Полипептидные молекулы и их конъюгаты с диагностическими и терапевтическими агентами для адресной доставки в раковые клетки предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Петров Станислав Александрович

• Петров Станислав Александрович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Петров Станислав Александрович

Оглавление

1. Введение

2. Обзор литературы. Низкомолекулярные двойные диагностические и терапевтические конъюгаты для направленной доставки к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА)

2.1. Общие сведения о ПСМА

2.2. Сравнение высоко- и низкомолекулярных ПСМА-нацеленных конъюгатов

2.3. Общая информация о структурной классификации ПСМА-направленных конъюгатов

2.4. Бимодальные агенты для визуализации РПЖ

2.4.1. Методы функциональной диагностики рака простаты. Преимущества агентов бимодальной визуализации

2.4.2. Бимодальные диагностические ПСМА-направленные конъюгаты

2.4.3. Бимодальные диагностические ПСМА-направленные конъюгаты. Итоги

2.5. Бимодальные тераностические ПСМА-направленные конъюгаты

2.5.1. Бимодальные тераностические ПСМА-направленные конъюгаты, содержащие цитотоксический препарат и радионуклид для визуализации

2.5.2. Бимодальные тераностические ПСМА-направленные конъюгаты, содержащие радионуклиды для визуализации (диагностика) с возможностью замены на радионуклиды для терапии (тераностика). Мультиизотопный подход для тераностики и диагностики. Радиогибридные конъюгаты

2.6. Перспективы создания низкомолекулярных бимодальных терапевтических ПСМА-направленных конъюгатов

2.7. Выбор синтетической стратегии при получении бимодальных ПСМА-направленных конъюгатов

2.8. Выводы

3. Обсуждение результатов

3.1.2 Сборка пептидной последовательности

3.1.2.1. Сборка трипептидной последовательности с использованием ЬРР8. Путь

3.1.2.2. Сборка трипептидной последовательности с использованием 8РР8. Путь

3.1.3 Соединение векторных фрагментов с пептидными последовательностями с получением соединений

3.1.3.1. Соединение векторных фрагментов с пептидными последовательностями. Путь

3.1.3.2. Соединение векторных фрагментов с пептидными последовательностями. Путь

3.1.4. Удаление защитных групп и получение целевых векторных платформ

3.2.Синтез векторных молекул для конъюгации с одним функциональным фрагментом

3.2.1. Получение ПСМА-векторов

3.2.2. Сборка пептидной последовательности с использованием твердофазной методики

3.2.3. Соединение векторных фрагментов с пептидными последовательностями

3.2.4. Присоединение фрагментов, позволяющих проводить биоконъюгирование с хелатирующими агентами различной природы

3.2.4.1. Присоединение 3-аминопропилазида. ^особ A

3.2.4.2. Присоединение Ршос-1,3-диаминопропана. Способ B

3.2.5. Изучение гелирующих свойств соединений 45-49. Оптимизация условий выделения и очистки

3.3. Получение мономодальных конъюгатов

3.3.1. Получение мономодальных конъюгатов с DOTA

3.3.1.1. Объединение полипептидного векторного фрагмента с хелатором DOTA

3.3.1.2. Удаление tBu защитных групп

3.3.2. Получение мономодальных конъюгатов c производными биспидина

3.4. Биологическое тестирование соединений - аналогов

3.4.1. Исследование аффинности к рецентору ПСМА

3.4.2. Исследование проникновения полученных соединений через клеточную мембрану и их накопление в клетке

3.5. Получение бимодальных конъюгатов и их биологическое тестирование

3.5.1. Синтез бимодального конъюгата

3.5.2 Биологическое тестирование соединения

4. Экспериментальная часть

4.1. Общие сведения

4.2. Исследование аффинности аналогов соединений

4.3. Приготовление и контроль качества соединений, меченных 68Ga

4.4. Исследования in vitro [68Ga]Ga-61 - [68Ga]Ga-65

4.5. Исследования in vitro LLLLL-31, 69,

4.6. Синтез соединений

5.Вывод ы

6.Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полипептидные молекулы и их конъюгаты с диагностическими и терапевтическими агентами для адресной доставки в раковые клетки предстательной железы»

1. Введение

Актуальность темы. Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространённых онкологических патологий среди мужчин в России и во всем мире. Перспективным методом лечения рака простаты является использование адресной доставки лекарственных средств - направленный транспорт лекарственного вещества в заданную область организма, органа или клетки. Преимуществами этого метода является уменьшение побочных эффектов и вводимой дозы препарата при улучшении качества диагностики и терапии. В терапии и диагностике рака простаты возможна направленная доставка целевых молекул в ткани опухоли и в ее метастазы за счет взаимодействия с простатическим специфическим мембранным антигеном (ПСМА) - трансмембранным гликопротеином, локализованным на поверхности клеток простаты и суперэкспрессирующимся в опухолевых клетках. На сегодняшний день предложен ряд низкомолекулярных соединений, селективно связывающихся с ПСМА и имеющих потенциал для использования их в качестве адресных агентов, среди которых самыми перспективными являются производные мочевины (DUPA и DCL). Лиганд DCL ((((^)-5-амино-1-карбоксипентил)карбамоил)-^-глутаминовая кислота), считается наиболее перспективным для адресной доставки к ПСМА, однако методология синтеза ПСМА-направленных конъюгатов с терапевтическими и диагностическими молекулами на его основе остается недостаточно разработанной.

Общая структура таких конъюгатов должна включать ПСМА-вектор, соединенный с терапевтическим или диагностическим фрагментом с помощью линкера, увеличивающего аффинность к рецептору.

Степень разработанности темы. В настоящее время несколько конъюгатов на основе мочевины DCL для визуализации и терапии рака простаты приняты в клиническую практику или проходят стадию клинических испытаний (68Ga PSMA-11 1.12.2020 и 18F-DCFPyL 27.05.2021 г приняты FDA для диагностики РПЖ; 177Lu-PSMA-617 и 177Lu-PSMA-I&T рассматриваются FDA для терапии РПЖ). Однако, продолжается поиск оптимальной структуры и стереоселективных методов синтеза полипептидных линкеров, соединяющих векторный и терапевтический/диагностический фрагменты целевых конъюгатов, для достижения максимальной аффинности к ПСМА-рецептору. К настоящему времени в литературе отсутствуют данные о получении низкомолекулярных двойных ПСМА-направленных конъюгатов, имеющих в составе одновременно диагностический и терапевтический фрагменты, а двойные диагностические конъюгаты на основе DCL представлены единичными примерами.

Целью работы является разработка методов стереоселективного синтеза новых полипептидных векторных молекул, содержащих фрагмент DCL для направленной доставки к ПСМА рецептору терапевтических и диагностических агентов различной природы, получение на их основе моно- и бимодальных конъюгатов с терапевтическими препаратами, хелаторами для радионуклидной диагностики и терапии, флуоресцентными метками, и первичное биологическое исследование полученных конъюгатов на возможность применения в диагностике и терапии РПЖ.

Задачами работы являются: (1) выбор оптимального метода сборки трипептидной линкерной последовательности целевых ПСМА-направленных молекул на основе мочевины DCL с использованием жидкофазного или твердофазного пептидного синтеза (LPPS и SPPS); (2) получение полипептидных векторных платформ с двумя ортогональными функциональными фрагментами (NHBoc-NHFmoc; NHB0C-N3) для синтеза двойных ПСМА-направленных конъюгатов; (3) получение полипептидных векторных платформ с концевыми NH2/N3 фрагментами для получения мономодальных ПСМА-направленных конъюгатов; (4) получение мономодальных конъюгатов полученных векторных молекул с хелаторами различной природы (DOTA, биспидин) и их тестирование на возможность хелатирования радионуклидов, аффинность к ПСМА рецептору и накопление и интернализацию на клеточных культурах РПЖ; (5) получение бимодального тераностического конъюгата с противоопухолевым препаратом доцетакселом и флуоресцентным красителем Sulfo-Cy5 и его биологическое тестирование; (6) получение бимодального диагностического конъюгата с хелатирующим агентом DOTA и флуоресцентным красителем Sulfo-Cy5 и его биологическое тестирование.

Предметом исследования являются методы получения низкомолекулярных полипептидных молекул на основе мочевины DCL, способных связываться с ПСМА рецептором.

Научная новизна работы состоит в: 1) разработке методов получения новых тканеспецифических полипептидных векторных молекул для доставки к ПСМА, сравнении жидкофазного и твердофазного методов синтеза трипептидной последовательности целевых соединений; 2) получении ранее неизвестных мономодальных конъюгатов синтезированных лигандов с хелатирующим агентом DOTA и производными биспидина; 3) исследовании для полученных конъюгатов с DOTA способности к хелатированию радионуклидов, аффинности к ПСМА рецептору, накопления и интернализации на клеточных культурах РПЖ; 4) разработке методов синтеза неизвестных ранее двойных конъюгатов, включающих в себя цитостатический агент и флуоресцентную метку, на основе ингибитора ПСМА для адресной

доставки в клетки злокачественных опухолей простаты; 5) получении нового бимодального диагностического конъюгата с комбинацией функциональных фрагментов «флуоресцентная метка - хелатирующий агент».

Теоретическая и практическая значимость. 1) Проведено сравнение и предложен оптимальный метод синтеза полипептидной линкерной последовательности молекулярных платформ на основе мочевины DCL для адресной доставки к ПСМА рецептору; 2) впервые предложены препаративные методики синтеза мономодальных конъюгатов с хелатирующим агентом DOTA и производными биспидина на основе новых разработанных лигандов ПСМА рецептора; 3) разработана методика получения низкомолекулярных ПСМА-направленных бимодальных конъюгатов с комбинацией структурных фрагментов «цитостатический агент -флуоресцентная метка» и «хелатирующий агент - флуоресцентная метка»; 4) проведено биологическое тестирование моно- и бимодальных ПСМА-направленных конъюгатов с хелатором DOTA; исследована цитотоксическая активность и внутриклеточное распределение полученного тераностического конъюгата; исследовано биораспределение на нормальных мышах для бимодального диагностического конъюгата.

