, 16, 65-75.

147. Kim, S.J., Sohn, B.H., Jeong, S., Pak, K.W., Park, J.S., Park, I.Y., Lee, T.H., Choi, Y.H., Lee, C.S., Han, Y.M. et al High-level expression of human lactoferrin in milk of transgenic mice using genomic lactoferrin sequence // Journal of biochemistry. 1999,126, 320-325.

148. Klehr, D, Maass, K. and Bode, J. Scaffold-attached regions from the human interferon beta domain can be used to enhance the stable expression of genes under the control of various promoters // Biochemistry. 1991, 30, 1264-1270.

149. Ko, J.H, Lee, C.S., Kim, K.H., Pang, M.G, Koo, J.S., Fang, N, Koo, D.B, Oh, K.B, Youn, W.S, Zheng, G.D. et al. Production of biologically active human granulocyte colony stimulating factor in the milk of transgenic goat // Transgenic Res. 2000, 9,215-222.

150. Koczan, D, Hobom, G. and Seyfert, H.M. Genomic organization of the bovine alpha-Si casein gene // Nucleic acids research. 1991,19, 5591-5596.

151. Koeffler, H.P, Gasson, J, Ranyard, J, Souza, L, Shepard, M. and Munker, R. Recombinant human TNF alpha stimulates production of granulocyte colony-stimulating factor // Blood. 1987, 70, 55-59.

152. Kohwi-Shigematsu, T. and Kohwi, Y. Torsional stress stabilizes extended base unpairing in suppressor sites flanking immunoglobulin heavy chain enhancer // Biochemistry. 1990, 29, 9551-9560.

153. Krausslich, H. and Brem, G. [Production of chimeras by embryo microsurgery and their possible application in cattle breeding] // Tierarztl Prax Suppl. 1985,1, 50-57.

154. Krepulat, F, Lohler, J, Heinlein, C, Hermannstadter, A, Tolstonog, G.V. and Deppert, W. Epigenetic mechanisms affect mutant p53 transgene expression in WAP-mutp53 transgenic mice // Oncogene. 2005, 24, 4645-4659.

155. Kubota, N, Orita, T, Hattori, K, Oh-eda, M, Ochi, N. and Yamazaki, T. Structural characterization of natural and recombinant human granulocyte colony-stimulating factors // Journal of biochemistry. 1990,107, 486-492.

156. Kues, W.A, Carnwath, J.W. and Niemann, H. From fibroblasts and stem cells: implications for cell therapies and somatic cloning // Reprod Fertil Dev. 2005, 17, 125-134.

157. Kues, W.A, Garrels, W, Mates, L, Holler, S, Niemann, H, Izsvak, Z. and Ivies, Z. Production of transgenic pigs by the Sleeping Beauty transposon system // Transgenic Res. 2010, 19, 336-336.

158. Kues, W.A. and Niemann, H. Advances in farm animal transgenesis // Prev Vet Med. 2011.

159. Kues, W.A. and Niemann, H. The contribution of farm animals to human health // Trends Biotechnol. 2004, 22, 286-294.

160. Kues, W.A., Schwinzer, R., Wirth, D., Verhoeyen, E., Lemme, E., Herrmann, D., Barg-Kues, B., Hauser, H., Wonigeit, K. and Niemann, H. Epigenetic silencing and tissue independent expression of a novel tetracycline inducible system in double-transgenic pigs // Faseb J. 2006, 20, 1200-1202.

161. Kuroiwa, Y., Kasinathan, P., Sathiyaseelan, T., Jiao, J.A., Matsushita, H., Sathiyaseelan, J., Wu, H., Mellquist, J., Hammitt, M., Koster, J. et al. Antigen-specific human polyclonal antibodies from hyperimmunized cattle // Nat Biotechnol. 2009, 27, 173-181.

162. Laemmli, U.K., Kas, E., Poljak, L. and Adachi, Y. Scaffold-associated regions: cis-acting determinants of chromatin structural loops and functional domains // Curr Opin Genet Dev. 1992,2,275-285.

163. Lai, L, Kang, J.X., Li, R., Wang, J., Witt, W.T., Yong, H.Y., Hao, Y., Wax, D.M., Murphy, C.N., Rieke, A. et al. Generation of cloned transgenic pigs rich in omega-3 fatty acids // Nat Biotechnol. 2006, 24, 435-436.

164. Landschulz, W.H., Johnson, P.F. and McKnight, S.L. The leucine zipper: a hypothetical structure common to a new class of DNA binding proteins // Science. 1988, 240, 1759-1764.

165. Larsen, A., Davis, T., Curtis, B.M., Gimpel, S., Sims, J.E., Cosman, D., Park, L., Sorensen, E., March, C.J. and Smith, C.A. Expression cloning of a human granulocyte colony-stimulating factor receptor: a structural mosaic of hematopoietin receptor, immunoglobulin, and fibronectin domains // J Exp Med. 1990, 172, 15591570.

166. Lavitrano, M., Camaioni, A., Fazio, V.M., Dolci, S., Farace, M.G. and Spadafora, C. Sperm cells as vectors for introducing foreign DNA into eggs: genetic transformation of mice // Cell. 1989, 57, 717-723.

167. Le Beau, M.M., Epstein, N.D., O'Brien, S.J., Nienhuis, A.W., Yang, Y.C., Clark, S.C. and Rowley, J.D. The interleukin 3 gene is located on human chromosome 5 and is deleted in myeloid leukemias with a deletion of 5q // P Natl Acad Sci USA. 1987, 84, 5913-5917.

168. Le Beau, M.M, Lemons, R.S, Carrino, J.J, Pettenati, M.J, Souza, L.M, Diaz, M.O. and Rowley, J.D. Chromosomal localization of the human G-CSF gene to 17qll proximal to the breakpoint of the t(15;17) in acute promyelocytic leukemia // Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K. 1987, 1, 795-799.

