Получение биологически активных продуктов с применением микробных трансгликозидаз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Маркосян, Аветик Ашотович

• Маркосян, Аветик Ашотович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Маркосян, Аветик Ашотович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. БИОКАТАЛИЗ: ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ МИКРОБНЫХ

ТРАНСГЛИКОЗИДАЗ (Обзор литературы).

1.1. Микробные источники биокатализаторов.

1.2. Стабилизация биокатализаторов.

1.3. Биокатализаторы с трансгликозидазной активностью.

1.4.1. Трансгликозилирование витаминов.

1.4.2. Гликозилированные антибиотики.

1.4.3. Трансгликозилированные алкалоиды.

1.4.4. Гликозилированные стероиды и терпеноиды.

1.4.5. Гликозилированные полифенольные соединения.

1.4.6. Олигосахариды, синтезированные с применением трансгликозидаз.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Культуры микроорганизмов продуцентов ферментов.

2.2. Выделение культур-продуцентов.

2.3. Морфо-физиологические и биохимические особенности культур микроорганизмов.

2.4. Выращивание микроорганизмов.

2.5. Определение ферментативной активности.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КУЛЬТУР МИКРООРГАНИЗМОВ

ПРОДУЦЕНТОВ ФЕРМЕНТОВ.

3.1. Культуры микроорганизмов продуцентов ЦГТаз.

3.2. Культуры микроорганизмов продуцентов а-глюкозилтрансфераз.

3.3. Культуры-продуценты /?-фруктофуранозидаз.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ФЕРМЕНТОВ.

4.1. Характеристика ЦГТаз.

4.2. Характеристика а-глюкозилтрансфераз.

4.3. Характеристика /?-фруктофуранозидаз.

ГЛАВА 5. ТРАНСГЛЮКОЗИЛИРОВАНИЕ L-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

5.1. Трансглюкозилирование АК с использованием ЦГТазы.

5.2. Трансглюкозилирование АК с использованием мальтазы дрожжевых штаммов.

5.3. Трансглюкозилирование аскорбиновой кислоты в проточных условиях.

ГЛАВА 6. ТРАНСГЛЮКОЗИЛИРОВАНИЕ ДИТЕРПЕНОВЫХ ГЛИКОЗИДОВ

ГЛАВА 7. ТРАНСГЛЮКОЗИЛИРОВАНИЕ БЕНЗО[Ь]ХИНАЗОЛИНОВ.

7.1. Трансгликозилирование бензо[Ь]хиназолинов под действием различных микробных ферментов.

7.2. Трансглюкозилирование бензо[Ь]хиназолинов под действием ЦГТаз.

ГЛАВА 8. ПОЛУЧЕНИЕ ПАЛАТИНОЗЫ (ИЗОМАЛЬТУЛОЗЫ).

ГЛАВА 9. ПОЛУЧЕНИЕ ФРУКТООЛИГОСАХАРИДОВ СОВМЕСТНО С

ПАЛАТИНОЗОЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение биологически активных продуктов с применением микробных трансгликозидаз»

Актуальность работы. Биокатализ и биотрансформация составляют одну из перспективных и ключевых направлений современной биотехнологии. Биокаталитические процессы обладают рядом преимуществ перед традиционным органическим синтезом и широко внедряются в различные области промышленности для направленного синтеза различных высокоценных соединений. При этом обеспечивается избирательность и стереоспецифичность катализируемых реакций (Березин и др. 1976; Скрябин, Головлева, 1976; Atkinson, 1995; Sheldrake et al., 1998; Abelyan, 2005; Hou 2005; Biocat - 2004, 2006).

Преимущества ферментов как промышленных катализаторов основаны на их способности проведения стерео- и региоселективных превращений без применения химических защитных групп, а также возможности осуществления труднореализируемых процессов с высоким выходом конечного продукта. Кроме того, применение биокатализаторов позволяет сократить стадии традиционного химического синтеза, обычно требующего несколько ступеней протекции и депротекции функциональных групп и таким образом существенно снизить экономические издержки. В некоторых случаях микробный катализ и трансформация являются единственно возможным подходом создания практически безотходных технологий и экологически чистых производств (Iizuka, Naito, 1981; Anastas, Williamson, 1998; Demain et al., 1999; Anastas, Kirchhoff, 2002).

Однако в настоящее время существует определенная нехватка действительно эффективных биокатализаторов, пригодных для использования в промышленном масштабе, что вызывает настоятельную необходимость проведения новых исследований в данном направлении. Часто только это является препятствием для получения новых продуктов с новыми более уникальными свойствами.

В биокаталитических процессах особое место занимают ферменты с ярко выраженной трансгликозилирующей активностью, достаточно широко применяющиеся для получения различных высокоценных продуктов. Так, циклодекстрингликозилтрансфераза (ЦГТаза), /?-фруктофуранозидаза, а-глюкозилтрансфераза (изомальтулозсинтаза), /?~галактозидаза, мальтаза и другие используются для ферментативного синтеза циклодекстринов и их производных, фруктоолигосахаридов, лактосахарозы, эрлозы, галактоолигосахаридов, изомеров сахарозы и прочих. С другой стороны, при подборе соответствующих исходных материалов и определенных условий реакции их можно использовать для получения совершенно новых соединений или улучшения некоторых характеристик известных соединений (Best et al., 1994; Demain et al., 1999; Stanbmy et al., 1999).

Таким образом, в настоящее время применение различных биокатализаторов, в частности с трансгликозилирующей активностью, является актуальным направлением работ для получения новых продуктов и модификации различных физиологически активных соединений с целью улучшения их функциональных свойств.

Цели и задачи работы. ■ Основной целью являлись выделение и использование ферментов микробного происхождения с трансгликозилирующей активностью для направленной трансформации и модификации витаминов, углеводов, дитерпеновых гликозидов и бензоЩхиназолинов с целью улучшения их характеристик и выработки новых продуктов.

Для осуществления указанной цели поставлены следующие задачи:

• выделить и охарактеризовать культуры-микробов, в том числе их экстремофильные формы - активных продуцентов ЦГТазы, /?-фруктофуранозидазы и а-глюкозилтрансферазы;

• изучить морфо-физиологические и биохимические свойства перспективных продуцентов;

• изучить и оптимизировать условия биосинтеза перспективных микробных ферментов;

• выделить, очистить наиболее перспективные ферменты и изучить их некоторые физико-химические и биохимические свойства;

• разработать эффективные методы трансглкжозилирования L-аскорбиновой кислоты, бензо[Ь]хиназолинов и дитерпеновых гликозидов;

• изучить и оптимизировать процесс получения изомальтулозы с применением свободной и иммобилизованной а-глюкозилтрансферазы;

• изучить и осуществить процесс получения фруктоолигосахаридов совместно с палатинозой с применением нативных и иммобилизованных а-глюкозилтрансферазы и /?-фруктофуранозидазы.

