ПОЛУЧЕНИЕ ФЛАВАНОНОВ И СИНТЕЗЫ НА ИХ ОСНОВЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат наук Сивцева,, Ольга, Сергеевна

• Сивцева,, Ольга, Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Сивцева,, Ольга, Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ_4

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ_12

1.1 Растения рода Citrus как источники флаванонов_12

1.2 Краткие сведения о биологическом действии флавоноидов_17

1.3 Полусинтетические производные флавоноидов_22

1.3.1 Получение флавонов из флаванонов _23

1.3.2 Реакции флаванонов с нуклеофилами - производными аммиака_27

1.3.3 Реакции электрофильного замещения_28

1.3.4 Образование простых и сложных эфиров флаванонов_29

1.3.5 Реакции дециклизации флаванонов_30

Выводы по обзору литературы _32

Глава 2 КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФЛАВОНОИДОВ В CITRUS RETICULATA, CITRUS SINENSIS, CITRUS PARADIS, CITRUS MAXIMA И CITRUS LIMONIA_33

2.1 Разработка методики определения содержания флавоноидов в кожуре _____33

2.2 Валидация методики количественного определения_40

Выводы по главе 2_48

Глава 3 ПОЛУЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ_49

3.1 Разработка оптимальных условий выделения нарингина из Citrus maxima _49

3.2 Получение гесперидина и изучение кинетики его гидролиза_58

3.3 Выделение пиностробина_73

3.4 Экспериментальная часть: _74

3.4.1. Выделение нарингина_74

3.4.2. Получение гесперидина_75

3.4.3. Гидролиз гесперидина _76

3.4.4 Получение пиностробина_77

Выводы по главе 3_78

Глава 4 ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛАВАНОНОВ _____________________________________________________79

4.1 Синтез апигенин-7-рутинозида окислением нарингина_79

4.2 Получение диосмина окислением гесперидина_83

4.3 Оксимы гесперетина и нарингенина_85

4.4. Экспериментальная часть_96

4.4.1. Синтез апигенин-7-О-рутинозида_96

4.4.2. Получение диосмина_97

4.4.3. Получение оксима гесперетина и нарингенина_98

Выводы по главе 4_100

Глава 5 О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВАХ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ_101

5.1 Влияние исследуемых соединений на физическую работоспособность и неврологический статус животных при моделировании физической и психоэмоциональной нагрузки _101

5.2 Влияние исследуемых соединений на локомоторную, ориентировочно -исследовательскую активность и психоэмоциональный статус животных в тесте «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт» _104

5.3 Психотропные и иммунотропные свойства пиностробина на фоне иммунодепрессии_109

5.4 Материалы и методы исследования_112

Выводы по главе 5_114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_116

Список литературы_119

ПРИЛОЖЕНИЕ 137

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОЛУЧЕНИЕ ФЛАВАНОНОВ И СИНТЕЗЫ НА ИХ ОСНОВЕ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одной из основных причин патологических изменений в человеческом организме является нарушение окислительно-восстановительных процессов, что приводит к избыточному генерированию свободных кислородсодержащих радикалов, именуемых активными формами кислорода (АФК). Снижение активности естественной антиоксидантной системы организма связано с влиянием таких неблагоприятных факторов: как ксенобиотики, ухудшение экологической обстановки, постоянные стрессы, потребление недоброкачественной пищи, неконтролируемый прием лекарственных препаратов. Вредное воздействие АФК зачастую приводит к так называемому оксидантному стрессу, который можно избежать путем регулярного употребления определенных пищевых продуктов, лечебно-профилактических средств, а также биологически активных добавок (БАД), обладающих антиоксидантной активностью. К важнейшим природным антиоксидантам относятся полифенолы, в том числе флавоноиды, ароматические полигидроксикислоты, антоцианы. Систематические исследования химии и биохимии природных полифенолов подтверждают, что эти соединения характеризуются высокой антирадикальной активностью. Понятно, что поиск новых доступных источников природных антиоксидантов, характеризующихся высокой антирадикальной активностью, является актуальной задачей.

Спектр биологической активности флавоноидных соединений проявляется опосредованно путем нормализации свободнорадикальных процессов в конкретных тканях и биологических жидкостях. Растущая потребность в препаратах этой группы свидетельствует о необходимости поиска доступных и экономически выгодных сырьевых источников. Преимущества биологически активных соединений растительного происхождения неоспоримы, поскольку они легко усваиваются организмом, обладают достаточной эффективностью, низкой

токсичностью и, как правило, оказывают положительное влияние на течение сопутствующей патологии. С этой точки зрения целесообразно использование пищевых растений, в частности, цитрусовых. В нашей стране кожура плодов цитрусовых, к сожалению, практически не применяется, хотя она богата широким набором биологически активных соединений.

С другой стороны при наличии богатых источников флавоноидов с преимущественным содержанием этих соединений можно осуществлять их препаративное выделение и последующие полусинтетические превращения, что позволит значительно расширить арсенал фармакологических средств.

Степень разработанности темы исследования

Растения рода Citrus как источники флаванонов известны давно. Уже в начале двадцатого века были описаны способы выделения соединений данной группы, многие из которых были изучены в биологических экспериментах. На кафедре органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института ранее была разработана методика препаративного выделения из кожуры мандаринов сорта «Унишу» гесперидина и его агликона. Они относятся к производным флаванона и могут быть использованы в качестве исходных для получения на их основе полусинтетических продуктов. В литературе имеются сведения об исследованиях в этой области в странах дальнего и ближнего зарубежья, однако в нашей стране эта тема практически не изучена.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является препаративное выделение флаванонов из доступного сырья и получение на основе некоторых из них полусинтетических производных.

Для реализации поставленной цели мы сочли необходимым решить следующие задачи:

1. Охарактеризовать количественное содержание флавоноидов в представителях рода Citrus: С. reticulata, C.sinensis, C.paradis, C. maxima и C. limonia с целью выбора перспективных с точки зрения препаративного их получения;

2. выделить индивидуальные флаваноны: гесперидин, нарингин, пиностробин;

3. изучить процесс гидролиза флаванона - гесперидина с целью получения индивидуальных монозида - гесперетин-7-О-глюкозида и агликона -гесперетина;

4. осуществить синтез флавонов из соответствующих флаванонов;

5. получить оксимы гесперетина и нарингенина.

Научная новизна

• Впервые определено количественное содержание флавоноидов в таких видах Citrus, как С. reticulata, C.sinensis, C.paradis, C. maxima и C. limonia и установлено, что в среднем содержание флавоноидов составляет от 4,1% до 8,08%, максимальное содержание флавоноидов выявлено в мандарине и грейпфруте - 7,85% и 8,08 % соответственно. Установлены параметры правильности, повторяемости, воспроизводимости и линейности разработанной методики.

