Полиморфизм С-гетерохроматина в популяции человека и его многомерный анализ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Комкова, Галина Викторовна

• Комкова, Галина Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Комкова, Галина Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Особенности гетерохроматиновых районов хромосом.

1.1.1. Генетические и цитологические характеристики хромосом.

1.1.2. Молекулярные характеристики гетерохроматина.

1.1.3. Эволюция гетерохроматина.

1.1.4. Исследования гетерохроматиновых районов.

1.2. Полиморфизм гетерохроматина человека.

1.2.1. Характеристика С-гетерохроматина у человека.

1.2.2. Полиморфизм гетерохроматина в нормальной популяции.

1.2.3. Хромосомный полиморфизм в пренатальный период развития человека.

1.2.4. Хромосомный полиморфизм в постнатальный период развития человека.

1.2.5. Вариабельность морфофизиологических признаков и возрастная изменчивость гетерохроматина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика изучаемой выборки.

2.2. Методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА С-ГЕТЕРОХРОМАТИНА В КУРСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ

АНАЛИЗ ЕГО ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ.

3.1. Количественная оценка С-гетерохроматина среди жителей

Курской области и сравнительный анализ его полиморфизма. 39 щ 3.2. Многомерный анализ полиморфных вариантов С-гетерохро-матина у жителей Курской области и его сравнительная оценка.

3.3. Обсуждение.

ГЛАВА 4. ГОМО- И ГЕТЕРОМОРФИЗМ ОБЪЕМОВ С-ГЕТЕРОХРОМАТИНА СРЕДИ ЖИТЕЛЕЙ КУРСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ.

4.1. Сравнительный анализ распространенности гомо- и гетероморфных объемов С-гетерохроматина.

4.2. Сравнительный анализ по двум и трем парам гомо- и гетероморфных сочетаний С-сегментов в кариотипе.

4.3. Многомерный анализ количественной представительности С-гетерохроматиновых блоков по одной паре хромосом (по 1,

4> 9,16 парам хромосом).

4.4. Многомерный анализ количественной представительности гомоморфных С-гетерохроматиновых блоков по двум парам хромосом (1 и 9; 1 и 16; 9 и 16).

4.5. Многомерный анализ количественной представительности

С-гетерохроматиновых блоков по трем парам хромосом

1,9,16).

4.6. Обсуждение.

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ОБЪЕМА С-ГЕТЕРОХРОМА-ТИНА У ЖИТЕЛЕЙ КУРСКОЙ ОБЛАСТИ В РАЗНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ.

5.1. Стандартная статистика С-гетерохроматина и возрастная характеристика исследуемой выборки.

5.2. Многомерный анализ вариабельности объема С-гетерохроматина в разные возрастные периоды у жителей Курской популяции и оценка взаимосвязи объема С-гетерохроматина у мужчин и женщин с возрастом.

5.3. Обсуждение.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИЗОЛЯЦИИ РАССТОЯНИЕМ МЕЖДУ МЕСТАМИ РОЖДЕНИЯ РОДИТЕЛЕЙ, БАБУШЕК -ДЕДУШЕК НА С-ПОЛИМОРФИЗМ 1, 9, 16 И Y ' ХРОМОСОМ У ЖИТЕЛЕЙ КУРСКОЙ ОБЛАСТИ И ОЦЕНКА ИХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ.

6.1. Сравнительная характеристика С-гетерохроматина и изоляции расстоянием между местами рождения супругов.

6.2. Многомерный анализ изоляции расстоянием между местами рождения супругов двух поколений и полиморфизм объемов С-гетерохроматина исследуемых хромосом у пробандов.

6.3. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм С-гетерохроматина в популяции человека и его многомерный анализ»

Современная цитогенетика человека является интенсивно развивающейся областью, играющей все более возрастающее значение в клинической медицине. Работами многочисленных исследователей установлена тесная связь между изменчивостью количества и структуры хромосом в наборе и патологиями человека. Хромосомному анализу сегодня отводится важная роль в дифференциальной диагностике врожденных пороков развития, бесплодия, невынашивания беременности, нарушения полового развития и умственной отсталости, эндокринных и гематологических заболеваний, отдельных форм злокачественных новообразований.

Исследование структурно-функциональной организации эукариот является одной из центральных задач современной генетики. В настоящее время, когда геном человека практически полностью сиквенирован, все большее внимание стало уделяться функциональной геномике, в задачи которой входит изучение функций индивидуальных хромосом и их отдельных сегментов в организме человека. Основным фактором широкой структурной изменчивости полиморфизма хромосом человека и всех эукариотических организмов являются гетерохроматиновые районы, которые эволюционно закреплены в структуре наследственного вещества всех эукариотических организмов - растений, животных и человека. У различных видов они составляют от 10 до 60% всего генома. У человека они составляют 16% [97].

Гетерохроматин, представляющий собой высококопийные тандемные повторы различного нуклеотидного состава и протяженности, - одна из наиболее загадочных структур хромосом [84, 97].

Несмотря на многочисленные исследования с использованием различных биохимических, молекулярных и цитогенетических методов, биологическая роль хромосомного полиморфизма, в том числе и его функциональная значимость в индивидуальном развитии организма, остаются неясными [84, 100, 101].

Разработанные методы дифференциального окрашивания позволили безошибочно выявлять С-гетерохроматин в хромосомах человека и исследовать его особенности [43].

Кроме фундаментальных работ по организации гетерохроматиновых районов на молекулярном, субмикроскопическом и микроскопическом уровнях, их локализации в хромосомах человека, имеются сообщения о вовлеченнности околоцентромерного гетерохроматина в этиологию спонтанных абортов, невынашивания беременности, дефектов развития и т.д. [92, 93, 96, 110, 111]. Проблема гетерохроматина стала приобретать не только теоретическое, но и медико-генетическое значение.

Современный период характеризуется активным развитием феногенети-ки, которая, возможно, ответит на такие вопросы как: каким образом молеку-лярно-генетические события в ходе онтогенеза детерминируют формообразовательные процессы? Как из молекулярных изменений складываются изменения морфогенетические? Особую значимость в решении этих проблем приобретет расшифровка структуры гетерохроматина и его функций.

На сегодняшний день высказывается мнение о том, что в гетерохромати-не локализованы гены - регуляторы пролиферации и клеточного роста, необходимые для нормального развития, а также факторы их регуляции. При этом активация и инактивация осуществляются путем изменения характера метилирования [20, 38, 84, 128].

Несмотря на то, что вопрос о полиморфизме гетерохроматина обсуждается в литературе давно, он и сегодня не может считаться окончательно решенным. Для популяции человека характерен широкий полиморфизм гетерохроматина как в индивидуальном кариотипе, так и между гомологами хромосомной пары. Возникает ряд вопросов: Что стоит за локализацией гетерохроматина в определенных хромосомах? Случайно это или закономерно? Отсутствует исчерпывающая информация по гомо- и гетероморфизму гомологов как по паре хромосом, так и в различных сочетаниях. Остаются открытыми вопросы: количественных характеристик гетерохроматина; его суммарной оценки; происходит ли селективный отбор в популяции по содержанию наиболее оптимального количества гетерохроматина в клетке. Не получила должного освещения проблема адаптивной роли гетерохроматина, влияния изоляции расстоянием на количественную представительность гетерохроматина в геноме. Последовательное прохождение различных фаз пре-, анте- и постнатального периодов онтогенеза - рост, созревание и старение - связано с выполнением генетической программы развития. Ответить на вопросы, связана ли эта программа с изменением полиморфных районов хромосом можно при анализе частотных характеристик данных участков хромосом в разных возрастных группах лиц из нормальных популяций. Противоречивые данные по данному вопросу в литературе диктуют потребность дальнейшего углубленного анализа этой проблемы [62, 78, 103].

Встречающиеся в литературе работы с использованием разных методов оценки С-гетерохроматина (количественные, полуколичественные) вызывают значительные трудности объективного анализа степени полиморфизма. Поэтому полученные собственные результаты могут быть использованы в качестве цитогенетического показателя в практике медико-генетического консультирования. Традиционный полуколичественный метод оценки С-гетерохроматина в практическом здравоохранении является достаточно доступным, в сравнении с молекулярно-генетическими методами, которые в силу своей дороговизны и технологичности для массовых исследований пока являются малодоступными. Вышеизложенное определило наш выбор на полуколичественном методе С-окраски, получившем распространение при изучении различных популяций. Таким образом, дальнейшее изучение С-гетерохроматина у человека отражает объективную потребность дальнейшего углубления и развития представлений не только о его полиморфизме, но и роли в организации и функционировании наследственного материала.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить полиморфизм С-гетерохроматина у жителей Курской области, провести многомерный анализ выраженности и взаимосвязанности его объемов в кариотипах с учетом возраста индивидуумов и изоляции расстоянием между местами рождения родителей пробандов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 .Проанализировать распространенность С-сегментов гетерохроматина и характер хромосомного полиморфизма среди жителей Курской области.

2. Изучить закономерности вариабельности и взаимосвязей между объемами С-гетерохроматина в геноме человека.

3. Исследовать закономерности проявления гомо- и гетероморфизма С-сегментов гетерохроматина в исследуемых кариотипах.

4. Оценить количественную представленность С-гетерохроматина в различных возрастных группах в популяции.