Научная новизна работы. Из различных типов почв с применением оригинальной методики и направленной селекции выделены микробные штаммы активных продуцентов ЦГТазы, /?-фруктофуранозидазы и а-глюкозилтрансферазы. Разработаны методы их очистки и иммобилизации.

Показано, что ЦГТазы экстремофильных форм микроорганизмов могут быть эффективными биокатализаторами в реакции трансглкжозилирования L-аскорбиновой кислоты и дитерпеновых гликозидов.

Впервые осуществлено трансглюкозилирование L-аскорбиновой кислоты с применением дрожжевой мальтазы в качестве биокатализатора.

Впервые с применением термофильной ЦГТазы осуществлено трансглюкозилирование бензо [Ь]хиназолинов.

Выявлена возможность получения изомальтулозы в проточных условиях. С применением двух типов ферментов изучен и осуществлен эффективный процесс получения фруктоолигосахаридного сиропа совместно с палатинозой.

Впервые показана возможность совместного получения трансглюкозилированных гликозидов стевиола и фруктозо-концевых олигосахаридов.

Осуществлен процесс получения высокочистых производных гликозидов Стевии с улучшенными вкусовыми характеристиками.

Практическая ценность. С использованием термофильной ЦГТазы разработан эффективный метод трансглюкозилирования L-аскорбиновой кислоты с получением моноглюкозилированного производного.

Предложен экономичный способ получения трансглюкозилированных гликозидов стевиола с содержанием функциональных фруктозо-концевых олигосахаридов.

Предложен высокоэффективный метод получения высокочистых производных гликозидов Стевии. г

Предложен эффективный способ непрерывного получения изомальтулозы и фруктоолигосахаридного сиропа совместно с палатинозой с применением иммобилизованных ферментов.

Методы получения трансглюкозилированных производных Стевии, изомальтулозы, трегалулозы и трансглюкозилированой L-аскорбиновой кислоты внедрены в производство в компании «PureCircle Sdn. Bhd.» (Малайзия).

Основные положения, выносимые на защиту:

- из различных типов почв можно выделить культуры микроорганизмов, в том числе их экстремофильные формы - активных продуцентов ЦГТаз, а-глкжозилтрансфераз, /?-фруктофуранозидаз, они являются представителями различных групп микроорганизмов - неспороносных и спороносных бактерий и грибов;

- для трансглюкозилирования различных соединений применимы ЦГТазы из определенных продуцентов, которые максимально эффективно могут осуществлять реакцию межмолекулярного трансгликозилирования;

- при трансглюкозилировании бензо|Ъ]хиназолинов у-циклодекстрин может служить как эффективным донором, так и комплексообразователем - повышающим водорастворимость и доступность вещества для ферментативной модификации;

- выделенные ферменты при выборе эффективного способа иммобилизации могут быть успешно использованы для синтеза различных трансгликозилированных соединений.

Личный вклад соискателя: выполнение экспериментальных работ и решение основных задач исследований, анализ и обобщение литературы по разрабатываемым вопросам, обобщение полученных результатов и оформление диссертации. Постановка основных задач и разработка методологий прорабатывались под руководством д.б.н. В.А. Абеляна.

Публикации. Основные результаты исследований по теме диссертации опубликованы в 4-х научных работах.

Место выполнения работы. Работа выполнена на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории компании «PureCircle Sdn. Bhd.» (бывшая «Stevian Biotechnology Corp. Sdn. Bhd.», Малайзия) (2003-2006 гг.). Вкусовые характеристики полученных подсластителей определялись на факультете науки и технологии университета «Universiti Kebangsaan Malaysia» (Малайзия).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части из 8 глав, заключения, выводов, практических предложений и списка использованной литературы, включающего 275 ссылок, и приложений. Общий объем диссертации 144 страницы, включая 44 таблицы и 66 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Маркосян, Аветик Ашотович

выводы

1. В результате микробиологических анализов образцов различных типов почв с применением метода накопительной культуры выделены перспективные культуры микроорганизмов - активных продуцентов ЦГТаз, а-глюкозилтрансфераз и /?-фруктофуранозидаз.

2. На основе комплекса микробиологических исследований морфо-физиологических и биохимических особенностей культуры активных продуцентов трансфераз идентифицированы как представители родов Bacillus, Pseudomonas и Aspergillus.

3. Изучены и оптимизированы условия биосинтеза наиболее перспективных ЦГТаз, а-глюкозилтрансфераз и /^-фруктофуранозидаз, в том числе экстремофильных форм.

4. Показано, что реакция межмолекулярного трансглюкозилирования наиболее выраженно проявляется у ЦГТаз термофильных штаммов.

5. Установлено, что при трансглюкозилировании аскорбиновой кислоты наиболее эффективным донором глюкозных единиц является у-ЦД.

6. Выявлено, что трансглюкозилирование бензо[Ь]хиназолинов протекает с наибольшей эффективностью при их предварительном комплексообразовании с у-ЦД.

7. Выявлено, что ЦГТаза Thermococcus sp. осуществляет эффективное трансглюкозилирование сладких гликозидов Stevia rebaudiana Bertoni при высоких температурах в присутствии крахмала в качестве донора глюкозных единиц. Разработан эффективный метод получения высокочистых гликозилированных производных стевиозида. Остаточные мальтодекстрины могут быть трансформированы в фруктозо-концевые олигосахариды под действием ЦГТаз.

8. Исследованы особенности получения изомальтулозы из высококонцентрированных растворов сахарозы под действием свободной и иммобилизованной форм а-глюкозилтрансфераз Pseudomonas sp. Установлено, что степень и эффективность процесса находятся в строгой зависимости как от концентрации субстрата и фермента, так и от внешних факторов: рН, температуры и длительности реакции.

9. Установлена возможность биокаталитического получения фруктоолигосахаридов под действием свободной и иммобилизованной форм /^-фруктофуранозидаз A.niger из концентрированных растворов сахарозы. Выявлено, что остаточная сахароза с успехом может быть превращена в палатинозу под действием а-глюкозилтрансферазы Pseudomonas sp.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Циклодекстрингликозилтрансферазы высокоактивного штамма Bacillus stearothermophilus St-88 рекомендуются для производства ферментативно модифицированной L-аскорбиновой кислоты в присутствии у-ЦД в качестве донора.

2. Метод предварительного комплексообразования с у-ЦД перед трансглюкозилированием рекомендуется для биокаталитической модификации нерастворимых в воде органических соединений со свободными гидроксильными или кетоновыми группами.

3. Термофильная циклодекстрингликозилтрансфераза Thermococcus sp. St-1954 рекомендуется для организации производства высокочистых трансглюкозилированных гликозидов Stevia rebaudiana Bertoni и их смеси с фруктозо-концевыми олигосахаридами.

4. а-Глюкозилтрансферазы Pseudomonas sp. St-1372 и St-1391 рекомендуются для организации производства изомальтулозы в проточных и непрерывных условиях.