169. Lewandoski, M. Conditional control of gene expression in the mouse // Nat Rev Genet. 2001,2, 743-755.

170. Li, P, Tong, C, Mehrian-Shai, R, Jia, L., Wu, N., Yan, Y, Maxson, R.E, Schulze, E.N, Song, H, Hsieh, C.L. et al. Germline competent embryonic stem cells derived from rat blastocysts // Cell. 2008,135, 1299-1310.

171. Li, Z. and Engelhardt, J.F. Progress toward generating a ferret model of cystic fibrosis by somatic cell nuclear transfer // Reprod Biol Endocrinol. 2003,1, 83.

172. Lien, L.L, Lee, Y. and Orkin, S.H. Regulation of the myeloid-cell-expressed human gp91-phox gene as studied by transfer of yeast artificial chromosome clones into embryonic stem cells: suppression of a variegated cellular pattern of expression requires a full complement of distant cis elements // Molecular and cellular biology. 1997,17, 2279-2290.

173. Lieschke, G.J, Grail, D, Hodgson, G, Metcalf, D, Stanley, E, Cheers, C, Fowler, K.J, Basu, S, Zhan, Y.F. and Dunn, A.R. Mice lacking granulocyte colony-stimulating factor have chronic neutropenia, granulocyte and macrophage progenitor cell deficiency, and impaired neutrophil mobilization // Blood. 1994, 84, 1737-1746.

174. Lillico, S.G, Sherman, A, McGrew, M.J, Robertson, C.D, Smith, J, Haslam, C, Barnard, P, Radcliffe, P.A, Mitrophanous, K.A, Elliot, E.A. et al. Oviduct-specific expression of two therapeutic proteins in transgenic hens // P Natl Acad Sci USA. 2007,104, 1771-1776.

175. Linn, F, Heidmann, I, Saedler, H. and Meyer, P. Epigenetic changes in the expression of the maize Al gene in Petunia hybrida: role of numbers of integrated gene copies and state of methylation // Mol Gen Genet. 1990, 222, 329-336.

176. Liu, F, Wu, H.Y, Wesselschmidt, R, Kornaga, T. and Link, D.C. Impaired production and increased apoptosis of neutrophils in granulocyte colony-stimulating factor receptor-deficient mice // Immunity. 1996, 5, 491-501.

177. Liu, Z., Zhao, C., Fan, B., Dai, Y., Zhao, Z., Wang, L., Zheng, M., Feng, J., Chen, Y., Duan, Y. et al. Variable expression of human lactoferrin gene in mice milk driven by its 90 KB upstream flanking sequences II Animal biotechnology. 2004, 15, 21-31.

178. Loc, P.V. and Stratling, W.H. The matrix attachment regions of the chicken lysozyme gene co-map with the boundaries of the chromatin domain // The EMBO journal. 1988, 7, 655-664.

179. Lord, B.I., Bronchud, M.H., Owens, S., Chang, J., Howell, A., Souza, L. and Dexter, T.M. The kinetics of human granulopoiesis following treatment with granulocyte colony-stimulating factor in vivo // P Natl Acad Sci USA. 1989, 86, 9499-9503.

180. Lord, B.I., Molineux, G., Pojda, Z., Souza, L.M., Mermod, J J. and Dexter, T.M. Myeloid cell kinetics in mice treated with recombinant interleukin-3, granulocyte colony-stimulating factor (CSF), or granulocyte-macrophage CSF in vivo // Blood. 1991,77,2154-2159.

181. Lubon, H. Transgenic animal bioreactors in biotechnology and production of blood proteins // Biotechnol Annu Rev. 1998, 4, 1-54.

182. Maga, E.A., Anderson, G.B., Huang, M.C. and Murray, J.D. Expression of human lysozyme mRNA in the mammary gland of transgenic mice // Transgenic Res. 1994, 3, 36-42.

183. Maga, E.A., Anderson, G.B. and Murray, J.D. The effect of mammary gland expression of human lysozyme on the properties of milk from transgenic mice // J Dairy Sci. 1995,78,2645-2652.

184. Maga, E.A. and Murray, J.D. Mammary gland expression of transgenes and the potential for altering the properties of milk // Biotechnology (N Y). 1995, 13, 14521457.

185. Maga, E.A., Sargent, R.G., Zeng, H., Pati, S., Zarling, D.A., Oppenheim, S.M., Collette, N.M., Moyer, A.L., Conrad-Brink, J.S., Rowe, J.D. et al. Increased efficiency of transgenic livestock production // Transgenic Res. 2003, 12, 485-496.

186. Maherali, N., Sridharan, R., Xie, W., Utikal, J., Eminli, S., Arnold, K., Stadtfeld, M., Yachechko, R., Tchieu, J., Jaenisch, R. et al. Directly reprogrammed fibroblasts

show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution // Cell Stem Cell. 2007,1, 55-70.

187. Maione, B, Lavitrano, M, Spadafora, C. and Kiessling, A.A. Sperm-mediated gene transfer in mice // Molecular reproduction and development. 1998, 50, 406409.

188. Manzini, S, Vargiolu, A, Stehle, I.M, Bacci, M.L, Cerrito, M.G, Giovannoni, R, Zannoni, A, Bianco, M.R, Forni, M, Donini, P. et al. Genetically modified pigs produced with a nonviral episomal vector // P Natl Acad Sci USA. 2006, 103, 17672-17677.

189. Martin, C.C. and McGowan, R. Genotype-specific modifiers of transgene methylation and expression in the zebrafish, Danio rerio // Genet Res. 1995, 65, 2128.

190. Martin, D.I. and Whitelaw, E. The vagaries of variegating transgenes // BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. 1996, 18, 919-923.