5. Рассмотреть влияние изоляции расстоянием между местами рождения супругов F] и F2 поколений на количественную представленность и распространенность С- гетерохроматина в исследуемой выборке пробандов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые определена распространенность С-сегментов гетерохроматина 1, 9, 16, Y хромосом (в баллах) у жителей Курской области, установлен модальный класс для каждой пары хромосом. Предложено понятие «суммарного гетерохроматина» и определены адаптивные границы по этой величине. Проведена оценка объемов С-гетерохроматина среди жителей Курской области. Установлено смещение наблюдавшихся балльных сочетаний в сторону преобладания некоторых С-вариантов по сравнению с теоретически ожидаемыми. Изучен гомо- и гетероморфизм по каждой паре анализируемых хромосом, а также рассмотрены их возможные сочетания, установлена их взаимосвязь в геноме. Впервые изучено влияние изоляции расстоянием на количественную представленность С-гетерохроматина в популяции. Установлены достоверные отличия объемов С-сегментов исследуемых хромосом в разных возрастных группах у мужчин и женщин. Показано уменьшение С-сегментов 1,9, 16 хромосом с возрастом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Полученные новые знания, расширяющие представление о полиморфизме С-гетерохроматина в геноме человека. Показатель «суммарный гетерохрома-тин» рекомендован для введения в качестве одной из характеристик при выполнении цитогенетических анализов кариотипов в практическом здравоохранении. Полученные величины по суммарному гетерохроматину могут быть использованы в качестве показателей нормы в практике медико-генетического консультирования. Полученные результаты открывают перспективы прогнозирования объемов С-гетерохроматина с учетом возраста пробандов и изоляции расстоянием между местами рождения супругов Fi и F2 поколений.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для Курской популяции, как и для других в РФ, характерен полиморфизм С-сегментов гетерохроматина. Однако их частота и распространенность имеет свои региональные особенности. Установлены статистически значимые взаимосвязи между объемами С-сегментов отдельных хромосом в геноме.

2. Фактически наблюдаемый полиморфизм С-сегментов в популяции статистически значимо отличается от теоретически ожидаемого, что указывает на проявление самостоятельных механизмов формирующих этот полиморфизм.

3. Вариабельность объемов С-гетерохроматина среди жителей Курского региона на геном находится в пределах от 6 до 23 баллов. Адаптивная средняя норма для популяции ( Х±а) составила 12-18 баллов и наблюдалась у 75,4% обследуемых. Лица, имеющие объемы гетерохроматина ниже (6-11 баллов) и выше адаптивной средней (19-23 балла), имели по 12,3%. У обследуемых, объемы гетерохроматина которых выходили за пределы адаптивной средней, наблюдалась выраженная дезинтеграция корреляционных взаимосвязей между С-сег-ментами.

4. Полиморфизм С-гетерохроматина формируется через гомо- и гетероморфизм, при этом сопряженность взаимосвязей между объемами С-сегментов наиболее выраженно проявлялась у гомоморфов.

5. Между различными возрастными группами популяции наблюдаются статистически значимые различия по суммарному объему гетерохроматина. При этом среди мужского населения в возрасте 51-60 лет, женского 61-70 лет наблюдается увеличение его объемов.

6. Изоляция через расстояние между местами рождения родителей оказывает статистически значимое влияние на объемы С-гетерохроматина в геномах обследованных пробандов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Материалы диссертационной работы представлялись на итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2002, 2003, 2004); межвузовской научной конференции молодых ученых (Курск, 2004 г.; Екатеринбург, 2003 г.; Самара, 2004 г.); международной Тихоокеанской научно-практической конференции (Владивосток, 2003, 2004); в журнале «Человек и его здоровье» (Курск, 2003 г.); в сборнике «Передовые технологии науки и образования» (Курск, 2004); IV Вавилов-ском съезде ВОГиС ( Москва, 2004); региональной конференции «Современные вопросы медицинской науки и практики» (Курск, 2005); конференции «Современные направления теоретической и практической медицины» (Воронеж, 2005); V съезде российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Тунис, 2005). По материалам диссертации опубликовано 16 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и включает разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 главы результатов собственных исследований и обсуждений, заключение, выводы, приложение. Указатель литературы включает 216 источников, из них 98 зарубежных. Работа иллюстрирована 9 рисунками, 52 таблицами, 67 таблицами приложения.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Комкова, Галина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. С-полиморфизм хромосом 1,9, 16 и У в Курской популяции характеризуется определенной вариабельностью и распространением. Установлено, что модальным классом для каждой пары хромосом в Курской популяции являются С-варианты: 2-балльные для 1 пары хромосом; 3-балльные для 9, 16 и Y хромосом. Экстремальные 5-балльные варианты наблюдались с частотой 1%. Объем С-гетерохроматина как внутри пар хромосом, так и между парами хромосом находится в тесной статистической взаимосвязи.

2. Сравнение фактически наблюдаемых балльных сочетаний С-сегментов с теоретически ожидаемыми выявило статистически достоверное смещение у первых в сторону преобладания определенных сочетаний.

3. Установлены границы вариабельности «суммарного гетерохроматина»; среднее значение адаптивной нормы по суммарному гетерохроматину составило 14,98±0,14 баллов, среднее значение при уровне меньше Х< -1а достигало 9,97±0,24, при уровне больше Х>1а - 19,97±0,21. У лиц с отклонениями в содержании суммарного гетерохроматина более или менее 1а установлена статистически достоверная дезинтеграция взаимосвязей между С-блоками исследуемых хромосом.

4. Соотношение гомоморфных и гетероморфных С-вариантов в популяции по 1 и 9 парам хромосом выявило равномерность их распределения. В 16 паре наблюдалось смещение в сторону гомоморфных С-вариантов. Многомерный анализ выявил статистически значимые взаимосвязи между объемами С-гетерохроматина в гомо- и гетероморфных группах. Объемы С- гетерохроматина по 9 и 16 парам хромосом были более сопряжены между собой, чем объемы С-сегментов 1 пары хромосом. В гомоморфных группах выявлены более сильные взаимосвязи между объемами С-гетерохроматина исследуемых хромосом по сравнению с гетероморфными группами.

5. Установлены различия в объемах гетерохроматина между возрастными группами обследованных лиц. С возрастом наблюдалось достоверное уменьшение объемов С-гетерохроматина. В 51-60 лет у мужчин и в 61-70 лет у женщин установлено его достоверное увеличение.

6. Доказано влияние изоляции расстоянием между местами рождения супругов разных поколений на объем гетерохроматина у пробандов. Выявлено статистически достоверное повышение объемов С-гетерохроматина 1 и 16 пар хромосом при коротком и промежуточном расстоянии, 9 пары - при дальнем расстоянии между местами рождения родственников пробанда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Особенностью хромосом высших эукариот является эволюционно закрепленное существование в них двух типов хроматина (эухроматина и гетерохроматина), четко различающихся молекулярной организацией, поведением в клеточном цикле, генетическими и цитологическими особенностями. Одной из проблем в цитогенетике является выяснение вопроса о взаимосвязи между различными участками хромосом и их функциональной значимости. Природные популяции отмечаются широкой генетической вариабельностью, изучение которых привело к возникновению концепции об адаптивности и нейтральности биохимического полиморфизма [50, 65]. Хромосомный полиморфизм рассматривается также в этом контексте, однако применительно к человеку подобных работ выполнено немного, поэтому вопрос о его значимости в онтогенетическом развитии дискутируется до настоящего времени. И если роль эухромати-ческих участков в реализации генетической программы не вызывает сомнений, то роль структурного гетерохроматина, в основе которого лежит вариабельность числа тандемных повторов ДНК, в этих процессах неясна. На сегодняшний день, сформировалось представление о генетической инертности структурного гетерохроматина. Однако все большее количество фактов свидетельствует о большом значении для всей системы клеточного ядра, соотношения в нем гетерохроматиновых и эухроматиновых районов [101].

Пока весьма загадочными представляются сами районы структурного гетерохроматина, хотя знания о структуре ДНК этих районов хромосом расширяются. Остается совершенно неясным, почему в этих районах резко подавлен процесс митотического и мейотического кроссинговера. Непонятно, почему именно в районы структурного гетерохроматина происходит транспозиция МГЭ. Остается неясным механизм задержки в разделении сестринских хрома-тид в центромерном районе, несмотря на то, что он определяет правильность выполнения хромосомами их сеграционной функции в митозе и мейозе. Удивительны и пока еще непонятны факты регуляции центромерной активности: наличие гетерохроматинового блока у ряда организмов, который индуцирует нецентрическую активность в мейозе в гетерохроматиновых узелках всех других хромосом [101]. Возникающий на сегодняшний день вопрос, что же заставляет изменять время экспрессии генов? Есть основание предполагать, что существенная роль в этом принадлежит гетерохроматиновым участкам хромосом. Фе-нотипический эффект изменения количества гетерохроматина часто проявляется в раннем эмбриогенезе в виде недопредставленности клеток на орган или сохранения фетальных характеристик после рождения. Предполагают, что гетерохроматин и сателлитная ДНК оказывают воздействия на время экспрессии генов двояким способом либо ассоциируются с определенным классом белков, которые влияют на структуру хроматина, либо влияют на трехмерную организацию интерфазного ядра [54, 55].

Несмотря на многочисленные работы по изучению структурного гетерохроматина в человеческих популяциях, нет четкого представления о подверженности селективному отбору гетерохроматина. Обсуждение в литературе концепции об адаптивности хромосомного полиморфизма [30, 32, 78, 54, 55] не дает четких границ адаптивной нормы. Что же касается проблемы гомо- и гетероморфизма С-блоков, то в мировой литературе нет данных по глубокому анализу этого явления, а также связей, возникающих внутри клеточного ядра между С-гетерохроматииом при его различных сочетаниях в генотипах. В доступной литературе нам не встретилось и освещения вопроса по изоляции расстоянием и связи его с количественной представленностью структурного гетерохроматина. Недостаточно освещен вопрос хромосомного полиморфизма в по-стнатальном периоде развития человека и, в частности, связи структурного гетерохроматина с возрастом. Не проводился и многомерный анализ этих показателей с использованием современных статистических методов.