5. /?-Фруктофуранозидазы, продуцируемые штаммами Aspergillus niger St-0018 и Aspergillus foetidus St-0194 и а-глюкозилтрансферазы Pseudomonas sp. St-1372 рекомендуются для организации производства фруктоолигосахаридного сиропа совместно с палатинозой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Маркосян, Аветик Ашотович, 2008 год

1. Абелян В.А. II Получение и применение иммобилизованных ферментов и клеток микроорганизмов. / Ереван: Изд-во АН Армении. 1989. - 391С.

2. Абелян В.А. II Циклодекстрины: получение и применение. / Ереван: Ван Арьян. 2001. -519 С.

3. Абелян В.А., Адамян М.О., Абелян JI.A., Балаян A.M., Африкян Э.Г. Новая цикломальтодекстрин глюканотрансфераза из галофильного бацилла. // Биохимия. 1995. -Т. 60.-N6.-С. 891-897.

4. Беленький M.JI. // Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. / Л.: Медгиз. 1963. - 152 С.

5. Березин КВ., Антонов В.К., Мартинек К. (ред.) Иммобилизованные ферменты. // Изд-во Московского Университета. 1976. - Т.1,2. - 296 С; 358 С.

6. Билай В.И., Коваль Э.З. // Аспергиллы. Определитель. / К.: Наукова думка. 1988. - 204 С.

7. Вайтилявичус А. И. Определение бактериальной желатиназы простым методом. // Лаборат. Дело. 1977. - N 10. - С. 626-627.

8. Имшенецкий А.А. (ред.) Ферменты микроорганизмов. // Москва, «Наука». 1972.

9. Лабинская А. С. Микробиология с техникой микробиологических исследований // М.: "Медицина". 1978. - 392 С.

10. Леин Л.Н. Способ определения скорости изменения рН среды микроорганизмами. // Тез. Докл. Всес. Конф. "Автоматиз. Биотехнол. пр-в Автоматиз-90 ", Пущино, 24-26 сентября, 1990. С. 39-40.

11. Першин Г.Н. II Методы экспериментальной химиотерапии. / М.: Медицина. 1971. - 540 С.

12. Полыгалина Г.В., Чередниченко B.C., Римарева Л.В. И Определение активности ферментов. / Москва: ДеЛи Принт. 2003. - 372 С.

13. Сафразбекян P.P., Сукасян Р.С. // Биол. журн. Армении. 1970. - т. 23. - №9. - С. 31.

14. Скрябин Г.К., Головлева JI.A. И Использование микроорганизмов в органическом синтезе. / Москва: Наука. 1976. - 336 С.

15. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А., Кляйн А. II Экспериментальная оценка противоопухолевых веществ в СССР и США. / Медицина-М. -1980.

16. Угарова Н.Н., Кутузова Г.Д. II Итоги науки и техники, серия «Биотехнология». / Москва., ВИНИТИ. 1986. - Т. 5 - С. 5-50.

17. Abelyan V.A., Balayan A.M., Ghochikyan V.T., Markosyan A.A. Transglycosylation of stevioside by cyclodextrin glucanotransferases of various groups of microorganisms. // Appl. Biochem. Mikroboil. (Moscow). 2004. - V. 40(2). - P.129-134.

18. Abelyan V.H. II Biocatalytic synthesis: preparation of high value products. / Kuala Lumpur, Stevian Biotechnology Corp. Sdn. Bhd. 2005. - 523P.

19. Abuchowski A., Davis, F.F. II Enzyme as Drugs. / (Holcenberg, J.S., and Robert, J., eds), John Wiley & Sons, New York. 1981. - P. 367-383.

20. Aga H., Yoneyama M., Sakai S., Yamamoto I. Synthesis of 2-O-a-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid by cyclomaltodextrin glucanotransferase from Bacillus stearothermophilus. И Agric. Biol. Chem. -1991.-V. 55.-P. 1751-1756.

21. Akimaru K, Yagi Т., Yamamoto S. Purification and properties of Bacillus coagulans cyclodextrin glucanotransferase. // J. Ferment. Bioengin. -1991. V. 71. - N 1. - P. 63-65.

22. Albrecht H.P. II Naturally Occurring Glycosides. / Ikan R., Ed., John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, New York. 1999. - P. 83-123.

23. Allen P.J., Bacon J.S.D. Oligosaccharides formed from sucrose by fructose-transfering enzymes of higher plants. // Biochem. J. 1956. - V. 63. - P. 200-206.

24. Anastas P.T., Williamson T.C. II Green chemistry: frontiers in benign chemical syntheses and processes. / New York, Oxford University Press. 1998. - P. 1-26.

25. Anastas P. Т., Kirchhoff M.M. Origins and Current Status of Green Chemistry. // Acc. Chem. Res. 2002. - V. 35. - P. 686-694.

26. Arcamone F. И Anticancer agents based on natural product models. / Academic Press, New York. 1980.

27. Atkinson R.S. //Stereoselective Synthesis. / John Wiley & Sons. 1995. - 542P.

28. Bakal A.I., Nabors L.O., Gelardi R.C. //Alternative sweeteners / N.Y.: Marcel Dekker. 1986. - P. 295-307.

29. Ballesteros A. II Stability and stabilization of biocatalysts. / Elsevier. 1998. - 778P.

30. Balls A.K., Walden M.K., Thompson R.R. A crystalline /^-amylase from sweet potatoes. // J. Biol. Chem. 1948. - V. 173. - P. 9-19.

31. BaruaA.B., Olson J.A. Chemical synthesis and growth-promoting activity of all-trans-retinyl i-D-glucuronide. // Biochem. J. 1987. - V. 244. - P. 231-234.

32. Bavelsias V., Mariott J.H., Melin C, Design and Synthesis of Cyclopentag.qinazoline based Antifolates as Inhibitors of Thymidilate Synthetase and potential Antitumor Agents. // J. Med. Chem. - 2000. - N43. - P.1910-1926.

33. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (eds. Sneath P.H.A., Mair N.S., Sharpe M.E., Holt J.G.) // Baltimore, London, Los-Angeles, Sydney: Williams and Wilkins Co. 1986. - V. 2. - P. 1104-1139.

34. Best D., Boross L., Cabral J.S., Tramper J. II Applied Biocatalysis. / CRC Press. 1994. -478P.

35. Biocat 2004. И Book of Abstracts, Second International Congress on Biocatalysis. / 29 August -1 September 2004, Hamburg, Germany.

36. Biocat 2006. II Book of Abstracts, Third International Congress on Biocatalysis. /3-7 September 2006, Hamburg, Germany.

37. Blakely J.A., MacKenzie S.L. Purification and properties of a (3-hexosidase from Sporobolomyces singularis. II Can. J. Biochem. 1969. - V.47. - P. 1021-1025.y I

38. Blaustein M.P. Physiological effects of endogenous ouabain: control of intracellular Ca stores and cell responsiveness//Am. J. Physiol. 1993.- V. 264.-P. 1367-1387.