191. Matzke, A.J, Neuhuber, F, Park, Y.D, Ambros, P.F. and Matzke, M.A. Homology-dependent gene silencing in transgenic plants: epistatic silencing loci contain multiple copies of methylated transgenes // Mol Gen Genet. 1994, 244, 219229.

192. Matzke, M, Aufsatz, W, Kanno, T, Daxinger, L, Papp, I, Mette, M.F. and Matzke, A.J. Genetic analysis of RNA-mediated transcriptional gene silencing // Biochimica et biophysica acta. 2004,1677, 129-141.

193. McGowan, R, Campbell, R, Peterson, A. and Sapienza, C. Cellular mosaicism in the methylation and expression of hemizygous loci in the mouse // Genes & development. 1989,3, 1669-1676.

194. McKee, C, Gibson, A, Dalrymple, M, Emslie, L, Garner, I. and Cottingham, I. Production of biologically active salmon calcitonin in the milk of transgenic rabbits // Nat Biotechnol. 1998,16, 647-651.

195. McKnight, R.A, Shamay, A, Sankaran, L, Wall, R.J. and Hennighausen, L. Matrix-attachment regions can impart position-independent regulation of a tissue-specific gene in transgenic mice // P Natl Acad Sci USA. 1992, 89, 6943-6947.

196. Meade, H., Gates, L., Lacy, E. and Lonberg, N. Bovine alpha Sl-casein gene sequences direct high level expression of active human urokinase in mouse milk // Biotechnology (N Y). 1990, 8, 443-446.

197. Mendicino, M., Ramsoondar, J., Phelps, C., Vaught, T., Ball, S., LeRoith, T., Monahan, J., Chen, S., Dandro, A., Boone, J. et al. Generation of antibody- and B cell-deficient pigs by targeted disruption of the J-region gene segment of the heavy chain locus // Transgenic Res. 2011, 20, 625-641.

198. Metcalf, D., Alexander, W.S., Ryan, P.J., Mifsud, S. and Di Rago, L. Production of colony-stimulating factors and IL-5 by organs from three types of mice with inflammatory disease due to loss of the suppressor of cytokine signaling-1 // Journal of immunology. 2001, 167, 4661-4667.

199. Metcalf, D. and Nicola, N. (1995) The hemopoietic colony-stimulating factors : from biology to clinical applications. Cambridge University Press, Cambridge.

200. Metcalf, D. and Nicola, N.A. Proliferative effects of purified granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) on normal mouse hemopoietic cells // J Cell Physiol. 1983,116, 198-206.

201. Meyer, P., Linn, F., Heidmann, I., Meyer, H., Niedenhof, I. and Saedler, H. Endogenous and environmental factors influence 35S promoter methylation of a maize Al gene construct in transgenic petunia and its colour phenotype // Mo I Gen Genet. 1992, 231, 345-352.

202. Mikula, B.C. Environmental programming of heritable epigenetic changes in paramutant r-gene expression using temperature and light at a specific stage of early development in maize seedlings // Genetics. 1995,140, 1379-1387.

203. Miller, K.F., Bolt, D.J., Pursel, V.G., Hammer, R.E., Pinkert, C.A., Palmiter, R.D. and Brinster, R.L. Expression of human or bovine growth hormone gene with a mouse metallothionein-1 promoter in transgenic swine alters the secretion of porcine growth hormone and insulin-like growth factor-I // The Journal of endocrinology. 1989,120, 481-488.

204. Milot, E., Strouboulis, J., Trimborn, T., Wijgerde, M., de Boer, E., Langeveld, A., Tan-Un, K., Vergeer, W., Yannoutsos, N., Grosveld, F. et al. Heterochromatin effects on the frequency and duration of LCR-mediated gene transcription // Cell. 1996, 87, 105-114.

205. Mintz, B. and Bradl, M. Mosaic expression of a tyrosinase fusion gene in albino mice yields a heritable striped coat color pattern in transgenic homozygotes // P Natl Acad Sci USA. 1991, 88, 9643-9647.

206. Mirkovitch, J, Mirault, M.E. and Laemmli, U.K. Organization of the higher-order chromatin loop: specific DNA attachment sites on nuclear scaffold // Cell. 1984, 39, 223-232.

207. Mitchell, P.J. and Tjian, R. Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins // Science. 1989, 245, 371-378.

208. Miyatake, S, Otsuka, T, Yokota, T, Lee, F. and Arai, K. Structure of the chromosomal gene for granulocyte-macrophage colony stimulating factor: comparison of the mouse and human genes // The EMBO journal. 1985, 4, 25612568.

209. Morley, S.D, O'Donohoe, E.A, Hughes, K.E, Irving, C, Willis, S.M., Heasman, S. and West, J.D. Mosaic patch patterns in chimeric and transgenic mice suggest that directional growth in the adrenal cortex begins in the perinatal period // Endocrine research. 2002, 28, 657-662.

210. Nagano, M, Avarbock, M.R, Leonida, E.B, Brinster, C.J. and Brinster, R.L. Culture of mouse spermatogonial stem cells // Tissue Cell. 1998, 30, 389-397.

211. Nagano, M, Shinohara, T, Avarbock, M.R. and Brinster, R.L. Retrovirus-mediated gene delivery into male germ line stem cells // FEBS letters. 2000, 475, 710.

212. Nagata, S, Tsuchiya, M, Asano, S, Kaziro, Y, Yamazaki, T, Yamamoto, O, Hirata, Y, Kubota, N, Oheda, M, Nomura, H. et al. Molecular cloning and expression of cDNA for human granulocyte colony-stimulating factor // Nature. 1986,319,415-418.

213.Nagaya, S, Kato, K, Ninomiya, Y, Horie, R, Sekine, M, Yoshida, K. and Shinmyo, A. Expression of randomly integrated single complete copy transgenes does not vary in Arabidopsis thaliana // Plant Cell Physiol. 2005, 46, 438-444.