Методология диссертационного исследования. Целевые соединения были получены с использованием реакций жидкофазного и твердофазного пептидного синтеза, азид-алкинового циклоприсоединения, реакции Штаудингера. Очистка полученных соединений проводилась методами колоночной хроматографии, перегонки, перекристаллизации, экстракции. Структура, состав и чистота полученных соединений определялись методами ТСХ, спектроскопии ЯМР, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, ВЭЖХ-МС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Стереоселективный синтез полипептидных векторных молекул на основе мочевины DCL может быть осуществлен путем последовательной твердофазной сборки пептидной последовательности линкера, соединении полипептида с векторным фрагментом, присоединении 3-аминопропилазида, и удалении защитных групп;

2. Мономодальные ПСМА-направленные конъюгаты с хелатирующим агентом DOTA получаются при взаимодействии OH-DOTA(tBu)3 с полипептидными векторами, с концевыми аминогруппами;

3. Мономодальные ПСМА-направленные конъюгаты с хелатирующим агентом на основе производного биспидина образуются в реакции пропаргил-содержащего биспидина и азид-терминированного векторного фрагмента;

4. Бимодальный тераностический конъюгат с цитостатическим агентом доцетакселом и флуоресцентной меткой Sulfo-Cy5 может быть получен последовательным присоединением к полипептидной векторной платформе соответствующих функциональных фрагментов;

5. Бимодальный диагностический конъюгат с хелатирующим агентом DOTA и флуоресцентной меткой Sulfo-Cy5 получается на основе Lys-содержащей векторной платформы ее последовательной модификацией OH-DOTA(tBu)3 и NHS-SulfoCy5;

6. Синтезированные конъюгаты полипептидных векторных молекул на основе DCL демонстрируют селективность и цитотоксичность в отношении ПСМА-положительных клеточных линий.

Личный вклад автора состоял в поиске и анализе литературный данных, постановке локальных задач, проведении синтетических и аналитических экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке материалов к публикации, представлении полученных результатов на конференциях.

Публикации. По материалам работы опубликованы 11 печатных работ: 3 статьи в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus) и рекомендованных диссертационным советом МГУ для публикации результатов научно-квалификационных работ, 1 патент и 7 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях.

Апробация результатов. Результаты работы были представлены в виде докладов на следующих конференциях: V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии (Владикавказ, Россия, 10-14 сентября 2018), IX Российская конференция с международным участием "Радиохимия 2018" (Санкт-Петербург, Россия, 1721 сентября 2018), Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней (Красновидово, Россия, 18-21 января 2019), Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения» (Красновидово, Россия, 17-20 января 2020), Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020» (Москва, Россия, 10-27 ноября 2020), Всероссийская конференция «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней». Школа-Конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность» (Сочи, Россия, 8-11 октября 2021), Кост-2021. Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений (Сочи, Россия, 12-16 октября 2021).

Структура и объем работы. Работа состоит из пяти разделов: введения, обзора литературы на тему «Низкомолекулярные двойные диагностические и терапевтические конъюгаты для направленной доставки к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА)», обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 215 страницах текста и включает 31 рисунок, 33 схем, 13 таблиц и список цитируемой литературы из 209 наименований.

2. Обзор литературы. Низкомолекулярные двойные диагностические и терапевтические конъюгаты для направленной доставки к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА).

2.1. Общие сведения о ПСМА.

Рак предстательной железы (РПЖ) - сложное и биологически неоднородное

заболевание, которое является одним из наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований у мужчин во всем мире и остается одной из основных причин их смерти от рака.1'2 Несмотря на то, что рак простаты является одним из немногих медленно растущих видов злокачественных опухолей, он становится потенциально смертельным при метастазировании. Следовательно, его раннее выявление особенно важно для эффективного лечения. Функциональные методы визуализации для обнаружения рака простаты включают трансректальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию (КТ), однофотонно-эмиссионную томографию (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Однако специфичность существующих методов визуализации, используемых при оценке РПЖ, ограничена. 3'4

Выбор методов лечения РПЖ зависит от стадии заболевания. При локализованном РПЖ варианты варьируются от радикальной простатэктомии до дистанционной лучевой терапии. При распространенном/метастатическом РПЖ предпочтительно использовать андрогенную депривационную терапию (АДТ). Как только опухоли развивают резистентность к андрогенам, варианты сокращаются до альтернативных гормональных терапий с энзалутамидом или химиотерапии. Предпочтительными терапевтическими средствами являются таксаны, такие как доцетаксел или кабазитаксел. 5 В качестве альтернативы возможно использование терапевтических радиофармпрепаратов (РФП). Однако, лишь РФП на основе 177Ьи-РБМЛ-617 продемонстрировал высокий потенциал в лечении РПЖ.6 Другие варианты терапии различаются лишь в отношении к их побочным эффектам.7 Поэтому продолжаются разработки по созданию новых диагностических и терапевтических препаратов, нацеленных на РПЖ.

Из-за высокой экспрессии простатического специфического мембранного антигена (ПСМА) на клеточной мембране клеток рака предстательной железы, этот белок представляет собой привлекательную молекулярную мишень для адресной доставки в РПЖ 8. ПСМА представляет собой протеазу, открытую в 1987 году, с особыми свойствами биомаркера для нацеливания на опухоль 9 Впервые ПСМА был клонирован в 1993 году.10 Этот трансмембранный рецептор сверхэкспрессируется до 1000 раз на опухолевых клетках простаты по сравнению с нормальными тканями ПЖ и уровень его экспрессии напрямую коррелирует с состоянием и стадией заболевания. 11'12 Помимо его отчетливой экспрессии в

раковых клетках ПЖ, ПСМА, как было обнаружено, экспрессируется при ангиогенезе

" 13 14

некоторых других солидных опухолей.13'14, включая карциному почек, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и рак полости рта15-20. Накопленные знания об уровне экспрессии ПСМА при заболеваниях, не связанных с предстательной железой, недавно были всесторонне рассмотрены в работе 21.

Также известно, что ПСМА экспрессируется в некоторых здоровых тканях. 22,23 Уровни экспрессии в нормальных тканях почек и слюнных желез имеют большое значение для любой целевой терапии, основанной на применении адресных конъюгатов, направленных на ПСМА. Почти все конъюгаты, нацеленные на ПСМА, показывают самое высокое нецелевое поглощение в этих органах, которые поэтому часто являются ограничивающим дозу фактором. Хотя точная функция ПСМА на клетках РПЖ еще не известна, известно, что ПСМА подвергается рецептор-опосредованному эндоцитозу через покрытые клатрином везикулы 24. Не совсем ясно, является ли интернализация, обнаруженная в экспериментах, полностью независимой от связывания или ПСМА связывается с неизвестным лигандом, присутствующим в среде. Однако было обнаружено, что скорость интернализации ПСМА увеличивается до трех раз после связывания специфических лигандов. 25,26

ПСМА состоит из 750 аминокислот, компактно свернутых в относительно короткий внутриклеточный домен (1-18 аминокислот), трансмембранный домен (19-43) и обширный внеклеточный домен (44-750) 27. Апикальный домен формирует активный сайт ПСМА, образованный одним атомом цинка, координированным ансамблем из остатков гистидина (Н1б-553 или -377), остатком аспарагиновой (Лвр-453) или глутаминовой (01и-425) кислот, а также связанным с мостиком аспарагиновой кислоты (Лвр-387), окруженным водой. В полости есть уникальный «аргининовый карман», состоящий из Лг§-463, -534 и -536. Расстояние между этими остатками составляет около 4,5 А, в то время как ближайший ион

цинка находится на расстоянии 6-12 А от триады. В кармане этот ансамбль образует

28

положительно заряженную ловушку, которая очень чувствительна к кислым дипептидам. 28

В настоящее время, на основе структурных особенностей активного центра ПСМА, было предложено большое разнообразие молекулярных каркасов для синтеза лигандов данной белковой мишени. Данные соединения, исходя из их химического строения, можно разделить на три большие группы: фосфорные производные (включая фосфонат, фосфат и фосфорамидаты 29,30), производные тиолов 31-34 и производные мочевины 35,36. Кроме того, были разработаны лиганды на основе карбаматов 37. Первыми высокоаффинными лигандами ПСМА с наномолярной ингибирующей способностью (К1) были соединения на основе

фосфора. Однако эти соединения обладают высокой полярностью и относительно плохим фармакокинетическим профилем, что ограничивает их клиническое применение 28. Агенты на основе тиолов изначально рассматривались как хорошая альтернатива фосфорсодержащим молекулам, поскольку они демонстрировали повышенную проницаемость через мембраны и высокую пероральную биодоступность. Однако эти агенты обладают низкой метаболической стабильностью и недостаточно селективны, чтобы быть принятыми на стадию клинических испытаний 28. Чтобы преодолеть эти недостатки, была разработана серия лигандов ПСМА на основе мочевины. 38-43. Все структуры данного типа имеют общие черты, такие как пентандиовая кислота в качестве замены глутамата, входящего в состав нативного лиганда, которая взаимодействует с атомом цинка в активном центре ПСМА, и ароматический заместитель, который обычно находится в кармане связывания S1 37 Кроме того, лиганды ПСМА на основе мочевины, использующие мотив Glu-urea-Lys (= DCL = EuK) в качестве каркаса, могут быть синтезированы простым и стандартизованным способом, обладают высокой аффинностью связывания, и проходят сейчас клинические испытания фазы 0-I 44-46. Различные вариации мотива Glu-urea-Lys (особенно терминального глутамата) не приводили к лучшему сродству к ПСМА 47. Водородные связи между DCL и ключевыми остатками ПСМА показаны на Рис. 1. На данный момент лиганд DCL, имеющий в своем составе фармакофорную группировку на основе L-лизина и L-глутаминовой кислоты, соединенных между собой фрагментом мочевины, является первым выбором для адресной доставки к простатическому специфическому мембранному антигену; помимо этого к ним примыкают производные на основе Glu-urea-Glu (= DUPA = EuE).