• Из кожуры C. maxima выделен флаванон нарингин и доказана его структура с использованием современных физико-химических методов.

• Для осуществления гидролиза гесперидина, представляющего собой 7-О-рамноглюкозид гесперетина, изучено влияние различных гидролизных смесей реагентов на данный процесс Анализ, полученный в ходе эксперимента результатов, показывает, что полнота гидролиза гесперидина до агликона достигается кипячением реакционной смеси в течение 8,5 часов. При этом целесообразно использовать смесь CH3C00H-H2S04-С2Н5ОН в соотношении 1:1:9.

• Для осуществления ступенчатого гидролиза гесперидина с целью получения 7-О-глюкозида гесперетина процесс следует проводить в системе СН3СООС2Н5-Н^О4-С2Н5ОН (1:1:9) при нагревании в течение 5 часов, выход при этом составляет 53,93%.

• Окислением гесперидина и нарингина йодом в диметилсульфоксиде (ДМСО) без использования уксусного ангидрида, получены такие фармакологически активные соединения, как флавоны диосметин-7-глюкорамнозид и апигенин-7-глюкорамнозид.

• Впервые получены оксимы гесперетина и нарингенина.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость. Теоретическая значимость исследования заключается в расширении знаний о новых источниках и способах получения флаванонов, а также получении производных на их основе. Практическая значимость.

По материалам диссертации получен Патента на изобретение: RU 2575790 C2, МПК А 61 К 31/353, А 61 К 31/7048, А 61 Р 7/02, А 61 Р 9/00, А 61 Р 25/24, А 61 Р 25/28, А 61 Р 43/00. Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая энтоделиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием /А.В. Воронков, Н.А. Муравьева, О.А. Андреева, О.С. Евсеева; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования « Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации ^Ц). - № 2014130721/15; заявл. 24.07.2014;опубл. 20.02.2016.-Бюл. №5. - 17 с.

Акты внедрения: «Результаты фармакологического исследования флаванона гесперидина (гесперетин-7-О-глюкорамнозида)» (акт внедрения от 25.08.2016 г.) кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Минздрава России. «Результаты фармакологического исследования флавона апигенин-7-О-глюкорамнозида» (акт внедрения от 17.08.2016 г.) кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. «Результаты фармакологического исследования флаванона нарингина» (акт внедрения от 04.08.2016 г.) кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. «Результаты фармакологического исследования флаванона нарингенина» (акт внедрения от 10.08.2016 г.) кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. «Метод гидролиза 7-О-гликозидов флаванонов гидролизной смесью CНзCООН-Н2SО4-C2Н5ОН (1:1:9), с целью получения агликонов» (акт о внедрении в учебный процесс от 07.09.2016 г.) кафедра органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. «Модифицированный способ получения нарингина из кожуры C. maxima» (акт о внедрении в учебный процесс от 12.09.2016 г.) кафедра фармакогнозии Пятигорского медико-фармацевтического института -филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Составлено информационное письмо «Получение флаванонов и их гликозидов из растений рода Citrus с целью создания биологически активных субстанций».

Методология и методы исследования

Методология построена на изучении и обобщении литературных данных по теме исследования, оценке степени разработанности и актуальности темы. В работе использован современный подход к выделению природных соединений, получению и очистке полусинтетических производных флаванонов. Идентификацию и количественное определение флавоноидов проводили с использованием таких физико-химических методов, как тонкослойная (ТСХ) и бумажная (БХ) хроматография, так и спектроскопия: ультрафиолетовая (УФ),

инфракрасная (ИК), ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Осуществление фармакологического скрининга построено на методологии классической фармакологии.

Положения, выносимые на защиту:

• результаты количественного определения флавоноидов в отдельных видах рода Citrus;

• данные по изучению кинетики гидролиза гесперидина до образования агликона - гесперетина и моногликозида - гесперетин- 7-О-глюкозида;

• методика выделения флаванона нарингина из Citrus maxima, доказательство его строения;

• получение оксима гесперетина и нарингенина;

• синтез диосметин-7-глюкорамнозида (диосмина) и апигенин-7-О-глюкорамнозида из соответствующих флаванонов йодом в среде ДМСО без применения уксусного ангидрида.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных данных определяется применением различных современных физико-химических методов анализа, объемностью изученной информационной базы и обширностью исследования, математико-статистической обработкой полученных данных. Статистическая обработка результатов проводилась согласно требованиям ГФ XIII с использованием возможностей программы Microsoft Exel 7.0. Разработанная методика количественного определения валидирована. Объем проведенной работы подтверждается наличием и достоверностью первичных материалов, их экспертной оценкой, значительным количеством графического материала (таблицы, графики, рисунки). Основные положения диссертационной работы доложены на 69-й научная конференция по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» секция: «Фармакогностическое и

ботаническое изучение лекарственных растений» (г. Пятигорск, ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2014 г.); Всеукраинская научно-практическая конференция ученых и студентов с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации - 2013» (г. Запорожье, 2013.), Беликовские чтения: тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции (г. Пятигорск, 2013); «Человек и лекарство»: тезисы докладов XXI Российского национального конгресса (Москва, 2014.); Вестник Волгоградского государственного медицинского университета (Материалы V Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием «Геномные и протеномные технологии при создании лекарственных средств») (г. Волгоград, 2013); региональном научно-инновационном конкурсе молодых ученых «У.М.Н.И.К.» (г. Ставрополь, 2012 г.); 72-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» на базе Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала Волгоградского государственного медицинского университета (ВолгГМУ) секция «Фармация» секция «Исследования лекарственных растений».

По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах из перечня российских рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ, 5 статей в других изданиях и 1 патент на изобретение.

Личный вклад автора

При непосредственном участии автора были сформулированы цели и задачи работы, а также осуществлен подбор материалов и их обработка в соответствии с целью и задачами исследования. Осуществлено научное обоснование и анализ полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальной части, заключения, списка литературы, приложения. В тексте содержится 22 таблицы, 41 рисунок. Список литературы включает в себя 165 источников, из них 55 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Сивцева,, Ольга, Сергеевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из двух видов цитрусовых C. maxima и С. retucalata для препаративных целей выделены флаванон-гликозиды - нарингин, гесперидин, а из Populus nigra получен пиностробин. Путем кислотного гидролиза получены агликоны -гесперетин и нарингенин. На основе полученных соединений синтезированы оксимы гесперетина и нарингенина: путем окисления нарингина получен апигенин-7-рутинозид, а гесперидина - диосмин.

