Получение и характеристика моноклональных антител ICO-160, направленных к антигену CD95(Fas/APO-1), опосредующему апоптоз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Полосухина, Елена Реджинальдовна

• Полосухина, Елена Реджинальдовна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Полосухина, Елена Реджинальдовна

Список сокращений

Введение

Часть 1. Обзор литературы

Глава 1. Апоптоз как форма гибели клеток

Глава 2. Моноклональные антитела против

Fas/APO-1 антигена

Часть II. Результаты собственных исследований и их обсуждение

Глава 1. Материалы и методы исследования

Глава 2. Получение моноклональных антител ^ против CD95 (Fas/APO-1) антигена, опосредующего апоптоз, и их характеристика.

Глава 3. Изучение возможности применения МКА ICO-160 для проведения иммунологического фенотипирования в клинической практике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и характеристика моноклональных антител ICO-160, направленных к антигену CD95(Fas/APO-1), опосредующему апоптоз»

Жизнь и смерть клеток контролируется мембранными рецепторами и их лигандами, которые активируют как процессы пролиферации, так и апоптоза. Апоптоз - это активный, генетически контролируемый процесс, который удаляет ненужные или поврежденные клетки. В результате такого взаимодействия обеспечивается нормальный гомеостаз в клетках при сохранении способности к быстрому увеличению клеточного состава, например в процессе развития клеток-предшественников, иммунного ответа или нормального гематопоэза. В настоящее время апоптоз привлекает внимание многих исследователей из-за его исключительной роли в жизнедеятельности многих организмов для обеспечения нормального функционирования иммунной системы и открытия вовлечения генов и молекул, которые регулируют этот процесс, в патогенез различных заболеваний. Показано, что повышенная резистентность к апоптозу может привести к созданию условий для злокачественного роста, например, при лимфопролиферативных заболеваниях и опухолях, неспособность к элиминации аутореактивных клеток может быть причиной аутоиммунных заболеваний. Усиленный апоптоз лежит так же в основе нейродегенеративных изменений, наблюдаемых при болезни Альцгеймера, при иммунодефицитных состояниях, СПИДе, апластической анемии.

Рецепторами смерти являются клеточно-поверхностные молекулы, которые передают сигналы апоптоза, инициируемые специфическими лигандами смерти, активируя каспазы смерти. Эти рецепторы относятся к суперсемейству генов рецепторов опухоле-некротического фактора.

Характерной особенностью этих рецепторов является наличие гомологичной цитоплазматической последовательности или домена смерти. CD95(Fas/APO-l) рецептор апоптоза был впервые охарактеризован на 5 Международном рабочем совещании по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека в 1993 году как клеточно-поверхностный гликопротеин с молекулярной массой от 40.000 до 50.000 Д (Robertson M.J. and Ritz J., 1993). Этот рецептор опосредует апоптоз, когда связывается с агонистическими антителами или собственным лигандом, который экспрессируется на клеточных мембранах или в растворимой форме. В настоящее время он находится в фокусе внимания ученых, так как играет важную роль в трех типах физиологического апоптоза, а именно: а) в периферической делении активированных Т- лимфоцитов в конце иммунного ответа, б) в убийстве мишеней, таких как вирус - инфицированные или раковые клетки, цитотоксическими Т-клетками и натуральными киллерами и в) в убийстве клеток на иммунопривилегированном уровне, таком как глаз (Ashkenazi A. and Dixit V.M., 1998). Генетические дефекты в CD95 рецепторно-лигандной системе и фенотип CD95 - нокаутных мышей показали, что главной функцией CD95 системы является регуляция иммунного ответа и гомеостаза печени (Peter М.-Е. et.al, 1998). Сбои СБ95-системы могут быть вызваны генетическими изменениями рецептора или его лиганда, дифференциальной продукцией растворимой CD95(Fas/APO-l) молекулы, которая является продуктом альтернативного сплайсинга полноразмерной молекулы Fas и способна ингибировать Fas-опосредуемый апоптоз (Обушева М.Н. 1999), дефицитом в продукции CD95 лиганда, невозможностью активации каскада каспаз или гиперэкспрессией молекул, которые блокируют СБ95-опосредованный путь. Так, неограниченная элиминация клеток через CD95 систему может вызываться неограниченной экспрессией рецептора или лиганда на поверхностных мембранах. Это может быть связано с регуляторными дефектами в экспрессии генов или с продуктами, например, цитокинами, которые вызывают повышение экспрессии одной или нескольких молекул. Интерес к исследованию функции CD95 системы в онкологии недавен и связан в первую очередь с вовлеченностью CD95 рецептор-лигандной системы в лекарственно-индуцированный апоптоз при злокачественных новообразованиях. Исследования злокачественно трансформированных клеток при различных формах гемобластозов представляют уникальные возможности оценки нормальных дифференцировочных антигенов на различных стадиях дифференцировки. Поэтому исследование экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l) является актуальной и перспективной задачей, как для оценки прогностической значимости, так и для изучения влияния этого антигена на дифференцировку клеток на различных этапах гемопоэза.

Цель работы

Целью работы является получение и характеристика моноклональных антител, направленных к CD95(Fas/APO-l) антигену, и оценка возможности применения данных антител для исследования иммунного статуса больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями, а также воспалительными заболеваниями.

Задачи исследования

1. Получить гибридому, продуцирующую моноклоиальные антитела, направленные к CD95(Fas/APO-l) антигену.

2. Охарактеризовать полученные моноклоиальные антитела.

3. Оценить экспрессию антигена CD95(Fas/APO-l) с помощью полученных моноклональных антител и её роль в исследовании иммунологического фенотипа больных с доброкачественными опухолями и хроническими воспалительными заболеваниями, при стандартной иммуносупрессии реципиентов с трансплантацией почки и сопутствующими осложнениями.

4. Оценить значение экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l) с помощью полученных и охарактеризованных моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах, а также его возможную прогностическую значимость.

Научная новизна

В Российском онкологическом научном центре им.Н.Н.Блохина РАМН получены и охарактеризованы с использованием зарубежных аналогов моноклоиальные антитела, направленные к антигену CD95(Fas/APO-l). Изучена зависимость экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l) и дифференцировочных антигенов на различных этапах гемопоэза. С помощью полученных моноклональных антител орпеделена экспрессия CD95(Fas/APO-l) антигена на клетках больных с доброкачественными и воспалительными заболеваниями, для которых характерно активированное состояние иммунной системы. Изучена экспрессия антигена CD95(Fas/APO-l) на лимфоцитах периферической крови у больных после проведения хирургической операции по поводу трансплантации почки, в том числе у реципиентов со стабильной функцией трансплантата, с инфекционными осложнениями и у реципиентов с острым отторжением. Исследована экспрессия антигена CD95(Fas/APO-l) у больных хроническим лимфолейкозом, множественной миеломой, хроническим миелолейкозом, острым миелолейкозом, миелодиспластическим синдромом, острым лимфобластным лейкозом. Данные о выживаемости больных миелодиспластическим синдромом и острым лимфобластным лейкозом, клетки костного мозга которых экспрессируют антиген CD95(Fas/APO-l) показывают, что наличие CD95 имеет благоприятное прогностическое значение.