Рис. 1. Водородные связи между конъюгатами на основе DCL и ключевыми аминокислотными остатками ПСМА рецептора 48.

'¡у.О' 2.06

i СХ

I /

н Asn257

R NH

HN^O O^OH

O OH

1. Производное мочевины (DUPA): 1. Производное мочевины (DCL):

X=NH, Y=NH, Z=0 X=NH, Y=NH

2. Карбамат I: X=NH, Y=0, Z=0 2. Карбамат I: X=0, Y=NH

3. карбамат II: X=0, Y=NH, Z=0 3. карбамат II: X=NH, Y=0

4. Производное тиомочевины:

X=NH, Y=NH, Z=S

Рис. 2. Структуры лигандов ПСМА, основанных на мотивах мочевины, карбамата, тиомочевины.

Для направленной доставки к ПСМА также могут использоваться пептидные последовательности, способные селективно связываться с белком, такие как SHSFSVGSGDHSPFT (пептид 562, IC50 = 661 мкМ) и GRFLTGGTGRLLRIS (пептид 536, IC50 = 708 нМ). 49 Другим примером полипептидов, нацеленных на ПСМА, является GTIQPYPFSWGY (пептид GTI) 50, который продемонстрировал IC50 = 8-9 мкМ на клеточных линиях LNCaP и C4-2. Существуют также другие пептидные последовательности, которые могут эффективно связываться с ПСМА, такие как CQKHHNYLC 51 и CREKA 52

Независимо от местоположения, ферментативная функция ПСМА включают связывание глутаматсодержащих структур - свойство, которое было использовано при разработке низкомолекулярных лигандов, нацеленных на ПСМА. 53-56

Одним из перспективных направлений в терапии и диагностике онкологических заболеваний предстательной железы может являться адресная доставка в раковые клетки лекарственных и диагностических препаратов, а также тераностических агентов - препаратов для комплексного решения терапевтических и диагностических проблем путём создания макромолекулярных комплексов или низкомолекулярных соединений, состоящих из нескольких функциональных единиц, одна из которых является средством ранней диагностики, а другая - терапевтическим агентом, что позволяет диагностировать и лечить заболевание одновременно. 57-59 Преимуществами применения подхода адресной доставки является уменьшение побочных эффектов и вводимой дозы препаратов для улучшения качества диагностики и терапии заболевания. Кроме того, тераностические агенты способны минимизировать неизбежные различия в биораспределении и селективности, существующие между диагностическими и терапевтическими материалами для конкретного заболевания. 60 Особенно это важно в случае раковых патологий, являющихся высоко гетерогенными. 61

Исторически для направленной доставки первоначально были разработаны высокомолекулярные средства доставки (HMW; см. раздел 2.2). Позднее начались

разработки в области низкомолекулярных векторов ПСМА, способных к конъюгированию с диагностическим и терапевтическими агентами.

В настоящем обзоре представлены данные последних лет по направленной доставке к ПСМА низкомолекулярных бимодальных конъюгатов двойного действия для диагностики, терапии и тераностики рака простаты. В связи с большим объемом литературных данных по высокомолекулярным конъюгатам и появлению в течение последних нескольких лет ряда полезных обзорных статей по теме адресной доставки к ПСМА-рецептору 1,7,е2-64, или же более специализированных по радионуклидной терапии и радионуклидной диагностике РПЖ 65-67, в данном обзоре основное внимание уделено низкомолекулярным бимодальным конъюгатам с различной комбинацией функциональных фрагментов.

Описанные в литературе бимодальные конъюгаты сгруппированы в обзоре в зависимости от выполняемых ими функций. В разделе 2.4 рассмотрены бимодальные диагностические конъюгаты, позволяющие визуализировать опухоли РПЖ с использованием двух ортогональных методов диагностики. В разделе 2.5 представлены тераностические конъюгаты, содержащие терапевтический препарат и средство визуализации, а также радиогибридные ПСМА-направленные конъюгаты. Третья возможность для бимодальной комбинации агентов — это двойные терапевтические конъюгаты, нацеленные на ПСМА, которые одновременно доставляют два терапевтических агента к клеткам-мишеням - на сегодняшний день были описаны только с векторными фрагментами ВМС (высокомолекулярные соединения), однако количество таких работ также очень ограничено. Их описание представлено в разделе 2.6.

Отметим, что наличие в описываемых бимодальных молекулах структурных блоков, потенциально способных к различным типам биомедицинского использования, не всегда означает их одномоментное использование в терапевтических или диагностических целях. С одной стороны, некоторые из представленных в обзоре конъюгатов (раздел 2.5.1) лишь потенциально с точки зрения молекулярной структуры имеют возможность одновременно выполнять обе заложенные в их структуре функции, но используются реально для раздельного их осуществления. С другой стороны, имеющиеся в структуре других описанных молекул фрагменты, напротив, придают им способность быть как терапевтическим, так и диагностическим агентом, но не тем и другим одновременно (раздел 2.5.2).

2.2. Сравнение высоко- и низкомолекулярных ПСМА-нацеленных конъюгатов.

Среди наиболее широко представленных в литературе систем доставки на основе

ВМС для ПСМА в первую очередь можно выделить моноклональные антитела, а также аптамеры, наночастицы и другие коллоидные системы.

Моноклональные антитела. Исторически первыми описанными мотивами, связывающимися с ПСМА, были моноклональные антитела (mAb) 68'69. Основным преимуществом mAb является высокое абсолютное поглощение опухолью, обусловленное их высоким сродством и длительным периодом полувыведения из кровотока. Кроме того, по сравнению с почечным клиренсом малых молекул, печеночный клиренс mAb приводит к меньшему фоновому сигналу в хирургическом поле РПЖ. Однако из-за большого размера mAb их накопление и проникновение в солидных опухолях может быть медленным (до нескольких дней), ограниченным, или даже неспецифичным. Поглощение в случае ПСМА-отрицательных опухолей происходит предположительно в результате эффекта «повышенной проницаемости и удержания» (enhanced permeability and retention, EPR) 70.

Помимо этого антитела могут вызывать иммунный ответ организма, а неспецифическая конъюгация лекарственного средства с антителами может снижать иммунореактивность последних и конъюгатов антитело-лекарство (antibody drug conjugate, ADC). Более того, производство антител часто обладает низкой производительностью и, следовательно, неэффективно. Однако, несмотря на представленные недостатки, высокое поглощение опухолью моноклональных антител может иметь важное значение при визуализации c использованием флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне (Near-infrared fluorescence, NIRF) и направленной фотодинамической терапии (targeted photodynamic therapy, tPDT), где достаточно большое количество индикатора в опухоли необходимо для повышения чувствительности визуализации и достижения терапевтических

71

результатов .

Наночастицы. Недостатком использования в качестве средств доставки к ПСМА наночастиц является то, что последние, попадая через отверстия в кровеносных сосудах, вступают во взаимодействие с факторами микросреды. Внутриопухолевое микроокружение служит физическим и биологическим барьером для доставки лекарств 72,73. Базальная мембрана в опухоли толще, чем в нормальных клетках, опухоль имеет повышенную

74

кислотность, недостаток кислорода и жесткую окислительно-восстановительную среду.'4 Дифференцированные макрофаги, связанные с опухолями М2-типа, будут улавливать и разрушать функциональные наноматериалы, доставляемые в опухоль. 75 Высокое давление межклеточной жидкости опухоли также заставляет наноматериалы возвращаться в кровоток. Эти патофизиологические свойства затрудняют доставку наноматериалов внутрь опухоли.

Аптамеры представляют собой олигонуклеотиды или пептиды с молекулярной массой от 8 до 15 кДа, способные селективно связываться с биологической мишенью. По специфичности связывания они близки к моноклональным антителам. В случае ПСМА,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петров Станислав Александрович, 2021 год

6.Список литературы.

1. Rahbar K, Afshar-Oromieh A, Jadvar H, Ahmadzadehfar H. PSMA Theranostics: Current Status and Future Directions. Mol Imaging. 2018;17:1-9. doi:10.1177/1536012118776068

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492

3. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2017;71(4):618-629. doi:10.1016/j.eururo.2016.08.003

4. Edwards BK, Noone AM, Mariotto AB, et al. Annual Report to the Nation on the status of cancer, 1975-2010, featuring prevalence of comorbidity and impact on survival among persons with lung, colorectal, breast, or prostate cancer. Cancer. 2014;120(9):1290-1314. doi:10.1002/cncr.28509

5. Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2017;71(4):630-642. doi:10.1016/j.eururo.2016.08.002

6. Sun M, Niaz MO, Nelson A, Skafida M, Niaz MJ. Review of 177Lu-PSMA-617 in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Cureus. 2020;12(6):10-17. doi:10.7759/cureus.8921

7. Wüstemann T, Haberkorn U, Babich J, Mier W. Targeting prostate cancer: Prostate-specific membrane antigen based diagnosis and therapy. Med Res Rev. 2019;39(1):40-69. doi:10.1002/med.21508

8. Wang H, Byun Y, Barinka C, et al. Bioisosterism of urea-based GCPII inhibitors: Synthesis and structure-activity relationship studies. Bioorganic Med Chem Lett. 2010;20(1):392-397. doi:10.1016/j.bmcl.2009.10.061

9. Horoszewicz JS, Kawinski E, Murphy GP. Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients. Anticancer Res. 1987;7(5B):927—935.

10. Israeli RS, Powell CT, Fair WR, Heston WDW. Molecular Cloning of a Complementary DNA Encoding a Prostate-specific Membrane Antigen. Cancer Res. 1993;53(2):227-230.

11. Kawakami M, Nakayama J. Enhanced expression of prostate-specific membrane antigen gene in prostate cancer as revealed by in situ hybridization. Cancer Res. 1997;57(12):2321-2324.