По совокупности проведенных исследований и полученных результатов сделаны следующие выводы:

1. Методом прямой спектрофотометрии определено количественное содержание флавоноидов в кожуре: С. reticulata составляет 7,85±0,1858%, C. sinensis - 4,12±0,1623%, С. paradis - 8,08±0,2175%, C. maxima -6,38±0,1407% и C. limonia - 4,18±0,1274%. Проведена валидация методики количественного определения.

2. Разработан модифицированный способ получения нарингина из кожуры C. maxima, заключающийся в том, что сухое сырье предварительно смешивается с сухим оксидом кальция с последующей обработкой водой, фильтрованием с целью отделения от механических примесей и осаждением целевого продукта из фильтрата путем подкисления. Доказана структура данного флаванона и его агликона с использованием таких методов анализа, как определение температуры плавления, хроматография, а также УФ-, ИК-, 1Н ЯМР и 13С ЯМР спектроскопия.

3. Для получения агликона гесперетина путем кислотного гидролиза гесперидина изучены различные гидролизные смеси. Анализ полученных в ходе эксперимента данных, показывает, что оптимальными условиями полного гидролиза 7-О-рамноглюкозида гесперетина является кипячение исходного вещества в системе растворителей CH3C00H-H2S04-C2H50H (1:1:9) в течение 8,5 часов. Выход агликона составляет 98,15%. С целью

получения монозида - 7-О-глюкозида гесперетина дробный гидролиз целесообразно проводить в системе CH3C00C2H5-H2S04-C2H50H (1:1:9). Изучение кинетики гидролиза гесперидина в указанной системе свидетельствует о том, что постоянное значение k указывает на то, что процесс протекает по реакции первого порядка. Доказана структура гесперидина и его агликона с использованием таких методов анализа, как

определение температуры плавления, хроматография, спектроскопия (УФ-,

1 1 ^

ИК-, Н ЯМР и С ЯМР). Предложена методика очистки труднорастворимого гесперидина, заключающаяся в его перекристаллизации из смеси ДМСО и спирта этилового с последующим осаждением водой.

4. Для выделения пиностробина с целью последующих фармакологических исследований мы использовали почки Populus nigra. Пиностробин устраняет нарушения психоэмоционального статуса, формирующегося под влиянием иммунодепрессанта, одновременно проявляя при этом корригирующую активность в отношении клеточного звена иммунитета, и способствует восстановлению показателей РГЗТ-теста. В условиях эксперимента выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства пиностробина.

5. На основе флаванонов гесперетина и нарингенина синтезированы соответствующие оксимы, при этом токсичный растворитель пиридин заменен на более удобный и менее вредный этиловый спирт и воду. Структура полученных целевых оксимов доказана физико-химическими методами. Установлено, что введение во флаваноны группы =N-OH приводит к гипсохромному смещению полосы поглощения, по сравнению с исходными веществами в УФ-спектроскопии. В 1Н ЯМР спектрах оксимов гесперетина и нарингенина появляется новый пик, который соответствует

13

протону группы N-OH. В 13С ЯМР спектре наблюдается значительное

смещение пика, соответствующего С-4, за счет изменения структуры исходного вещества в процессе реакции.

6. На основе нарингина (7-О-глюкорамнозид нарингенина) получен флавон 7-О-глюкорамнозид апигенина, а на основе гесперидина (7-О-глюкорамнозид гесперетина) - 7-О-глюкорамнозид диосметина. Синтез флавон 7-О-глюкорамнозидов из соответствующих гликозидов флаванонов нами осуществлен путем окисления исходных флаванон-7-О-рамнозидов йодом в среде ДМСО без использования уксусного ангидрида.

7. Проведены фармакологические исследования полученных гесперидина и 7-рутинозида апигенина. Курсовое пероральное введение этих веществ в дозировке 100 мг/кг приводит к повышению работоспособности (относительно группы негативного контроля на 175,9% и 109,1% соответственно), локомоторной и ориентировочно - исследовательской активности на фоне ежедневных истощающих нагрузок. Однако эффект от применения данных соединений несколько ниже, чем у препарата сравнения - Метапрота. Тем не менее, ввиду невысокой токсичности изучаемых соединений и незначительной вероятности отнесения природных объектов к препаратам «Запрещенного списка» WADA, дальнейшее фармакологическое изучение исследуемых соединений - гесперидина и 7-рутинозида апигенина (как наиболее активных в ряду изучаемых соединений) является перспективным направлением для получения на их основе средств, способных в условиях истощающих физических и психоэмоциональных перегрузок сохранить работоспособность и стабилизировать эмоциональный фон.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сивцева,, Ольга, Сергеевна, 2017 год

Список литературы

1. Азарова, О.В. Флавоноиды: механизм противовоспалительного действия/ О.В. Азарова, Л.П. Галактионова // Химия раст. сырья. -2012.- №4.- С. 61-78.

2. Айтмамбетов, А. Реакции синтетических аналогов природных флавоноидов/ А. Айтмамбетов, З.Ю. Ибрагимова, Р.Т. Тлегенов// Химия раст. сырья. -2011.- №3.- С. 85-90.

3. Айтмамбетов, А. Синтез тиосемикарбазонов халконов и флаванонов на основе 1,3- и 1,4- бензодиоксановых и 1,5-бензодиоксепановых аналогов халконов/ А. Айтмамбетов, А.А. Кубжетерова// Биоорганич. химия.- 2002.- Т. 28, №2.- С.185-188.

4. Айтмамбетов, А. Усовершенствованный метод синтеза флаванонов/ А. Айтмамбетов, А.А. Кубжетерова// Биоорганич. химия.- 2002.- Т. 28, №2.-С.189-190.

5. Анализ композиции экстракта семян льна и дигидрокверцетина/ Андриуцэ Е.Н., Савватеев А.М., Тюкавкина Н.А., Белобородов В.Л.// Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010». «Научные основы создания новых лекарственных средств». - Воронеж, 2010. - 462 с.

6. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский [и др.]. -М.: Химия, 1993.- 464 с.

7. Андреева, О.А. Фенольные соединения некоторых видов рода Вика и их встречный синтез: автореф. дис.... канд. хим. наук. 02.00.03 /Андреева Ольга Андреевна - Ташкент, 1986. - 19с.

8. Антиокислительная активность флавоноидов в системе микросомального окисления / А.И. Потапович [и др.] // Кислород, радикалы в химии, биологии и медицины. - Рига, 1989. - С.187-190.

9. Антиоксидантные свойства лекарственных растений / В.Ф. Громовая [и др.] // Хим. - фармац. журн. - 2008. - Т.42, №1. - С. 26-29.

10. Антиоксидантные эффекты в механизме противоязвенного действия оксима пиностробина и экстракта каперса колючего/ З.Т. Шульгау, Л.И. Арыстан, Ж.С. Шайкенова, С.М. Адекенов //Бюл.сиб. медицины.-2011.-№5.-С.112-115.