Обширные сведения относительно организации и свойств гетерохроматина пока не помогли ответить на основной вопрос, какова биологическая функция гетерохроматина.

Объективная потребность развития представлений о С-гетерохроматине определило проведение настоящего исследования. Любые новые данные в этой области будут способствовать более полному пониманию роли структурного гетерохроматина в геноме, а также в индивидуальном развитии человека.

Учитывая накопленный фактический материал о соотношении размеров С-сегментов в норме и патологии [47, 48, 51, 59, 103, 110, 111], представлялось важным осуществить сравнение собственных полученных показателей с данными, опубликованными в литературе. Самостоятельный аспект представляет важность понимания значимости полиморфизма по С-сегментам для клинической цитогенетики, знание нормы для медико-генетического консультирования. Проведенный сравнительный анализ позволил оценить процентную встречаемость С-сегментов 1,9, 16, Y хромосом и определить модальные классы для каждой пары хромосом, что в Курской области проведено впервые. Для 1 пары хромосом это оказались 2-балльные варианты, по 9, 16 и Y хромосомам 3-балльные. В исследовании показано, что экстремальные (5-балльные) варианты наблюдались с частотой 1%, что согласуется с данными литературы [32,198].

Проведенное исследование показало, что, несмотря на вероятностное сочетание хромосом независимо от объемов С-гетерохроматина, не обнаружено достоверных различий между % распределения частот С-сегментов между гомологами, это говорит о том, что объемы С-сегментов исследуемых хромосом в популяции встречаются с определенной частотой. При сравнении практически наблюдавшихся балльных сочетаний с теоретически возможными установлено выраженное смещение в сторону преобладания именно определенных балльных сочетаний. Можно полагать присутствие внутриутробного и даже постпа-тального отбора по количественному содержанию гетерохроматина в геноме при определенных условиях среды. Эта точка зрения рассматривалась рядом авторов [97,110].

В ходе исследования нами было введено понятие суммарного гетерохроматина и оценен его объем для нормального функционирующего организма. Определены границы его вариабельности, что может рассматриваться в качестве генетического показателя в практике медико-генетического консультирования. Установлено, что наибольший объем С-гетерохроматина приходится на 16 пару хромосом. Подразделение исследуемой выборки по объему суммарного гетерохроматина на группы по (Х±1а) позволило выделить адаптивную среднюю этого показателя, что соответствовало 15 баллам (75,4 %), отклонения в сторону уменьшения и увеличения на одну а было >10 баллов и <20 баллов (по 12,3%).

В современной литературе нам не удалось встретить обсуждение такого важного вопроса как взаимосвязь С-гетерохроматина между гомологами в паре хромосом, а также между самими парами исследуемых хромосом в геноме. На сегодняшний день имеется представление о том, что каждая хромосома в интерфазном ядре занимает собственную территорию. Исследователями показано, что отдельные участки хромосом человека предпочитают находиться рядом друг с другом [20, 127, 187].

Проведенный в ходе исследования многомерный анализ позволил установить, что объемы прицентромерного гетерохроматина 1,9, 16 хромосом выборки находятся в тесной статистической взаимосвязи друг с другом, с теломер-пым гетерохроматином Y хромосомы отмечались более слабые связи. С-блоки 9 и 16 пар хромосом были более сопряжены друг с другом, чем с С-блоками 1 пары хромосом. Интересен тот факт, что в группах обследуемых, имевших объемы суммарного гетерохроматина меньше и больше 1а, наблюдали изменения взаимосвязей между С-блоками по отношению к адаптивной средней норме.

В литературе не уделено должного внимания роли асимметрии прицентромерного гетерохроматина между гомологами хромосом и что стоит за гетероморфизмом хромосом. Рядом исследователей была показана связь увеличения гетероморфизма гомологов у родителей, приводящая к дестабилизации мейоза и коориентации не гомологов [90]. Показано и то, что избыток гетерохроматина приводит к нарушению метаболизма клеток, эмбриогенеза и морфогенеза [111]. Отмечено, что гетероморфные варианты преобладали у спонтанных абортов [78]. Высказывалось предположение, что гетероморфизм между гомологами безвреден лишь до определенного уровня, переход за который у некоторых носителей сопровождался риском нарушений в развитии либо у них самих, либо чаще у их детей [114].

Впервые нами предпринята попытка в оценке гомо- и гетероморфизма С-сегментов, выяснения причинно-следственных связей между объемами С-гетерохроматина гомологов в паре исследуемых хромосом, а также и их попарное сравнение при различных сочетаниях в геноме (по одной паре, по двум, по трем парам хромосом) и проанализированы взаимосвязи при данных сочетаниях.

В результате нашего исследования установлено, что соотношение гомоморфных и гетероморфных вариантов в Курской популяции по 1 и 9 парам хромосом распределено поровну, а в 16 паре хромосом наблюдалось смещение в сторону гомоморфных вариантов. Сравнительный анализ встречаемости гомо- и гетероморфных вариантов продемонстрировал их независимый характер, а выявленные достоверные различия процентной встречаемости свидетельствовали о преобладании в популяции определенных С-вариантов исследуемых хромосом.

Одной из задач, решаемых в настоящем исследовании являлось выяснение вопроса о существовании связи между объемами С-гетерохроматина каждой хромосомы как внутри своей пары, так и друг с другом, а также с суммарным гетерохроматином, учитывая различные по парные сочетания ( по одной, двум, трем парам), а также гомо- и гетероморфизм. Для ответа на этот вопрос был проведен многомерный анализ статистическими методами: корреляционным, кластерным, дискриминантным. Сравнительный анализ корреляционных связей во всех группах показал, что С-блоки всех исследуемых хромосом находятся в достоверной линейной взаимосвязи между собой (от г=0,20 при р< 0,01 и выше). Следует отметить, что с суммарным гетерохроматином все С-блоки исследуемых хромосом находились в тесной взаимосвязи. В гомоморфных группах (по 1-й, 2-м и 3-м парам хромосом) отмечались более сильные взаимодействия между объемами С-гетерохроматина данных хромосом, чем в гетероморфных группах. Было показано, что объемы гетерохроматина по 9 и 16 парам хромосом более сопряжены, чем с объемами гетерохроматина 1 пары хромосом. Таким образом, тесная взаимосвязь С-блоков 1,9, 16 и Y хромосом может свидетельствовать в пользу предположения о взаимосвязи С-гетерохроматина, о том, что гетерохроматин в геноме существует как целостная структура со своими особыми функциями.

Как уже говорилось, оценке объема С-гетерохроматина хромосом человека в различные возрастные периоды посвящено немного работ [3,57,61,62,78,103]. Вследствие противоречивости результатов этих работ мы предприняли попытку исследовать проявления С-гетерохроматина в разных возрастных группах. Данные нашего исследования показали уменьшение объемов С - гетерохроматина с возрастом, что согласуется с литературными данными [57]. У мужчин наименьшая величина объема С-блоков отмечалась в 4 и 6 возрастных подгруппах, у женщин в 5 подгруппе. Но в 6-х подгруппах у женщин и мужчин отмечалось более высокое содержание С-гетерохроматина в исследуемых хромосомах по сравнению с предыдущей подгруппой. Увеличение структурного гетерохроматина в старшей возрастной группе совпадает с данными Кузнецовой С.М., показавшей в своих работах увеличение структурного гетерохроматина у долгожителей [62]. В ходе исследования было установлено, что количественное содержание объема С-гетерохроматипа по каждой паре хромосом изменялось, как у мужчин, так и у женщин в разных возрастных подгруппах. Так, частота С-гетерохроматиповых районов 1 пары хромосом, как у мужчин, так и у женщин изменялись во всех возрастных подгруппах, с уменьшением объема в каждой последующей возрастной подгруппе, за исключением 6, в которой отмечалось увеличение объема С-гетерохроматина. Частота полиморфизма С-блоков 9, 16 пар и Y хромосом у мужчин имела сходную картину изменчивости, постепенное уменьшение объема с возрастом, и с увеличением объема в 5 возрастной подгруппе, со снижением в 6 возрастной подгруппе. У женщин полиморфизм объемов С-гетерохроматина 9 и 16 пар хромосом носил неопределенный характер, с наибольшим размером С-блока в 3 возрастной подгруппе. При оценке суммарного гетерохроматина было выяснено, что в 1 возрастной подгруппе у мужчин максимальное значение суммарного гетерохроматина выше, чем у женщин. Наибольший объем суммарного гетерохроматина у мужчин отмечался в 5 возрастной подгруппе, у женщин - в 3 подгруппе.

Отмечается общая тенденция к уменьшению величины С-гетерохроматина с возрастом. Таким образом, преобладание определенных объемов С-гетерохроматина в разных возрастных периодах возможно связано с селективным отбором в эти периоды онтогенеза данных вариантов, как наиболее адаптивных.

Проведенное сравнение средних значений С-гетерохроматина в разных возрастных периодах как внутри групп мужчин и женщин, так и между самими группами показали достоверные различия в количестве С-гетерохроматина в ряде онтогенетических периодов. Таким образом, в разные возрастные периоды преобладают определенные объемы С-гетерохроматина, и что мужские и женские геномы отличаются по количественному содержанию гетерохроматина.

Одним из этапов исследования было проведение многомерного анализа. В ходе исследования отмечались определенные корреляционные связи С-гетерохроматина исследуемых хромосом с возрастом. В основном, корреляции отмечались для С-сегментов 1 и 9 пар хромосом как у мужчин, так и женщин. Полученные результаты свидетельствуют о стабильности большинства С-гетерохроматиновых участков у индивидов разных возрастных групп и отрицательной корреляции с возрастом некоторых С-сегментов отдельных хромосом, что возможно связано с увеличением степени спирализации или же возможности селективного эффекта, который может приводить к изменению частот хромосомных вариантов у лиц разных возрастных групп. Проведенный дискриминантный анализ позволил выделить значимые С-гетерохроматиновые блоки исследуемых хромосом, по которым отличались исследуемые группы и возрастные подгруппы.