39. Boger D.L., Honda Т., Menezes R.F., Colletti S.L. Total Synthesis of Bleomycin A2 and Related Agents. Synthesis and Comparative Evaluation of Deglycobleomycin A2, Epideglycobleomycin A2, Deglycobleomycin Ai, and Desacetamido-, Descarboxamido-,

40. Desmethyl-, and Desimidazolyldeglycobleomycin A2. // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116.-P. 5631-5646.

41. Bruni C.B., Sica V., Auricchio F.,Covelli I. Further kinetic and structural characterization of the lysosomal a-D-glucoside glucohydrolase from cattle liver. // Biochim. Biophys. Acta. 1970. -V. 212. - P. 470-477.

42. Carrupt P.A., Testa В., Bechalany A., El Tayar N. Descas P., Perrissoud D. Morphine 6-glucuronide and morphine 3-glucuronide as molecular chameleons with unexpected lipophilicity. // J. Med. Chem. 1991. -V. 34. - P. 1272-1275.

43. Casazza M.A., De Marco A., Bertazzoli C., Formeli F., Giuliani F., Pratesi F. II Curr. Chemother., Proc. Int. Congr. Chemother. 10th. 1978. - P. 502.

44. Cassady J.M., Li G.S., Spitzner E.B., Floss H.G. Ergot alkaloids. Ergolines and related compounds as inhibitors of prolactin release. // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. - P. 300-307.

45. Cheetam P.S.J. The extraction and mechanism of a novel isomaltulose-synthesizing enzyme from Erwinia rhapontici. //Biochem. J. 1984. - V. 220. - P. 213-220.

46. Cheetham P.S.J., Imber C.E., Isherwood J. The formation of isomaltulose by immobilized Erwinia rhapontici. II Nature. 1982. - V. 299. - P. 628-631.

47. Chibata I., Tosa Т., Takamatsu S. Industrial production of L-alanine using immobilized Escherichia coli and Pseudomonas dacunhae. II Microbiol. Sci. 1984. - V. 1. - P. 58-62.

48. Chiba S., Okada S., Kitahata S., Shimomura T. A new trisaccharide, 2-a-maltosyl-glucose, synthesized by the transglycosylation reaction of cyclodextrin glycosyltransferase. // Agric. Biol. Chem. 1975. - V. 39. - P. 2353-2357.

49. Crammer В., Ikan R. // Progress in the chemistry and properties of the rebaudioside / (Grenby T.B.) Developments in Sweeteners, London, Elsevier. 1987. - V.3. - P. 45-64.

50. D'Silva C., Williams C.H., Massey V. Identification of methionine-110 as the residue covalently modified in the electrophilic inactivation of D-amino-acid oxidase by 0-(2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine. // Biochemistry. 1987. - V. 26. - P. 1717-1722.

51. Darbyshire В., Henry R.J. The distribution of fructans in onions. // New Phytol. 1978. - V. 81.-P. 29-34.

52. Davies J., Davis B.D. Misreading of Ribonucleic Acid Code Words Induced by Aminoglycoside Antibiotics. The Effect of Drug Concentration. // J. Biol. Chem. 1968. - V. 243.-P. 3312-3316.

53. Davis B.G. Disk-electrophoresis. Method and application to human serum proteins. // Ann.-N.Y.- Acad. Sci. 1964. - V. 121. - P. 404-427.

54. Demain A.L., Davies J.E, Atlas R.M., Cohen G., Hershberger C.L., Ни W.S., Sherman D.H., Willson R.C., David J. H. (Eds.) Manual of Industrial Microbiology and Biotechnology / American Society Microbiology. 1999. - 830 P.

55. DePinto J.A., Campbell L.L. Purification and properties of the amylase of Bacillus macerans. II Biochemistry. 1968. - V. 7. - P. 114-120.

56. DeSantis G., Jones J. B. Chemical modification of enzymes for enhanced functionality. // Curr. Opinion in Biotechnol. 1999. - V. 10. - P. 324-330.

57. Doi S.A., Landless P.N. Digoxin in clinical practice: sorting out the facts. // Br. J. Clin. Pract. -1995.-V. 49(5).-P. 257-261.

58. Duch D.S., Banks S., Dev I.K. Biochemical and Cellular Pharmacology of 1843U89, A Novel Benzoquinazoline Inhibitor of Thymidilate Synthetase. // Cancer Res. 1993. - V. 53. - P. 810818.

59. Eich E., Eichberg D., Schwarz G., Clas F., Loos M. Antimicrobial activity of clavines. // Arzneim-Forsch. Drug Res. 1985. - V. 35 (12). - P. 1760-1762.

60. Fernandez-Lafuente R., Rossel C.M., Alvaro G., Guisan J.M. Additional stabilization of penicillin G acylase-agarose derivatives by controlled chemical modification with formaldehyde. // Enz. Microb. Technol. 1992. - V. 14 . - P. 489-495.

61. Flanagan P.R., Forstner G.G. Purification of rat intestinal maltase/glucoamylase and its anomalous dissociation either by heat or by low pH. // Biochem. J. 1978. - V. 173. - P. 553563.

62. Floss H.G., Gunther H., Mothes U., Becker I. Isolation of elymoclavin-0-/?-D-fructoside from cultures of ergot. IIZ. Naturforsch. 1966 . - V. 22(4). - P. 399-402.

63. French D. //-Amylases. // Boyer, P.D., Lardy, H. and Myrback, K. (Eds.), The Enzymes, 2nd edn., Academic Press, New York. 1960. - V. 4. - P. 345-368.

64. French D„ Levine M.L., Norberg E., Norden P., Pazur J.H., Wild, G.M. Studies on the Schardinger dextrins. VII. Co-substrate specificity in coupling reactions of Macerans amylase. // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76. - P. 2387-2390.

65. Frot-Coutaz J., Letoublon R., DegiuliA., Fayet Y., Audigier-Petit C., Got R. Spatial aspects of mannosyl phosphoryl retinol formation. // Biochim. Biophys. Acta. 1985. - V. 841. - P. 299305.

66. Fujii S„ Kishihara S., Komoto M., Shimizu J. Isolation and characterisation of oligosaccharides produced from sucrose by transglucosylation action of Serratia plymuthica. II Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi. 1983. - V. 30 . - P. 339-344.

67. Fujita К., Нага К., Hashimoto Н, Kitahara S. Transfructosylation catalyzed by /?-fructofuranosidase from Arthrobacter sp. K-l. // Agric. Biol. Chem. 1990. - V. 54. - P. 26552661.

68. Fukunaga Y., Miyata Т., Nakayasu N., Mizutani K., Tanaka O.R. Enzymic transglucosylation products of stevioside: separation and sweetness evaluation. // Agric. Biol. Chem. 1989. - V. 53.-P. 1603-1607.

69. Fulder S. // The Root of Being. Ginseng and the Pharmacology of Harmony. / Hutchinson and Co., Publ. Ltd., London, Melbourne, Sydney, Auckland, Johannesburg. 1980.