11. Ароян, М.В. Изучение качественного и количественного флавоноидного состава кожуры Citrus maxima / М.В. Ароян, О.С. Евсеева // Беликовские чтения: тез. докл. Всерос. науч.-практич. Конф. 12-14 дек. 2013 г.Пятигорск, 2013.- С.29-30

12. Ахрем, А.А. Тонкослойная хроматография / А.А Ахрем, А.И. Кузнецова. - М.: Наука, 1964. - 176 с.

13. Бандюкова, В.А. Методы исследования природных флавоноидов / В.А. Бандюкова, А.Л. Шинкаренко, А.Л. Казаков. - Пятигорск: Изд-во Бальнеол. ин-т, 1977. - 72 с.

14. Бандюкова, В.А. Тонкослойная хроматография флавоноидов / В.А. Бандюкова, А.Л. Шинкаренко // Химия природ. соединений. - 1973.- №1.- С.20-25.

15. Беликов, В.Г. Методы анализа флавоноидных соединений / В.Г. Беликов, М.С. Шрайбер // Фармация. - 1970. - № 1. - С. 68-72.

16. Белоусовская, А.Н. Взаимодействие оксим пиностробина с супероксидным анион-радикалом/ А.Н. Белоусовская, С.И. Ледюкова, А.С. Тимофеев // Материалы 70-й Юбилейной итоговой научной студ. Конф. им. Н.И. Пирогова (г. Томск, 16-18 мая 2011 г.). - Томск, 2011. - 430 с.

17. Браславский, В.Б. Исследование электронных спектров флавоноидов тополя и прополиса/ В.Б. Браславский, В.А. Куркин // Мед. альманах.-2011.- № 2 .- С. 140-144.

18. Браславский, В.Б. Антимикробная активность экстрактов и эфирных масел почек некоторых видов Рори1ш L./ В.Б. Браславский, В.А. Куркин, И.П. Жданов // Раст. ресурсы. -1991.- Т. 27, вып. 2. -С. 77-81.

19. Бубенчикова, В.Н. Разработка методов анализа растительного сырья, содержащего флавоноиды / В.Н. Бубенчикова, Т.В. Точкова // Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке: тез. докл. науч.-практ. конф.-Томск, 1991.- С. 117-118.

20. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.издат. «Химия»,1976.- с.41

21. Взаимодействие оксима пиностробина и леукомизина с активными формами кислорода в модельных системах/ Е.А. Роднова [и др.] //Бюл. сиб. медицины: эксперим. и клинич. исследования.-2011.- №5.- С.95-100.

22. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах./ Ю. А. Владимиров // Соросов. образоват. журн. - 2000. - Т. 12.- С. 13-19.

23. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах/ Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Медицина, 1972. - 252 с.

24. Влияние диосмина на скорость восстановления работоспособности и поведенческий статус животных на фоне интенсивных физических и психоэмоциональных нагрузок / А.В. Воронков [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2012. - № 4. - С. 108 -110.

25. Влияние оксим пиностробина Рори1ш balsamifera на процессы перекисного окисления липидов облученного организма в эксперименте / А.С. Аргынбекова, Б.А. Жетписбаев, С.М. Адекенов, Б.И. Тулеуов // Материалы IV Межд.науч.-практич. конф. - София, 2008. - Т. 13. - С. 20-24.

26. Влияние гесперидина на скорость восстановления работоспособности и поведенческий статус животных на фоне интенсивных физических и психоэмоциональных нагрузок/ А.В. Воронков, И.Н., Тюренков, А.А. Слиецанс,

Н.А.Муравьева // Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2012. Т. 20. № 20-3. С. 88.

27. Влияние оксим пиностробина на липидный обмен при экспериментальном диабете/ Л.И. Арыстан [и др.] //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2010. -Вып.65. - С. 431-433.

28. Волкова, А.А. Исследование полифенольных соединений одно- и двулетних побегов вишни обыкновенной : Cerasus vulgaris Mill. : автореф. дис. ... кандидата фармац. наук : 14.04.02 / Волкова Алла Андреевна - Пятигорск, 2011. -23 с.

29. Воронина Т.А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ/ Т.А. Воронина, С.Б. Середенин// Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.:ИИА «Ремедиум». - 2000. - С. 126-130

30. Выделение диосмина из растений рода вика и иссопа лекарственного и его влияние на свертывание крови / М.Н. Ивашев, О.А. Андреева, В.А. Бандюкова, Т.Д. Драгалева // Хим.-фармац. журн. -1995.- №9.- С. 39-41.

31. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Е.А. Краснов [и др.]. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 1987. - 184 с.

32. Гаммет, Л. Основы физической и органической химии/Л.Гаммет. - М.: Мир, 1972.- 534 с.

33. Георгиевский, В.П. Физико-химические и аналитические методы характеристики флавоноидных соединений / В.П. Георгиевский, А.И. Рыбаченко, А.Л. Казаков. - Ростов н/Д: Изд-во Ростов. ун-та, 1988. - 144 с.

34. Гиполипидемические свойства полифенольных соединений/ Ю.К. Василенко [и др.] // Тез. докл. 4-го Всесоюз. Симп. по фенольным соединениям. -Ташкент, 1982. - С. 12-13.

35. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. - М.: Госстандарт, 28с.

36. Государственная фармакопея Российской Федерации. [Электронный ресурс].- - 13-е изд. -Режим доступа: http://femb.ru/feml

37. Гринкевич, Л.И. Химический анализ лекарственных растений / Л.И. Гринкевич, Л.М. Сафронич. - М. : Мир, 1983. - 175 с

38. Гюнтер, Х. Введение в курс спектроскопии ЯМР: пер с англ./ Х.Гюнтер. - М.: Мир, 1984. - 478 с.

39. Долгодилина, Е.В. Антиоксидантные и прооксидантные свойства некоторых флавоноидов./ Е.В. Долгодилина, Т.А. Кукулянская// Труды БГУ. Сер. Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. - Минск: БГУ, 2009.- Т. 4, ч. 1. - С. 149-153

40. Евсеева, О.С. Получение полусинтетических производных гесперетина/ О.С. Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та (Материалы V Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием «Геномные и протеномные технологии при создании лекарственных средств») .- Волгоград, 2013.- С. 39-40

41. Евсеева, О.С. Изучение оптимальных условий гидролиза гесперидина/ О.С. Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян // Современные аспекты медицины и фармации - 2013: Всеукр. науч.-практич. конф. ученых и студентов с междунар. участием 16-17 мая 2013 г. - Запорожье, 2013. - 244с.

42. Евсеева, О.С. Исследование процесса гидролиза гесперидина/О.С. Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян // Хим.-фармац.журн. - 2013.-№11.-С.36-39.