12. Bostwick DG, Pacelli A, Blute M, Roche P, Murphy GP. Prostate specific membrane antigen expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: A study of 184 cases. Cancer. 1998;82(11):2256-2261. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19980601)82:11<2256::AID-

CNCR22>3.0.C0;2-S

13. Chang SS, Reuter VE, Heston WDW, Bander NH, Grauer LS, Gaudin PB. Five different anti-prostate-specific membrane antigen (PSMA) antibodies confirm PSMA expression in tumor-associated neovasculature. Cancer Res. 1999;59(13):3192-3198.

14. Liu H, Moy P, Kim S, et al. Monoclonal antibodies to the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen also react with tumor vascular endothelium. Cancer Res. 1997;57(17):3629-3634.

15. Baccala A, Sercia L, Li J, Heston W, Zhou M. Expression of Prostate-Specific Membrane Antigen in Tumor-Associated Neovasculature of Renal Neoplasms. Urology. 2007;70(2):385-390. doi:10.1016/j .urology.2007.03.025

16. Haffner MC, Kronberger IE, Ross JS, et al. Prostate-specific membrane antigen expression in the neovasculature of gastric and colorectal cancers. Hum Pathol. 2009;40(12):1754-1761. doi: 10.1016/j .humpath.2009.06.003

17. Wernicke AG, Edgar MA, Lavi E, et al. Prostate-specific membrane antigen as a potential novel vascular target for treatment of glioblastoma multiforme. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(11):1486-1489. doi:10.5858/arpa.2010-0740-0A

18. Nomura N, Pastorino S, Jiang P, et al. Prostate specific membrane antigen (PSMA) expression in primary gliomas and breast cancer brain metastases. Cancer Cell Int. 2014;14(1). doi:10.1186/1475-2867-14-26

19. Samplaski MK, Heston W, Elson P, Magi-Galluzzi C, Hansel DE. Folate hydrolase (prostate-specific antigen) 1 expression in bladder cancer subtypes and associated tumor neovasculature. ModPathol. 2011;24(11):1521-1529. doi:10.1038/modpathol.2011.112

20. Pandit-Taskar N, O'Donoghue JA, Divgi CR, et al. Indium Ill-labeled J591 anti-PSMA antibody for vascular targeted imaging in progressive solid tumors. EJNMMIRes. 2015;5(1). doi:10.1186/s13550-015-0104-4

21. Backhaus P, Noto B, Avramovic N, et al. Targeting PSMA by radioligands in non-prostate disease—current status and future perspectives. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(5):860-877. doi:10.1007/s00259-017-3922-y

22. Silver A, Fair R. Prostate-specific and. 1997;3(January):81-85.

23. Sâcha P, Zâmecnik J, Barinka C, et al. Expression of glutamate carboxypeptidase II in human brain. Neuroscience. 2007;144(4):1361-1372. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.10.022

24. Goodman OB, Barwe SP, Ritter B, et al. Interaction of prostate specific membrane antigen with clathrin and the adaptor protein complex-2. Int J Oncol. 2007;31(5):1199-1203.

25. Anilkumar G, Barwe SP, Christiansen JJ, Rajasekaran SA, Kohn DB, Rajasekaran AK. Association of prostate-specific membrane antigen with caveolin-1 and its caveolae-dependent

internalization in microvascular endothelial cells: Implications for targeting to tumor vasculature. Microvasc Res. 2006;72(1-2):54-61. doi:10.1016/j.mvr.2006.03.004

26. Anilkumar G, Rajasekaran SA, Wang S, Hankinson O, Bander NH, Rajasekaran AK. Prostate-specific membrane antigen association with filamin A modulates its internalization and NAALADase activity. Cancer Res. 2003;63(10):2645-2648.

27. Davis MI, Bennett MJ, Thomas LM, Bjorkman PJ. Crystal structure of prostate-specific membrane antigen, a tumor marker and peptidase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(17):5981-5986. doi:10.1073/pnas.0502101102

28. Machulkin AE, Ivanenkov YA, Aladinskaya A V., et al. Small-molecule PSMA ligands. Current state, SAR and perspectives. J Drug Target. 2016;24(8):679-693. doi:10.3109/1061186X.2016.1154564

29. Jackson PF, Tays KL, Maclin KM, et al. Design and pharmacological activity of phosphinic acid based NAALADase inhibitors. J Med Chem. 2001;44(24):4170-4175. doi:10.1021/jm0001774

30. Maung J, Mallari JP, Girtsman TA, et al. Probing for a hydrophobic a binding register in prostate-specific membrane antigen with phenylalkylphosphonamidates. Bioorganic Med Chem. 2004;12(18):4969-4979. doi:10.1016/j.bmc.2004.06.031

31. Majer P, Jackson PF, Delahanty G, et al. Synthesis and biological evaluation of thiol-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II: Discovery of an orally active GCP II inhibitor. J Med Chem. 2003;46(10):1989-1996. doi:10.1021/jm020515w

32. Majer P, Hin B, Stoermer D, et al. Structural optimization of thiol-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II by modification of the P1' side chain. J Med Chem. 2006;49(10):2876-2885. doi:10.1021/jm051019l

33. Stoermer D, Vitharana D, Hin N, et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of glutamate carboxypeptidase II (GCPII) inhibitors based on thioalkylbenzoic acid scaffolds. J Med Chem. 2012;55(12):5922-5932. doi:10.1021/jm300488m

34. Ferraris D V., Majer P, Ni C, et al. ô-thiolactones as prodrugs of thiol-based glutamate carboxypeptidase II (GCPII) inhibitors. J Med Chem. 2014;57(1):243-247. doi:10.1021/jm401703a

35. Kozikowski AP, Nan F, Conti P, et al. Design of remarkably simple, yet potent urea-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II (NAALADase) [1]. J Med Chem. 2001;44(3):298-301. doi: 10.1021/j m000406m

36. Barinka C, Byun Y, Dusich CL, et al. Interactions between human glutamate carboxypeptidase II and urea-based inhibitors: Structural characterization. J Med Chem. 2008;51(24):7737-7743. doi:10.1021/jm800765e

37. Yang X, Mease RC, Pullambhatla M, et al. Fluorobenzoyllysinepentanedioic Acid Carbamates: New Scaffolds for Positron Emission Tomography (PET) Imaging of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA). J MedChem. 2016;59(1):206-218. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01268

38. Ray Banerjee S, Chen Z, Pullambhatla M, et al. Preclinical Comparative Study of 68Ga-Labeled DOTA, NOTA, and HBED-CC Chelated Radiotracers for Targeting PSMA. Vol 27.; 2016. doi:10.1021/acs.bioconjchem.5b00679

39. Eder M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug Chem. 2012;23(4):688-697. doi:10.1021/bc200279b

40. Huang SS, Wang X, Zhang Y, Doke A, Difilippo FP, Heston WD. Improving the biodistribution of PSMA-targeting tracers with a highly negatively charged linker. Prostate. 2014;74(7):702-713. doi:10.1002/pros.22789

41. Benesovâ M, Bauder-Wüst U, Schäfer M, et al. Linker Modification Strategies to Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors. J Med Chem. 2016;59(5):1761-1775. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01210

42. Chen Y, Dhara S, Banerjee SR, et al. A low molecular weight PSMA-based fluorescent imaging agent for cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2009;390(3):624-629. doi:10.1016/j.bbrc.2009.10.017

43. Benesovâ M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, et al. Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. JNuclMed. 2015;56(6):914-920. doi:10.2967/jnumed.114.147413

44. Zamboglou C, Schiller F, Fechter T, et al. 68Ga-HBED-CC-PSMA PET/CT versus histopathology in primary localized prostate cancer: A voxel-wise comparison. Theranostics. 2016;6(10):1619-1628. doi:10.7150/thno.15344

45. Perera M, Papa N, Christidis D, et al. Sensitivity, Specificity, and Predictors of Positive 68Ga-Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2016;70(6):926-937. doi:10.1016/j.eururo.2016.06.021

46. van Leeuwen PJ, Emmett L, Ho B, et al. Prospective evaluation of 68Gallium-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography for preoperative lymph node staging in prostate cancer. BJUInt. 2017;119(2):209-215. doi:10.1111/bju.13540

47. Pavlicek J, Ptacek J, Cerny J, et al. Structural characterization of Pl'-diversified urea-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II. Bioorganic Med Chem Lett. 2014;24(10):2340-

2345. doi:10.1016/j.bmcl.2014.03.066

48. Son SH, Kwon H, Ahn HH, et al. Design and synthesis of a novel BODIPY-labeled PSMA inhibitor. BioorganicMedChem Lett. 2020;30(3):126894. doi:10.1016/j.bmcl.2019.126894

49. Shen D, Xie F, Edwards WB. Evaluation of Phage Display Discovered Peptides as Ligands for Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA). PLoS One. 2013;8(7):1-8. doi:10.1371/journal.pone.0068339

50. Jin W, Qin B, Chen Z, Liu H, Barve A, Cheng K. Discovery of PSMA-specific peptide ligands for targeted drug delivery. Int J Pharm. 2016;513(1-2):138-147. doi:10.1016/j.ijpharm.2016.08.048

51. Lupold SE, Rodriguez R. Disulfide-constrained peptides that bind to the extracellular portion of the prostate-specific membrane antigen. Mol Cancer Ther. 2004;3(5):597-603.