70. Fullerton D.S., Kihara M., Deffo Т., Kitatsuji E., Ahmed K, Simat В., From A.H.L., Rohrer D.C. Cardiac glycosides. A systematic study of digitoxigenin D-glycosides. // J. Med. Chem. -1984. V. 27(3). - P. 256-261.

71. Gallup J.M., Barua A.B., Furr H.C., Olson J.A. Effects of retinoid /?-glucuronides and N-retinoyl amines on the differentiation of HL-60 cells in vitro. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1987.-V. 186.-P. 269-274.

72. Ge M., Chen Z., Onishi H.R., Kohler J., Silver L.L., Kerns R., Fukuzawa S., Thompson C., Kahne D. Vancomycin Derivatives That Inhibit Peptidoglycan Biosynthesis Without Binding D-Ala-D-Ala. // Science. 1999. - V. 284 . - P. 507-511.

73. GeunsJ.M.C. Stevioside. // Phytochemistry. 2003. - V. 64. - P. 913-921.

74. Goda Т., Hosoya N. Hydrolysis of palatinose by rat intestinal sucrase-isomaltase complex. //J. Jap. Soc. Nutr. Food Sci. 1983. - V. 36 . - P. 169-173.

75. Gordon R.E., Haynes W.C., Pang C.H. W. The Genus Bacillus. II Agricult. Handbook, Washington D.C. 1973. - N 427. - 283 P.

76. Gotor V., Menendez E. Synthesis of oxime esters through an enzymatic oximolysis reaction. // Synlett. 1990. - V. 11. - P. 699-700.

77. Grdadolnik S.G., Pristovsek P., Mierke D.F. Vancomycin: Conformational Consequences of the Sugar Substituent. // J. Med. Chem. 1998. - V. 41 . - P. 2090-2099.

78. Gregory III J.F. Nutritional Properties and Significance of Vitamin Glycosides. // Annu. Rev. Nutr. 1998 . - V. 18 . - P. 277-296.

79. Gunning D.В., Barua A.B., Lloyd R.A., Olson J.A. Retinoyl /?-glucuronide: A nontoxic retinoid for the topical treatment of acne. // J. Dermatol. Treat. 1994. - V. 5 . - P. 181-185.

80. Hale W.S., Rawlins L.C. Method for reducing sugars determination. // Cereal Chem. 1951. - V. 28. -N 1. - P. 49-58.

81. Hartsel S.C., Benz S.K., Peterson R.P., Whyte B.S. Potassium-selective amphotericin В channels are predominant in vesicles regardless of sidedness. // Biochemistry. 1991. - V. 30. - P. 77-82.

82. Hayashi S., Imada K, Kushima Y. and Ueno H. Observation of the chemical structure of fructooligosaccharide produced by an enzyme from Aureobasidium sp. ATCC 20524. // Curr. Microbiol. 1989. -V. 19 . - P. 175-177.

83. Hayashi S., Ito K, Nonoguchi M., Takasaki Y., Imada K. Immobilization of a fructosyl-transferring enzyme from Aureobasidium pullidans on Shirasu porous glass. // J. Ferment. Bioeng. -1991.-V. 72.-P. 68-70.

84. Hehre E.J. Enzymic synthesis of polysaccharides: a biological type of polymerization. // Adv. Enzymol. Relat. Subj. Biochem. 1951. - V. 11. - P. 297-337.

85. Herve M., Dedouzy J.C., Borowski E., Cybulska В., Gary-Bobo C.M. II Biochim. Biophys. Acta.- 1989.-V. 980. P. 261.

86. Hidaka H., Eida Т., Saitoh Y. Industrial production of fructooligosaccharides and its application for human and animals. // Nippon Nogeikagaku Kaishi. 1987. - V. 61. - P. 915-923.

87. Hidaka H., Eida Т., Takizawa Т., Tokunaga Т., Tashiro Y. Effect of fructooligosaccharides on intestinal flora and human health. // Bifidobacteria Microflora. 1986. - V. 5. - P. 37-50.

88. Hidaka H., Hirayama M., Sumi N. A fructooligosaccharide producing enzyme from Aspergillus niger ATCC 20611. // Agric. Biol. Chem. 1988. - V. 52. - P. 1181-1187.

89. HouC.T. //Handbook of industrial biocatalysis. / Boca Raton, CRC Press-2005. 616P.

90. Huang J.H., Hsu L.H., Su Y.C. Conversion of sucrose to isomaltulose by Klebsiellaplanticola CCRC 19112. // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 1998. - V. 21. - P. 22-27.

91. Husain S., Jafri F., Saleemuddin M. Effects of chemical modification on the stability of invertase before and after immobilization. // Enz. Microb. Technol. 1996. - V. 18. - P. 275280.

92. Iizuka H., Naito A. II Microbial conversion of steroids and alkaloids. / University of Tokyo Press. 1981.-330P.

93. Jackson R.C., Jackman A.L., Calvert A.H. Biochemical effects of quinazoline inhibitor of thymidilate synthetase CB 3717 on human lymphoblastiod cells. // Biochem. Pharmacol. -1983. V32. - P.3783-3790.

94. Jene Q., Pearson J.C., Lowe C.R. Surfactant modified enzymes: Solubility and activity of surfactant-modified catalase in organic solvents. // Enz. Microbiol. Technol. 1997. - V. 20. -P. 69-74.

95. Jones P.H., Rowley E.K. Chemical modifications of erythromycin antibiotics. 3'-De(dimethylamino)erythromycin A and В. I I J. Org. Chem. 1968. V. 33. P. 665.

96. Jones T.R., Calvert A.H., Jackman A.L. Antitumor quinazoline inhibitor of thymidilate synthetase: Synthesis, biological properties and therapeutic results in mice. // Eur. J. Cancer. -1981. V17. - P. 17-19.

97. Joseph Т., McCormick D.В. Uptake and metabolism of riboflavin-5'-a-D-glucoside by rat and isolated liver cells.//J. Nutr. 1995. - V. 125. - P. 2194-2198.

98. Jurgens C., Strom A., Wegener D., Hettwer S., Wilmanns M., Sterner R. Directed evolution of a (beta alpha)(8)-barrel enzyme to catalyze related reactions in two different metabolic pathways. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. - V. 97(18). - P. 9925-9930.

99. W.Kaneda N., Kasai R., Yamasaki К, Tanaka O. Chemical studies on sweet diterpene glycosides of Stevia rebaudiana: conversion of stevioside into rebaudioside А. И Chem. Pharm. Bull. Jpn. -1977.-V. 25. P. 2466-2467.

100. Kaufmann F., Wohlfarth G., Diekert G. Isolation of O-demethylase, an ether-cleaving enzyme system of the homoacetogenic strain MC. // Arch. Microbiol. 1997. - V.168. - P.136-142.