43. Евсеева, О.С. О качественном составе флаванонов и их количественном содержании в кожуре Citrus maxima/О.С. Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян, М.В. Ароян // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 6. - С. 96-99.

44. Запреметов, М.Н. Фенольные соединения. Распространение, метаболизм и функции в растениях/М.Н. Запреметов.-М.: Наука, 1993.-272 с.

45. Земцова, Г.Н. Флавоноиды как лекарственные препараты/ Г.Н. Земцова, В.А. Бандюкова // Фармация.- 1982. - Т.31, №3.- С.68-70.

46. Зюзин, И.Н. Кинетика гидролиза метокси-№ЫО-азоксиметана в сильных кислотах/ И.Н. Зюзин, Д.Б. Лемперт // Кинетика и катализ.- 2011.- № 1.-С. 19-27.

47. Изучение биологической активности глицина и гесперидина на нормотензивных животных / А. В. Крикова [и др.]. - Пятигорск, 2002.-19с. - Деп. ВИНИТИ РАН 11.07.02, №1310-В2002.

48. Изучение влияния на скорость восстановления работоспособности животных после интенсивной физической нагрузки / А.В. Воронков, А.А. Слиецанс, Н.А. Муравьева // Фармация и фармакология.-2013. № 1. С.49-51.

49. Изучение качественного состава и разработка количественного определения флавоноидов кожуры Citrus maxima/ /О.С. Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян, М.В. Ароян // Человек и лекарство: тез. докл. 21 Рос. нац. конгр. 711 апр. 2014г.- М., 2014.- С.238

50. Изучение вопросов безотходной переработки сырья видов рода тополь/ В.Б. Браславский, В.А. Куркин, В.М. Рыжов, К.О. Храмова //Изв. Самарск. научн. центра Рос. акад. наук.-2012. - Т. 14, №1.- С.2181-2183.

51. Использование квантово-химических методов для обоснования антирадикального (ОН) действия полигидроксихалконов/ Э.Т. Оганесян [и др.] // Хим.-фармац. журн.-2002.-№12.- С.21-25.

52. Ковалев, И.П. Инфракрасные спектры поглощения некоторых групп природных соединений (Атлас спектров) / И.П. Ковалев, Е.В. Титов.- Харьков, 1966.- 204 с.

53. Кодониди, М. И. Химическое исследование цветков хризантемы корейской (Chrysanthemum x koreanum Makai) с целью получения

фармологически активных суммарных фитокомплексов: дис. ... канд.фарм. наук : 15.00.02 / Кодониди Максим Иванович - Пятигорск, 2009. - 133 с.

54. Количественное определение суммы флавоноидов и гидроксикоричных кислот в почках некоторых видов Populus L./ В.Б. Браславский, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Н.А. Безрукова// Раст. ресурсы. -1991.- Т. 27, вып. 3. - С. 130-134.

55. Комиссаренко, С.Н. Пектины - их свойства и применение/ С.Н. Комиссаренко, В.Н. Спиридонов // Раст. ресурсы - 1998. - Т.34, №1. С.111-119.

56. Комплексная валидационная оценка нового методического подхода к изучению физического и психоэмоцинального перенапряжения в эксперименте / А.В. Воронков, Д.И. Поздняков, М.П. Воронкова // "Фундаментальные исследования".-2015. № 1 (часть 5) С. 915-919.

57. Кононенко, Г.П. Флавоноидные агликоны почек березы бородавчатой ( Betula verrucosa)/ Г.П. Кононенко, С.А. Поправко, Н.С. Вульфсон// Биоорганич. химия.-1975.- №4.- С.506-511.

58. Крикова, А. В. Кардиогемодинамические эффекты под влиянием комбинации глицина и гесперидина в условиях экспериментального ишемического инсульта / А. В. Крикова // Медицинская наука и здравоохранение: материалы II регион. науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов Краснодарского края 21-23 апр., 2004 г. - Анапа, 2004.-С.150-152.

59. Крикова, А. В. Функциональное состояние миокарда при применении гесперидина у нор-мотензивных животных / А. В. Крикова, Т. А. Лысенко, Э. Т. Оганесян // Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии: второго съезда кардиологов Южного федерального округа 28 мая 2002г. - Ростов-н/Д, 2002. - С.256.

60. Крикова, А.В. Влияние диосмина и гесперидина на морфофункциональное состояние миокарда крыс при остром стрессорном

воздействии / А.В. Крикова, В.Е. Новиков, А.С. Новиков // Мед. Вестн. Северного Кавказа.- 2011.-№3.-С. 61-64.

61. Куркина, А.В., Флавоноиды надземной части Polygonum hydropiper /

A.В. Куркина, Т.К. Рязанова, В.А. Куркин, //Химия природных соединений. -2013. -№ 5.- С. 715-716.

62. Куркин, В.А., Определение флавоноидов в прополисе / В.А. Куркин,

B.Б. Браславский, Г.Г. Запесочная //Фармация. -1992. -№ 1.- С. 35-39.

63. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: справ. - М.: АстраФармсервис, 1993.-720 с.

64. Лобанова, А.А. Исследование биологически активных флавоноидов в экстрактах из растительного сырья/ А.А.Лобанова, В.В. Будаева, Г.В. Сакович // Химия раст. сырья.-2004.- №1.- С.47-52

65. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с

66. Мельникова, Н.Б. Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами металлов в водных растворах их солей и в изотонических медицинских средах/ Н.Б. Мельникова, И.Д. Иоффе // Химия раст. сырья.- 2001. -№4.- С.25-3

67. Молчанов, Г.И. Съедобные целебные растения / Г.И. Молчанов -Ростов н/Д: Изд-во Ростовск. ун-та, 1994.- 448с.

68. Мягчилов, А.В. Выделение флавоноидов из шелухи гречихи посевной - Fagopyrum sagittatum Gilib. (Polygonaceae)/ А.В. Мягчилов, Л.И. Соколова// Химия раст. сырья. -2011. -№2.- С. 123-126.

69. Некоторые аспекты морфологических особенностей коронарной гемодинамики при применении природного флавоноида гесперидина / А. В. Крикова [и др.] // Успехи современного естествознания. -М., 2004. - №10. -С.129.

70. Новые производные пиностробина и их иммуномодулирующая активность/ И.А. Хабаров [и др.]// Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2007. - Вып.62. - С. 564566.

71. О качественном составе флаванонов и их количественном содержании в кожуре Citrus maxima [Электронные ресурсы] / О.С.Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян, М.В. Ароян // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 6-1. - С. 9699.- Режим доступа: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34117

72. Общая органическая химия./под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Т. 3. Азотсодержащие соединения/ под ред. И.О. Сазерленда: пер. с англ.-М.:Химия,1982. - 736 с.