52. Simberg D, Duza T, Park JH, et al. Biomimetic amplification of nanoparticle homing to tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(3):932-936. doi:10.1073/pnas.0610298104

53. Deberle LM, Benesova M, Umbricht CA, et al. Development of a new class of PSMA radioligands comprising ibuprofen as an albumin-binding entity. Theranostics. 2020;10(4):1678-1693. doi:10.7150/thno.40482

54. Weineisen M, Schottelius M, Simecek J, et al. 68Ga-and 177Lu-labeled PSMA i and T: Optimization of a PSMA-targeted theranostic concept and first proof-of-concept human studies. JNuclMed. 2015;56(8): 1169-1176. doi:10.2967/jnumed.115.158550

55. Wang X, Huang SS, Heston WDW, Guo H, Wang BC, Basilion JP. Development of targeted near-infrared imaging agents for prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2014;13(11):2595-2606. doi:10.1158/1535-7163.MCT-14-0422

56. Bao K, Lee JH, Kang H, Park GK, El Fakhri G, Choi HS. PSMA-targeted contrast agents for intraoperative imaging of prostate cancer. Chem Commun. 2017;53(10):1611-1614. doi:10.1039/c6cc09781b

57. Kumar A, Mastren T, Wang B, Hsieh JT, Hao G, Sun X. Design of a Small-Molecule Drug Conjugate for Prostate Cancer Targeted Theranostics. Bioconjug Chem. 2016;27(7):1681-1689. doi:10.1021/acs.bioconjchem.6b00222

58. Tan PS, Aguiar P, Haaland B, Lopes G. Addition of abiraterone, docetaxel, bisphosphonate, celecoxib or combinations to androgen-deprivation therapy (ADT) for metastatic hormonesensitive prostate cancer (mHSPC): a network meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2018;21(4):516-523. doi:10.1038/s41391-018-0055-8

59. Sokol MB, Nikolskaya ED, Yabbarov NG, et al. Development of novel PLGA nanoparticles with co-encapsulation of docetaxel and abiraterone acetate for a highly efficient delivery into tumor cells. JBiomedMater Res - Part B ApplBiomater. 2019;107(4):1150-1158.

doi:10.1002/jbm.b.34208

60. Kelkar SS, Reineke TM. Theranostics: Combining imaging and therapy. Bioconjug Chem. 2011;22(10):1879-1903. doi:10.1021/bc200151q

61. Opoku-Damoah Y, Wang R, Zhou J, Ding Y. Versatile nanosystem-based cancer theranostics: Design inspiration and predetermined routing. Theranostics. 2016;6(7):986-1003. doi:10.7150/thno.14860

62. Jones W, Griffiths K, Barata PC, Paller CJ. PSMA theranostics: Review of the current status of PSMA-targeted imaging and radioligand therapy. Cancers (Basel). 2020;12(6):1-14. doi:10.3390/cancers12061367

63. Vahidfar N, Fallahpoor M, Farzanehfar S, Divband G, Ahmadzadehfar H. Historical review of pharmacological development and dosimetry of PSMA-based theranostics for prostate cancer. J RadioanalNucl Chem. 2019;322(2):237-248. doi:10.1007/s10967-019-06800-6

64. Kunjiappan S, Pavadai P, Vellaichamy S, et al. Surface receptor-mediated targeted drug delivery systems for enhanced cancer treatment: A state-of-the-art review. DrugDev Res. 2020. doi:10.1002/ddr.21758

65. Gourni E, Henriksen G, Gamez P, Caballero AB. Metal-based PSMA radioligands. Molecules. 2017;22(4):1-34. doi:10.3390/molecules22040523

66. Kwon H, Son SH, Byun Y. Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeted Radionuclide Probes for Imaging and Therapy of Prostate Cancer. Asian J Org Chem. 2019;8(9):1588-1600. doi:10.1002/ajoc.201900329

67. Wester HJ, Schottelius M. PSMA-Targeted Radiopharmaceuticals for Imaging and Therapy. Semin Nucl Med. 2019;49(4):302-312. doi:10.1053/j.semnuclmed.2019.02.008

68. Liu H, Rajasekaran AK, Moy P, et al. Constitutive and antibody-induced internalization of prostate-specific membrane antigen. Cancer Res. 1998;58(18):4055-4060.

69. Derks YHW, Löwik DWPM, Sedelaar JPM, et al. PSMA-targeting agents for radio- And fluorescenceguided prostate cancer surgery. Theranostics. 2019;9(23):6824-6839. doi:10.7150/thno.36739

70. Watanabe R, Hanaoka H, Sato K, et al. Photoimmunotherapy targeting prostate-specific membrane antigen: Are antibody fragments as effective as antibodies? J Nucl Med. 2015;56(1):140-144. doi:10.2967/jnumed.114.149526

71. Hillier SM, Maresca KP, Femia FJ, et al. Preclinical evaluation of novel glutamate-urea-lysine analogues that target prostate-specific membrane antigen as molecular imaging pharmaceuticals for prostate cancer. Cancer Res. 2009;69(17):6932-6940. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1682

72. Roma-Rodrigues C, Pombo I, Raposo L, Pedrosa P, Fernandes AR, Baptista P V. Nanotheranostics targeting the tumor microenvironment. Front Bioeng Biotechnol.

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

2019;7(AUG):1-18. doi:10.3389/fbioe.2019.00197

Pei Y, Chen L, Huang Y, et al. Sequential Targeting TGF-ß Signaling and KRAS Mutation Increases Therapeutic Efficacy in Pancreatic Cancer. Small. 2019;15(24):1-15. doi:10.1002/smll.201900631

Chen Y, Liu X, Yuan H, et al. Therapeutic Remodeling of the Tumor Microenvironment Enhances Nanoparticle Delivery. Adv Sci. 2019;6(5). doi:10.1002/advs.201802070 Peng J, Yang Q, Shi K, Xiao Y, Wei X, Qian Z. Intratumoral fate of functional nanoparticles in response to microenvironment factor: Implications on cancer diagnosis and therapy. Adv Drug DelivRev. 2019;143:37-67. doi:10.1016/j.addr.2019.06.007

Bagalkot V, Farokhzad OC, Langer R, Jon S. An aptamer-doxorubicin physical conjugate as a novel targeted drug-delivery platform. Angew Chemie - Int Ed. 2006;45(48):8149-8152. doi:10.1002/anie.200602251

Mease RC, Foss CA, Pomper MG. PET Imaging in Prostate Cancer: Focus on Prostate-Specific Membrane Antigen. Curr Top Med Chem. 2013;13(8):951-962. doi:10.2174/1568026611313080008

Hrkach J, Von Hoff D, Ali MM, et al. Preclinical development and clinical translation of a PSMA-targeted docetaxel nanoparticle with a differentiated pharmacological profile. Sci Transl Med. 2012;4(128). doi:10.1126/scitranslmed.3003651

Lütje S, Heskamp S, Cornelissen AS, et al. PSMA ligands for radionuclide imaging and therapy of prostate cancer: Clinical status. Theranostics. 2015;5(12):1388-1401. doi:10.7150/thno.13348 Kopka K, Benesova M, Barinka C, Haberkorn U, Babich J. Glu-ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: Lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. JNuclMed. 2017;58:17S-26S. doi:10.2967/jnumed.116.186775

Srinivasarao M, Low PS. Ligand-Targeted Drug Delivery. Chem Rev. 2017;117(19):12133-12164. doi:10.1021/acs.chemrev.7b00013

Waller K V., Ward KM, Mahan JD, Wismatt DK. Current concepts in proteinuria. Clin Chem. 1989;35(5):755-765. doi:10.1093/clinchem/35.5.755

Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. N Engl J Med. 2010;363(19):1812-1821. doi:10.1056/nejmoa1002965 Stefan Willhelm, Anthony J. Tavares, Qin Dai, et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nat Rev Mater. 2016;1. www.nature.com/natrevmats.

Lu J, Jiang F, Lu A, Zhang G. Linkers having a crucial role in antibody-drug conjugates. Int J Mol Sci. 2016;17(4). doi:10.3390/ijms17040561

Dreher MR, Liu W, Michelich CR, Dewhirst MW, Yuan F, Chilkoti A. Tumor vascular

permeability, accumulation, and penetration of macromolecular drug carriers. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5):335-344. doi:10.1093/jnci/djj070

87. Pluen A, Netti PA, Jain RK, Berk DA. Diffusion of macromolecules in agarose gels: Comparison of linear and globular configurations. Biophys J. 1999;77(1):542-552. doi:10.1016/S0006-3495(99)76911 -0

88. Weinstein JN, Van Osdol W. Early intervention in cancer using monoclonal antibodies and other biological ligands: Micropharmacology and the "binding site barrier." Cancer Res. 1992;52(9 SUPPL.):2747-2752.

89. Meilert K, Ducry L. Challenges in the Manufacturing of Antibody Drug Conjugates ( ADC ). 899:3930. doi:10.1007/978-1-61779-921-1

90. Rohrer T. Consideration for the safe and effective manufacturing of antibody drug conjugates. Chim Oggi/Chemistry Today. 2012;30(5):76-79.

91. Casi G, Neri D. Antibody-Drug Conjugates and Small Molecule-Drug Conjugates: Opportunities and Challenges for the Development of Selective Anticancer Cytotoxic Agents. J MedChem. 2015;58(22):8751-8761. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00457

92. Sun W, Deng Y, Zhao M, et al. Targeting therapy for prostate cancer by pharmaceutical and clinical pharmaceutical strategies. J Control Release. 2021;333(0ctober 2020):41-64. doi:10.1016/j.jconrel.2021.01.010

93. Wong XY, Sena-Torralba A, Alvarez-Diduk R, Muthoosamy K, Merko^ A. Nanomaterials for Nanotheranostics: Tuning Their Properties According to Disease Needs. ACS Nano. 2020;14(3):2585-2627. doi:10.1021/acsnano.9b08133

94. Judmann B, Braun D, Wängler B, Schirrmacher R, Fricker G, Wängler C. Current state of radiolabeled heterobivalent peptidic ligands in tumor imaging and therapy. Pharmaceuticals. 2020;13(8):1-31. doi:10.3390/ph13080173

95. Böhmer VI, Szymanski W, Feringa BL, Elsinga PH. Multivalent Probes in Molecular Imaging: Reality or Future? Trends Mol Med. 2021;27(4):379-393. doi:10.1016/j.molmed.2020.12.006

96. Liolios C. Bispecific radioligands targeting prostate - specific membrane antigen and gastrin -releasing peptide receptors on the surface of prostate cancer cells. 2019;(January):510-522. doi:10.1002/j lcr.3749

97. Lim J, Guan B, Nham K, Hao G, Sun X, Simanek EE. Tumor uptake of triazine dendrimers decorated with four, sixteen, and sixty-four PSMA-targeted ligands: Passive versus active tumor targeting. Biomolecules. 2019;9(9). doi:10.3390/biom9090421

98. Noor A, Van Zuylekom JK, Rudd SE, et al. Bivalent Inhibitors of Prostate-Specific Membrane Antigen Conjugated to Desferrioxamine B Squaramide Labeled with Zirconium-89 or Gallium-68 for Diagnostic Imaging of Prostate Cancer. J Med Chem. 2020;63(17):9258-9270.

doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00291

99. Banerjee SR, Pullambhatla M, Shallal H, Lisok A, Mease RC, Pomper MG. A Modular Strategy to Prepare Multivalent Inhibitors of Prostate- Specific Membrane Antigen ( PSMA ) ABSTRACT : 2011;2(12):1244-1253.