101. Kawai K„ Okuda Y, Yamashita K. Changes in blood glucose and insulin after an oral palatinose administration in normal subjects. // Endocrinol. Japon. 1985. - V. 32. - P. 933936.

102. Wl.Kawai K., Okuda Y., Chiba Y. and Yamashita K. Palatinose as a potential parenteral nutrient; its metabolic effects and fate after oral and intravenous administration to dogs. // J. Nutr. Sc. Vitaminol. 1986. - V. 32. - P. 297-306.

103. Keller-Juslen C., Kuhn M., von Wartburg A., Stahelin H. J. Synthesis and antimitotic activity of glycosidic lignan derivatives related to podophyllotoxin. // Med. Chem.- 1971. V. 14. - P. 936-940.

104. Kempka G., Roos P.H., Kolb-Bachofen V. A membrane-associated form of C-reactive protein is the galactose specific particle receptor on rat liver macrophages. // J. Immunol. - 1990 . — V. 144.-P. 1004-1009.

105. Kida M., Yoshikawa Т., Senda Т., Yoshihiro Y. Formation of fructooligosaccharides from sucrose catalyzed by immobilized /?-fructofuranosidase originated from Aspergillus oryzae. // NipponKagakuKashi. 1988,- V. 11.-P. 1830-1835.

106. King E.O., WardM.K., Raney D.E. Two simple media for the demonstration of pyocyanin and fluorescin. // J. Lab. Clin. Med. 1954. - V. 44(2). - P. 301-307.

107. Kinghorn A.D., Soejarto D.D. Current status of stevioside as a sweetening agent for human use // Wagner H., Hikino H., Famsworth N.R. Economic and medicinal plant research. Academic Press. 1985.-V. l.-P. 1-52.

108. Kitahata S., Ishikawa H„ Miyata Т., Тапака О. Production of rubusoside derivatives by transgalactosylation of various /?-galactosidase. // Agric. Biol. Chem. 1989. - V. 53. - N 11. -P. 2923-2928.

109. Kohda H., Kasai R„ Yamasaki K, Murakami К, Tanaka O. New sweet diterpene glucosides from Stevia rebaudiana. // Phytochem. 1981. - V. 15. - P. 981-986.

110. Kohda H., Tanaka O. Enzymatic hydrolysis of Ginseng saponins and their related glycosides. // Yakugaku Zasshi. 1975. - V. 95(2). - P. 246-249.

111. Кио C.H., Wells WW. /?-Galactosidase from rat mammary gland. Its purification, properties, and role in the biosynthesis of 6/?-0-D-galactopyranosyl myoinositol. // J. Biol. Chem. 1978. -V. 253. P. 3550-3556.

112. Kuramoto Т., Ito Y„ Oda M. Microbial Production of Glycyrrhetic Acid 3-0-Mono-/?-D-Glucuronide from Glycyrrhizin by Cryptococcus magnus MG-27. // Biosci. Biotech. Biochem. 1994.-V. 58.-P. 455.

113. Laemmly V.K. Cleavage of structural protein during the assembly of the head of bacteriophage T4. //Nature. 1970. - V. 227. - P. 680-685.

114. Lee E.Y.C., Whelan W.J. Glycogen and starch debranching enzymes. // Boyer, P.D. (Ed.), The Enzymes, 3rd edn., Academic Press, New York. 1972. - V. 5. - P. 191-234.

115. Lee Y.J., Kim C.S., Oh D.K. Lactulose production by /?-galactosidase in permeabilized cells of Kluyveromyces lactis. //Appl. Microbiol. Biotechnol. 2004. - V. 64(6). - P. 787-793.

116. Levin Y., Pecht M., Goldstein L., Katchalski E. A water-insoluble polyanionic derivative of trypsin. I. Preparation and properties. // Biochemistry. 1964. - V.3. - N12. - P. 1905-1915.

117. Lockie J.D., Horwitz S.B. Effects of podophyllotoxin and VP-16-213 on microtubule assembly in vitro and nucleoside transport in HeLa cells. // Biochemistry. 1976. - V. 15. - P. 54355443.

118. Lumry R. Some aspects of thermodynamics and mechanism of enzyme catalysis. // Enzymes. -1959.-V. l.-P. 157.

119. Lumry R., Eyring E. Conformation changes of proteins. // J. Phys. Chem. 1954. - V. 58. - P. 110.

120. Lundblad R.L. // Chemical Reagents for Protein Modification. / CRC Press, Boca Raton. -1991.

121. Lynch S.R., Cook J. D. Interaction of vitamin С and iron. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1980. - V. 355.-P. 32-44

122. Lyn O'Brien N. II Alternative sweeteners. / Marcel Dakker, Inc.: New York. 2001. - 553P.

123. Lynn K.R. Effects of radiation on a silica-trypsin compound suspended in aqueous buffer. // Radiat. Res. 1972. -V. 51. - P. 265.

124. Mandai Т., Yoneyama M., Sakai S., Muto N., Yamamoto I. The crystal structure and physicochemical properties of L-ascorbic acid 2-glucoside. // Carbohydr. Res. 1992. -V. 232. -P. 197-205.

125. Manners D.J. Enzymic synthesis and degradation of starch and glycogen. // Adv. Carbohydr. Chem. 1962. - V.17. - P.371-430.

126. Manners D.J. Observations on the specificity and nomenclature of starch debranching enzymes. 11 J. Appl. Glycosci. 1997. - V.44. - P.83-85.

127. Mannisto P.T. Catechol O-methyltransferase: characterization of the protein, its gene, and the preclinical pharmacology of COMT inhibitors. // Adv. Pharmacol. 1998. - V. 42. - P. 324328.

128. Markstein R., Seiler M.P., Jaton A., Briner U. Structure-activity relationship and therapeutic uses of dopaminergic ergots. // Neurochem. Int. 1992. - V. 20. - P. 211S-214S.

129. Middleton E., Kandaswami С. II The Flavonoids. / Harborn J.B., (Ed.), Chapman & Hall, London, New York, Madras. 1993. - P. 337-385.

130. Mizutani K., Kuramoto K., Tamura Y., Ohtake N., Doi S., Nakamura M., Tanaka O. Sweetness of glycyrrhetic acid 3-0-/?-D-monoglucuronide and the related glycosides. // Biosci. Biotech. Biochem. 1994. - V. 58. - P. 554-555.

131. Moore M.H., Hunter W.N., d'Estaintot B.L., Kennard O. DNA-drug interactions : The crystal structure of d(CGATCG) complexed with daunomycin. I I J. Mol. Biol. 1989. - V. 206. - P. 693-705.

132. Morita H., Sato Y., ChanK.-T., Choo C.-Y., ItokawaH., Takeya K., KobayashiJ. Samoquazine A, a Benzoqunazoline Alkaloid from Seeds of Annona sqamosa. II J. Nat. Prod. 2000. - V.63. - №12. -P. 1707-1708

133. Mosetting E., Beglinger U., Dolder F., Lichiti H., Quitt P., Waters J.A. The absolute configuration of steviol and isosteviol. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - P. 2303-2305.