Для оценки степени влияния таких факторов как возраст и пол на объем С-гетерохроматина исследуемых хромосом, и выяснения существенности и оценке этого влияния был проведен дисперсионный анализ. В ходе него было установлено, что объемы С-гетерохроматина 1 пары хромосом и Y хромосомы у мужчин зависят от фактора возраста. У женщин эта зависимость отмечалась для объемов С-блоков 1 пары хромосом и суммарного гетерохроматина. Perрессионный анализ подтвердил полученные данные и позволил построить прогнозирующие уравнения регрессии с удовлетворительной аппроксимацией.

Таким образом, полученные результаты дают основание полагать, что частота объемов С-гетерохроматина изменяется в онтогенезе, что обусловлено либо изменением скоростью конденсации хромосом с возрастом, или же возможным селективным отбором, который и приводит к изменению объемов С-гетерохроматина с возрастом.

В литературе отсутствуют работы, посвященные изучению влиянию изоляции расстоянием между местами рождения предков на величину объема С-гетерохроматина у пробандов. Данные нашего исследования показали, что уже на уровне стандартной статистики, между размерами С-гетерохроматина изучаемых хромосом существуют достоверные различия. Средние размеры С-блоков 1 и 16 пар хромосом достоверно отличались в сторону увеличения объемов С-гетерохроматипа у лиц, имеющих родителей из одной области и уменьшения объемов С-гетерохроматина у лиц, имеющих родителей рожденных в разных областях. Средние размеры С-блоков 9 пары хромосом достоверно отличались в группах, родители которых проживали в одном районе от исследуемых из одной области с уменьшением объемов и увеличением объема С-гетерохроматина этой хромосомы у лиц, рожденных в разных областях. Объем суммарного гетерохроматина уменьшался с увеличением расстояния между супругами 1 и 2 поколений. С-блок Y хромосомы имел увеличенный объем у лиц, имеющих бабушек-дедушек, рожденных в одном районе.

Проведенные многомерные анализы: корреляционный, дисперсионный, регрессионный также показали влияние расстояния между местами рождения предков на количественную представленность прицентромерного гетерохроматина в геноме у пробандов.

Таким образом, расстояние между местами рождения родителей пробандов оказывает влияние на величину С-сегментов хромосом, причем, чем дальше расстояние, тем более выражена зависимость. В тех случаях, когда родители (F2 поколение) были рождены в одной местности, зависимость отмечалась по материнской линии. В случаях, когда F2 поколение рождено в разных местностях, влияние на объем С-сегментов оказывало расстояние между местами рождения по отцовской линии. Показано, что для объемов 1 пары было характерно, чем ближе места рождения между родителями, и между супругами F] поколения по отцовской линии, тем больше был С-гетерохроматиновый блок. По объему 9 пары хромосом - противоположная картина, чем дальше места рождения родителей и бабушек-дедушек по линии отца, тем больше С-гетрохроматин. Объем С-гетерохроматина 16 пары хромосом больше, чем ближе места рождения родителей и бабушек-дедушек по линии матери. Объем суммарного гетерохроматина уменьшался с дальностью расстояния между местами рождения родственников F] и F2 поколения пробапдов.

Таким образом, длительное проживание нескольких поколений в одной местности приводит к увеличению объема С-гетерохроматина 1 и 16 пар хромосом, а также всего суммарного гетерохроматина. Увеличение объема гетерохроматина 9 пары хромосом зависит от дальности рождения предков. Данный факт можно рассматривать как один из механизмов адаптации к определенным факторам среды обитания. Полученные данные требуют дальнейшего накопления материала и изучения на молекулярно-генетическом уровне.

Таким образом, в заключение можно отметить, что проведенное исследование позволило впервые оценить с помощью многомерного анализа, вариабельность С-гетерохроматина в Курской популяции, оценить действие селективного отбора по наиболее благоприятному содержанию гетерохроматина, оценить гомо- и гетероморфизм по С-сегментам гомологичных хромосом и выяснить взаимосвязи между ними. Проведен многомерный анализ и оценено влияние возраста на количественную представленность С-гетерохроматина. Впервые показано роль изоляции расстоянием между местами рождения двух поколений на количественное содержание объемов С-гетерохроматина 1,9, 16 и Y хромосом в популяции. Результаты настоящего исследования дают основание сформулировать ряд выводов.

147

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Комкова, Галина Викторовна, 2006 год

1. Айала, Ф. Современная генетика / Ф. Айала, Дж. Кайгер. Т.1. - М., 1987. - 296 е.; Т. 2. - М., 1988. - 368 с.

2. Акифьев, А.П. Диминуция хроматина феномен, предназначенный для исследования ряда ключевых вопросов генетики / А.П. Акифьев// Генетика. -2002.-Т. 15, №5.-с. 595.

3. Алтухов, 10 П. Генетические процессы в популяциях / Ю.П. Алтухов. -М.:Наука, 1989.-328 с.

4. Алтухов, 10. П. Популяционно-генетический подход к проблеме неспецифической биологической устойчивости человеческого организма / Ю.П. Алтухов, O.K. Ботвиньев, О.Л. Курбатова // Генетика. 1979. - Т. 15, № 2. -С. 352—360.

5. Башкиров, В.Н. Происхождение гетерохроматина у эукариот / В.Н. Баш-киров // Генетика. 2002. - Т. 38, №6. - С. 789-792.

6. Беннет, М.Д. Нуклеотипическая основа пространственной упорядоченности хромосом эукариот и ее значение для эволюции генома. и фенотипи-ческой изменчивости / М.Д. Беннет // Эволюция генома / под ред. Г. Доуве-ра, Р. Флейвела. М.:Мир, 1986. - С. 234—256.

7. Бердышев, Г. Д. Возрастные изменения структуры и функций хроматина и их роль в механизмах старения / Г.Д. Бердышев // Тез. докл. I съезда белорус. об-ва геронтологов и гериатров. Минск, 1983. - С. 17.

8. Бердышев, Г.Д. Генетика человека с основами медицинской генетики / Г.Д. Бердышев, И.Ф. Криворучко. Киев: Вища школа, 1979. - 458 с.

9. Богданов, А.А. Теломера и теломераза / А.А. Богданов А.А. // Соросов-ский образоват. журн. 2000. - № 12. - С. 12-18.

10. Богданов, Ю. Ф. Мейоз как фильтр хромосомных перестроек / Ю.Ф. Богданов, O.JI. Коломнец // Тез. докл. 11 Всесоюз. съезда мед. генетиков (Алма-Ата). М., 1990.-С. 516.

11. Боровиков, В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П., Боровиков. М: «Филин», -1997.-608 с.

12. Босток, К. Хромосома эукариотической клетки / К. Босток, Э. Самнер. -М.: Мир,1981. 598 с.

13. Бочков, Н.П. Генетика человека / Н.П. Бочков. М., 1973. -448с.

14. Бутомо, И. В. Факторы нерасхождения хромосом / И.В. Бутомо, JI.E. Хитрикова // Тез докл. I Всесоюз. съезда мед. генетиков (Киев). М., 1984.-С. 60-61.

15. Бутомо, И. В. Полуколичествениый анализ полиморфизма хромосом 1, 9, 16 и У у детей с болезнью Дауна / И.В. Бутомо, JI.E. Хитрикова //Полиморфизм хромосом у человека. М., 1981.- С. 205—211.

16. Верлииская, Д. К. Полиморфизм гетерохроматических районов хромосом 1,9, 16 при синдромах Шершевского-Тернера и Клайнфельтера / Д.К. Берлинская, М.В. Прозорова, JI.E. Хитрикова // Полиморфизм хромосом у человека. М.: ВОНЦ, АМН СССР, 1981. - С. 186—195.

17. Вьзрастови разлики в С-полиморфизма на хромозома Y при човека / М. Цонева, М. Крачунова, М. Цанчева, Т. Лозанова // Соврем, медицина. -1980.-№8.-С. 432-435.

18. Гвоздев, В.А. Гетерохроматин и его функциональные характеристики / В.А. Гвоздев, Л.А. Усакин, Г.Л. Коган // Мед. генетика. 2003. - Т.2, №7. -2003. - С. 290-296.

19. Гвоздев, В.А. Пространственное расположение хромосом в клеточном ядре определяет активность генов / В.А. Гвоздев // Биология. 2001.

20. Гвоздев, В.А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК / В.А. Гвоздев // Соросов, образоват. журн. 1999.-№10.-С. 11-17.

21. Гвоздев, В.А. Подвижная ДНК эукариот / В.А. Гвоздев // Соросов, образоват. журн. 1998. - № 8. - С. 8-14.

22. Гвоздев, В.А. Механизмы регуляции активности генов в процессе транскрипции /В.А. Гвоздев // Соросов, образоват. журн. 1996. - № 2. - С. 22-31.

23. Георгиев, Г. П. Гены высших организмов и их экспрессия / Г.П. Георгиев. М.: Наука, 1989. - 254 с.

24. Гетерохроматин Y-хромосомы и изменчивость морфофизиологических признаков человека / С.А. Назаренко, В.П. Пузырев, К.Т. Протасов и др. // Генетика. 1989. - Т. 25. - С. 1286— 1293.

25. Гилева, Э. JT. Хромосомная изменчивость и эволюция / Э.Л. Гилева. -М.:Наука, 1990.- 142 с.

26. Глазков, М.В. Петельно-доменная организация генов в эукариотических хромосомах / М.В. Глазков // Молекул, биология. 1995. - Т.29. - С. 965982.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц . -М.:Практика,199. -459с.