73. Овчинников, Ю. А. Биоорганическая химия/ Ю.А. Овчинников.-М.:Просвещение, 1987.- 816 с.

74. Оленников Д.Н., Фенольные соединения шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi)/ Д.Н. Оленников, Н.К. Чирикова, Л.М. Танхаева // Химия раст. сырья.- 2009.- №4.- С. 89-98.

75. Пат. 2348215 (США) МКИЗ А 32/2 Process for the monufacture of hesperidin [Электронный ресурс] / Higby Я.И.(США).- № 94018347; заявлено 03.04.40; опубл. 09.05.44-5с. - Режим доступа: http://www.google.com.tr/patents/US2348215

76. Пат. 2421062 (США) Method for recovery of naringin [Электронный ресурс] / Higby КН.(США).- № 526088; заявлено 11.03.44; опубл. 27.05.47-5с.Режим доступа: http://www.google.com.tr/patents/US2421062

77. Пат. РФ № 2001103422/15, 27.10.2005. Средство из отходов цитрусовых, обладающее противоязвенной активностью/ Э.Т. Оганесян [и др.] .-№ 2262944; заявлено 05.02.2001; опубл. 27.10.2005.- Бюл. № 30.- 7с.

78. Пат. РФ № 2481353, 10.05.2013. Промышленный способ получения фармакопейного диосмина и его кристаллическая форма [Электронный ресурс] /К.И. Игоревич, А.С. Семенов , В.В.Чернышев, С.В.Пирогов -заявлено 22.12.2011, опубл. 10.05.2013 Режим доступа: http://www.freepatent.ru/patents/2481353

79. Природные и модифицированные изофлавоноиды. - Ростов н/Д: Изд-во Ростов, ун-та, 1985. - 184с.

80. Природные флавоноиды / Д.Ю. Корулькин, Ж.А. Абилов, Р.А. Музычкина, Г.А. Толстиков. - Новосибирск: Гео, 2007.- 232с.

81. Психотропные и иммунотропные свойства пиностробина на фоне иммунодепрессии/ Т.В.Новосельцева и [др.] // Фармация.-2011.- №7.- С. 43-46

82. Разработка и валидация методики количественного определения флавоноидов в некоторых видах рода Citrus /О.С. Евсеева, О.А. Андреева, Э.Т. Оганесян // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Серия Медицина. Фармация. -2013.- №25 (168), вып. 24/1- С. 53-58

83. Рациональное использование ресурсов растений семейства ивовых и продуктов пчеловодства прополиса/В.Б. Браславский, В.А. Куркин, Н.В. Браславский, И.Ф. Шаталаев//Изв. Самар. науч. центра Рос.й акад. наук.-2011.-Т13,№ 1(4).- С.780-783

84. Рейтинги стран мира/[Электронный ресурс] - Режим доступа: http: //total-rating.ru/

85. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободнорадикальному окислению/ И.В. Сорокина [и др.] .- Новосибирск: ГПНТБ СО РАН. - 1997. - Вып. 46 - 68 с.

86. Сараф, А.С., Флавоноиды как потенциальные противоаллергические соединения/ А.С. Сараф, Э.Т. Оганесян // Хим.-фармац.журн.-1991.-№2.- С.4-8.

87. Свободнорадикальное окисление и старение / В. Х. Хавинсон [и др.]. -СПб: Наука, 2003. - 327 с.

88. Сивцева, О.С. Синтез и характеристики оксима гесперетина [Электронные ресурсы]/ О.С. Сивцева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1.- Режим доступа: http://www.science-education. ru/ru/article/view?id=19595

89. Синтез и биологическая активность комплексных соединений оксима пиностробина с некоторыми ё-металлами/А.А. Машенцева [и др.]// Журн. общей химии. - 2011. - Т. 81, вып. 1. - С. 99-105.

90. Синтез и спектральные характеристики производных халконов/С.Е. Синютина, А.Г. Шубина, Р.А. Шубин, Е.Г. Лядская// Вестн. ТГТУ.- 2010.-Т.16 №4.- С.858-862.

91. Синтез фторсодержащих 3-гидроксифлаванонов и изофлавонов/Т.С. Хлебникова, Ю.А. Пивень, Н.Б. Хрипач, Ф.А. Лахвич//Химия природ. соединений.- 2011.-№1.- С.31-35.

92. Слиецанс, А.А. Изучение влияния гесперидина на вазодилатирующую функцию церебральных сосудов у животных с эндотелиальной дисфункцией на фоне экспериментального сахарного диабета / А.А. Слиецанс, А.В. Воронков, Е.В. Петрова // 5 Междунар. (14 Всерос.) Пироговская науч. мед. конф. студентов и молодых ученых: материалы... - М., 2010.- С. 552.

93. Структурно-функциональный анализ радиопротекторной и антиоксидантной активности флавоноидов / Э.П. Кемертелидзе [и др.] // Химия природ. соединений. - 2001. - № 1. - С. 42-45.

94. Сумма гликозидов диосметина из Вики обрубленной: выделение и изучение биологического действия / О.А. Андреева, Н.И.Ивашев, И.И. Озимина, Г.В. Масликова //Хим.-фармац. журн.- 1998. - Т.32, №11.- С.28-30.

95. Тараховский, Ю.С. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина / Ю.С. Тараховский, Ю.А. Ким, Б.С. Абдраимов, Е.Н. Музафаров // Synchrobook. -2013. - 310 с.

96. Тимофеев, А.С., Исследование антирадикальной активности леукомизина и оксима пиностробина/ А.С. Тимофеев, А.Н. Белоусовская, С.И. Ледюкова // Материалы 70-й Юбилейной итоговой научн. студен. Конф. им. Н.И. Пирогова (г. Томск, 16-18 мая 2011 г.). - Томск, 2011. - 430 с.

97. Тлегенов, Р.Т. Синтез лупининовых производных флавоноидов/ Р.Т. Тлегенов, А. Айтмамбетов // Биоорганич. химия.-2005. - №5.- С.549-552.

98. Тюренков, И.Н. Влияние гесперидина и флавицина на печеночный кровоток в норме и условиях активации и блокады синтеза эндогенного оксида азота / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, Е.Г. Доркина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2006.-Т.5.№3(13).-С.84-87.

99. Тюренков, И.Н. Изучение влияния гесперидина на эндотелиальную функцию животных с экспериментально вызванным сахарным диабетом / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, Е.Г. Доркина, А.А. Слиецанс // Бюл. Волгоград. науч. центра РАМН. - 2009. - №1. - С. 19-21.