134. Mozhaev V.V., Berezin I.V., Martinek K. Structure-stability relationship in proteins: fundamental tasks and strategy for the development of stabilized enzyme catalysts for biotechnology. // CRC Crit. Rev. Biochem. 1988. -V. 23. - P. 235-284.

135. ПО.Mulder G.J. Pharmacological effects of drug conjugates: is morphine 6-glucuronide an exception? // Trends Pharmacol. Sci. 1992. - V. 13(8). - P. 302-304.

136. Murase #., Moon J.H., Yamauchi R., Kato K„ Kunieda Т., Yoshikawa Т., Terao J. Antioxidant activity of a novel vitamin E derivative, 2-(a-D-glucopyranosyl)methyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol. // Free Radic. Biol. Med. 1998. - V. 24(2). - P. 217-225.

137. Murase H., Yamauchi R„ Kato K., Kunieda Т., Terao J. Synthesis of a novel vitamin E derivative, 2-(a-D-glucopyranosyl) methyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol, by a-glucosidase-catalyzed transglycosylation. // Lipids. 1997. - V. 32(1). - P. 73-78.

138. МЪ.МШо N., Ban Y., Akiba M., Yamamoto I. Evidence for the in vivo formation of ascorbic acid 2-O-a-glucoside in guinea pigs and rats. // Biochem. Pharmacol. 1991. - V. 42. - P. 625-631.

139. Muto N., Suga S., Fujii K, Goto K, Yamamoto I. Formation of a stable ascorbic acid 2-glucoside by specific transglucosylation with rice seed a-glucosidase. // Agric. Biol. Chem. — 1990b. V. 54. - P. 1697-1703.

140. Пб.МугЬаск К. Invertases. // Boyer, P.D., Lardy, H. and Myrback, K. (Eds.), The Enzymes, 2nd edn., Academic Press, New York. 1960. - V.4. - P.379-396.

141. Nagai Y., Sugitani Т., Tsuyuki К Characterisation of a-glucosyltransferase from Pseudomonas mesoacidophila MX-45. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1994. -V. 58. - P. 1789-1793.

142. Nakajima, Y. Palatinose production by immobilized a-glucosyl transferase. // Proc. Res. Soc. Jpn. Sugar Refineries Technol. 1984. - V. 33. - P. 55-63.

143. M.Nakano H„ Gregory III J.F. Pyridoxine-5'-/?-D-glucoside influences the short-term metabolic utilization of pyridoxine in rats. // J. Nutr. 1995. - V. 125(4). - P. 926-932.

144. Nath K, Olson J.A. Natural occurrence and biological activity of vitamin A derivatives in rat bile. // J. Nutr. 1967. - V. 93(4). - P. 461-469.

145. Neumann N.P., Lampen J.O. Purification and properties of yeast invertase. // Biochemistry. -1967.-V. 6.-P. 468-475.

146. Ooshima Т., Izumitani A., Sobue S., Ikahasi N., Hamada S. Non-cariogenicity of the disaccharide palatinose in experimental caries of rats. // Infect. Immun. 1983. - V. 39. - P. 4349.

147. Polleroni N.J., Doudoroff M. Some properties and taxonomic subdivisions of the genus Pseudomonas. //Annu. Rev. Phytopathol. 1972. - V. 10. - P.73-100.

148. Paul D., Standifer K.M., Inturrisi C.E., Pasternak G.W. Pharmacological characterization of morphine-6-/?-glucuronide, a very potent morphine metabolite. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1989. V. 251 (2). - P. 477-483.

149. Pawlak J.L., Padykula R.E., Kronis J.D., Aleksejczyk R.A., Berchtold G.A. Structural requirements for catalysis by chorismate mutase. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - P. 3374-3381.

150. Pendergast W., Dickerson S.H., Dev I.K. Benzof.quinazoline Inhibitors of Thymidilate Synthetase: Methyleneamino Linked Aroyl - glutamate Derivatives. // J. Med. Chem. - 1994. -V. 37 - P. 838-844.

151. Rambeck W.A., Weiser H., Meier W., Labler L., Zucker H. Biological activity of the three mono-/?-D-glucopyranosides of 1,25-dihydroxycholecalciferol. // Int. J. Vitam. Nutr. Res. -1985.-V. 55(3).-P. 263-267.

152. Rayburn J.R., Bantle J.A., Friedman M.J. Role of Carbohydrate Side Chains of Potato Glycoalkaloids in Developmental Toxicity. // Agric. Food Chem. 1994. - V. 42. - P. 15111515.

153. Robert S., Domurado D., Thomas D., Chopineau J. Optimization of RNase A artificial hydrophobization in AOT reversed micelles. // Enzyme Engineering XII (Legoy, M.D., and Thomas, D., eds), The New York Acad. Sci., N.Y. 1995. - P.l21-124.

154. Rose R.C., Bode A.M. Biology of free radical scavengers: an evaluation of ascorbate. // FASEB J.- 1993.-V. 7. P. 1135-1142.

155. Sacks L.E., Alderton G. Determination of urease activity. // J. Bacteriol. 1961. - N. 82. - P. 331336.

156. Schwimmer S. Evidence for the purity of Schardinger dextrinogenase. // Arch. Biochem. Biophys. 1953. - V. 43.-P. 108-117.

157. Setahell K.D.R., Lawson A.M., Borriello S.P., Adlercreulz H„ Axelson M. Falk Symp. 31 (Colonic carcinogenesis). 1982. - P. 93.

158. Sowdhamini R., Balaram P. H Thermostability of Enzymes (Gupta, M.N., ed.). / Springer Verlag, Heidelberg/Narosa, India. 1993. - P. 2-21.

159. Spengler M„ Somogyi J.C., Pletcher E, Boehme K. Tolerability, acceptance and energetic conversion of isomalt (Palatinit) in comparison with sucrose. // Akt. Ernahrung. 1987. - V. 12.-P. 210.

160. St anbury P.F., Whitaker A., Hall S. II Principles of Fermentation Technology. / Butterworth

161. Heinemann. 1999. - 376 P. 225.Stubbe J., Kozarich J. W. Mechanisms of bleomycin-induced DNA degradation. // Chem. Rev.- 1987.-V. 87.-P. 1107.

162. Stirling D.I. The use of aminotransferases for the production of chiral amino acids and amines. // Chirality in Industry. (Collins A.N., Sheldrake G.N., Crosby J., eds.). Wiley. - New York. -1992.-P. 209-222.

163. Summer R. D., French D. Action of /^-amylase on branched oligosaccharides. // J. Biol. Chem.1956.-V. 222.-P. 469-473 22%.Suzuki Y., Suzuki К Enzymatic formation of 4-G-a-glucopyranosyl-rutin. // Agric. Biol. Chem.- 1991. -V.55. -P.l 81-187.