214. Naruse, K, Yoo, S.K., Kim, S.M, Choi, Y.J, Lee, H.M. and Jin, D.I. Analysis of tissue-specific expression of human type II collagen cDNA driven by different sizes of the upstream region of the beta-casein promoter // Biosci Biotechnol Biochem. 2006, 70, 93-98.

215. Nemunaitis, J., Buckner, C.D., Appelbaum, F.R., Higano, C.S., Mori, M., Bianco, J., Epstein, C., Lipani, J., Hansen, J., Storb, R. et al. Phase I/II trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor following allogeneic bone marrow transplantation // Blood. 1991, 77, 2065-2071.

216. Neznanov, N., Kohwi-Shigematsu, T. and Oshima, R.G. Contrasting effects of the SATB1 core nuclear matrix attachment region and flanking sequences of the keratin 18 gene in transgenic mice // Mol Biol Cell. 1996, 7, 541-552.

217. Nicola, N.A. Granulocyte colony-stimulating factor // Immunol Ser. 1990, 49, 77109.

218. Nicola, N.A., Burgess, A.W. and Metcalf, D. Similar molecular properties of granulocyte-macrophage colony-stimulating factors produced by different mouse organs in vitro and in vivo // The Journal of biological chemistry. 1979, 254, 52905299.

219. Nicola, N.A. and Metcalf, D. Binding of 1251-labeled granulocyte colony-stimulating factor to normal murine hemopoietic cells // J Cell Physiol. 1985, 124, 313-321.

220. Nicola, N.A. and Metcalf, D. The colony-stimulating factors and myeloid leukaemia // Cancer Surv. 1985, 4, 789-815.

221. Nicola, N.A., Metcalf, D., Matsumoto, M. and Johnson, G.R. Purification of a factor inducing differentiation in murine myelomonocytic leukemia cells. Identification as granulocyte colony-stimulating factor // The Journal of biological chemistry. 1983,258,9017-9023.

222. Niemann, H. and Kues, W.A. Application of transgenesis in livestock for agriculture and biomedicine // Anim Reprod Sci. 2003, 79, 291-317.

223. Niemann, H. and Kues, W.A. Transgenic farm animals: an update // Reprod Fertil Dev. 2007,19, 762-770.

224. Nimer, S., Fraser, J., Richards, J., Lynch, M. and Gasson, J. The repeated sequence CATT(A/T) is required for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor promoter activity // Molecular and cellular biology. 1990,10, 6084-6088.

225. Nimer, S.D., Morita, E.A., Martis, M.J., Wachsman, W. and Gasson, J.C. Characterization of the human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

promoter region by genetic analysis: correlation with DNase I footprinting // Molecular and cellular biology. 1988, 8, 1979-1984.

226. Ninomiya, T, Hirabayashi, M, Sagara, J. and Yuki, A. Functions of milk protein gene 5' flanking regions on human growth hormone gene // Molecular reproduction and development. 1994, 37, 276-283.

227. Nishizawa, M. and Nagata, S. Regulatory elements responsible for inducible expression of the granulocyte colony-stimulating factor gene in macrophages // Molecular and cellular biology. 1990,10, 2002-2011.

228. Nishizawa, M, Tsuchiya, M, Watanabe-Fukunaga, R. and Nagata, S. Multiple elements in the promoter of granulocyte colony-stimulating factor gene regulate its constitutive expression in human carcinoma cells // The Journal of biological chemistry. 1990, 265, 5897-5902.

229. Nowak-Imialek, M, Kues, W.A, Petersen, B, Lucas-Hahn, A, Herrmann, D, Haridoss, S, Oropeza, M, Lemme, E, Scholer, H.R, Carnwath, J.W. et al. Oct4-enhanced green fluorescent protein transgenic pigs: a new large animal model for reprogramming studies // Stem Cells Dev. 2011, 20, 1563-1575.

230. Oheda, M, Hase, S, Ono, M. and Ikenaka, T. Structures of the sugar chains of recombinant human granulocyte-colony-stimulating factor produced by Chinese hamster ovary cells // Journal of biochemistry. 1988,103, 544-546.

231. Paleyanda, R.K, Velander, W.H., Lee, T.K, Scandella, D.H, Gwazdauskas, F.C, Knight, J.W, Hoyer, L.W, Drohan, W.N. and Lubon, H. Transgenic pigs produce functional human factor VIII in milk // Nat Biotechnol. 1997, 15, 971-975.

232. Palmarini, M. and Fan, H. Retrovirus-induced ovine pulmonary adenocarcinoma, an animal model for lung cancer // Journal of the National Cancer Institute. 2001, 93, 1603-1614.

233. Palmiter, R.D, Brinster, R.L, Hammer, R.E, Trumbauer, M.E, Rosenfeld, M.G, Birnberg, N.C. and Evans, R.M. Dramatic growth of mice that develop from eggs microinjected with metallothionein-growth hormone fusion genes // Nature. 1982, 300,611-615.

234. Park, K.W, Lai, L, Cheong, H.T, Cabot, R„ Sun, Q.Y, Wu, G, Rucker, E.B., Durtschi, D, Bonk, A, Samuel, M. et al. Mosaic gene expression in nuclear

transfer-derived embryos and the production of cloned transgenic pigs from ear-derived fibroblasts // Biology of reproduction. 2002, 66, 1001-1005.

235. Park, L.S., Friend, D., Gillis, S. and Urdal, D.L. Characterization of the cell surface receptor for human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // J Exp Med. 1986,164, 251-262.

236. Perez, V.A., Ali, Z., Alastalo, T.P., Ikeno, F., Sawada, H., Lai, Y.J., Kleisli, T., Spiekerkoetter, E., Qu, X., Rubinos, L.H. et al. BMP promotes motility and represses growth of smooth muscle cells by activation of tandem Wnt pathways // J Cell Biol. 2011,192, 171-188.