28. Голубовский, М.Д. Неконические наследственные изменения. /М.Д. Го-лубовский//Природа. -2001. №8-9. С. 138-147

29. Демидова, И.А. Молекулярно-цитогенетический полиморфизм гетерохроматиновых районов хромосом у детей с недифференцированными формами умственной отсталости: автореф. дис. . канд. биол. наук / И.А. Демидова. М., 1992. - 23 с.

30. Демидова, И.А. Цитологический и молекулярный полиморфизм гетерохроматиновых районов хромосом человека / И.А. Демидова, С.Г. Ворсанова // Мед. генетика: экспресс-информ. 1990. - №12. - С. 1-9.

31. Димуниция хроматина у Ceclops kolens уникальный пример генной инженерии в природе/ А.К. Гришанин, Г.А. Худолий, Г.О. Шайхаев и др. // Генетика. - 1996. - Т. 32,- С. 492.

32. Доувер, Г. Эволюция генома / Г. Доувер, Р. Флайвелл. М.: Мир 1986. -368 с.

33. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ. Кн.2: Пер. с англ. /Дрейпер Н., Смит Г.-М.: Финансы и статистика,-1987.-3 51с.-(Мат.-статич.методы за рубежом).

34. Жвирблис, В.Е. Космофизические истоки дисимметрии живых систем /

35. B.Е. Жвирблис // Принципы симметрии и системности в химии: сб. / МГУ. -М.,1987. С. 123.

36. Жимулев, И.Ф. Гетерохроматин, эффект положения гена и генетический сайленсинг / И.Ф. Жимулев, Е.С. Беляева // Генетика. 2003. - Т. 39, № 2.1. C. 187-201.

37. Жимулев, И.Ф. Молекулярная и генетическая организация гетерохроматина в хромосомах дрозофилы / И.Ф. Жимулев // Соросов, образоват. журн. 2000. - Т. 6, № 2.- С. 76-82.

38. Жимулев, И.Ф. Действие генов в раннем развитии дрозофилы / И.Ф. Жимулев // Соросов, образоват. журн. 1998. - № 7. - С. 2-7.

39. Жимулев, И.Ф. Современные представления об организации и функционировании политенных хромосом / И.Ф. Жимулев // Соросов, образоват. журн. 1997.-№ 1.-С. 2-7.

40. Жимулев, И.Ф. Гетерохроматин и эффект положения гена / И.Ф. Жимулев. Новосибирск: Наука, 1993. - 490 с.

41. Захаров, И. А. Гетерохроматин Y-хромосомы человека как пример эгоистической ДНК / И.А. Захаров, Р.И. Куликов, J1.A. Петров //Цитология и генетика. 1985. - Т. 19, № 1. - С. 57.

42. Захаров, А. Ф. Полиморфизм хромосом в человеческих популяциях / А.Ф. Захаров, М.Т. Цонева // Перспективы мед. генетики / под ред. Н. П. Бочкова. М.: Медицина, 1982. - С. 94—122.

43. Ибраимов, А. И. Полиморфизм хромосом в популяциях человека: авто-реф. дис. д-ра биол. наук / А.И. Ибраимов. Новосибирск, 1985. - 31 с.

44. Ибраимов, А. И. С-полиморфизм хромосом в популяциях человека, проживающих в Центральной Азии / А.И. Ибраимов, С.А. Назаренко, Е.И. Аксенрод // Хромосомный полиморфизм у человека. М.:Наука, 1981. - С. 89-93.

45. Инге-Вечтомов, С.Г. Энциклопедия современного естествознания / С.Г. Инге-Вечтомов. Т2. Общая биология. - М.: «Магистр-Пресс», 2000. -С. 81-82

46. Каретникова, Н. А. Значение медико-генетических исследований при привычном невынашивании беременности / Н.А. Каретникова //Акушерство и гинекология. 1988. - № 2. - С. 16—19.

47. Каретникова, Н. А. Клинико-цитогенетические параллели у супружеских пар с привычными выкидышами и детьми с врожденными пороками развития / Н.А. Каретникова // Полиморфизм хромосом у человека. М.: ВОНЦ АМН СССР, 1981.-С. 176—185.

48. Киви, С. Ю. Варианты Q- и С-сегментов хромосом у пациентов, страдающих раком грудных желез или яичников / С.Ю. Киви, А.-В. Н. Макель-саар // Хромосомный полиморфизм у человека. М.:Наука, 1981. - С. 196203.

49. Кимура, М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности /М. Кимура -М.:Мир,1985,398с.

50. Кириллова, Е.А. С-полиморфизм хромосом при нарушениях репродуктивной системы женщин / Е.А. Кириллова, Т.Г. Цветкова // Генетика. -1994. Т. 30, №4. - С. 546-549.

51. Ковалева, Н. В. Индивидуальные и возрастные особенности митотиче-ской конденсации У-хромосомы человека / Н.В. Ковалева, А.Ф. Яковлев // Цитология. 1985. - Т. 27, № 2. - С. 171—177.

52. Конюхов, Б. В. Экспрессия и взаимодействие генов в онтогенезе млекопитающих / Б.В. Конюхов // Биология развития и управление наследственностью. М: Наука, 1986. - С. 256—267.

53. Корочкин, Л.И. Связь онто- и филогенеза в генетическом освещении / Л.И. Корочкин // Генетика. 2002. - Т.38, №6. - С.733- 737.

54. Корочкин, JI. И. Взаимодействие генов в развитии / Л.И. Корочкин. -М.:Наука,1977. 280 с.

55. Крачуиова, М. Размер и вариабильность С-сегментите на човешките хро-мозоми / М. Крачунова, А. Михайлова // Генетика и селекция (НРБ). 1982. -Т. 15, №5.- С. 387—392.

56. Количественный анализ С-сегментов хромосом 1,9, 16 и Y у супружеских пар с нарушениями репродуктивной функции /А.П. Крошкина, В.Г. Крошкина, Н.И. Воскобойник и др. // Генетика.- 1987. Т. 23, № 3. - С. 540—543.

57. Круминя, А. Р. Полиморфизм С- и Q- сегментов хромосом у фенотипиче-ски здоровых лиц латышской национальности / А.Р. Круминя, В.Г. Крошкина // Полиморфизм хромосом у человека. М., 1981. - С. 47-55.

58. Кузнецова, Т.В. Современные цитогенетические подходы к пренаталь-ной диагностике / Т.В. Кузнецова, B.C. Баранов //Мед. акад. журн. 2001. Т. 1. № 3. С. 33-44.

59. Кузнецова, С. М. Хромосомы, старение, долголетия / С.М. Кузнецова, М.Ю. Зарицкая //Цитология и генетика. 1986. - Т. 20,№ 4. - С. 304-312.

60. Кузнецова, С. М. Полиморфизм структурного гетерохроматина у представителей украинской популяции в возрасте от 40 до 100 лет / С.М. Кузнецова, Е.А. Черкасская // Полиморфизм хромосом у человека. М., 1981. - С. 36-46.

61. Курило, JI. Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии / Л.Ф. Курило // Цитология и генетика. 1989. - Т. 23, № 2. - С. 63—70.

62. Лакин, Г.Ф. Биометрия: учеб. пособие для биологических специальностей вузов / Г.Ф. Лакин. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. школа, 1990.-352 с.

63. Левонтин, Р.С. Генетические основы эволюции / Р.С. Левонтип- М.: Мир, 1978. 351 с.

64. Леликова, Г. П. Количественная оценка хромосомного полиморфизма человека по околоцентромерному гетерохроматину / Г.П. Леликова, В.А. Бенюш, Т.Г. Цветкова// Генетика. 1977. - Т. 13, № 12. - С. 2195—2200.

65. Лыоип, Б. Гены: пер. с англ. / Б. Лыоин. М.: Мир, 1987. - 544 с. (С.295-296).

66. Любищев, А.А. Проблемы формы систематики эволюции организмов: сб. ст. / А.А. Любищев. М.: Наука, 1982. - 278 с.

67. Маньковский, Н. Б. Цитогенетические аспекты долголетия / Н.Б. Мань-ковский, С.М. Кузнецова, Е.А. Черкасская // Цитология и генетика. 1979. -Т. 13, №4.-С. 305—308.

68. Медико-генетический научный центр РАМН; САРБИ Цитогепетическое обследование супружеских пар в программе ЭКО / О.Б. Барцева, Г.А. Пули-на, Е.В. Балашова и др. // Проблемы репродукции. -1998, №4. С. 299-301.

69. Микельсаар, А.-В. Н. Хромосомные варианты и рост человека / А.-В. Н. Микельсаар, С.Ю. Киви, Т.А. Илус // Полиморфизм хромосом у человека. -М., 1981.-С. 107—115.

70. Микельсаар, А.-В. Н. Структурный полиморфизм хромосом человека: автореф. дис. д-ра биол. наук / А.-В. Н. Микельсаар. М., 1979. - 43 с.

71. Миклош, Дж. Л. Г. Определение последовательности и другие эксперименты с множественными повторами ДНК / Дж. Л. Г. Миклош // Эволюция генома / под ред. Г. Доувера, Р. Флейвела. М.: Мир, 1986. - С. 51—78.

72. Молекулярная биология клетки / Б. Албертс, Д. Брей, Дж. Льюис и др. -Т. 1. М.: Мир, 1994. - С. 113-172 .

73. Молекулярно-цитогенетическая диагностика анеуплоидии / С.Г. Ворса-нова, И.А. Демидова, М.Л. Гордеева, Ю.Б. Юров // Тез. докл. II Всесоюз. съезда мед. генетиков. Алма-Ата, 1990. - С. 84-85.