Научно-практическая значимость

Получены и охарактеризованы отечественные моноклональные антитела ICO-160, направленные против антигена CD95(Fas/APO-l). Убедительно показано значение экспрессии антигена в контексте с остальными параметрами иммунограммы при исследовании иммунологического фенотипа больных с доброкачественными и воспалительными заболеваниями, что отражает характер реагирования иммунной системы и является ценным диагностическим критерием. Оценка экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l) при гемобластозах показала прогностическую значимость данного параметра при иммунофенотипировании клеток костного мозга больных острым лимфобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Полосухина, Елена Реджинальдовна

ВЫВОДЫ

1. Получена гибридомная клеточная линия ICO-160 при слиянии спленоцитов мыши линии BALB/c, иммунизированной лимфоцитами здорового донора, активированными фитогемагглютинином, с клетками миеломы NS/l.Ag4.1, продуцирующая МКА IgG2a изотипа против антигена CD95(Fas/APO-l), опосредующего апоптоз.

2. Молекулярная масса антигена, выявляемого МКА 1СЮ-160, равна 90000 Д в не редуцирующих условиях и в редуцирующих условиях - 45000 Д, что соответствует молекулярной массе антигена CD95.

3. Методом конкурентного ингибирования показано, что моноклональные антитела UB2 против антигена CD95(Fas/APO-l) и МКА ICO-160 распознают один и тот же или рядом расположенные эпитопы антигена CD95.

4. МКА ICO-160 реагируют с 25,1+1,4% лимфоцитов периферической крови здоровых доноров, частью гранулоцитов и моноцитов и не реагируют с эритроцитами и тромбоцитами. С помощью двойного окрашивания показано, что антиген CD95 экспрессируется на 30-40% зрелых Т- лимфоцитов и небольшом количестве В - лимфоцитов.

5. Выявлено увеличение экспрессии антигена CD95(Fas/APO-1), которое коррелирует с экспрессией активационных маркеров CD25 и CD71, на лимфоцитах периферической крови у больных с активированным типом иммунной системы.

6. Обнаружено увеличение экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l) на лимфоцитах периферической крови у больных с трансплантацией почки при инфекционных осложнениях на фоне получаемой иммуносупрессивной терапии.

7. Антиген CD95 экспрессируется в 25% случаев XJ1JI, в 56,5% исследованных случаев ММ, отсутствует на гранулоцитах в хронической фазе XMJ1, однако регистрируется на малой популяции бластных клеток в хронической фазе, присутствует на бластных клетках в стадии акселерации и на бластных клетках в стадии бластного криза. Экспрессия CD95 на клетках костного мозга больных МДС выявляется в 42,1% случаев и в 50% случаев OJIJI и имеет благоприятное прогностическое значение при оценке выживаемости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для исследования роли антигена CD95(Fas/APO-1), опосредующего апоптоз, в норме и патологии, нами получены и охарактеризованы моноклональные антитела против этого антигена. Для дальнейшей работы был отобран клон, стабильно продуцирующий МКА IgG2a изотипа, которому присвоено название ICO-160. В качестве контрольных антител для сравнения экспрессии антигена CD95(Fas/APO-1) на различных модельных системах мы использовали МКА IPO-4, охарактеризованными на 5 Международном совещании по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека (1993), коммерческие аналоги Ab-3 (CALBIOCHEM), UB2 (Pharminger), а также МКА против антигена CD95, полученные в рамках международного сотрудничества 6 Международного совещания по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека.

Основной системой скрининга МКА служил сравнительный анализ гистограмм иммунофлуоресценции на клетках разных типов. В результате проведенных исследований отмечено сходство гистограмм иммунофлуоресцентного окрашивания исследуемых МКА 1СЮ-160 и контрольных IPO-4 на клетках больных лимфопролиферативными заболеваниями. Изучение реактивности на клетках перевиваемых клеточных линий с помощью проточной цитометрии выявило идентичность реагирования между тестируемыми МКА ICO-160 и IPO-4. С помощью метода двойного окрашивания мы показали, что антигены, выявляемые МКА ICO-160 и IPO-4 коэкспрессируются на одной и той же популяции лимфоцитов больного множественной миеломой, а МКА ICO-160 и 7С11 окрашивают одну и ту же популяцию лимфоцитов здорового донора. Молекулярная масса антигена, выявляемого МКА ICO-16Q в лизате СБ95-позитивных клеток перевиваемой клеточной линии Raji, равна 90 ООО Д в не редуцирующих условиях и в редуцирующих условиях - 45 ООО Д, что соответствует молекулярной массе антигена CD95. Использование метода конкурентного ингибирования позволило нам показать, что инкубирование клеток линии Jurkat с насыщающей концентрацией МКА ICO-160 полностью блокирует присоединение МКА UB2PE против CD95 антигена, что позволяет сделать вывод, что данные МКА распознают одну и ту же антигенную детерминанту или близко расположенные антигенные детерминанты, блокируемые при присоединении антител.

При использования трех независимых методов детекции апоптоза, а именно, с помощью морфологического исследования, цитофлуориметрического метода с помощью окрашивания пропидиум йодидом по появлению популяции клеток с гиподиплоидным набором ДНК и методом TUNEL (TdT-mediated dUTP nick end labelling), выявляющего клетки с одно- и двунитевыми разрывами ДНК, характерными для ранней стадии апоптоза, мы показали, что МКА ICO-160 индуцируют апоптоз в CD95-позитивных клетках, однако в меньшем проценте клеток и отсроченном по времени по сравнению с МКА IPO-4. Выявленное различие в индукции апоптоза объясняется тем, что МКА IPO-4 и ICO-160 относятся к различным классам. Известно, что МКА IgM класса благодаря их мультивалентности перекрестно связывают Fas антиген более эффективно, а МКА IgG2a изотипа относятся к МКА со средней активностью индукции апоптоза. Однако цитотоксическая активность менее активных МКА может восстанавливаться при перекрестном связывании с гетерологичными иммуноглобулинами или анти-мышиными F(ab)'2 фрагментами, что было исследовано нами с помощью МТТ теста. Мы показали, что перекрестное связывание МКА IgG2a изотипа с иммуноглобулинами и F(ab)'2 фрагментами, на примере исследуемых IC0160 и импортного аналога того же изотипа (МКА С-103), усиливает их способность влиять на выживаемость клеток линии Jurkat и на кинетику выживаемости, вызывая гибель уже через 4 часа, аналогично действию МКА IgM класса.

Таким образом, вышеперечисленные признаки позволяют сделать вывод о направленности МКА IC0160 к антигену CD95(Fas/APO-l), опосредующему апоптоз.

Международное научное сотрудничество в рамках 6 рабочего совещания по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека предоставило нам уникальную возможность сравнения экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l), определяемой с помощью широкой панели МКА, направленных к этому антигену, на лейкоцитах периферической крови здоровых доноров и тимоцитах. Полученные нами результаты подтвердили данные литературы о слабой реактивности МКА против CD95 антигена с тимоцитами детей при окрашивании коньюгатом коза-анти-мышь, меченным FITC. Данный феномен, по-видимому, связан с тем, что поверхностная плотность антигена CD95 на большинстве тимоцитов значительно ниже, чем на покоящихся лимфоцитах и моноцитах. Исследование экспрессии CD95 антигена на лимфоцитах здоровых доноров показало, что покоящиеся лимфоциты в норме экспрессируют антиген, опосредующий программированную клеточную гибель. Субпопуляционное распределение антигена было изучено нами методом двойного окрашивания лимфоцитов МКА IC0160 и МКА, направленных к антигенам CD3, CD4, CD8 и CD 19. Мы показали, что антиген CD95 экспрессируется на 30-40% покоящихся Т-лимфоцитов периферической крови и небольшом количестве В-лимфоцитов.