237. Phelps, C.J., Koike, C., Vaught, T.D., Boone, J., Wells, K.D., Chen, S.H., Ball, S., Specht, S.M., Polejaeva, I.A., Monahan, J.A. et al. Production of alpha 1,3-galactosyltransferase-deficient pigs // Science. 2003, 299, 411-414.

238. Phi-Van, L., von Kries, J.P., Ostertag, W. and Stratling, W.H. The chicken lysozyme 5' matrix attachment region increases transcription from a heterologous promoter in heterologous cells and dampens position effects on the expression of transfected genes // Molecular and cellular biology. 1990,10, 2302-2307.

239. Platenburg, G.J., Kootwijk, E.P., Kooiman, P.M., Woloshuk, S.L., Nuijens, J.H., Krimpenfort, P.J., Pieper, F.R., de Boer, H.A. and Strijker, R. Expression of human lactoferrin in milk of transgenic mice // Transgenic Res. 1994, 3, 99-108.

240. Piatt, J.L. and Lin, S.S. The future promises of xenotransplantation // Ann N Y AcadSci. 1998,862, 5-18.

241. Poljak, L., Seum, C., Mattioni, T. and Laemmli, U.K. SARs stimulate but do not confer position independent gene expression // Nucleic acids research. 1994, 22, 4386-4394.

242. Popov, L.S. [Problems in the study of structure and expression of milk protein genes] // Mol Biol (Mosk). 1996, 30, 1242-1260.

243. Porter, S.D. and Meyer, C.J. A distal tyrosinase upstream element stimulates gene expression in neural-crest-derived melanocytes of transgenic mice: position-independent and mosaic expression // Development. 1994,120, 2103-2111.

244. Pursel, V.G., Pinkert, C.A., Miller, K.F., Bolt, D.J., Campbell, R.G., Palmiter, R.D., Brinster, R.L. and Hammer, R.E. Genetic engineering of livestock // Science. 1989,244, 1281-1288.

245. Quelle, F.W, Sato, N, Witthuhn, B.A, Inhorn, R.C, Eder, M, Miyajima, A., Griffin, J.D. and Ihle, J.N. JAK2 associates with the beta c chain of the receptor for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and its activation requires the membrane-proximal region // Molecular and cellular biology. 1994,14, 4335-4341.

246. Rambaldi, A, Wakamiya, N, Vellenga, E, Horiguchi, J, Warren, M.K, Kufe, D. and Griffin, J.D. Expression of the macrophage colony-stimulating factor and c-fms genes in human acute myeloblasts leukemia cells // The Journal of clinical investigation. 1988, 81, 1030-1035.

247. Ramirez, A, Milot, E, Ponsa, I, Marcos-Gutierrez, C, Page, A, Santos, M, Jorcano, J. and Vidal, M. Sequence and chromosomal context effects on variegated expression of keratin 5/lacZ constructs in stratified epithelia of transgenic mice // Genetics. 2001,158, 341-350.

248. Ramunas, J, Montgomery, H.J, Kelly, L, Sukonnik, T, Ellis, J. and Jervis, E.J. Real-time fluorescence tracking of dynamic transgene variegation in stem cells // MolTher. 2007, 15, 810-817.

249. Ramunno, L, Cosenza, G, Rando, A, Illario, R, Gallo, D, Di Berardino, D. and Masina, P. The goat alphas 1-casein gene: gene structure and promoter analysis // Gene. 2004, 334, 105-111.

250. Razin, S.V. and Vassetzky, Y.S. Domain organization of eukaryotic genome // Cell Biol Int Rep. 1992,16, 697-708.

251. Recillas-Targa, F. DNA methylation, chromatin boundaries, and mechanisms of genomic imprinting II Arch Med Res. 2002, 33, 428-438.

252. Riego, E, Limonta, J, Aguilar, A, Perez, A, de Armas, R, Solano, R, Ramos, B, Castro, F.O. and de la Fuente, J. Production of transgenic mice and rabbits that carry and express the human tissue plasminogen activator cDNA under the control of a bovine alpha S1 casein promoter // Theriogenology. 1993, 39, 1173-1185.

253. Rijnkels, M. Multispecies comparison of the casein gene loci and evolution of casein gene family IIJ Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002, 7, 327-345.

254. Rijnkels, M, Kooiman, P.M., Krimpenfort, P.J, de Boer, H.A. and Pieper, F.R. Expression analysis of the individual bovine beta-, alpha s2- and kappa-casein genes in transgenic mice // The Biochemical journal. 1995, 311 ( Pt 3), 929-937.

255. Rival-Gervier, S., Viglietta, C., Maeder, C., Attal, J. and Houdebine, L.M. Position-independent and tissue-specific expression of porcine whey acidic protein gene from a bacterial artificial chromosome in transgenic mice // Molecular reproduction and development. 2002, 63, 161-167.

256. Roberts, A.W., Zaiss, M., Boyd, A.W. and Nicola, N.A. G-CSF-mobilized peripheral blood progenitor cells: in vitro growth pattern and hematopoietic growth factor receptor profile // Exp Hematol. 1997, 25, 298-305.

257. Roberts, B., DiTullio, P., Vitale, J., Hehir, K. and Gordon, K. Cloning of the goat beta-casein-encoding gene and expression in transgenic mice // Gene. 1992, 121, 255-262.

258. Robertson, G., Garrick, D., Wilson, M., Martin, D.I. and Whitelaw, E. Age-dependent silencing of globin transgenes in the mouse // Nucleic acids research. 1996, 24, 1465-1471.

259. Robertson, S.A. GM-CSF regulation of embryo development and pregnancy // Cytokine Growth Factor Rev. 2007,18, 287-298.

260. Rogers, C.S., Stoltz, D.A., Meyerholz, D.K., Ostedgaard, L.S., Rokhlina, T., Taft, P.J., Rogan, M.P., Pezzulo, A.A., Karp, P.H., Itani, O.A. et al. Disruption of the CFTR gene produces a model of cystic fibrosis in newborn pigs // Science. 2008, 321, 1837-1841.