74. Морозов, Л.Л. Не сохраняющаяся четность в молекулярном мире организмов / Л.Л. Морозов // Природа. 1977. - № 1. - С. 32 - 45.

75. Назаренко, С.А. Гетерохроматизация половых хромосом в развитии и эволюции человека / С.А. Назаренко // Мед. генетика. 2002. - Т.1, №3. - С. 115-120

76. Назаренко, С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека /С.А. Назаренко. -Томск, 1993, 200 с.

77. Назаренко, С. А. Прямая количественная оценка размеров С-сегментов хромосом человека / С.А. Назаренко, Н.М. Карагеоргий, Н.Н. Суханова // Бюл. эксперим. биологии. 1988. - № 10.- С. 483—484.

78. Назаренко, С. А. Внутрииндивидуальный полиморфизм Y-хромосомы человека как следствие делеции гетерохроматинового блока / С.А. Назаренко, Л.П. Назаренко, В.А. Баранова // Генетика. 1987. - Т. 23, № 5. - С. 918— 921.

79. Назаренко, С. А. Высокая частота субтотальной делеции гетерохромати-па Y-хромосомы у нижнеобских хантов / С.А. Назаренко, В.П. Пузырев // Генетика. 1984. - Т.20, № 9. - С. 1549—1553.

80. Нефропатии у детей с хромосомными аберрациями / М.С. Игнатова, Ю.И. Барашнев, Э.М. Дегтярева и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1987. - №7. - С. 41-44.

81. Ойфа, А.И. Мозг и вирусы / А.И. Ойфа. М.: Рус. мир, 1999. - 456 с.

82. Особенности метилирования прицентромерных гетерохроматиновых районов хромосом 1,9, и 16 у эмбрионов человека / А.А. Пендина, Т.В. Кузнецова, Ю.А. Логирова, B.C. Баранов // Цитология. 2001. - Т.43, №8. - С. 772-776.

83. О фенотипических эффектах изменений количества ДНК / Г. Рис, Дж. Дженкинс, А. Дж. Сил и др. // Эволюция генома / под ред. Г. Доувера, Р. Флейвела. М.: Мир, 1986. - С. 281—290.

84. Патрушев, Л.И. Экспрессия генов / J1.H. Патрушев. М.: Наука, 2000. -527 с.

85. Первичная структура хромосомоспецифических альфа-сателлитных ДНК человека / И.А. Александров, Т.А. Акопиан, Е.А. Винник Е. А. и др. // Докл. АН СССР. 1988. - Т. 300, № 5. - С. 1235—1239.

86. Полиморфизм гетерохроматических районов хромосом 1,9,16 и Y и умственная отсталость / О.А. Подуголышкова, Х.М. Сушанло, М.Г. Блюмина, А.А. Прокофьева-Бельговская // Генетика. 1984. - Т. 20, № 1. - С. 177-181.

87. Полиморфизм гетерохроматических хромосом 1,9,16 и Y у человека в норме / О.А. Подугольникова, И.В. Парфенова, Ж.Л. Сычева, Х.М. Сушанло // Полиморфизм хромосом у человека. М., 1981. С.

88. Полиморфизм С-гетерохроматиновых районов хромосом в этиологии анеуплоидии у человека / Н.В. Ковалева, И.В. Бутомо, М.Н. Павлова, Л.Е. Хитрикова // Генетика. 1993. - Т. 29, №9. - С.

89. Подугольникова, О.А. Цитогенетическое исследование функций вариабельных районов С-гетерохроматина у человека. Влияние С-гетерохроматина на экспрессию генов / О.А. Подугольникова, В.Г. Солониченко // Цитология. 1994.-Т. 36, № 11.-С. 1035-1040.

90. Подугольникова, О. А. Нерасхождение хромосом у человека Гипотезы и факты / О.А. Подугольникова // Генетика. 1988. - Т. 24, № 3. - С. 389—395.

91. Подугольникова, О.А. Гетерохроматические районы хромосом 1,9,16 и Y у человека и фенотип / О.А. Подугольникова, Н.М. Григорьева, М.Г. Блюмина // Генетика. 1984. - Т.20, №3. - С. 496-500.

92. Подугольникова, О. А. Гетерохроматические районы хромосом 1,9, 16 и Y у детей с признаками нарушения эмбрионального развития / О.А. Подугольникова, М.Г. Блюмина // Генетика. 1982. - Т. 18, № 12. - С. 2052— 2064.

93. Подугольникова, О. А. Вариабельность размеров С-сегментов хромосом 1, 9, 16 и Y в хромосомном наборе человека / О.А. Подугольникова, Ж.Л. Сычева, А.А. Прокофьева-Бельговская //Цитология. 1979. - Т. 21. - С. 667—669.

94. Полиморфизм хромосом у человека / под ред. А.А. Прокофьевой-Бельговской, А.Ф. Захарова. М.,1981. - 256 с.

95. Прокофьева-Бельговская, А.А. Гетерохроматические районы хромосом /

96. A.А. Прокофьева-Бельговская. М.: Наука, 1986. - 430 с.

97. Раушербах, И.Ю. Нейроэндокринная регуляция развития насекомых в условиях стресса / И.Ю. Раушербах. Новосибирск: Наука, 1990. - 345 с.

98. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Рсб-рова М.: Медиа сфера, 2003 - 320с.

99. Сингер, М. Гены и геномы / М. Сингер, П. Берг. Т. 2. - М.: Мир 1998. -С. 188-197.

100. Смирнов, В.Г. Цитогенетика / В.Г. Смирнов. М.: Высш. школа, 1991. -247с.

101. Смит, Дж. М. Общее заключение. Нерешенные проблемы эволюции / Дж. М. Смит // Эволюция генома / под ред. Г Доувера, Р Флейвела. М.: Мир, 1986.-С. 357—365.

102. Сравнительный анализ размеров гетерохроматических С-сегментов хромосом 1,9, 16 и Y человека в трех возрастных группах / А.Р. Круминя,

103. B.Г. Крошкина, Л.В. Василюк и др. // Хромосомы человека в норме и патологии. М.: Наука, 1989. - С. 43^8.

104. Стегний, В.Н. Архитектоника генома. Системные мутации и эволюция / В.Н. Стегний. Новосибирск: Изд-во Новосибирского ун-та, 1991. 238с.

105. Тимофеев Рессовский, Н. В. Некоторые вопросы феногенетики / Н.В. Тимофеев - Рессовский, В.И. Иванов // Актуальные вопросы современной генетики. - М.: Изд-во МГУ, 1966. - С. 114—130.

106. Трубников, В.И. Многомерный генетический анализ антропометрических показателей. Сообщение 1. Генетические корреляции между признаками / В.И. Трубников, В.М. Гиндилис // Вопросы антропологии. М.: Медицина, 1980.- Вып.64.- С. 94-106.

107. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах,- М.: Медицина, 1975.- 295с.

108. Фогель, Ф. Генетика человека: история хромосомы человека, формальная генетика/Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1989.- Т1. -312 с.

109. Хитрикова, Jl. Е. Гетероморфизм гетерохроматиновых районов в этиологии анеуплоидии у человека / J1.E. Хитрикова, Н.В. Ковалева, И.В. Бутомо //Современные проблемы в клинической генетике.-М,1991.-С. 26.

110. Цветкова, Т. Г. Q- и С-полиморфизм хромосом в группе пациентов с синдромом Шерешевского-Териера / Т.Г. Цветкова, Л.П. Михайлец // Генетика. 1983. - Т. 19, № 8. - С. 1372—1377.

111. Цветкова, Т. Г. С-полиморфизм хромосом в группе супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом / Т.Г. Цветкова //Полиморфизм хромосом у человека. М., 1981. - С. 163—175.

112. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое обследование детей с синдромом Картагенера / И.А. Демидова, С.Г. Ворсанова, А.Д. Коло-тий и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1999. - №4. - С. 35-39.

113. Цитогенетические обследования детей с эконефропатией, связанной с воздействием тяжелых металлов / И.А. Демидова, З.А. Ахмедова, А.К. Бе-решева и др. // Сб. тез. 2-го съезда нефрологов России. М., 1996. - С. 65.

114. Цонева, М. С-полиморфизм на автозомите на човека при различии възра-стови групи / М. Цонева, М. Крачунова, М. Цанчева //Медико-биологични проблеми. 1981. - Т. 9. - С. 150—157.

115. Ченцов, Ю.С. Современные представления о строении митотических хромосом / Ю.С. Ченцов // Соросов, образоват. журн. № 8. - С. 14-22.

116. Юров, Ю. Б. Молекулярная цитогенетика гетерохроматиновых районов в геноме человека: автореф. дис. . д-ра биолог, наук / Ю.Б. Юров. М., 1987.-31 с.

117. Юров, Ю.Б. Оптимизация условий гибридизации клонированных последовательностей ДНК и дифференциального окрашивания хромосом человека / Ю.Б. Юров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - №5. - С. 595-598.

118. Anderson, D .Е. С ondensing a nd с ohesion d isplay d ifferent arm с onforma-tions with characteristic hinge angles / D.E. Anderson, A. Losada, H.P. Erickson // J. Cell Biol. Hirano. 2002. - T.156. - P. 419-424.

119. Arrighi, F.E. Localization of heterochromatin in human chromosomes / F.E. Arrighi, T.C. Hsu //Cytogenetics. 1971. -N10. -P. 81-86.

120. Baliicek, P. Variability and familial transmission of constitutive heterochromatin of human chromosomes evaluated by the method of linear measurement / P. Baliicek, J. Zizka, H. Scalska // Hum Genet.- 1978. -Vol. 42. P. 257—265.

121. A cytogenetic study directly from chorionic villi of 140 spontaneous abortions / B. Eiben, S. Borgman, I. Schubbe, I. Hanamann //Hum. Genet. 1987. Vol. 77, N2.-P. 137—141.