100. Schäfer M, Bauder-Wüst U, Leotta K, et al. A dimerized urea-based inhibitor of the prostatespecific membrane antigen for 68Ga-PET imaging of prostate cancer. EJNMMI Res. 2012;2(1):1-11. doi:10.1186/2191-219X-2-23

101. Kwon Y Do, Chung HJ, Lee SJ, Lee SH, Jeong BH, Kim HK. Synthesis of novel multivalent fluorescent inhibitors with high affinity to prostate cancer and their biological evaluation. BioorganicMedChem Lett. 2018;28(4):572-576. doi:10.1016/j.bmcl.2018.01.047

102. Mitran B, Varasteh Z, Abouzayed A, Rinne SS, Puuvuori E. Heterodimer for PET and SPECT Diagnostic Imaging. 2019:1-16.

103. Liolios C, Schäfer M, Haberkorn U, Eder M, Kopka K. Novel Bispecific PSMA/GRPr Targeting Radioligands with Optimized Pharmacokinetics for Improved PET Imaging of Prostate Cancer. Bioconjug Chem. 2016;27(3):737-751. doi:10.1021/acs.bioconjchem.5b00687

104. Abouzayed A, Yim C, Mitran B, et al. Synthesis and Preclinical Evaluation of Radio-Iodinated GRPR / PSMA Bispecific Heterodimers for the Theranostics Application in Prostate Cancer. 2019.

105. Bandari RP, Jiang Z, Reynolds TS, et al. Synthesis and biological evaluation of copper-64 radiolabeled [DUPA-6-Ahx-(NODAGA)-5-Ava-BBN(7-14)NH2], a novel bivalent targeting vector having affinity for two distinct biomarkers (GRPr/PSMA) of prostate cancer. Nucl Med Biol. 2014;41(4):355-363. doi:10.1016/j.nucmedbio.2014.01.001

106. Bandari RP, Carmack TL, Malhotra A, et al. Development of Heterobivalent Theranostic Probes Having High Affinity/Selectivity for the GRPR/PSMA. J Med Chem. 2021;64(4):2151-2166. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01785

107. Lundmark F, Abouzayed A, Mitran B, et al. Heterodimeric radiotracer targeting PSMA and GRPR for imaging of prostate cancer—optimization of the affinity towards PSMA by linker modification in murine model. Pharmaceutics. 2020;12(7):1-15. doi:10.3390/pharmaceutics12070614

108. Eder M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, Haberkorn U, Eisenhut M, Kopka K. Preclinical evaluation of a bispecific low-molecular heterodimer targeting both PSMA and GRPR for improved PET imaging and therapy of prostate cancer. Prostate. 2014;74(6):659-668. doi:10.1002/pros.22784

109. Escudero-Castellanos A, Ocampo-García B, Ferro-Flores G, et al. Synthesis and preclinical evaluation of the 177 Lu-DOTA-PSMA(inhibitor)-Lys 3 -bombesin heterodimer designed as a

radiotheranostic probe for prostate cancer. NuclMedCommun. 2019;40(3):278-286. doi:10.1097/MNM.0000000000000966

110. Arndt C, Feldmann A, Koristka S, et al. A theranostic PSMA ligand for PET imaging and retargeting of T cells expressing the universal chimeric antigen receptor UniCAR. Oncoimmunology. 2019;8(11). doi:10.1080/2162402X.2019.1659095

111. Subedi M, Minn I, Chen J, et al. Design, synthesis and biological evaluation of PSMA/hepsin-targeted heterobivalent ligands. Eur J Med Chem. 2016;118:208-218. doi:10.1016/j.ejmech.2016.04.033

112. Popik V V, Jiang G, Li Z. Development of Bispecific NT-PSMA Heterodimer for Prostate Cancer Imaging: A Potential Approach to Address Tumor Heterogeneity. Bioconjug Chem. 2019;30:1314-1322. doi:10.1021/acs.bioconjchem.9b00252

113. Shallal HM, Minn I, Banerjee SR, Lisok A, Mease RC, Pomper MG. Heterobivalent Agents Targeting PSMA and Integrin - a. 2014.

114. Escudero-Castellanos A, Ocampo-García BE, Ferro-Flores G, et al. Preparation and in vitro evaluation of 177Lu-iPSMA-RGD as a new heterobivalent radiopharmaceutical. J Radioanal Nucl Chem. 2017;314(3):2201-2207. doi:10.1007/s10967-017-5555-9

115. Lütje S, Slavik R, Fendler W, Herrmann K, Eiber M. PSMA ligands in prostate cancer - Probe optimization and theranostic applications. Methods. 2017;130:42-50. doi:10.1016/j.ymeth.2017.06.026

116. Wester H-J, Schottelius M. PSMA-Targeted Radiopharmaceuticals for Imaging and Therapy. Semin Nucl Med. 2019;49(4):302-312. doi:10.1053/j.semnuclmed.2019.02.008

117. Stemler T, Hoffmann C, Hierlmeier IM, et al. A Structure-Activity Relationship Study of Bimodal BODIPY-Labeled PSMA-Targeting Bioconjugates. ChemMedChem. 2021:1-12. doi:10.1002/cmdc.202100210

118. Wang X, Tsui B, Ramamurthy G, et al. Theranostic agents for photodynamic therapy of prostate cancer by targeting prostate-specific membrane antigen. Mol Cancer Ther. 2016;15(8):1834-1844. doi:10.1158/1535-7163.MCT-15-0722

119. Harmatys KM, Overchuk M, Chen J, et al. Tuning Pharmacokinetics to Improve Tumor Accumulation of a Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Phototheranostic Agent. Bioconjug Chem. 2018;29(11):3746-3756. doi:10.1021/acs.bioconjchem.8b00636

120. Chen Y, Chatterjee S, Lisok A, et al. A PSMA-targeted theranostic agent for photodynamic therapy. JPhotochem PhotobiolB Biol. 2017;167:111-116. doi:10.1016/j.jphotobiol.2016.12.018

121. Maurer T, Graefen M, van der Poel H, et al. Prostate-Specific Membrane Antigen-Guided Surgery. J Nucl Med. 2020;61(1):6-12. doi:10.2967/jnumed.119.232330

122. Eiber M, Fendler WP, Rowe SP, et al. Prostate-specific membrane antigen ligands for imaging and therapy. JNuclMed. 2017;58(September):67S-76S. doi:10.2967/jnumed.116.186767

123. Nakajima T, Mitsunaga M, Bander NH, Heston WD, Choyke PL, Kobayashi H. Targeted, Activatable, In Vivo Fluorescence Imaging of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Positive Tumors Using the Quenched Humanized J591 Antibody-Indocyanine Green (ICG) Conjugate. Bioconjug Chem. 2011;22(8):1700-1705. doi:10.1021/bc2002715

124. Sonn GA, Behesnilian AS, Jiang ZK, et al. Fluorescent image-guided surgery with an antiProstate Stem Cell Antigen (PSCA) diabody enables targeted resection of mouse prostate cancer xenografts in real time. Clin Cancer Res. 2016;22(6):1403-1412. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-0503

125. Sengupta S, Krishnan MA, Dudhe P, et al. Novel solid-phase strategy for the synthesis of ligand-targeted fluorescent-labelled chelating peptide conjugates as a theranostic tool for cancer. Beilstein J Org Chem. 2018;14:2665-2679. doi:10.3762/bjoc.14.244

126. Baranski AC, Schäfer M, Bauder-Wüst U, et al. PSMA-11-Derived dual-Labeled PSMA inhibitors for preoperative PET imaging and precise fluorescence-Guided surgery of prostate cancer. J Nucl Med. 2018;59(4):639-645. doi:10.2967/jnumed.117.201293

127. Banerjee SR, Pullambhatla M, Byun Y, et al. Sequential SPECT and optical imaging of experimental models of prostate cancer with a dual modality inhibitor of the prostate-specific membrane antigen. Angew Chemie - Int Ed. 2011;50(39):9167-9170. doi:10.1002/anie.201102872

128. Hensbergen AW, Buckle T, van Willigen DM, et al. Hybrid tracers based on cyanine backbones targeting prostate-specific membrane antigen: Tuning pharmacokinetic properties and exploring dye-protein interaction. J Nucl Med. 2020;61(2):234-241. doi:10.2967/jnumed.119.233064

129. Schottelius M, Wurzer A, Wissmiller K, et al. Synthesis and preclinical characterization of the PSMA-targeted hybrid tracer PSMA-I&F for nuclear and fluorescence imaging of prostate cancer. J Nucl Med. 2019;60(1):71-78. doi:10.2967/jnumed.118.212720

130. Kommidi H, Guo H, Nurili F, et al. 18F-Positron Emitting/Trimethine Cyanine-Fluorescent Contrast for Image-Guided Prostate Cancer Management. J Med Chem. 2018;61(9):4256-4262. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00240