Следующим этапом работы явилось исследование экспрессии антигена CD95(Fas/APO-l) зрелыми лимфоцитами при их активации у больных с доброкачественными опухолями и хроническими воспалительными заболеваниями и его значения при исследовании иммунологического фенотипа. Мы выявили его экспрессию на лимфоцитах периферической крови у больных с диагнозом миома матки, киста яичника и хронический аднексит. У исследованных групп больных при оценке иммунного статуса отчетливо видны нарушения в виде повышения количества лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры - рецептор к ИЛ-2 (CD25) и трансферрину (CD71). У данных больных мы выявили также повышение экспрессии антигена CD95 на лимфоцитах периферической крови и статистически значимые корреляции экспрессии антигена CD95 с активационными маркерами CD25 и CD71. Различия по сравнению с экспрессией антигена CD95 у здоровых доноров были статистически достоверны (р<0,05) во всех исследованных случаях. Приведенные данные позволяют отметить, что у больных, состояние иммунной системы которых можно охарактеризовать как активированное, имеется изменение состава лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD95. Приведенные данные коррелируют с данными наших коллег, работающими с МКА ICO-160 и показавшими, что у больных инфильтративным туберкулезом легких экспрессия антигена CD95 была увеличена по сравнению со здоровыми донорами и статистически значимо коррелировала с числом CD72+ В-лимфоцитов и активированных CD25+ и CD71+ лимфоцитов. Наряду с этим при туберкулезе наблюдается отсутствие характерной для здоровых доноров связи между числом CD3+,

CD4+ лимфоцитов и CD95+, что можно рассматривать как проявление Т клеточного дефицита, связанного или с угнетением формирования антиген-специфичных Т-клеток, или с их быстрой апоптотической гибелью и элиминацией из периферической крови (Сибиряк С.В. и др, 1999, Sibiryak S.V. et.al, 1999). Таким образом, исследование экспрессии CD95(Fas/APO-l) рецептора в контексте с остальными параметрами иммунограммы косвенно отражает характер реагирования иммунной системы и является ценным диагностическим и прогностическим критерием

Исследование группы больных с трансплантацией почки предоставило нам возможность оценить значение экспрессии антигена CD9 5 (Fas/APO-1) при иммуносупрессии. У больных, получающих стандартную схему иммуносупрессии, состояние которых клинически характеризовалось как стабильное, экспрессия CD95 антигена, а также активационных антигенов CD25 и CD71 не отличается от здоровых доноров. Однако у больных с инфекционными осложнениями, такими как цитомегаловирусная инфекция, герпетическая инфекция, легочный туберкулез, которые продолжают оставаться причиной смертности данной категории больных и клинически слабо проявляются на фоне иммуносупрессии, важно определить иммунологические критерии, которые могут свидетельствовать в пользу инфекционного процесса и могут быть полезны для практического врача. Развитие инфекционных осложнений у данных больных связано с иммунологической активацией, показателем которой являются экспрессия активационных маркеров, таких как рецептор интерлейкина-2 (CD25), рецептор трансферрина (CD71) и экспрессия HLA-DR антигена. Также мы выявили значимое снижение числа CD3+ лимфоцитов по сравнению с группой больных со стабильной функцией почки и снижение содержания Т-хелперов, что также свидетельствует в пользу неблагоприятного прогноза и коррелирует с данными литературы. При этом экспрессия антигена CD95 статистически значимо отличалась от экспрессии в группе со стабильной функцией трансплантированной почки и коррелировала с экспрессией антигена CD71, что может свидетельствовать в пользу предположения Ito М. с соавт. (1995) о вовлеченности CD95 антигена в регуляцию процесса клеточной смерти активированных клеток памяти и элиминации лимфоцитов, активированных при вирусной инфекции. Для дальнейшего исследования роли антигена, опосредующего апоптоз, мы исследовали группу больных с острым отторжением трансплантата почки, клинические проявления которого сходны с инфекционными осложнениями. У этих больных экспрессия антигена CD95 не отличалась от экспрессии у здоровых доноров и была статистически ниже, чем у реципиентов с инфекционными осложнениями. Таким образом, можно сделать вывод, что повышение экспрессии антигена CD95 на лимфоцитах периферической крови больных с трансплантацией почки наряду с повышением экспрессии активационных маркеров CD25 и CD71 может служить диагностическим критерием инфекционных осложнений, а МКА против CD95 антигена могут быть использованы для мониторинга состояния иммунной системы у реципиентов с трансплантацией почки.

Для исследования роли CD95 антигена в контроле роста клеток при злокачественных заболеваниях, мы исследовали экспрессию CD95(Fas/APO-l) антигена при гемобластозах. Изучена экспрессия антигена CD95(Fas/APO-l) на клетках периферической крови у 56 больных В-ХЛЛ, на клетках костного мозга у 46 больных ММ, на бластных клетках периферической крови 50 больных ХМЛ в стадии бластного криза , 9 больных в стадии акселерации. В хронической фазе XMJ1 мы анализировали экспрессию антигена CD95 на гранулоцитах периферической крови у 48 больных и в лимфоидном гейте у 29 больных с первично диагностированным XMJI. Экспрессия антигена CD95(Fas/APO-1) была также изучена на клетках костного мозга у 47 больных МДС, на бластных клетках периферической крови и костного мозга 15 больных OMJ1 и на бластах костного мозга 38 детей, больных ОЛЛ. У больных В-ХЛЛ экспрессия антигена CD95 выявлена в 25% случаев на 41,5+3,8% клеток периферической крови. Установлены корреляционные зависимости экспрессии антигена CD95 с экспрессией антигена CD5 (г Pearson=0,63, р=0,02,) и экспрессией В клеточных антигенов CD24 (г Pearson=0,67) и CD72 (г Pearson=l> р-0,01). У больных ММ антиген CD95 был экспрессирован у 56,5% пациентов на 37,2+2,8% клеток костного мозга. Установлены статистически значимые корреляционные связи экспрессии антигена CD95 с антигеном CD38, являющимся маркером плазматических клеток (г Pearson=0,729, р<0,01), и поверхностными иммуноглобулинами класса М. У больных ХМЛ экспрессия антигена CD95, опосредующего апоптоз, связана со злокачественной трансформацией и регистрируется на малой популяции бластных клетках в хронической фазе, присутствует на бластных клетках в стадии акселерации и на бластных клетках в стадии бластного криза. Данные о выживаемости больных МДС и ОЛЛ, клетки костного мозга которых экспрессируют антиген CD95, показывают, что наличие CD95 антигена имеет благоприятное прогностическое значение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Полосухина, Елена Реджинальдовна, 2000 год

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз.//Санкт-Петербург."Специальная литература".- 1998г. -стр.460.

2. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела и ксеногенные антисыворотки в диагностике лейкоза и лимфосаркомы// Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва -1984.-стр.239.

3. Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Махонова Л.А., Тупицын Н.Н. Иммунологический фенотип лейкозной клетки //Москва, Медицина.-1989.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика //Практика, Москва. -1999. стр.459.

5. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Клименко В.И., Дягиль И.С. Первичные миелодиспластические синдромы: цитоморфологические, патогенетические и молекулярно-генетические аспекты

6. Экспериментальная онкология. -1996.- N18. стр.213-224.

7. Глузман Д.Ф. Абраменко И.В, Скляренко Л.М. Надгорная В.А. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний //Киев. "Морион". -1998.- стр.335

8. Голенков А.К, Шахер А.Л, Митерев Г.Ю. Иммунологический фенотип и клиническое течение неходжкинских лимфом //Гематология и трансфузиология 1998 - т.43 -N 1.- стр.41-44.