122. A possible association of Y chromosome heterochromatin with stature / K. Yamada, M. Ohta, K. Yoshimura, H. Hasekura // Human Genet. 1981. - Vol. 58.-P. 268.

123. Baur, E. Einfbhrung in die Vererbungslehre / E. Baur. Berlin: Verlag von Gebreder Borntraeger, 1930. - P. 334.

124. Bjerling, P. Centromere domain organization and histone modifications / P. Bjerling, K. Ekwall // Braz. J. Med. Biol. Res. 2002. -Vol. 35, N5. - P. 499-507.

125. Carmo-Fonseca, M. The contribution of nuclear compartmentalization to gene regulation / M. Carmo-Fonseca // cell. -2002. Vol.108. - P. 513-521.

126. Castello, J.F. Methylation matters / J.F. Castello, Ch. Plass // J. Med. Genet. -2001.-Vol. 38.-P. 285-303.

127. Cavalli, G. Chromo-domain proteins: linking chromatin structure to epigenetic regulation / G. Cavalli, R. Paro // Curr. Opin. Cell. Biol. 1998. -Vol.10, N3. - P. 354-360.

128. C-band heteromorphism in breast cancer patients / R. Berger, A. Bernheim, U. Kristoffersson et al. // Cancer Genet Cytogenet. 1985. -Vol.18, N1. - P. 37-42.

129. C-band polymorphism: comparison between trisomy 21 cases and mentally retarded controls / S.J. Funderburk, I. Klisak, R.S. Sparkes et al. //Mm. J. Med. Genet. 1980. - Vol. 5. - P. 265-269.

130. C-band and Q-band polymorphisms in the chromosomes of three human populations / K.E. Buckton, M.L. O'Riordan, P.A. Jacobs et al. //Ann, Hum. Genet. -1976.-Vol. 40.-P. 99—112.

131. Chan, S.W. New ways not to make ends meet: telomerase, DNA damage proteins and heterochromatin / S.W. Chan, E.H. Blackburn // Oncogene. 2002. - N4. - P. 553-563.

132. Chromosomal polymorphisms of 1,9,16 and Y in major ethnic groups: A large prenatal study / L. Hsu, O. Benn, H. Tannenbaum et al. // Am. J. Med Genet. -1987.-Vol. 26.-P. 95-101.

133. Cleveland, D.W. Centromeres and kinetochores from epigenomics to mitotic checkpoint signaling / D.W. Cleveland, Y. Mao, K. Sullivan // Cell. 2003. -Vol. 112.-P. 407-421.

134. Cohen, M.M. Racial differences in the human Y chromosome / M.M. Cohen, M.W. Shaw // Cytogenetics. 1966. - N 5. - P. 34-52.

135. Constitutional C-band pattern in patients with adenomatosis of the colon and rectum / S. Heim, R. Berger, A. Bernheim, F. Mitelman // Cancer Genet Cytoge-net.- 1985.-Vol. 18, N1. P. 31-35.

136. Constitutional C-band polymorphism in lymphocytes from patients with chronic myeloid leukemia / U. Kristoffersson, A. Bernheim, R. Berger et al. // He-reditas. 1989. - Vol.110, N2. - P. 145-154.

137. Cooper, K.W. Cytogenetic analysis of major heterochmatic element especially Xand Y} I Drosophila melanogaster and theory of " heterochromatin" / K.W. Cooper // Chromosoma. 1959. - Vol.10. - P. 535-588.

138. Craig-Holmes, A. P. Polymorphism of human C-band heterochromatin, II. Family studies with suggestive evidence for somatic crossing over / A.P. Craig-Holmes, F.B. Moore, M.W. Shaw //Amer. J. Hum. Genet. 1985. - Vol. 27, N 2. -P. 178—189.

139. Dillon, N. Unraveling heterochromatin: competition between positive and negative factors regulates accessibility / N. Dillon, R. Festenstein // Trends Genet. 2002. - Vol. 18, N5. - P. 252-258.

140. DNA probes for pre- and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies: a. collection for FISH analysis / Y.B. Yurov, I.V. Soloviev, S.G. Vorsanova // Cs. Pediat. 1997. - Vol. 7. - P. 550-554.

141. Doolittle, W. F. Selfish genes, the phenotype paradigm and genome evolution / W.F. Doolittle, C. Sapienza // Nature. 1980. - Vol. 281. - P. 601—603.

142. Eissenberg, J.C. Decisive factors: a transcription activator can overcome heterochromatin silencing / J.C. Eissenberg // Bioessays. 2001. - Vol. 23. - P. 767771.

143. Eissenberg, J.C. Increased phosphorylation of HP 1. A heterochromatin associated protein of Drosophilla? Is correlated with heterochromatin assembly / J.C.

144. Eissenberg, Y.W. Ge, T. Hartnett // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 21 315-21321.

145. Festenstem, R. Heterochiomatin protein 1 modifies mammalian PEV in adose and chromosomal context dependent manner / R. Festenstem // Nat Genet. -1999.-Vol. 23.-P. 457-461.

146. Ford, J. H. Chromosomal variants and nondisjunction / J.H. Ford, P. Lester // Cytogenet. Cell. Genet.- 1978.- Vol. 21.- P. 300—303.

147. Frzb-1 is a secreted antagonist of Wnt signaling expressed in the Spemann organizer / E.M. De Robertis, L. Leyns, T. Bouwmeester et al. // Cell. 1997. - Vol. 88. - P. 747-756.

148. Freye, H.-A. The variation of hctcrochromatin Iqh, 9qh -and 16qh in the nor-ф mal population in groups of patients / H.-A. Freye, K. Zernahle //Ciin. Genet.1985.-Vol. 28, N5.-P. 430.

149. Fu, J.Y. Study on peripheral blood lymphocytes chromosome abnormality of people exposed to cadmium in environment / J.Y. Fu, X.S. Huang, X.Q. Zhu // Biomed. Environ Sci.- 1999.-Vol. 12, N1.-P. 15-19.

150. Genest, P. Recherche sur l'origne d'un petit chromosome Y multicentenaire / P. Genest, J. Lejeune//Ann. Genet. 1972. -Vol.15. - P. 51—53.

151. Gosden, J.R. Heterochromatin variation and highly repeated DNA sequences / J.R. Gosden, C.M. Gosden // Clin. Genet. 1981. - Vol. 19, N 6. - P. 507.

152. Ф 154. Grewal, S.I.S. Heterochromatin new possibilities for the inheritance of structure / S.I.S. Grewal, S.C.R. Elgin // Curr. Opin. Cell. Genet. Devel. -2002. -Vol.12.-P. 178-187.

153. Gustaffson, A. Linnaeus' peloria: the history of a monster / A. Gustaffson // Theor. Appl. Genet. 1979. - Vol. 54. - P. 241 - 248.

154. Heitz, E. Der Bau der somatischen Kerne von Drosophila melanogaster / E. Heitz // J.Genet. 1930. - Vol.22. - P. 299-334.

155. Heitz, E. Das Heterochromatin der Moose / E. Heitz // Jb. Wiss.Bot. -1928. -Vol. 69.-P. 762-818.

156. Hennig, W. / W. Hennig W. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. -P. 10904-10906.

157. Heterochromatic variants and their association with neoplasias: V. Non-Hodgkin's lymphomas / M. Labal de Vinuesa, I. Slavutsky, M. Mudry de Parga-ment, I. Larripa//Cancer Genet Cytogenet. 1988. - Vol. 31, N2. - P.175-178.

158. High incidence of minor chromosomal variants in teratozoospermic males / B. Eiben, M. Leipoldt, O. Rammelsberg et al. //Andrologia. 1987. - Vol. 19, N 6. -P. 684—687.

159. Hilliker, A.J. The genetic analysis of D. melanogaster heterochromatin / A.J. Hilliker, R. Appels, A. Schalet // Ceii. 1980. - Vol. 21. - P. 607-619.

160. Hirano, T. Chromosome cohesion, condensation, and separation Hirano, T. // Annu. Rev. Biochem. 2000. - Vol. 69. - P. 115-144.

161. Hungerford, D.A. Leukocytes cultured from small inocula of the blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment of the hypotonic KC1 / D.A. Hungerford // Stain. Techn. 1965. - Vol. 40. - P. 333-338.

162. Hutner, E. Chromosomal aberrations in humans as genetic endpoints to assess the impact of pollution / E. Hutner, A. Gotze, T. Nikolova // Mutat. Res. 1999.- Vol. 30, N2.-P. 251-257.

163. Interaction between C-bands of chromosomes I and 9 in recurrent reproductive loss / J.H. Ford, D.F. Calien, C.G. Roberts et al. // Hum. Genet. 1983. - Vol. 63.- P. 58—62.

164. Jones, К. W. Repetitive. DXA and primate evolution / K.W. Jones //Mo-Iccniar structure of human chromosomes / eds. J.J. Junis. N.-Y., 1977. - P. 295—326.

165. Jordan, A. HIV Reproducibly Establishes a Latent Infection After Acute Infection of T Cells in Vitro / A. Jordan, D. Bisgrove, E. Verdin //European Molecular Biology Organization Journal. 2003. - Vol. 22, N8. - P. 1868-1877.

166. Korsak, E. The 1, 9 and 16 polymorphic chromosomes in families with reproductive failure / E. Korsak // Clin. Genet. 1981. - Vol. 19, N 6. - P. 513.

167. Lima-de-Faria, A. Evolution without selection. Form and Function by Auto-evolution / A. Lima-de-Faria / Institute of Molecular Cytogenetics, University of Lund, Sweden. Elsevier, 1988. - Amsterdam. New York. Oxford. (А. Лима-де

168. Фариа. Эволюция без отбора. Автоэволюция формы и функции. Москва.1. Мир. 1991 293с.).