261. Rogers, S.Y., Bradbury, D., Kozlowski, R. and Russell, N.H. Evidence for internal autocrine regulation of growth in acute myeloblasts leukemia cells // Exp Hematol. 1994, 22, 593-598.

262. Rosenberg, P.S., Alter, B.P., Bolyard, A.A., Bonilla, M.A., Boxer, L.A., Cham, B., Fier, C., Freedman, M., Kannourakis, G., Kinsey, S. et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy II Blood. 2006,107, 4628-4635.

263. Rudolph, N.S. Biopharmaceutical production in transgenic livestock // Trends Biotechnol. 1999, 17, 367-374.

264. Ryan, T.M., Behringer, R.R., Townes, T.M., Palmiter, R.D. and Brinster, R.L. High-level erythroid expression of human alpha-globin genes in transgenic mice // P Natl Acad Sci USA. 1989, 86, 37-41.

265. Schlessinger, J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases // Cell. 2000,103, 211225.

266. Schmulling, T. and Rohrig, H. Gene silencing in transgenic tobacco hybrids: frequency of the event and visualization of somatic inactivation pattern // Mol Gen Genet. 1995, 249, 375-390.

267. Schnieke, A.E, Kind, A.J, Ritchie, W.A, Mycock, K, Scott, A.R, Ritchie, M, Wilmut, I, Colman, A. and Campbell, K.H. Human factor IX transgenic sheep produced by transfer of nuclei from transfected fetal fibroblasts // Science. 1997, 278,2130-2133.

268. Schrimsher, J.L, Rose, K, Simona, M.G. and Wingfield, P. Characterization of human and mouse granulocyte-macrophage-colony-stimulating factors derived from Escherichia coli // The Biochemical journal. 1987, 247, 195-199.

269. Schultz, J. Variegation in Drosophila and the Inert Chromosome Regions // P Natl AcadSci USA. 1936, 22, 27-33.

270. Schulz, T.J, Glaubitz, M, Kuhlow, D, Thierbach, R, Birringer, M, Steinberg, P, Pfeiffer, A.F. and Ristow, M. Variable expression of Cre recombinase transgenes precludes reliable prediction of tissue-specific gene disruption by tail-biopsy genotyping // PLoS ONE. 2007, 2, el013.

271. Segal, B.H. Role of macrophages in host defense against aspergillosis and strategies for immune augmentation // Oncologist. 2007,12 Suppl 2, 7-13.

272. Sekkali, B, Tran, H.T., Crabbe, E, De Beule, C, Van Roy, F. and Vleminckx, K. Chicken beta-globin insulator overcomes variegation of transgenes in Xenopus embryos // Faseb J. 2008, 22, 2534-2540.

273. Semerad, C.L, Liu, F, Gregory, A.D., Stumpf, K. and Link, D.C. G-CSF is an essential regulator of neutrophil trafficking from the bone marrow to the blood // Immunity. 2002,17, 413-423.

274. Sharpe, J.A, Wells, D.J, Whitelaw, E„ Vyas, P, Higgs, D.R. and Wood, W.G. Analysis of the human alpha-globin gene cluster in transgenic mice // P Natl Acad SciUSA. 1993,90, 11262-11266.

275. Shaw, G. and Kamen, R. A conserved AU sequence from the 3' untranslated region of GM-CSF mRNA mediates selective mRNA degradation // Cell. 1986, 46, 659-667.

276. Simmers, R.N., Webber, L.M., Shannon, M.F., Garson, O.M., Wong, G., Vadas, M.A. and Sutherland, G.R. Localization of the G-CSF gene on chromosome 17 proximal to the breakpoint in the t(15;17) in acute promyelocytic leukemia // Blood. 1987, 70, 330-332.

277. Sirard, C., Laneuville, P. and Dick, J.E. Expression of bcr-abl abrogates factor-dependent growth of human hematopoietic M07E cells by an autocrine mechanism II Blood. 1994,83, 1575-1585.

278. Soler, E., Thepot, D., Rival-Gervier, S., Jolivet, G. and Houdebine, L.M. Preparation of recombinant proteins in milk to improve human and animal health // ReprodNutr Dev. 2006, 46, 579-588.

279. Souza, L.M., Boone, T.C., Gabrilove, J., Lai, P.H., Zsebo, K.M., Murdock, D.C., Chazin, V.R., Bruszewski, J., Lu, H., Chen, K.K. et al. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells II Science. 1986, 232,61-65.

280. Sparrow, L.G., Metcalf, D., Hunkapiller, M.W., Hood, L.E. and Burgess, A.W. Purification and partial amino acid sequence of asialo murine granulocyte-macrophage colony stimulating factor // P Natl Acad Sci USA. 1985, 82, 292-296.

281. Stanley, E., Metcalf, D., Sobieszczuk, P., Gough, N.M. and Dunn, A.R. The structure and expression of the murine gene encoding granulocyte-macrophage colony stimulating factor: evidence for utilisation of alternative promoters // The EMBOjournal. 1985, 4, 2569-2573.

282. Stern, A.C. and Jones, T.C. The side-effect profile of GM-CSF // Infection. 1992, 20 Suppl 2, S124-127.

283. Strife, A., Lambek, C., Wisniewski, D., Gulati, S., Gasson, J.C., Golde, D.W., Welte, K., Gabrilove, J.L. and Clarkson, B. Activities of four purified growth factors on highly enriched human hematopoietic progenitor cells // Blood. 1987, 69, 1508-1523.

284. Sutherland, G.R., Baker, E., Callen, D.F., Campbell, H.D., Young, I.G., Sanderson, C.J., Garson, O.M., Lopez, A.F. and Vadas, M.A. Interleukin-5 is at 5q31 and is deleted in the 5q- syndrome // Blood. 1988, 71, 1150-1152.