100. Флавоноидные соединения коры лиственницы сибирской и лиственницы гмелина/ С.З. Иванова [и др.]// Химия раст. сырья. - 2002.- №4. - С. 5-13

101. Харбон, Д. Биохимия фенольных соединений: пер. с англ./Д. Харбов. - М.: Мир, 1968.- 452 с.

102. Химия углеводов / Н.К. Кочетков [и др.]. - М.: Химия, 1967. - 672 с.

103. Хочава, М.Р. Химико-технологическое обоснование создания флавоноидных препаратов с использованием отходов цитрусовых: автореф.дис. ...канд.фармац.наук.: 15.00.02/ М.Р. Хочава. - Пятигорск.2001.-21 с .

104. Хроматография на бумаге / под ред. И.М. Хайца, К. Мацека. -М.: Изд-во ин. лит., 1962. - 457 с.

105. Целенаправленый поиск веществ с заданными фармакологическими свойствами/ Э.Т. Оганесян [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. -2009. - №2 (107).-С.37-41.

106. Чхикеишвили, И.Д. Полиметоксилированные флавоноиды из кожуры плодов мандарина уншиу / И.Д. Чхикеишвили, Н.И. Гогия, А.Г. Шалашвили // Химия природ. соед.- 1990.- №4.- С.545-546.

107. Шашков, А.С. Спектроскопия С-ЯМР в химии углеводов и родственных соединений/ А.С. Шашков, Чижов О.С.// Биоорганич. химия.-1976.-Т. 2, №4.- С. 437-497

108. Щукина, О.Г., Исследование процессов пероксидации в организме животных при пероральном введении дигидрокверцетин/ О.Г. Щукина, Г.Г. Юшков, Ю.И Черняк. // Сиб. мед. журн.- 2008.- № 4.-С.46-48.

109. Янковский, О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы (эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты)/ О.Ю.Янковский. - СПб : Игра, 2000. - 294 с.

110. Amarowicz, R. Influence of postharvest processing and storage on the content of phenolic acids and flavonoids in foods./ R. Amarowicz, R. Carle G. Dongowski// Mol Nutr Food. - 2009. - Vol.53 №2.- Р.151-183.

111. Antioxidant activity and spectroscopic data of isoxanthohomol oxime and related conpounds/ Bartomiej Potaniec [et al.]// Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular spectroscopy. - 2014. - №118. - Р.716-723.

112. Antioxidant activity of natural flavonoids is governed by number and location of their aromatic hydroxyl groups / Z. Y. Chen [et al.] // Chem. Phys. Lipids. -1996. - Vol. 79, № 2. - P. 157-163.

113. Antioxidant and free radical-scavening activity of chotosan and its related constituents / P. Mahakunakorn [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2004. - Vol. 27. - P. 3846.

114. Antioxidants and prevention of chronic disease / J. K. Willcox [et al.] // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 275-295.

115. Bentsath, A. Vitamin P / A. Bentsath, I. Ruszynak, A. Szent-Gyorgyi // Nature. - 1937. - № 139. - Р.326-333.

116. Berhow, M.A. Biosynthesis of naringin and prunin in detached grapefruit. / M.A. Berhow, C.E. Vandercook // Phytochem. - 1989. - №2- Р.1627-1630.

117. Bioavailability of the flavanone naringeninand its glycosides in rats/ C Felgines, O.Texier,1 C. Morand, C. Manach // Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol.-2000.-№279.-P.1148-1154.

118. Brasseur, T. Medicaments renfemant des flavonoids / T. Brasseur // J. Pharm.Belg.-1989.- Vol.44, №6.-P.403-410.

119. Caracteristic of antioxydative flavonoid glycosides in lemon fruit /Miyake Y., Yamamoto K., Morimitsu Y., Osawa T. //Food and Feed Chemistry.- 1998.-Vol.4, №1.- P.48-53.

120. Castillo, J. Hesperetin 7-O-glucoside and prunin in Citrus species (C. aurantiumand C. paradisi). A study of their quantitative distribution in immature fruits and as immediate precursors of neohesperidin and naringin in C. aurantium. / J. Castillo, O. Benavente, J.A. // Rio, Food Chem.- 1993.-№41.- P. 1920-1924

121. C-Glucosylflavonoid biosynthesis from 2-hydroxynaringenin by Desmodium uncinatum /Mary L. Hamilton [et.al]// Tetrahedron Letters.- 2009.-№50.-P. 5656-5659

122. Chang, S.-H. Flavonoids, coumarins, and acridone alkaloids from the root bark of Citrus limonia./ S.-H. Chang // Phytochem.-1990. -№29.- P.351-353.

123. Chavi, Y. Cytotoxicity against KB and NCI-H187 cell lines of modified flavonoids from Kaempferia parviflora/ Chavi Yenjai, Suchana Wanich// Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2010.- № 20.- P. 2821-2823

124. Clifford, M.N. Diet-derived phenols in plasma and tissues and their implications for health/ M.N. Clifford // Planta Med. 2004. - Vol. 70,№12. - P. 11031114.

125. Discriminative protection against hydroxyl and superoxide anion radicals by quercetin in human leucocytes in vitro / L. C. Wilms [et al.] // Toxicol. In Vitro. -2008. - Vol. 22, № 2. - P. 301-307.

126. Effect of hesperidin, naringin and their aglicons on the in vitro activity of phospatidate phosphophydrolase, and on tge proliferation and growth in cultured human

hepatocites Hep G2 cells/ Cha J. ChoY.//Hanguk Nonghwa Hakhoechi.-1997.-Vol.40,№6.-P.577-582.

127. Effective hydrolysis of hesperidin to prepare hesperidin-7-glucoside/ I. Nouya [et al.] // Carbohydratis.- 1996.- Vol.43,№11.-P.1212-1218.

128. Erdtman, H. The phenolic constituent of pineheartwood/ H. Erdtman// Svensk Kemisk Tidskrift .-1944.- Vol.56.-P.26

129. Evaluation of the total peroxyl radical-scavenging capacity of flavonoids: structure-activity relationships / A. J. Dugas, Jr. [et al.] // J. Nat. Prod. - 2000. - Vol. 63, № 3. - P. 327-331.

130. Flavanones in grapefruit, lemons, and limes: A compilation and review of the data from theanalytical literature / Peterson J.J. [et al.].//.J. of Food Composition and Analysis.- 2006.-№19.- P.74-80.

131. Flavanones in oranges, tangerines (mandarins), tangors, and tangelos: a compilation and review of the data from the analytical literature/ Julia J. Petersona [et al.]//J. of Food Composition and Analysis.- 2006.-№19.-P.66-73.

132. Flavone synthase II (CYP93B16) from soybean (Glycine max L.)/ Judith Fliegmann [et al.]// Phytochemistry. - 2010 . - № 71.- P. 508-514

133. Flavonoid oxidation in plants: from biochemical properties to physiological functions / L. Pourcel [et al.] // Trends Plant. Sci. - 2007. - Vol. 12, № 1. - P. 29-36.