169. Localization of a putative transcriptional regulator (AJRX) at pericentromeric heterochromatin and the short arms of acrocentric chromosomes / T.L. McDowell, R.J. Gibbons, II. Sutherland et al. // FPNAS. 1999. - Vol.96, N 24. - P. 1398313988.

170. Lowe, S. Silent DNA Architecture Helps Block Cancer Cell Growth; Researchers Uncover New Tumor Suppression Mechanism / S. Lowe // J. Cell. -2003.-P. 06-13.

171. Щ 174. Lubs, H.A. Chromosome polymorphism in American Negro and white populations / H.A. Lubs, F.H. Ruddle // Nature. 1971. - Vol. 233. - P. 134- 136.

172. Lundgren, R. Constitutive heterochromatin C-band polymorphism in prostatic cancer / R. Lundgren, R. Berger, U. Kristoffersson // Cancer Genet. Cytogenet. -1991.-Vol.51,N1.-P. 57-62.

173. Mandahl, N: C-bands variation in hypertensive men / N. Mandahl, R.W. Pero // Individ. Susceptibility Genotoxic Agents Hum. Popul. Proc. Workshop, Research Triangle Park ( N. C. May 10—12, 1982). N. Y, London, 1984. - P. 417—426.

174. Meluh, P.B. Beyond the ABCs of CKC and SCC. Do centromeres orchestrate sister chromatid cohesion or vice versa? / P.B. Meluh, A.V. Strunnikov // Eur. J. Biochem. 2002. - Vol.269, N 9. - P. 2300-2314.

175. Miller, D. A. Chromosomal localization of highly repetitive human DNA's and amplifed ribosomal DNA with restriction enzymes / D.A. Miller, Y.C. Choi, A.J. Miller // Science. 1983. - Vol. 219. - N 4583. - P. 395—397.

176. Minor chromosomal variants and major chromosomal anomalies in couples with recurrent abortion / B.D. Blumber, J.D. Shulkis, J.I. Rotter et al. //Amcr. J. Hum. Genet. 1982. - Vol. 34, N 6. - P. 948—960.

177. McKenzie, W.FI. Human Q and С chromosomal variations: distribution and incidence / W.H. McKenzie, H.A. Lubs // Cytogenet. and Cell Genet. - 1975. -Vol. 14.-P. 97-115.

178. Nielsen, A. L. Heterochromatin formation in mammalian cells interaction between histones and HP 1 proteins / A.L. Nielsen // Mol. Cell. 2001. N 7. - P. 729-739.

179. No abnormal C-band polymorphism in lung cancer patients / U. Kristoffers-son, R. Berger, A. Bernheim et al. // Hereditas. 1989. -Vol. 110, N 3. - P. 201202.

180. Nuclear copmpartmentalization and gene activity / C. Francastel, D. Schubeler, D. Martin, M. Groudine // Nature Reviews

181. Molecular Cell Biology. 2000. - N l.-P. 137-143.

182. Nuclear envelope dynamics / D.Salina, K. Bodoor, P. Enarson et al.// Biochem. Cell. Biol.-2001.-Vol. 79, N5.-P. 533-542.

183. Or gel, L. E. Selfish DNA: the ultimate parasite / L.E. Or gel, F.II.C. Crick // Nature. 1980. - Vol. 284. - P. 604—607.

184. Pamela, B. Meluh 1 and Alexander V. Strunnikov2. Beyond the ABCs of CKC and SCC Do centromeres orchestrate sister chromatid cohesion or vice versa? / B. Pamela // Eur. J. Biochem. 2002. - Vol. 269. - P. 2300-2314.

185. Parada, L.A. Chromosome positioning in the interphase nucleus / L.A.

186. Parada, B. Mistelli // Inrends Cell Biol. 2002. - Vol. 12. - P. 425-432

187. Patil, S.R. A possible association of long Y chromosomes and fetal loss / S.R. Patil, H.A. Lubs // Hum. Genet. 1977. - Vol. 35. - P. 233—835.

188. Petkovic, I. Kvantitativna analiza strukturnog heterokromatina u roditelja djece aberanlnog kariotipa /1. Petkovic //Arhiv ZMD. 1986. - Vol. 30, N 3—4. -P. 281—285.

189. Petkovic, I .C-heterokromatin u roditelja djece aberantnog kariotipa / I. Petkovic //Arhiv ZMD. 1985. - Vol. 29, N 3-4. - P. 259-268.

190. Phillips, R.B. Inheritance of Q- and C-band polymorphisms / R.B. Phillips // Can. J. Genet. Cytol. 1977. - Vol. 19,N3.-P. 405-413.

191. Raabe, G. Ceii proliferation in chorionic villi at different gestational ages as analyzed by premature chromosome condensation / G. Raabe, K. Miller // Cytogenet. Cell Genet. 1990. - Vol. 54. - P. 127-131.

192. Racial differences in the frequency of Q and С cromosomal heterochromor-phisms / H.A. Lubs, W.I. Kimberling, F. Hecht et al. // Nature. - 1977. - Vol. 268.-P. 631-633.

193. Renovascular hypertension with high serum zinc in serum of a patient with ceroid-lipofuscinosis and genome 46, XY, 9qh+ / S. Tubek, I. Karcz-Socha, R. Lewicki et al. // Pol. Arch. Med. Wewn. 1999. - Vol.101, N1. - P. 59-63.

194. Requirement of heterochromatin for cohesion at centromeres / P. Bernard, J. F. Maure, J.F. Partridge et al. // Science. 2001. - N11. - P. 11.

195. Rice, J.C. Code of silence / J.C. Rice, C.D. Allis // Nature. 2001. - Vol. 414.-P. 258-261.

196. Richards, E.J. Epigenetic codes for heterochromatin formation and silencing6 rounding up the usual suspects / E.J. Richards, C.R. Elgin // Cell. 2002. -Vol.108.-P. 489-500.

197. Rossino R., Orru S., Milia A., Mameli M. Variability patterns of populations in Sardinia. 1988, Atti Assoc. Genet. Ital, 34, P.275-276.

198. Rodriguez Gomez, M. T. C-band length variability and reproductive wastage / M.T. Rodriguez - Gomez, M.J. Martin - Sempere, F. A. Abrisqueta // Hum.

199. Genet. 1987.-Vol. 75, N l.-P. 56—61.

200. Stubbe, H. Genetic und Zytologie von Antirrhinum L. sect. / H. Stubbe // An-tirrhinu /G. Fisher. Jena, 1966. - P. 299 • 201. Sturtevant, A.H. An Introduction to Genetics / A.H. Sturtevant, G.W. Beadle ;

201. W.B. Saunders. Philadelphia, London, 1940. - P. 327 - 331.

202. Suciu, S. Constitutive heterochromatin studies in patients with solid tumors / S. Suciu // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1986. - Vol.111, N3. - P. 291-294.

203. Sun, F.-L. Long-range nucleosome ordering is associated with gene silencing in Drosophilla melanogaster pericentric heterochromatin / F. -L. Sun, M.H. Cuayacohg, S.C.R. Elgin // Mol. Cell. Boil. 2001. - Vol.21. - P. 2867-2879.

204. The segregation of human chromosome polymorphism /J.A. Robinson, K.E. Buckton, G. Spowart et al. //Ann. Hum. Genet. 1976. - Vol. 40. - P. 113—121.

205. The impact of large Y chromosome on pregnancy, fetus and birth / P. Vide-bech, J. Nielsen, M. Wohlert et al. // Clin. Genet. 1984. - Vol. 26, N 4. - P. 281—288.

206. Thomson, J. Embryonic stem cell lines derived from human blastocyst / J. Thomson // Science. 1998. - Vol.282. - P. 1145-1147.

207. Tolchkov, E.V./ E.V. Tolchkov // Molecular Biology. 1998. - P.835-839^

208. Van Valen, L. A study of fluctuating asymmetry / L. Van Valen // Evolution. 1962. - Vol. 16, N2. - P. 125 - 142.

209. Verma, R. S. Size of Y chromosome not associated with abortion risk / R.S. ^ Verma, J.V. Shah, H. Dosic // Obstet. Gynecol. 1983. - Vol.61,N 5.- P. 633—634.

210. Vourc'h, C. Cell cycle-dependent distribution of telomeres, centromeres, and chromosome-specific subsatellite domains in the interphase nucleus of mouse lymphocytes/Taruscio D, Boyle AL, Ward DC//Exp Cell Res. 1993 Mar;205(l): 142-51.

211. Wallrath, L.L. Position effect variegation is related with an altered chromatin structure / L.L. Wallrath, S.C.R. Elgin // Genes Dev. 1995. -Vol. 9. - P. 12631277.

212. Wang, H. S. C-band polymorphism of chromosomes 1, 9 and 16 in four subgroups of mentally retarded patients and normal control population / H.S. Wang, J.L. Hamerton // Hum. Genet. 1979. - Vol. 51. - P. 269—275.

213. Ward, В. E. Cytogenetic studies in 100 couples with recurrent spontaneous abort ions / B.E. Ward, G.P. Henry, A. Robinson // Am. J. Hum. Genet. 1980. -Vol. 32. - P. 549—554.

214. Wu (1993) PNAS 90. 8891-8895

215. Y-chromosome 1 ength related to fetal loss / J.R. Westlake, R. Robertson, I. Leddet et al. // Clin. Genet. 1983. - Vol. 24. - P. 413—419.

216. Yu, Shiriaishi. Cytogenetic studies in 12 patients with Itai-Itai disease / Shiriaishi Yu // Ilumangenetik. 1975. - Vol. 27. - P. 31-44.