285. Sutherland, H.G., Martin, D.I. and Whitelaw, E. A globin enhancer acts by increasing the proportion of erythrocytes expressing a linked transgene // Molecular and cellular biology. 1997,17, 1607-1614.

286. Szczylik, C., Skorski, T., Ku, D.H., Nicolaides, N.C., Wen, S.C., Rudnicka, L., Bonati, A., Malaguarnera, L. and Calabretta, B. Regulation of proliferation and cytokine expression of bone marrow fibroblasts: role of c-myb // J Exp Med. 1993, 178, 997-1005.

287. Takatsuka, H., Takemoto, Y., Mori, A., Okamoto, T., Kanamaru, A. and Kakishita, E. Common features in the onset of ARDS after administration of granulocyte colony-stimulating factor// Chest. 2002,121, 1716-1720.

288. Tamada, T., Honjo, E., Maeda, Y., Okamoto, T., Ishibashi, M., Tokunaga, M. and Kuroki, R. Homodimeric cross-over structure of the human granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) receptor signaling complex // P Natl Acad Sci USA. 2006, 103,3135-3140.

289. Tan, X.H., Cheng, X., Zhou, J, Chen, H.X., Lin, F.Y., Deng, J.X., Yang, X. and Huang, P.T. [Bovine alpha-sl-casein gene sequences direct expression of a variant of human tissue plasminogen activator in the milk of transgenic mice] // Yi Chuan XueBao. 2001,28, 405-410.

290. Tapley, P., Shevde, N.K., Schweitzer, P.A., Gallina, M., Christianson, S.W., Lin, I.L., Stein, R.B., Shultz, L.D., Rosen, J. and Lamb, P. Increased G-CSF responsiveness of bone marrow cells from hematopoietic cell phosphatase deficient viable motheaten mice // Exp Hematol. 1997, 25, 122-131.

291. Tarr, P.E., Lin, R., Mueller, E.A., Kovarik, J.M., Guillaume, M. and Jones, T.C. Evaluation of tolerability and antibody response after recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rhGM-CSF) and a single dose of recombinant hepatitis B vaccine // Vaccine. 1996,14, 1199-1204.

292. Tartof, K.D., Hobbs, C. and Jones, M. A structural basis for variegating position effects // Cell. 1984, 37, 869-878.

293. Theuring, F., Thunecke, M., Kosciessa, U. and Turner, J.D. Transgenic animals as models of neurodegenerative diseases in humans // Trends Biotechnol. 1997, 15, 320-325.

294. Thorens, B, Mermod, J.J. and Vassalli, P. Phagocytosis and inflammatory stimuli induce GM-CSF mRNA in macrophages through posttranscriptional regulation // Cell 1987, 48, 671-679.

295. Tsuchiya, M, Asano, S, Kaziro, Y. and Nagata, S. Isolation and characterization of the cDNA for murine granulocyte colony-stimulating factor // P Natl Acad Sci USA. 1986, 83, 7633-7637.

296. Tsuchiya, M, Kaziro, Y. and Nagata, S. The chromosomal gene structure for murine granulocyte colony-stimulating factor // European journal of biochemistry / FEBS. 1987, 165, 7-12.

297. Urnov, F.D, Miller, J.C, Lee, Y.L, Beausejour, C.M., Rock, J.M, Augustus, S, Jamieson, A.C, Porteus, M.H, Gregory, P.D. and Holmes, M.C. Highly efficient endogenous human gene correction using designed zinc-finger nucleases // Nature. 2005, 435, 646-651.

298. Uusi-Oukari, M, Hyttinen, J.M, Korhonen, V.P, Vasti, A, Alhonen, L, Janne, O.A. and Janne, J. Bovine alpha si-casein gene sequences direct high level expression of human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the milk of transgenic mice // Transgenic Res. 1997, 6, 75-84.

299. van Berkel, P.H, Welling, M.M, Geerts, M, van Veen, H.A, Ravensbergen, B, Salaheddine, M, Pauwels, E.K, Pieper, F, Nuijens, J.H. and Nibbering, P.H. Large scale production of recombinant human lactoferrin in the milk of transgenic cows // Nat Biotechnol. 2002, 20, 484-487.

300. Van den Hout, J.M, Reuser, A.J, de Klerk, J.B, Arts, W.F, Smeitink, J.A. and Van der Ploeg, A.T. Enzyme therapy for pompe disease with recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk // J Inherit Metab Dis. 2001, 24, 266-274.

301. Velazquez, M.A, Hermann, D, Kues, W.A. and Niemann, H. Increased apoptosis in bovine blastocysts exposed to high levels of IGF1 is not associated with downregulation of the IGF1 receptor// Reproduction. 2011,141, 91-103.

302. Wakao, H, Schmitt-Ney, M. and Groner, B. Mammary gland-specific nuclear factor is present in lactating rodent and bovine mammary tissue and composed of a single polypeptide of 89 kDa // The Journal of biological chemistry. 1992, 267, 16365-16370.

303. Wall, R.J., Kerr, D.E. and Bondioli, K.R. Transgenic dairy cattle: genetic engineering on a large scale IIJ Dairy Sci. 1997, 80, 2213-2224.

304. Wall, R.J., Powell, A.M., Paape, M.J., Kerr, D.E., Bannerman, D.D., Pursel, V.G., Wells, K.D., Talbot, N. and Hawk, H.W. Genetically enhanced cows resist intramammary Staphylococcus aureus infection // Nat Biotechnol. 2005, 23, 445451.

305. Wall, R.J., Rexroad, C.E., Jr., Powell, A., Shamay, A., McKnight, R. and Hennighausen, L. Synthesis and secretion of the mouse whey acidic protein in transgenic sheep // Transgenic Res. 1996, 5, 67-72.