131. Derks YHW, Rijpkema M, Amatdjais-groenen HI V, et al. Theranostics Photosensitizer-based multimodal PSMA-targeting ligands for intraoperative detection of prostate cancer. 2021;11(4). doi:10.7150/thno.52166

132. Guo H, Kommidi H, Vedvyas Y, et al. A Fluorescent, [18F]-Positron-Emitting Agent for Imaging Prostate-Specific Membrane Antigen Allows Genetic Reporting in Adoptively Transferred, Genetically Modified Cells. ACS Chem Biol. 2019;14(7):1449-1459.

doi:10.1021/acschembio.9b00160

133. Vargas SH, Ghosh SC, Azhdarinia A. New developments in dual-labeled molecular imaging agents. JNuclMed. 2019;60(4):459-465. doi:10.2967/jnumed.118.213488

134. Hoffmann MA, Wieler HJ, Baues C, Kuntz NJ, Richardsen I, Schreckenberger M. The Impact of 68Ga-PSMA PET/CT and PET/MRI on the Management of Prostate Cancer. Urology. 2019;130:1-12. doi:10.1016/j.urology.2019.04.004

135. An FF, Chan M, Kommidi H, Ting R. Dual PET and near-infrared fluorescence imaging probes as tools for imaging in oncology. Am J Roentgenol. 2016;207(2):266-273. doi:10.2214/AJR.16.16181

136. Hensbergen AW, Van Willigen DM, Van Beurden F, et al. Image-Guided Surgery: Are We Getting the Most out of Small-Molecule Prostate-Specific-Membrane-Antigen-Targeted Tracers? Bioconjug Chem. 2020;31(2):375-395. doi:10.1021/acs.bioconjchem.9b00758

137. Garanger E, Aikawa E, Reynolds F, Weissleder R, Josephson L. Simplified syntheses of complex multifunctional nanomaterials. Chem Commun. 2008;(39):4792-4794. doi:10.1039/b809537j

138. Schug NC, Schmitthenner H. Modular Synthesis of Dual-and Tri-Modal Targeted Molecular Imaging Agents. ProQuest LLC, USA; 2020.

139. Chen Y, Pullambhatla M, Banerjee. SR, et al. SYnthesis and Biological Evaluation of Low Molecular Weight Fluorescent Imaging Agents for the Prostate-Specific Membrane Antigen. Vol 23.; 2012. doi:10.1021/bc3003919

140. Abrahamse H, Hamblin MR. New photosensitizers for photodynamic therapy. Biochem J. 2016;473(4):347-364. doi:10.1042/BJ20150942

141. Kim MH, Kim SG, Kim DW. Dual-labeled prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting agent for preoperative molecular imaging and fluorescence-guided surgery for prostate cancer. J Label Compd Radiopharm. 2021;64(1):4-13. doi:10.1002/jlcr.3884

142. Aras O, Demirdag C, Kommidi H, et al. Small Molecule, Multimodal, [18F]-PET and Fluorescence Imaging Agent Targeting Prostate-Specific Membrane Antigen: First-in-Human Study. Clin Genitourin Cancer. 2021:1-12. doi:10.1016/j.clgc.2021.03.011

143. Lütje S, Rijpkema M, Helfrich W, Oyen WJG, Boerman OC. Targeted Radionuclide and Fluorescence Dual-modality Imaging of Cancer: Preclinical Advances and Clinical Translation. Mol Imaging Biol. 2014;16(6):747-755. doi:10.1007/s11307-014-0747-y

144. Robu S, Schottelius M, Eiber M, et al. Preclinical evaluation and first patient application of 99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer. J Nucl Med. 2017;58(2):235-242. doi:10.2967/jnumed.116.178939

145. Garai I, Barna S, Nagy G, Forgacs A. Limitations and pitfalls of 99mTc-EDDA/HYNIC-T0C

(Tektrotyd) scintigraphy. Nucl Med Rev. 2016;19(2):93-98. doi:10.5603/NMR.2016.0019

146. Boros E, Packard AB. Radioactive Transition Metals for Imaging and Therapy. Chem Rev. 2019;119(2):870-901. doi:10.1021/acs.chemrev.8b00281

147. Kostelnik TI, Orvig C. Radioactive Main Group and Rare Earth Metals for Imaging and Therapy. Chem Rev. 2019;119(2):902-956. doi:10.1021/acs.chemrev.8b00294

148. Bugby SL, Lees JE, Perkins AC. Hybrid intraoperative imaging techniques in radioguided surgery: present clinical applications and future outlook. Clin TranslImaging. 2017;5(4):323-341. doi:10.1007/s40336-017-0235-x

149. Jackson IM, Scott PJH, Thompson S. Clinical Applications of Radiolabeled Peptides for PET. Semin Nucl Med. 2017;47(5):493-523. doi:10.1053/j.semnuclmed.2017.05.007

150. Dadwal M, Kang CS, Song HA, et al. Synthesis and evaluation of a bifunctional chelate for development of Bi(III)-labeled radioimmunoconjugates. Bioorganic Med Chem Lett. 2011;21(24):7513-7515. doi:10.1016/j.bmcl.2011.06.107

151. Hekman MC, Rijpkema M, Muselaers CH, et al. Tumor-targeted dual-modality imaging to improve intraoperative visualization of clear cell renal cell carcinoma: A first in man study. Theranostics. 2018;8(8):2161-2170. doi:10.7150/thno.23335

152. Gotthardt M, Van Eerd-Vismale J, Oyen WJG, et al. Indication for different mechanisms of kidney uptake of radiolabeled peptides. J Nucl Med. 2007;48(4):596-601. doi:10.2967/jnumed.106.036020

153. Wagner CC, Langer O. Approaches using molecular imaging technology - use of PET in clinical microdose studies. Adv DrugDelivRev. 2011;63(7):539-546. doi:10.1016/j.addr.2010.09.011

154. KleinJan GH, Bunschoten A, van den Berg NS, et al. Fluorescence guided surgery and tracerdose, fact or fiction? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(10):1857-1867. doi:10.1007/s00259-016-3372-y

155. Sevick-Muraca EM, Sharma R, Rasmussen JC, et al. Imaging of Lymph Flow in Breast Cancer Patients after Microdose Administration of a Methods : Feasibility Study. Radiology. 2008;246(3):734-741.

156. Gambhir SS, Shankar LK, Rosenthal E, et al. Proceedings: Pathways for successful translation of new imaging agents and modalities—phase III studies. J Nucl Med. 2019;60(6):736-744. doi: 10.2967/j numed.118.219824

157. Krall N, Pretto F, Decurtins W, Bernardes GJL, Supuran CT, Neri D. A small-molecule drug conjugate for the treatment of carbonic anhydrase IX expressing tumors. Angew Chemie - Int Ed. 2014;53(16):4231-4235. doi:10.1002/anie.201310709

158. Wurzer A, Di Carlo D, Schmidt A, et al. Radiohybrid Ligands: A Novel Tracer Concept

Exemplified by 18 F- or 68 Ga-Labeled rhPSMA Inhibitors. JNuclMed. 2020;61(5):735-742. doi:10.2967/jnumed.119.234922

159. Chen Y, Pullambhatla M, Foss CA, et al. 2-(3-{1-Carboxy-5-[(6-[ 18 F]Fluoro-Pyridine-3-Carbonyl)-Amino]-Pentyl}-Ureido)-Pentanedioic Acid, [ 18 F]DCFPyL, a PSMA-Based PET Imaging Agent for Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(24):7645-7653. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1357

160. Cardinale J, Schäfer M, Benesovâ M, et al. Preclinical Evaluation of 18 F-PSMA-1007, a New Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand for Prostate Cancer Imaging. JNucl Med. 2017;58(3):425-431. doi:10.2967/jnumed.116.181768

161. Wurzer A, Parzinger M, Konrad M, et al. Preclinical comparison of four [18F, natGa]rhPSMA-7 isomers: influence of the stereoconfiguration on pharmacokinetics. EJNMMIRes. 2020;10(1). doi:10.1186/s 13550-020-00740-z

162. Tolvanen T, Kalliokoski K, Malaspina S, et al. Safety, Biodistribution, and Radiation Dosimetry of 18F-rhPSMA-7.3 in Healthy Adult Volunteers. J Nucl Med. 2021;62(5):679-684. doi:10.2967/jnumed.120.252114

163. Felber VB, Valentin MA, Wester HJ. Design of PSMA ligands with modifications at the inhibitor part: an approach to reduce the salivary gland uptake of radiolabeled PSMA inhibitors? EJNMMIRadiopharm Chem. 2021;6(1):1-24. doi:10.1186/s41181-021-00124-1

164. Tönnesmann R, Meyer PT, Eder M, Baranski AC. [ 177 Lu]Lu-PSMA-617 salivary gland uptake characterized by quantitative in vitro autoradiography. Pharmaceuticals. 2019;12(1):1-9. doi:10.3390/ph12010018

165. Kratochwil C, Bruchertseifer F, Rathke H, et al. Targeted a-therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with 225Ac-PSMA-617: Dosimetry estimate and empiric dose finding. J Nucl Med. 2017;58(10):1624-1631. doi:10.2967/jnumed.117.191395

166. Lepage ML, Kuo H, Roxin A, et al. Toward 18 F-Labeled Theranostics: A Single Agent that Can Be Labeled with 18 F, 64 Cu, or 177 Lu. ChemBioChem. 2020;21(7):943-947. doi:10.1002/cbic.201900632

167. Li K, Zhan W, Chen Y, Jha RK, Chen X. Docetaxel and doxorubicin codelivery by nanocarriers for synergistic treatment of prostate cancer. Front Pharmacol. 2019;10(December):1-16. doi:10.3389/fphar.2019.01436

168. Kim E, Jung Y, Choi H, et al. Prostate cancer cell death produced by the co-delivery of Bcl-xL shRNA and doxorubicin using an aptamer-conjugated polyplex. Biomaterials. 2010;31(16):4592-4599. doi:10.1016/j.biomaterials.2010.02.030