134. Flavonoids as antioxidants / S. V. Jovanovic [et al.] // J. Am. Chem. Soc. -1994. - Vol. 116, № 11. - P. 4846-4851.

135. Flavonoids as peroxynitrite scavengers: the role of the hydroxyl groups / C. G. Heijnen [et al.] // Toxicol. In Vitro. - 2001. - Vol. 15, № 1. - P. 3-6.

136. Flavonoids: chemistry, biochemistry, and applications / J. E. Brown [et al.]//Boca Ratton: CRC Press, 2006. -1197 p.

137. Gardana, C. Flavanone plasma pharmacokinetics from blood orange juice in human subjects/ S. Guarnieri, P. Riso// Br. J. Nutr. - 2007. - Vol. 98, N 1. - P. 165172.

138. Griffiths, L.A., Metabolism of apigenin and related compounds in the rat. Metabolite formation in vivo by the intestinal microflora in vitro. / L.A Griffiths, G.E. Smith. // Biochem J.- 1972.- №128.-P. 901-911.

139. Hesperidin, a citrus flavonoid, inhibits bone loss and decreases serum_ and hepatic lipids in ovariectomized mice. / Chiba H [et.al]// J.Nutr.-2003.-№ 133.-P.1892-1897.

140. Hesperidin, a natural citrus flavanone, alleviates hyperglycaemic state and attenuates embryopathies in pregnant diabetic mice/ Mohamed L. Toumi [etal.]// J.of Medicinal Plants Research.-2009.- №11.- P.862-869.

141. High-performance liquid chromatography-electrospray mass spectrometry in phytochemical analysis of sour orange (Citrus aurantum L.) /He H., Lian L., Lin L., Btrnart M, Matthew W. //J.Chromatogr.- 1997.- Vol.791, №1-2.-P.127-134.

142. Horowitz, R.M. The citrus flavonoids. The orange. Its biochemistry and physiology/ R.M. Horowitz. // Sinclair WB.-Cal-, California: University of California, 1961.- P. 334-372.

143. Identification of natural epimeric flavanone glycosides by NMR spectroscopy /Federica Maltese[et al.]// Food Chemistry.-2009.-№ 116.-P. 575-579

144. Interactions of the flavonoid naringenin in thegastrointestinal tract and the influence of glycosylation / Choudhury R., Chowrimootoo G., Srai K., Debnam E // BiochemBiophys Res Commun.- 1999.-№ 265 .-P 410-415.

145. Jourdan, P.S. Naringin levels in Citrus tissues. II. Quantitative distribution of naringin in Citrus paradisi Macfad./ P.S. Jourdan, C.A. Mclntosh, R.L. Mansell // Plant Physiol. -1985.-№77.-P. 903-908

146. Kenyon J., The resolution of benzoin / J. Kenyon, R. L.Patel // Journal of the Indian Chemical Society.-1965.- Vol 42,№7.- P 435-438

147. Middleton E. Biological propertis of plant flavonoids: an overview / E. Middleton //Intern. J. of Pharmacognosy. - 1996.- Vol.34, № 34.- P.344-348.

148. Middleton, E. Biological properties of plant flavonoids: an overview/ E. Middleton // Internation J. of Pharmacognosy.-1996.- Vol. 439.- P.175-182.

149. Mouly, P.P. Estienne JM. Differentiation of citrus juices by factorial discriminant analysis using liquid chromatography of flavanone glycosides/ P.P. Mouly, C.R. Arzouyan, E.M. Gaydou // J. Agric Food Chem.- 1994.-42.-P.70-79.

150. Naseem, Ahmed. Silica gel supported InBr3 and InCl3: new catalysts for the facile and rapid oxidation of 20-hydroxychalcones and flavanones to their corresponding flavones under solvent free conditions / Ali Hasrat, Johan E. van Lier // Tetrahedron Letters. - 2005.- №46. - P. 253-256.

151. Porsolt, R.D., Le Pichon, M., and Jalfe. Depression: A new animal model sensitive to antidepressant treatment. //Nature.-1977.-V. 266.-P.730-732.

152. Predicting the activity of phenolic antioxidants: theoretical method, analysis of substituent effects, and application to major families of antioxidants / J. S. Wright [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - Vol. 123, № 6. - P. 1173-1183.

153. Selenski, C. Diinsininone: made nature's way/ C. Selenski, T. R. R. Pettus // Tetrahedron.-2006.-№62.-P. 5298-5307

154. Rasku, S. Synthesis of Deuterium Labeled Polyhydroxy Flavones and 3-Flavonols/ S. Rasku, K. Wahala// Tetrahedron.-2000.-№56.- C.913-916.

155. Structure-radical scavenging activity relationships of flavonoids / A. Seyoum [et al.] // Phytochemistry. - 2006. - Vol. 67, № 18. - P. 2058-2070.

156. Synthesis and structure of pinostrobin oxime and its biological activity/E.A. Kulmagambetova [et al.]//Chemistry of natural compounds. - 2002.-Vol.38,№6 .-P. 527-531

157. Synthesis, characterization and antioxidant capacity of naringenin-oxime/ Baki Turkkana [et al.]// Spectrochimica Acta.-2012.-№ 85.- P.235-240.

158. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer / E. Middleton [et al.] // Pharmacol. Rev. -2000. - Vol. 52, № 4. - P. 673-751.

159. The Flavonoids / W. Barz [et al.] -New York: Acad. Press, 1975. - 1204 p.

160. Total synthesis of apigenin/ Wang Jin [et al.]// J.l of chemical research. -2012. - Vol36, №3. - P. 121-122.

161. Uber den einfluss von substanzen der flavorgruppe auf die permeabilitat der kapillaren, Vitamin P./ L. Armentano [et al.]// Deut. Med. Worchshr.- 1936.-№ 62.-P. 1326-1328.

162. User and properties of Citrus flavonoids/ Benavente-Garcia O. [et.al]// Agr. and Food Chem. - 1997.- Vol. 45, №12.- P.4506-4514.

163. Vitamin nature of flavones / A. Benthsath [et al.] // Nature. - 1936. - Vol. 138. - P. 798.

164. Winkel-Shirley, B. Biosynthesis of flavonoids and effects of stress. /Curr. Opin. Plant Biol.-2002.-№ 5.- P. 218-223.

165. Zhang T, Su J, Guo B et al. Apigenin protects blood-brain barrier and ameliorates early brain injury by inhibiting TLR4-mediated inflammatory pathway in subarachnoid hemorrhage rats // Int Immunopharmacol.- 2015 .- Vol. 28, №1 .- P. 79-87