9. Дранник Г.Н, Гриневич Ю.А, Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. //Киев 1994. - стр. 15 8-170.

10. Клиническая иммунология под редакцией А.В.Караулова //Медицинское информационное агентство, Москва. 1999. -стр.600.

11. Маянский Д.Н. Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов //Успехи современной биологии,-1988.-т. 106.- N2(5).-CTp.290-305.

12. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель //Санкт-Петербург- 1996.- стр.276.

13. Обушева М.Н. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови больных раком и доброкачественными новообразованиями яичников и его клиническое // Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук.-Москва.-1999.

14. Свердлов Е.Д. Очерки современной молекулярной генетики. Болезни генома и новая молекулярная генетика //Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -1998.-.N 2.- стр.3-20.

15. Туркина А.Г. Клинико-иммунологическая характеристика хронического миелолейкоза на различных стадиях заболевания. //Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. -Москва.- 1984.

16. Фримель Г. Иммунологические методы //Москва, Медицина. 1987.-Стр.20-33.

17. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах //Иммунология.- 1996.- N6 стр. 10-23

18. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме //Патологическая физиология и экспериментальная терапия,- 1998.- стр. 38-48.

19. Adachi М, Watanabe-Fukunaga R and Nagata S. Abberant transcription caused by the insertion of an early transposable element in an intron of the Fas antigen gene of lpr mice //Proc. Natl. Acad.Sci.USA.- 1993.- V.90.-P.1756-1760.

20. Aggarwal S. and Gupta S. Increased apoptosis of T cell subsets in aging humans: altered expression of Fas(CD95), Fas Ligand, Bcl-2 and Bax. // The Journal of Immunology.- 1998.- V.160.- P.1627-1637.

21. Akagi Т., Yoshino T. and Kondo E. The Fas antigen and Fas-mediated apoptosis in B-cell differentiation //Leukemia and Lymphoma.- 1998.-V.28.- P.483-489.

22. Albitar M., Chung Wu Lin, Neuberg D., Do K-A., O'Brien S., Keating The clinical significance of proliferation and apoptosis in CLL//VIII International Workshop on CLL. 1999. - P.42.

23. Alderson M.R., Armitage R.J., Maraskovsky E., Tough T.W., Roux E., Schooley K., Ramsdell F. and Lynch D.H. Fas transduces activation signalsin normal human T lymphocytes //Journal of Experimental Medicine.- 1993.-V.178.- P. 2231-2235.

24. Alderson M.R., Tough T.W., Braddy S., Davis-Smith Т., Roux E., Schooley K., Miller R.E. and Lynch D. Regulation of apoptosis and N cell activation by Fas-specific mAb // International Immunology.- 1994.- V.6.-№11.-P. 1799-1806.

25. Andjelic S., Drappa J., Lacy E., Elkon K.B., Nikolic-Zugic J. The onset of Fas expression parallels the acquisition of CD8 and CD4 in fetal and adult alpha-beta thymocytes. //International Immunonlogy.- 1994.- V.6.- P.73-79.

26. Anel A., Simon A.K., Auphan N., Buferne M., Boyer C., Golstein P. and Schmitt-Verhulst Two signaling pathways can lead to Fas ligand expression in CD8+ cytotoxic T lymphocyte clones //European Journal of Immunonlogy. 1995. - N.25. - P.3381-3387.

27. Ashkenazi A. and Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation // Science.- 1998.-V. 281.-P. 1305-1308.

28. Barcena A., Park S.W., Banapour В., Muench M.O. and Mechetner E. Expression of Fas/CD95 and Bcl-2 by primitive hematopoietic progenitors freshly isolated from human fetal liver // Blood.- 1996.- V.88.- P.883-889.

29. Beik A.I., Morris A.G., Higgins R.M., Lam F.T. Serial flow cytometric analysis of T-cell surface markers can be useful in differential diagnosis of renal allograft dysfunction //Clinical Transplantation. 1998.- V.12. - N.l-P.24-29.

30. Benhamou L.E., Cazenave P.-S. and Sarthou P. Anti-immunoglobulins induce death by apoptosis in WEHI-231 В lymphoma cells // European Journal of Immunology.- 1990.- N 20.- P.1405-1407.

31. Bloomfield C.D., Foon K.A., Lemine E.G. Basic principles and clinical management of cancer.- N-Y.-1993- P.459-468.

32. Bogdanovic A.D., Jankovic G.M., Colovic M.D., Trpinac D.P., Bumbasirevic V.Z. Apoptosis in bone marrow of myelodysplastic syndrome patients //Blood. 1996. - V.87. - P.3064.

33. Boshell M., McLeod J., Walker L., Hall N., Patel Y., Sansom D. Effects of antigen presentation on superantigen-induced apoptosis mediated by Fas/Fas ligand interactions in human T cells //Immunology.- 1996.- V.87.- N4.- P. 586-592.

34. Bouscary D., Vos J., Guesnu M., Jondeau K., Viguirt F., Melle J., Picard F., Dreyfus F. and Fontenay-Roupie M. Fas/APO-l(CD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes //Leukemia. 1997. -N11. - P.839-845.

35. Buschle M., Campana D., Carding S.R., Ricard C., Hoffbrand A.V., Brenner M. Interferon gamma inhibits apoptotic cell-death in B-cell chroniclymphocytic leukemia/Journal of experimental medicine // 1993-V.177.- N1-P.213-218.

36. Caligariscappio F., Gottardi D., Alfarano A., Stacchini A., Gregoretti M.G., Ghia P., Bertero M.T., Novarino A., Bergrui L. The nature of the B-lymphocyte in B- chronic lymphocytic leukemia //Blood cells.-1993. V.19. - N.3 - P.601-613.

37. Cantwell M.J., Kipps T.J. CD95 expression and apoptosis of chronic lymphocytic-leukemia B-cells //Blood. 1995. - V.86. -N10 - P.1370.

38. Caricchio R., Reap E.A., Cohen P.L. Fas/Fas ligand interactions are involved in ultraviolet-B-induced human lymphocyte apoptosis // Journal of Immunology.- 1998.- V.161.- N.I.- P.241-251.

39. Chan T.M., Ho S.K., Lai C.L., Cheng I.K., Lai K.N. Lymphocyte subsets in renal allograft recipients with chronic hepatitis С virus infection //Nephrol. Dial. Transplant. -1999.-V.14. N3.- P.717-722.

40. Chisari F.V. Hepatitis В virus biology and pathogenesis // Molec. Genet. Med.- 1992.- V.2.-P.67-103.

41. Chomel J.C., Guilhot F., Tanzer J., Kitzis A. Molecular deregulations mediated by bcr-abl in chronic myeloid leukemia //Medicine sciences. -1995. V.l 1. - N.12 - P.1669-1678.

42. Choy C.G., Niesvizky R., Michaeli J. Clinical Immunotherapy. 1995. -V.4 - N5 - P.346-360.

43. Cohen PL and Eisenberg RA. Fas/APO-1: a cell surface receptor that signals apoptosis // Apoptosis and the Immune Responce. Wiley Liss. Inc.-1995.- P.169-186.

44. Cohen PL and Eisenberg RA. Fas/APO-1: a cell surface receptor that signals apoptosis // Apoptosis and the Immune Responce. Wiley Liss. Inc.-1995.- P. 169-186.