169. Patil Y, Shmeeda H, Amitay Y, Ohana P, Kumar S, Gabizon A. Targeting of folate-conjugated liposomes with co-entrapped drugs to prostate cancer cells via prostate-specific membrane

antigen (PSMA). Nanomedicine Nanotechnology, Biol Med. 2018;14(4):1407-1416. doi:10.1016/j.nano.2018.04.011

170. Zhang Y, Wan Y, Liao Y, et al. Janus y-Fe2O3/SiO2-based nanotheranostics for dual-modal imaging and enhanced synergistic cancer starvation/chemodynamic therapy. Sci Bull. 2020;65(7):564-572. doi:10.1016/j.scib.2019.12.024

171. Drake CG, Sharma P, Gerritsen W. Metastatic castration-resistant prostate cancer: New therapies, novel combination strategies and implications for immunotherapy. Oncogene. 2013;33(43):5053-5064. doi:10.1038/onc.2013.497

172. Benoiton NL. Chemistry of Peptide Synthesis. Taylor & Francis Group, USA, ISBN 9781574444544; 2006.

173. Bernard-Gauthier V, Wängler C, Schirrmacher E, et al. 18F-Labeled Silicon-Based Fluoride Acceptors: Potential Opportunities for Novel Positron Emitting Radiopharmaceuticals. Biomed Res Int. 2014;2014. doi:10.1155/2014/454503

174. Schirrmacher R, Bradtmöller G, Schirrmacher E, et al. 18F-labeling of peptides by means of an organosilicon-based fluoride acceptor. Angew Chemie - Int Ed. 2006;45(36):6047-6050. doi:10.1002/anie.200600795

175. Auf Dem Keller U, Bellac CL, Li Y, et al. Novel matrix metalloproteinase inhibitor [18F]marimastat- aryltrifluoroborate as a probe for in vivo positron emission tomography imaging in cancer. Cancer Res. 2010;70(19):7562-7569. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1584

176. Ivanenkov YA, Machulkin AE, Garanina AS, et al. Synthesis and biological evaluation of Doxorubicin-containing conjugate targeting PSMA. Bioorganic Med Chem Lett. 2019;29(10):1246-1255. doi:10.1016/j.bmcl.2019.01.040

177. Machulkin AE, Skvortsov DA, Ivanenkov YA, et al. Synthesis and biological evaluation of PSMA-targeting paclitaxel conjugates. Bioorganic Med Chem Lett. 2019;29(16):2229-2235. doi:10.1016/j.bmcl.2019.06.035

178. Machulkin A.E., Uspenskaya A.A.Ber A.P. et. al. Peptide agent comprising a urea derivative based PSMA-binding ligand, a method for preparing the same, and use for producing a conjugate with a drug and diagnostic agent. 2019:RF patent 2697519C1.

179. Kularatne SA, Venkatesh C, Santhapuram HKR, et al. Synthesis and biological analysis of prostate-specific membrane antigen-targeted anticancer prodrugs. J Med Chem. 2010;53(21):7767-7777. doi:10.1021/jm100729b

180. Dubowchik GM, Firestone RA, Padilla L, et al. Cathepsin B-labile dipeptide linkers for lysosomal release of doxorubicin from internalizing immunoconjugates: Model studies of enzymatic drug release and antigen-specific in vitro anticancer activity. Bioconjug Chem. 2002;13(4):855-869. doi:10.1021/bc025536j

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

Bollhagen R, Schmiedberger M, Barlos K, Grell E. Chloride Resin. J Chem Soc, Chem Commun. 1994:2559.

Behrendt R, White P, Offer J. Advances in Fmoc solid-phase peptide synthesis. J Pept Sci. 2016;22(1):4-27. doi:10.1002/psc.2836

Garcia-Martin F, Bayo-Puxan N, Cruz LJ, Bohling JC, Albericio F. Chlorotrityl chloride (CTC) resin as a reusable carboxyl protecting group. QSAR Comb Sci. 2007;26(10):1027-1035. doi:10.1002/qsar.200720015

Yang Y. Peptide Racemization. In: Side Reactions in Peptide Synthesis. Elsevier Inc., ISBN:

978-0-12-801009-9; 2016:257-292. doi:10.1016/b978-0-12-801009-9.00011-2

Albericio F, Bofill JM, El-Faham A, Kates SA. Use of onium salt-based coupling reagents in

peptide synthesis. J Org Chem. 1998;63(26):9678-9683. doi:10.1021/jo980807y

Al-Warhi TI, Al-Hazimi HMA, El-Faham A. Recent development in peptide coupling reagents.

J Saudi Chem Soc. 2012;16(2):97-116. doi:10.1016/j.jscs.2010.12.006

Albert Isidro-Llobet, Mercedes Alvarez FA. Amino Acid-Protecting Groups. Chem Rev.

2009;109:2455-2504. doi:10.1021/cr800323s 2456

Yang Y. Side Reactions on Amino Groups in Peptide Synthesis. Elsevier Inc., ISBN: 978-0-12801009-9; 2016. doi:10.1016/B978-0-12-801009-9/00007-0 Reddy SMM, Shanmugam G, Duraipandy N, Kiran MS, Mandal AB. An additional fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) moiety in di-Fmoc-functionalized l-lysine induces pH-controlled ambidextrous gelation with significant advantages. Soft Matter. 2015;11(41):8126-8140. doi:10.1039/c5sm01767j

Kumar S, Bera S, Nandi SK, Haldar D. The effect of amide bond orientation and symmetry on the self-assembly and gelation of discotic tripeptides. Soft Matter. 2020. doi:10.1039/d0sm01804j

Liu J, Xu F, Sun Z, et al. A supramolecular gel based on a glycosylated amino acid derivative with the properties of gel to crystal transition. Soft Matter. 2015;12(1):141-148. doi:10.1039/c5sm02111a

Terech P, Weiss RG. Low molecular mass gelators of organic liquids and the properties of their gels. Chem Rev. 1997;97(8):3133-3159. doi:10.1021/cr9700282

Yamada N, Ariga K, Naito M, Matsubara K, Koyama E. Regulation of P-sheet structures within amyloid-like P-sheet assemblage from tripeptide derivatives. J Am Chem Soc. 1998;120(47):12192-12199. doi:10.1021/ja981363q

Yang Y. Peptide Global Deprotection/Scavenger-Induced Side Reactions. In: Side Reactions in Peptide Synthesis. Elsevier Inc., ISBN: 978-0-12-801009-9; 2016:43-75. doi:10.1016/b978-0-12-801009-9.00003-3

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

Martin S, Tönnesmann R, Hierlmeier I, et al. Identification, Characterization, and Suppression of Side Products Formed during the Synthesis of [177Lu]Lu-PSMA-617. J Med Chem. 2021;64(8):4960-4971. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00045 Mozhaitsev ES, Ponomarev KY, Patrusheva OS, et al. Conjugates of Bispidine and Monoterpenoids as Ligands of Metal Complex Catalysts for the Henry Reaction. Russ J Org Chem. 2020;56(11):1969-1981. doi:10.1134/S1070428020110123

Anton A. Larenkov AYM. Radiochemical purity of 68Ga-BCA-peptides: Separation of all 68Ga species with a single iTLC strip. 2016;10(9):1212-1219.

Maruk AY, Larenkov AA. Determination of ionic 68Ga impurity in radiopharmaceuticals: major revision of radio-HPLC methods. J Radioanal Nucl Chem. 2020;323(1):189-195. doi:10.1007/s 10967-019-06964-1

Weineisen M, Schottelius M, Simecek J, et al. 68 Ga- and 177 Lu-Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies. J Nucl Med. 2015;56(8):1169-1176. doi:10.2967/jnumed.115.158550 Afshar-Oromieh A, Hetzheim H, Kratochwil C, et al. The theranostic PSMA ligand PSMA-617 in the diagnosis of prostate cancer by PET/CT: Biodistribution in humans, radiation dosimetry, and first evaluation of tumor lesions. J Nucl Med. 2015;56(11):1697-1705. doi: 10.2967/j numed.115.161299

Wu J, Liu Q, Lee RJ. A folate receptor-targeted liposomal formulation for paclitaxel. Int J Pharm. 2006;316(1-2):148-153. doi:10.1016/j.ijpharm.2006.02.027

Fu Y, Li S, Zu Y, et al. Medicinal Chemistry of Paclitaxel and its Analogues. Curr Med Chem. 2009;16(30):3966-3985. doi:10.2174/092986709789352277

Gorges TM, Riethdorf S, von Ahsen O, et al. Heterogeneous PSMA expression on circulating tumor cells - a potential basis for stratification and monitoring of PSMA-directed therapies in prostate cancer. Oncotarget. 2016;7(23):34930-34941. doi:10.18632/oncotarget.9004 Kruh GD. Ins and outs of taxanes. Cancer Biol Ther. 2005;4(9):1030-1032. doi:10.4161/cbt.4.9.2052

Tietze L. F. ET. Preparative Organic Chemistry (in Rus). Mir,Moscow, Russia.; 1999. Angeli A, Li M, Dupin L, et al. Design and Synthesis of Galactosylated Bifurcated Ligands with Nanomolar Affinity for Lectin LecA from Pseudomonas aeruginosa. ChemBioChem. 2017;18(11):1036-1047. doi:10.1002/cbic.201700154

Wishart DS, Bigam CG, Yao J, et al. 1H, 13C and 15N chemical shift referencing in biomolecular NMR. J Biomol NMR. 1995;6:135-140. doi:10.1007/bf00211777 Delaglio F, Grzesiek S, Vuister GW, Zhu G, Pfeifer J, Bax A. NMRPipe: A multidimensional spectral processing system based on UNIX pipes. J Biomol NMR. 1995;6(3):277-293.

doi:10.1007/BF00197809 209. Lee W, Tonelli M, Markley JL. NMRFAM-SPARKY: Enhanced software for biomolecular

NMR spectroscopy. Bioinformatics. 2015;31(8):1325-1327. doi:10.1093/bioinformatics/btu830