306. Wang, C.Y., Petryniak, B., Ho, I.C., Thompson, C.B. and Leiden, J.M. Evolutionarily conserved Ets family members display distinct DNA binding specificities // J Exp Med. 1992,175, 1391-1399.

307. Wang, T., Hou, G., Wang, Y. and Xue, L. Characterization and heterologous expression of a new matrix attachment region binding protein from the unicellular green alga Dunaliella salina II Journal of biochemistry. 2010,148, 651-658.

308. Wang, Y., Flemming, B.P., Martin, C.C., Allen, S.R., Walters, J., Oeser, J.K., Hutton, J.C. and O'Brien, R.M. Long-range enhancers are required to maintain expression of the autoantigen islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein in adult mouse islets in vivo // Diabetes. 2008, 57, 133-141.

309. Wang, Z.Q., Liang, J., Schellander, K., Wagner, E.F. and Grigoriadis, A.E. c-fos-induced osteosarcoma formation in transgenic mice: cooperativity with c-jun and the role of endogenous c-fos // Cancer research. 1995, 55, 6244-6251.

310. Watari, K., Asano, S., Shirafuji, N., Kodo, H., Ozawa, K., Takaku, F. and Kamachi, S. Serum granulocyte colony-stimulating factor levels in healthy volunteers and patients with various disorders as estimated by enzyme immunoassay II Blood. 1989,73, 117-122.

311. Watson, C.J., Gordon, K.E., Robertson, M. and Clark, A.J. Interaction of DNA-binding proteins with a milk protein gene promoter in vitro: identification of a mammary gland-specific factor II Nucleic acids research. 1991, 19, 6603-6610.

312. Wells, D.J. Genetically modified animals and pharmacological research // Handb Exp Pharmacol. 2010, 213-226.

313. Wells, J.A. and de Vos, A.M. Hematopoietic receptor complexes // Annu Rev Biochem. 1996, 65, 609-634.

314. Welte, K, Gabrilove, J, Bronchud, M.H, Platzer, E. and Morstyn, G. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years // Blood. 1996, 88, 1907-1929.

315. Welte, K, Zeidler, C, Reiter, A, Muller, W, Odenwald, E., Souza, L. and Riehm, H. Differential effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor in children with severe congenital neutropenia II Blood. 1990,75, 1056-1063.

316. Wheeler, M.B, Bleck, G.T. and Donovan, S.M. Transgenic alteration of sow milk to improve piglet growth and health // Reproduction. 2001, 58, 313-324.

317. Witmer-Pack, M.D, Olivier, W, Valinsky, J, Schuler, G. and Steinman, R.M. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor is essential for the viability and function of cultured murine epidermal Langerhans cells // J Exp Med. 1987, 166, 1484-1498.

318. Wurtele, H, Gusew, N, Lussier, R. and Chartrand, P. Characterization of in vivo recombination activities in the mouse embryo // Mol Genet Genomics. 2005, 273, 252-263.

319. Yang, D, Wang, C.E, Zhao, B., Li, W, Ouyang, Z, Liu, Z., Yang, H, Fan, P, O'Neill, A, Gu, W. et al. Expression of Huntington's disease protein results in apoptotic neurons in the brains of cloned transgenic pigs // Human molecular genetics. 2010,19, 3983-3994.

320. Yang, Y.C., Kovacic, S, Kriz, R, Wolf, S, Clark, S.C, Wellems, T.E., Nienhuis, A. and Epstein, N. The human genes for GM-CSF and IL 3 are closely linked in tandem on chromosome 5 // Blood. 1988, 71, 958-961.

321. Yang, Y.G. and Sykes, M. Xenotransplantation: current status and a perspective on the future // Nat Rev Immunol. 2007, 7, 519-531.

322. Yasui, D, Miyano, M, Cai, S, Varga-Weisz, P. and Kohwi-Shigematsu, T. SATB1 targets chromatin remodelling to regulate genes over long distances // Nature. 2002, 419, 641-645.

323. Ye, P, Rodriguez, F.H, Kanaly, S, Stocking, K.L, Schurr, J, Schwarzenberger, P, Oliver, P, Huang, W, Zhang, P, Zhang, J. et al. Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating

factor expression, neutrophil recruitment, and host defense // J Exp Med. 2001, 194, 519-527.

324. Yen, C.H., Yang, C.K., Chen, I.C., Lin, Y.S., Lin, C.S., Chu, S. and Tu, C.F. Expression of recombinant Hirudin in transgenic mice milk driven by the goat beta-casein promoter// Biotechnol J. 2008, 3, 1067-1077.

325. Zhan, H.C., Liu, D.P. and Liang, C.C. Insulator: from chromatin domain boundary to gene regulation // Hum Genet. 2001,109, 471-478.

326. Zhan, Y., Basu, S., Lieschke, G.J., Grail, D., Dunn, A.R. and Cheers, C. Functional deficiencies of peritoneal cells from gene-targeted mice lacking G-CSF or GM-CSF // JLeukoc Biol. 1999, 65, 256-264.

327. Zhan, Y., Lieschke, G.J., Grail, D., Dunn, A.R. and Cheers, C. Essential roles for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and G-CSF in the sustained hematopoietic response of Listeria monocytogenes-infected mice II Blood. 1998, 91, 863-869.

328. Zhang, J., Li, L., Cai, Y., Xu, X., Chen, J., Wu, Y., Yu, H., Yu, G., Liu, S., Zhang, A. et al. Expression of active recombinant human lactoferrin in the milk of transgenic goats // Protein Expr Purif. 2008, 57, 127-135.

329. Zsebo, K.M., Cohen, A.M., Murdock, D.C., Boone, T.C., Inoue, H., Chazin, V.R., Hines, D. and Souza, L.M. Recombinant human granulocyte colony stimulating factor: molecular and biological characterization // Immunobiology. 1986, 172, 175184.