45. Cohen P.L. and Eisenberg R.A. Lpr and gld: single gene models of systemic autoimmunity and lymphoproliferative disease // A.Rev.Immunology.- 1991.- N9.- P.243-269.

46. Cohen PL, Real EA, Leslie DS, Eisenberg RA. В cells from lpr mice exhibit diminished spontaneous apoptosis in vitro //Rheumatoid Artritis.- 1993.-№36.- P.S51.

47. Coney L.R, Daniel P.T, Sanborn D, Dhein J, Debatin K.M, Krammer P.H, Zurawski V.R. Apoptotic cell death induced by a mouse-human anti-APO-1 chimeric antibody leads to tumor regression // International Journal of Cancer.- 1994.- V.58.- №4.- P.562-567.

48. Daniel P.T. and Krammer P.H. Activation induces sensitivity toward APO-l(CD95)-mediated apoptosis in human В cells //Journal of Immunology.-1994.- V.152.- V.152.- P.5624-5632.

49. Darzynkiewicz Z, Dive C, Ormerod M. Tutorial: Apoptosis: Methods of analysis // XVII IS AC congress.- 1994.- P. 1-23

50. Debatin K.M. Apoptosis induced in lymphatic-leukemia basis and clinical aspects //Oncologic. 1995. - V.18. - N.S1 - P.l 1-15.

51. Debatin K.-M, Goldman C.K, Bamford R, Waldmann T.A, Krammer P.H. Monoclonal-antibody-mediated apoptosis in adult T-cell leukemia. // The Lancet.- 1990.- V.335.- P.497-500.

52. Debatin K.M, Krammer P.H. Resistance to APO-l(CD95) induced apoptosis in T-ALL is determined by bcl-2 independent anti-apoptotic program //Leukemia. 1995. - V.9. - N.5 - P.815-820.

53. Debatin K-M, Suss D. and Krammer P.H. Differential expression of APO-1 on human thymocytes: implications for negative selection? // European Journal of immunology.- 1994.- V.24.- P.753-758.

54. Delmer A., Sanhes L., Tang R.P., Nataf J.,Marie J.P. The study og G1 phase cell cycle regulatory proteins provides clues for defective apoptosis in B-CLL //VIII International Workshop on CLL. 1999. -P.42.

55. Dhein G., Walczak H., Baumler C., Debatin K-M. and Krammer P.H. Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1 (Fas/CD95) // Nature.- 1995.-V.373.- P.438-441.

56. Effert Т., Fabry U., Osieka R. Anti-Fas/APO-1 monoclonal antibody CH-11 depletes glutathione and kills multidrug-resistant human leukemic cells // Blood cells,Molecules and Diseases.- 1996.- V.22.- N1.- P.2-9.

57. Ekert P.G. and Vaux D. Apoptosis and the immune system //British medical bulletin. 1997. - V.53. - N.3 - P.591-603.

58. Ellis R.E., Yuan J., and Iorvitz H.R. Mechanisms and functions of cell death //Annu. Rev. Cell Biol. 1991. - Vol.7. - P.663-698.

59. Fadeel В., Thorpe C.J. and Chiodi F. Mapping og the linear site on the Fas/APO-1 molecule targeted by the prototypic anti-Fas mAb // International Immunology.- 1995.-V.7.- № 12.-P. 1967-1975.

60. Fadeel В., Thorpe C.J., Yonehara S. and Chiodi F. Anti-Fas IgGl antibodies recognizing the same epitope of Fas/APO-1 mediate different biological effects in vitro. //International Immunology.- 1997.- V.9.- №2.-P.201-209.

61. Fenaux P. Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes //ISH-EHA combined haematology congress. 1998. -P.81-84.

62. Friesen C., Herr I., Krammer P.H., Debatin K-M. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis in leukemia cells. //Nature Medicine.-1996.- V.2- P.574-577.

63. Frizzera G., Kaneko Y., Sakurai M. Angioimmunoblastic lymphadenopathy and related disorders: a retrospective look in search of deginitions // Leukemia.- 1989.-N3.-P.l-5.

64. Garrone P., Neidhardt E.-M., Gaecia E., Galibert L., van Kooten C., and Banchereau J. Fas ligation induces apoptosis of CD40-activated human B-lymphocytes //International Immunology.- 1996.- V.8.- P.791-798.

65. Genestier L., Meffre G., Garrone P., Pin J.J., Liu Y.J., Banchereau J., Revillard J.P. Antibodies to HLA class I alpha 1 domain trigger apoptosis of CD40-activated human В lymphocytes //Blood.- 1997.- V.90.- N2.- P. 726735.

66. Gersuk G.M., Lee J.W., Beckham C.A., Anderson J., Deeg H.J. Fas(CD95) receptor and Fas-ligand expression in bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndrome //Blood. 1996. - V.88. - N.3 - P.l 122-1126.

67. Golstein P., Ojcius D.M. and Young J.D.-E. Cell death mechanisms and the immune system //Immunilige Rev.- 1991.- V. 121.- P.29-65.

68. Gradl G., Grandison P., Lindridge E., Wang Y., Watson J. The CD95(Fas/APO-l) receptor is phosphorylated in vitro and in vivo and constitutively associated with several cellular proteins. //Apoptosis.- 1996.-V.I.- №2.- P.131-140.

69. Hahne M., Renno Т., Schroeter M., Irmler M., French L., Bornard Т., MacDonald H.R., and Tshopp J. Activated В cells express functional Fas ligand //European Journal of Immunology. 1996. - N.26 - P.721-724.

70. Harada H., Kawano M.M., Huang N., Harada Y., Iwato K., Tanabe O., Tanaka H., Sakai A., Asaoku H., Kuramoto A. Phenotipyc difference ofnormal plasma cells from mature plasms cells //Blood. 1993. - V.81.-P.2658-2663.

71. Harlow E., Lane D. Antibodies. A laboratory Manual //ColdSpring Harbor Laboratory.- 1988.- P.92-282.

72. Hasbold J. and Klaus G.G.B. Anti-immunoglobulin antibodies induce apoptosis in immature B-cell lymphomas // European Journal of Immunology.- 1990.- N 20.- P.1685-1690.

73. Heavy E., Dempsey M., Lalfy C., Rvan M.B. Apoptosis and necrosis: mechanisms of cell death induced by cyclosporine A in renal proximal tubular cell line //Kidney Int. 1998. - V.54. - N.6 - P. 1955-1966.

74. Hematology. Basic principles and practice. 2nd edition. //Ed. by Hoffman R., Benz E.B, Shattil S.J., Furie B. 1995. - P.1355-1374.

75. Hengartner M. Death by crowd control //Science.- 1998.- V.281.- P. 12981299.

76. Hengartner M. and Horvitz H.R. C. Elegans cell death gene ced-9 encodes a functional homolog of mammalian proto-oncogene bcl-2 //Cell.- 1994.-V.76.- P.665-676.

77. Hengartner, M.O., Ellis, R.E., and Horvitz, H.R. Caenorhabditis elegans gene ced-9 protects cells from programmed cell death // Nature.-1992.-V.356.- P.494-499.

78. Henny F.C., Weening I.I., Baldwin W.M., Ohane P.J. Expression of HLA-DR antigens on peripheral blood T lymphocytes and renal graft tubularepithelial cells in association with rejection //Transplantation.- V.42.-N.5.-P.479-483.

79. Herndon F.J., Hsu H.C. and Mountz J.D. Increased apoptosis of CD45RO- T-cells with aging. //Mech.Ageing Dev.- 1997.- V.94.- P. 123.