164. Suzuki Y., Uchida K. Formation of ^-galactosyl compounds of arabinosylcytosine in growing culture of Sporobolomyces singularis. II Biosci. Biotech. Biochem. 1994. - V. 58(4). - P. 639-643.

165. Suzuki Y, Uchida K. Riboflavin a-glucoside-synthesizing enzyme from pig liver. // Meth.

166. Tajima S., Pinnell S.R. Regulation of collagen synthesis by ascorbic acid. Ascorbic acid increases type I procollagen mRNA. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1982. - V. 106. -P. 632-637.

167. Takazoe I. New trends on sweeteners in Japan. // Int. Dent. J. 1985. - V. 35. - P. 58.

168. Takechi M., Uno C., Tanaka Y. Structure-activity relationships of saponins and cardiac glycosides. /?-L-xylopyranosyl-(l-->6)-ct- and -/7-D-glucopyranosides. // Biol. Pharm. Bull. -1998.-V. 21.-P. 1234-1235.

169. Takechi, M„ Tanaka, Y. Structure-activity relationships of synthetic digitoxigenyl glycosides. // Phytochemistry. 1994. -V. 37(5). - P. 1421-1423.

170. TakeuchiK, SakaiS„ Miyake T. Crystalline erlose. //US Pat. 4,758,660. 1988.

171. Тапака М., Muto N., Yamamoto I. Characterization of Bacillus stearothermophilus cyclodextrin glucanotransferase in ascorbic acid 2-O-a-glucoside formation. // Biochim. Biophys. Acta. 1991.-V. 1078.-P. 127-132.

172. Agents DDATHFLY 254155 and LY 231514.//J.Org.Chem.- 1997,-V. 62. P.5392-5403. 2A\.Thompson C., Ge M., Kahne D. Synthesis of Vancomycin from the Aglycon. // J. Am. Chem. Soc. - 1999.-V. 121.-P. 1237-1244.

173. Tilden E.B., Hudson C.S. Preparation and properties of the amylases produced by Bacillus macerans and Bacilluspolymyxa. // J. Bacterid. 1942. - V. 43. - N 2. - P. 527-544.

174. Tsuge H., Maeno M., Hayakawa Т., Suzuki Y. Comparative study of pyridoxine-a-, /?-glucosides, and phosphopyridoxyl-lysine as a vitamin Вб nutrient. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. -1996.-V. 42(5).-P. 377-386.

175. Uchida K„ Suzuki Y. Enzymatic synthesis of a new derivative of thiamin, O-a-glucosylthiamin. // Biosci. Biotech. Biochem. 1998. - V. 62(2). - P. 221-224.

176. Van Den Tweel W.J.J., Harder A., Buitelaar R.M. Stability and Stabilization of Enzymes. // Int. Symp. Maastricht, 1992 (Studies in Organic Chemistry). Elsevier Science Ltd. 1993 - 520 P.

177. Veronese Т., Perlot P. Mechanism of sucrose conversion by the sucrose isomerase of Serratia plymuthica ATCC 15928. // Enzyme Microb. Technol. 1999. - V. 24. - P. 263-269.

178. Wakamiya H., Suzuki E., Yamamoto I., Akiba M., Arakawa N. In situ intestinal absorption of 2-O-a-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid in guinea pigs. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1995. - V. 41.-P. 265-272.

179. Wakamiya H., Suzuki E., Yamamoto I., Akiba M„ Otsuka M., Arakawa N. Vitamin С activity of 2-O-a-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid in guinea pigs. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1992. - V. 32.-P. 235-245.

180. Wallick E.T., Pitts B.J.R., Lane L.K., Schwartz A. A kinetic comparison of cardiac glycoside interactions with Na+,K+-ATPases from skeletal and cardiac muscle and from kidney. // Arch. Biochem. Biophys. 1980. - V. 202(2). - P. 442-449.

181. Wang H. J., Ughetto G., Quinley G.J., Rich A. Interactions between an anthracycline antibiotic and DNA: molecular structure of daunomycin complexed to d(CpGpTpApCpG) at 1.2A resolution. // Biochemistry. 1987. - V. 26,. - P. 1152-1163.

182. Wangikar P.P., Michels P.C., Clark D.S., DordickJ.S. Sructure and function of subtilisin BPN' solubilized in organic solvents. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - P. 70-76.

183. Weidenhagen R., Lorenz S. Palatinose 6-(«-Glucopyranoside)-fructofuranose., ein neues bakterielles Umwandlungsproduct der Saccharose. // Z. Zuckerindust. 1957. - V. 7. - P. 533534.

184. Westheimer F.H. Decarboxylation, and Electrostatic Effects. // Tetrahedron. 1995. V. 51(1). -P. 3-20.251 .Weymouth-Wilson A.C. The role of carbohydrates in biologically active natural products. // Nat. Prod. Rep. 1997. -V. 149(2). - P. 99.

185. Williams C.A., Harborne J.B. II The Flavonoids. / Harborn J.B., (Ed.), Chapman & Hall, London, New York, Madras. 1993. - P. 337-385.

186. Williams D.H. The glycopeptide story how to kill the deadly superbugs. // Nat. Prod. Rep. -1996.-V. 13(6).-P. 469.

187. Yamada H„ Nishizawa M. Synthesis and Structure Revision of Intensely Sweet Saponin Osladin. II J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 386-397.

188. Yamamoto I., Muto N., Miyake T. a-Glycosyl-L-ascorbic acid, and its preparation and uses. // US Patent 5,137,723. 1992a.с14i 7

189. Yamamoto I., Muto N., Murakami K, Akiyama J. Collagen synthesys in human skin fibroblasts is stimulated by a stable form of ascorbate, 2-O-a-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid. // J. Nutr. 1992b. - V. 122. - P. 871 -877.

190. Yamamoto K, Yoshikawa K., Okada S. Effective production of glucosyl-stevioside by a-1,6-transglycosylation of dextrin dextrinase. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1994. - V. 58. - N 9. -P. 1657-1661.

191. Yun J.W., Lee M.G., Song S.K. Batch production of high-content fructooligosaccharides from sucrose by the mixed-enzyme system of /?-fructofuranosidase and glucose oxidase. // J. Ferment. Bioeng. 1994.-V. 77.-P. 159-163.

192. Zachman R.D., Dunagin P.E., Olson J.A. Formation and enterohepatic circulation of metabolites of retinol and retinoic acid in bile duct-cannulated rats. // J. Lipid Res. 1966. - V. 7.-P. 3-9.

193. A.Zhang D.H., Li X.Z., Zhang L.H. Isomaltulose synthase from Klebsiella sp. strain LX3: gene cloning and characterization and engineering of thermostability. // Appl. Environ. Microbiol. -2002. V. 68. - P. 2676-2682.

194. Zhang Z., Gregory III J.F., McCormick D.B. Pyridoxine-5'-/?-D-glucoside competitively inhibits uptake of vitamin B6 into isolated rat liver cells. I I J. Nutr. 1993. - V. 123(1). - P. 8589.