Полиморфизм и функциональные свойства гена LMP1 вируса Эпштейна-Барр у больных лимфопролиферативными заболеваниями в России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Смирнова, Ксения Валерьевна

• Смирнова, Ксения Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смирнова, Ксения Валерьевна

Перечень сокращений, условных обозначений, символов, единиц и терминов.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика вируса Эпштейна-Барр.

1.2. ВЭБ-ассоциированные заболевания человека.

1.2.1. Инфекционный мононуклеоз.

1.2.2. Лимфома Беркитта.

1.2.3. Лимфома Ходжкина.

1.2.4. Посттрансплантационные и другие ВЭБ-ассоциированные лимфомы.

1.2.5. Рак желудка.

• 1.2.6. Рак носоглотки.

1.3. Молекулярно-генетическая организация ВЭБ.

1.4. Основные типы латентности генома ВЭБ и механизм их поддержания.

1.5. ТеиЬМР! в ВЭБ индуцированном канцерогенезе.

1.5.1. Общая характеристика, регуляция активности ЬМР1.

1.5.2. Функциональная активность белка ЬМР1.

1.5.3. Полиморфизм ЬМР1 при ВЭБ-ассоциированных патологиях.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Филогенетический анализ вариантов ЬМР1, изолированных от российских больных ВЭБ-ассоциированными заболеваниями.

3.2. Получение полноразмерных низкодивергентных вариантов ЬМР1 и клеточных линий, постоянно экспрессирующих исследуемые белки.

3.2.1. Реконструкция полноразмерных вариантов ЬМР

3.2.2. Получение клеточных линий, стабильно экспрессирующих низко дивергентные варианты белка ЬМР

3.3. Морфологические изменения клеточных линий, экспрессирующих низкодивергентные варианты ЬМР1.

3.4. Функциональный анализ низко дивергентных вариантов ЬМР1, полученных от больных лимфопролиферативными заболеваниями.

3.4.1. Оценка функциональной способности вариантов ЬМР1 активировать транскрипционные факторы №"-кВ и ]ип/АР-1.

3.4.2. Анализ активации 11Ч08 и определение уровня N0 при постоянной экспрессии низко дивергентных вариантов ЬМР1 в клетках крысиных фибробластов Яа1>1.

4. ОБСУЖДЕНИЕ.,.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм и функциональные свойства гена LMP1 вируса Эпштейна-Барр у больных лимфопролиферативными заболеваниями в России»

Латентный мембранный белок 1 (LMP1), являясь онкогеном вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), представляет собой интегральный мембранный белок, кодируемый одноименным геном LMP1, экспрессия которого приводит к трансформации клеток крысиных фибробластов и В-лимофцитов in vitro [105]. LMP1 играет также ключевую роль в развитии лимфом у трансгенных мышей [120]. В состав белка входят два терминальных цитоплазматических и шесть трансмембранных доменов [56]. Длинный С-терминальный цитоплазматический домен ответственен за индукцию множества клеточных сигнальных каскадов, приводящих к активации NF-kB, c-Jun N-терминальной киназы (JNK), STAT 1/3, р38 МАРК [234, 49, 48, 122, 42]. Основной функцией короткого N-терминального, а также трансмембранных доменов, является интеграция молекул LMP1 в клеточную мембрану и их агрегация между собой [32].