80. Inazawa J, Iton N, Abe T, Nagata S. Assignment of the human Fas antigen gene (FAS) to 10q24.1 //Genomics.- 1992,- №14,- P.821-822.

81. Ito M , Watanabe M.et.al. Fas antigen and bcl-2 expression on lymphocytes cultured with cytomegalovirus and varicella-zoster virus antigen //Cellular Immunology. 1995. - V.160. - N.2 - P. 173-177.

82. Iton N., Tsujimoto Y., and Nagata S. Effect of bcl-2 on Fas antigen-mediated cell death //Journal of Immunology.- 1993.- V.151.- P.621.

83. Iton N, Yonehara S, Ishii A, Yonehara M, Mizushima S, Sameshima M, Hase A, Seto Y, Nagata S. The polipeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis //Cell.- 1991.-V.66.- N2. P.233-2435.

84. Jensen G.S, Mant M.J, Belch A.J, Berenson J.R, Ruether B.A, Pilarski L.M. Selective expression in CD45 isoforms defines CALLA+ monoclonal B-lineage cells in peripheral blood from myeom patients as late stage В cells //Blood. 1991. - V.78.-P.711.

85. Jensen G.S, Poppema S, Mant M.J, Pilarski L.M. Transition in CD45 isoform expression during differentiation of normal and abnormalB cells //International Immunology. 1989. - V.1-P.229.

86. Jewell A.P, Worman C.P, Lydyard P.M., Yong K.L, Giles F.J, Goldstone A.H. Interferon-alpha up-regulates bcl-2 expression and protects B-CLL cells from apoptosis in vitro and in vivo //British Journal of Haematology. 1994. - V.88. - N2 - P.268-274.

87. Jurlander J, Geiser C, Hansen M.M. Fas-receptor expression and function on B-CLL cells //VIII International Workshop on CLL . 1999. -P.49.

88. Kabelitz D, Marx S, Robertson M.J. and Janssen O. Rapid modulation of T lymphocyte surface antigens induced by Fas(CD95,APO-l) ligation //Cellular Immunology.- 1996.- V.173.- P. 108-115.

89. Kamitani T, Nguyen H.P. amd Yeh E.T.H. Activation-induced aggregation and processing of the human Fas antigen //The Journal of Biological Chemistry.- 1997.- V.272.- N.35.- P.22307-22314.

90. Karawajew L, Wuchter C, Ruppert V, Drexler H, Gruss H-J, Dorken B. and Ludwig W-D. Differential CD95 expression and function in T and Вlineage acute lymphoblastic leukemia cells //Leukemia. 1997. - N.ll -P.1245-1252.

91. Kawano M.M., Huang N., Harada H., Harada Y., Sakai A., Tanaka H., Iwato K., Kuramoto A. Identification of immature and mature myeloma cells in the bone marrow of human myelomas // Blood. 1993. V.82. - P.564.

92. Klas C., Debatin K.M., Jonker R.R., Krammer P.H. Activation interfers wiyh the APO-1 pathway in mature human T cells. // International Immunology.- 1993.- V.5.- N6.- P.625-630.

93. Kobayashi N, Hamamoto Y. et.al. Anti-Fas monoclonal antibody is cyticidal to human immunodeficiency virus-infected cells without augmenting viral replication //Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1990.- V.87.-P.9620-9624.

94. Kontogeorgos G., Kovacs K. Apoptosis in endocrine glands // Endocrine Pathology.- 1995.-N 6.- P. 257-265.

95. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis // Nature Medicine. 1997. - V.3. - N6 .- P.614-620.

96. Kumar, S., Tomooka, Y., and Noda, M. Identification of a set of genes with developmental^ down-regulated expression in the mouse brain //Biochem. Biophys. Res. Commun.-1992.-V.185.-P.1155-1161.

97. Labalette M., Salez F., Pruvor F.R., Noel C. CD8 lymphocytosis in primary cytomegalovirus (CMV) infection of allograft recipients: expansion of an uncommon CD8+CD57- subset and its progressive replacement by

98. CD8+CD57+ T cells //Clinical and Experimental Immunology. 1994. -V.95. - N.3 - P.465-471.

99. Lagresle C., Bella C., Daniel P.T., Krammer P.H. and Gefrance T. Regulation of germinal center В cell differentiation. Pole of the human APO-l/Fas(CD95) molecule //The Jounal of Immunology.-1995.-V.154.-N11. -P.5746-5756.

100. Le P.T., Maecker H.T. and Cook J.E. In situ detection and characterization of apoptotic thymocytes in human thymus //Journal of Immunology.- 1995,- V. 154,- N9,- P.4371-4378.

101. Lenardo M.J.L. Interleukin-2 programs mouse ab T lymphocytes for apoptosis. //Nature.- 1991. V.352.- N.- P.858.

102. Lepelley P., Campergue L., Grardel N., Preudhomme C., Cosson A., Fenaux P. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes //British Journal of Haematology. 1996. - V.95. -P.368-371.

103. Levy Y., Benlagha K., Buzyn A., Colombel M., Brouet J-C., Lassoued K. IL-7 sensitizes human pre-B cells but not pro-B cells to Fas/APO-1 (CD95)-mediated apoptosis //Clinical and Experimental Immunology. 1997. -N.l 10 - P.329-335.

104. Lichtenstein A., Tu Y.P., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibit apoptosis of malignant plasma cells //Cellular Immunology. 1995. -V.162. - N2 - P.248-255.

105. Luckingfamira K.M., Daniel P.T., Moller P., Krammer P.H., Debatin K.M. APO-1 (CD95) mediated apoptosis in human T-ALL engrafted in SCID mice //Leukemia. 1994. - V.8. - N.l 1 - P.1825-1833.

106. Maciejewski J.P., Selleri C., Sato Т., Anderson S., Young N.S. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia //British Journal of Haematology. 1995. - V.91. - N.l. -P.245-252.

107. Mapara M.Y., Colombel M., Kovacs К. APO-1 mediated apoptosis or proliferation in human chronic В lymphocytic leukemia: correlation with bcl-2 oncogene expression // European Journal of Immunology. 1993. -N223 - P.702-708.

108. Mariani S.M., Matiba В., Armandola E.A., Krammer P.H. The APO-l/Fas(CD95) receptor is expressed in homozygous MRL/lpr mice //European Journal of Immunology.- 1994.-V.24.-N12.-P.3119-3123.

109. Matiba В., Mariani S.M., and Krammer P.H. The CD95 system and the death of a lymphocyte //Seminars in Immunology.- 1997.- V.9.- P.59-68.

110. Mcganhon A.J., Nishioka W.K., Martin S.J., Manboubi A., Cotter T.G., Green D.R. Regulation of the Fas apoptotic cell death pathway by abl //Journal of Biological Chemistry. 1995. - V.270. - N.38 -P.22625-22631.

111. Meyn R.E., Milas L., Stephens C. Programmed cell death in normal development and disease //The Cancer Bulletin.- 1994,- V.46.- N 2.- P. 120124.

112. Min Y.H., Lee J.W, Chong S.Y., Hahn J.S., Ко Y.W. Expression of Fas antigen in acute myeloid leukemia is associated with therapeutic response to chemotherapy //British Journal of Haematology. 1996. - V.93. - N4 -P.928-930.

113. Montel A.H., Bochan M.R., Hobbs J.A., Lynch D.H., Brahmi Z. Fas invilvement in cytotoxicity mediated by human NK cells //Cellular immunology. 1995. V.166. - N.2 - P.236-246.

114. Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proligeration and cytotoxicity assays //Journal of Immunological Methods. 1983. - V.65 - P.55-63.

115. Munker R., Andreeff M. Induction of death (CD95/Fas), activation and adhesion (CD54) molecules on blast cells of acute myelogenous leukemia by TNF-alpha and IFN-gamma //Cytokines and molecular therapy. 1996. -V.2. - N.3 - P.147-159.

116. Munker R., Lubbert M., Yonehara S., Tuchnitz A., Mertelsmann R., Wilmanns Expression of the Fas antigen on primary human leukemia cells //Annals of Hematology. 1995. - V.70. - P.15-17.

117. Nagafuji K., Shibuta Т., Harada M., MizunoS., Takenaka K., Miyamoto Т., Okamura Т., Gondo H., Niho Y. Functional expression of Fas antigen (CD95) on hematopoietic progenitor cells //Blood. 1995. V.86.- N3. -P.883-889.

118. Nagata S. Apoptosis regulated by a death factor and its receptor: Fas ligand and Fas //The role of apoptosis in development, tissue homeostasis and malignancy. Chapman and Hall.- 1995.- P.45-51.

119. Newcomb E.W. p53 gene-mutations in lymphoid diseases and their possible relevance to drug-resistance //Leukemia and Lymphoma. 1995. -V.17. - N.3-4 - P.211-221.

120. Nicholson D.W. ICE/CED3-like proteases as therapeutic targets for the control of inappropriate apoptosis. //Nature Biotech.- 1996.- N14. P.297-298.

121. Nishimura Y, Ishii A, Kobayashi Y, Yamasaki Y, Yonahara S. Expression and function of mouse Fas antigen on immature and mature T cells //Journal of Immunology.- 1995,- V.154.-N9.- P. 43954403.

122. Oehm A, Behrmann I, Falk W, Pawlita M, Maier G, Klas C, Li-Weber M, Richards S, Dhein J, Trauth ВС, Ponsingl H and Krammer P.H.

123. Ogasawara J, Watanabe-Fukunaga R , Adachi M, Matsuzawa A, Kasugai T, Kitamura Y, Iton N, Suda T, Nagata S. Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice //Nature.- 1993.- V.364.- N 6440.- P.806-809.

124. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF) //Science.- 1985.- V.230.- P.630-632.

125. Osorio L.M., Diaz Т., Aguilar-Santelises M., Jondal M. Expression of TRAIL receptors and TRAIL-induced apoptosis in B-CLL //VIII International Workshop on CLL. 1999. - P.48.

126. Owen-Shaub L.B., Yonehara S., Crump IIIW.L. and Grimm E.A. DNA frafmentation and cell death are selectively triggered in activated human lymphocytes by Fas antigen engagement. //Cell Immunology.- 1992.-V.140.- N.- P.197.

127. Owen-Schaub L.B., Radinsky R., Kruzel E., Berry K. and Yonehara S. Anti-Fas on nonhematopoietic tumors: levels of Fas/APO-1 and bcl-2 are not predictive of biological resposiveness. // Cancer Research- 1994.- N54.-P.1580-1586.

128. Panayiotidis P., Ganeshaguru K., Foroni L. and Hoffbrand A.V. Expression and function of the Fas antigen in В chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia //Leukemia. 1995. - N9 - P. 1227-1232.

129. Panayiotidis P., Ganeshaguru K., Jabbar S.A.B., Hoffbrand A.V. Interleukin-4 inhibits apoptotic cell death and loss of the bcl-2 protein in Bchronic lymphocytic leukemia cells in vitro //British Journal of Haematology. 1993. V.85. - N.3 - P.439-445.

130. Peter M.E. and Krammer P.H. Mechanisms of CD95(APO-l/Fas)-mediated apoptosis //Current Opinion in Immunology.- 1998.-N10.- P.545-551.

131. Phelouzat M.A., Arbogast A., Laforge Т., Quadri R.A., and Proust J.J. Excessive apoptosis of mature T lymphocytes is a characteristic feature of human immune senescence. //Mech.Ageing Dev.- 1996.- V.88.- P.25.

132. Plumas J., Jacob M-C., Chaperot L., Molens J-P., Sotto J-J. and Bensa J-C. Tumor В cells from non-Hodgkin,s lymphoma are resistant to CD95(Fas/APO-l) mediated apoptosis //Blood. - 1998. -V.91. - N8 -P.2875-2885.

133. Podack K.R., Hengartner H. And Lichtenheld M.G. A central role of perforin in cytolysis //A.Rev. Immunol.- 1991.- V.9.- P.129-157.

134. Rabizadeh E., Bairy O., Yeshorn M. et.al. //VII International Workshop on CLL. 1997.-P.28.

135. Ramsdell F., Seaman M.S., Miller R.E., Picha K.S., Kennedy M.K., Lynch D.H. Differential ability of T(H)1 and T(H)2 T-cells to express Fas ligand and to undegro activation induced cell //International immunonlogy. -V.6. N.10 - P.1545-1553.

136. Rathmell J.C., and Goodnow C.C. Effects of the lpr mutations on elimination and inactivation of self-reactive B-cells //Journal of Immunology. 1994.- V.153.- P.2831-2842

137. Rathmell J.C., Cooke M.P., Ho W.Y., Grein J., Townsend S.E., Davis M.M. and Goodnow C.C. CD95(Fas)-dependent elimination of self-reactive B-cells upon interaction with CD4+ T-cells //Nature.- 1995.- V.376.- P.181-184.

138. Raza A., Geser S., Mundle S. Apoptosis in bone marrow biopsy sampeles involving stromal and hematopoetic cells in 50 patients with myelodisplastic syndrome //Blood.- 1995.-V.86.- P.268-276.

139. Reed M.H., Shapiro M.E., Milford F.L. Interleukin 2 receptor expression on peripherl blood lymphocytes in association with renal allograft rejection //Transplantation.- 1989.- V.48. -N 3.- P.361-366.

140. Reed J.C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family // Nature.-1997. -N387.-P.773-776.

141. Robertson M.J. and Ritz J. Cluster report: CD95 // 5th Internation Workshop and Conference on Human Leucocyte Differentiation Antigens, Boston.- 1994.-P. 1142-11143.

142. Robertson M.J., Manley T.J., Pichert G., Cameron C., Cochran K.J., Levine H., Ritz J. Functional consequences of APO-l/Fas(CD95) antigen expression by normal and neoplastic hematopoietic cells. // Leukemia and Lymphoma.- 1995.- V.17.- N1-2.- P.51-61.

143. Robertson M.J., Manley T.J., Pichert G., Cameron C., Cochran K.J., Levine H. and Ritz J. Functional cinsequences of APO-l/Fas(CD95) antigen expression by normal and neoplastic hematopoietic cells //Leukemia and Lymphoma. 1995. - V.17.- P.51-61.

144. Roger R., Issaad C., Pallardy M., Leglise M.C., Turhan A.G., Bertoglio J., Breard J/ Bcr-abl does not prevent apoptotic death induced by human natural-killer or lymphokine-activated killer cells //Blood. 1996. -V.87. -N.3 - P.1113-1122.

145. Rowan S. And Fisher D.E. Mechanisms of apoptotic cell death //Leukemia.- 1997.-N11.- P.457-465.

146. Rouvier E, Luciani M.-F. and Golstein P. Fas involvement in Ca2+-independent T cell-mediated cytotoxicity //Journal of Experimental Medicine.- 1993.-V.177.- P.195-200.

147. Schattner E., and Friedman S.M. Fas expression and apoptosis in human B-cells //Immunology Research. 1996. - N.l5 - P.246-257.

148. Schena M., Gottardi D., Ghia P., Larsson L.G., Carlsson M., Nilsson K., Caligariscappio F. The role of BCL-2 in the patogenesis of B-chronuc lymphocytic leukemia // Leukemia and Lymphoma. 1993. - V.l 1 - N3-4 -P.173-179.

149. Schroter M., Lowin В., Borner C., Tschopp J. Regulation of Fas(APO-l/CD95)-mediated and perforin-mediated lytic pathways of primarycytotoxic T-lymphocytes by the protooncogene bcl-2 //European Journal of Immunology. 1995. - V.25. - N.12 - P.3509-3513.

150. Selleri C, Maciejewski J.P, Pane F, Luciano L, Raiola A.M., Mostarda I, salvatore F, Rotoli B. Fas-mediated modulation of Bcr/Abl in chronic myelogenous leukemia results in differential effects on apoptosis //Blood.1998.- V.92.-N.3.- P.981-989.

151. Shima Y, Nishimoto N, Ogata A, Fujii Y, Yoshizaki K. and Kishimoto T. Myeloma cells express Fas antigen/APO-l(CD95) but inly some are sensitive to anti-Fas antibody resulting in apoptosis //Blood. 1995. - V.85 .-N.3 - P.757-764.

152. Shima Y, Nishomoto N, Yoshizaki K. and Kishimoto T. Fas antigen/APO-l(CD95) expression on myeloma cells //Leukemia and Lymphoma. 1996. - V.23. - P.521-531.

153. Sibiryak S.V, Yusupova R.Sh, Kayumova E.U. Fas/APO-1 (CD95) antigen expression on the peripheral blood lymphocytes in healthy donors and pulmonary tuberculosis patients //Russian Journal of Immunology.1999. V.4. -N.l - P.34-42.

154. Sidorenko S.P., Vetrova E.P., Yurchenco O.V., Berdova A.G., Shlapatskaya L.N., Gluzman D.F. Monoclonal antibodies of IPO series against В cell differentiation antigens in leukemia and lymphoma immunophenotyping // Neoplasma.- 1992.- V.39.-N1.- P.3-9.

155. Simon H.-U. Dysregulated apoptosis in chronic eosinohilie deseases -new therapeutic strategies for allergies and bronchial asthma // Pneumologue.- 1996. V.50. - P. 790-796.

156. Smith C.A., Williams GT., Kingston R., Jenkinson EJ., Owen JJ. Antibodies to CD3/T-cell receptor complex induce death by apoptosis in immature T cells in thymic cultures. //Nature.- 1989.- V.337.- N.6203.-P.181-184.

157. Suda Т., Hashimoto H., Tanaka M., Ochi Т., Nagata S. Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing //Journal of Experimental Medicine.-1997.- V.186. N121. P.2045-2050.

158. Suda T. and Nagata S. Purification and characterization of the Fas ligand that induces apoptosis //Journal of Experimental Medicine.- 1994.- V.179.-P. 873-878.

159. Suda Т., Takahashi Т., Golstein P. and Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas Ligand, a novel memeber of the tumor necrosis factor family//Cell.- 1993,- V.75.-P. 1169-1178.

160. Takahashi T, Tanaka M, Brannan C.I., Jenkins N.A., Copeland N.G., Suda T. and Nagata S. Generalized lymphoproligerative disease in mice, caused by a point mutation in the Fas ligand //Cell.- 1994.- V.76.- P. 969976 .

161. Tanaka M., Suda Т., Takahashi T. and Nagata S. Expression of the functional soluble form of human Fas ligand in activated lymphocytes // Eur.Mol.Biol.Organ. J.- 1995,- V.14.- P.l 129-1135.

162. Tartaglia L.A., Ayres T.M., Wong G.H.W. and Goeddel D.V. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell.- 1993.- V. 74.-P. 845-853.

163. Tartaglia L.A., Weber R.F., Figari I.S., Reynolds C., Palladino J.M.A. and Goeddel D.V. The two different receptors for tumor necrosis factor mediate distinct cellular responses //Proc. natn. Acad. Sci. USA.- 1991.-V.88.-P. 9292-9296.

164. Thatte U. and Dahanukar S. Apoptosis. Clinical relevance and pharmacological manipulation //Drugs. 1997- V.54. - N.4 - P.511-532.

165. Thornberry N.A. and Lazebnik Y. Caspases: enemies within // Science.-1998.- V.281.- P.1312-1316.

166. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M.J., Matzku S., Moller P., Falk W., Debatin K-M., Krammer P.H. Monoclonal antibody mediated tumor regression by induction of apoptosis //Science.- 1989. - V.245.- P. 301305.

167. Uehara Т., Miyawaki Т., Ohta K., Tamaru Y., Yokoi Т., Nakamura S., Taniguchi N. Apoptotic cell death of primed CD45RO+ T lymphocytes in Epstein-Barr virus-induced invectious mononucleosis //Blood. — 1992. -V.80. P.452-475.

168. Watanabe Т., Sakai Y., Miyawaki S., Shimisu A., Koiwai O., Ohno К. A molecular genetic linkage map of mouse chromosome-19, including the lpr, Ly-44 and TdT genes //Biochemistiy Genet. 1991.- V.29.- P.325-336.

169. Watanabe D., Suda T. and Nagata S. Expression of Fas in В cells of the mouse germinal center and Fas-dependent killing of activated В cells //International Immunology.- 1995.- V.7.- N 12.- P.1949-1956.

170. Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA, Nagata S. Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis//Nature.- 1992.- V.356.-P.314-317.

171. Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Iton N, Yonehara S, Copeland NG, Jenkins NA, Nagata S The cDNA structure, expression, and chromosomal assignment of the mouse Fas antigen // J. Immunology.- 1992.-V.148.-N4.-P.1274-1279.

172. Westendorf J.J., Lammert J.M. and Jelinek D. Expression and function og Fas(APO-l/CD95) in patient myeloma cells and myeloma cell lines //Blood.- 1995. V.85.- N.12. - P.3566-3576.

173. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation //Nature.- 1980.- V.284.- P.555-556.

174. Wyllie A.H., Kerr J.F.R., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis 11 Int. Rev. Cytol.- 1980.- V.68.- P.251-306.

175. Yonehara S. and Nakamachi Y. CD95 Workshop panel report. // Leucocyte typing VI: White Cell Diferentiation Antigens.Part 9 Cytokine Receptors. Eds.T.Kishimoto, S.Goyert, H.Kikutani.- 1996,- P.804-806.

176. Yonehara S, Ishii A, Yonehara M. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor //Journal of Experimental Medicine.- 1989.- V.169.-N5,- P.1747-1756.

177. Yonehara S., Nishimura Y., Kishil S., Yonehara M., Takazawa K., Tamatani T. and Ishii A. Involvement of apoptosis antigen Fas in clonal deletion of human thymocytes //International Immunology.- 1994.- V.6.-N.12.- P.1849-1856.

178. Yuan J, Angelucci E, Lucarelli G. Accelerated programmed cell death (apoptosis) in erythroid precursors with severe P-thalassemia //Blood.-1993.- V.82.- P.374-377.

179. Zhivotovsky B, Gahm A. and Orrenius S. Two different proteases are involved in the proteolysis of lamin during apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.- V.233. P.96-101.