Филогенетический анализ вариантов LMP1, выделенных из опухолевой ткани больных ВЭБ-ассоциированными патологиями в различных географических регионах, выявил аккумуляцию ряда мутаций в этом гене, что свидетельствует о высокой степени его полиморфизма. В настоящее время рассматривается три основных механизма изменчивости LMP1 - это возникновение точечных мутаций, ведущих к замене отдельных аминокислот; образование делеций и дупликаций; и гомологичная рекомбинация как следствие ко-инфекции лимфоидных или эпителиальных клеток двумя различными штаммами ВЭБ [227]. Исследование отдельных мутаций этого гена выявило способность некоторых из них влиять на биологические свойства молекулы LMP1, что, вероятно, играет важную роль в этиопатогенезе заболеваний, вызываемых ВЭБ. Наибольший интерес представляют мутации С-терминального цитоплазматического домена, которые, как показано ранее, влияют на иммуногенность и время полужизни LMP1, что в конечном итоге способствует усилению его трансформирующего воздействия на клетку [90, 46, 165, 7]. Не менее важную роль в изменениях свойств белка играют и точечные мутации, локализованные в трансмембранном домене ЬМР1, при этом показано, что некоторые из них приводят к значительному снижению цитотоксического действия вирусного белка на клетку, что, возможно влияет на трансформирующий потенциал этого онкобелка [165].

Генетические перестройки гена ЬМР1 характеризуют изоляты ВЭБ, полученные от больных различными лимфопролиферативными заболеваниями в различных странах мира. Поиск и молекулярно-генетический анализ таких изолятов в неэндемичной зоне, а именно на территории России, представляется актуальной научной и практической задачей, которая позволит, вероятно, получить новые экспериментальные данные о трансформирующих свойствах гена ЬМР1, так и выяснить роль новых изолятов ВЭБ в возникновении различных лимфопролиферативных заболеваний, как доброкачественных, так и злокачественных.

Цель настоящей диссертационной работы заключалась в изучении генетических вариантов ЬМР1 ВЭБ, персистирующих среди больных лимфопролиферативными заболеваниями в России, функциональной характеристике доминирующих вариантов гена, характерных для российских вариантов вируса и выявление их возможной ассоциации с конкретной патологией.

Для решения поставленных целей определены следующие задачи:

1. Провести секвенирование и филогенетический анализ вариантов ЬМР1, амплифицированных из клинических образцов, полученных от больных различными лимфопролиферативными заболеваниями;

2. Клонировать наиболее распространенные среди населения России минимально дивергентные варианты ЬМР1 в ретровирусный вектор;

3. Получить клеточные линии, стабильно экспрессирующие варианты LMP1, на основе клеточной линии Rat-1 (крысиных фибробластов), трансфицированной LMPl-реторовирусными плазмидами;

4. Изучить морфологические изменения полученных клеточных линий, экспрессирующих варианты LMP1 российского происхождения;

5. Оценить активацию/супрессию основных сигнальных путей (NF-kB и АР-1), а также выявить влияние на накопление активных форм азота, в клеточных линиях, экспрессирующих низкодивергентные варианты LMP 1.

Научная новизна. В представленной работе с помощью секвенирования и филогенетического анализа вариантов LMP1, изолированных из тканей российских больных ВЭБ-ассоциированными лимфопролиферативными заболеваниями, в частности инфекционным мононуклеозом (ИМ), лимфомой Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскими лимфомами (HXJT), доказано преобладание монофилетической группы, относящейся к низкодивергентному штамму В95.8Ь. Учитывая происхождение изучаемых вариантов LMP1 из тканей больных доброкачественными (ИМ) и злокачественными (JTX и HXJI) заболеваниями, представляло интерес сравнить их функциональные свойства с таковыми для высоко дивергентного варианта LMPl-Cao, обладающего выраженным трансформирующим потенциалом, а также прототипного варианта LMP1-В95.8 с невысокой трансформирующей активностью. С этой целью нами впервые проведен анализ активации ключевых транскрипционных факторов NF-kB и АР-1, а также индукции iNOS и уровня внутриклеточного накопления NO, российскими вариантами LMP1 с минимальным набором мутаций с одной стороны, и указанными контрольными вариантами белка с другой.

Практическое значение заключается в том, что проведенный анализ нуклеотидных последовательностей вариантов полноразмерного гена LMP1 ВЭБ выявил конкретные генетические отличия между изолятами ЬМР1, амплифицированными из тканей больных различными злокачественными и доброкачественными лимфопролиферативными заболеваниями. Обнаруженные функциональные отличия низко дивергентных вариантов ЬМР1 помогут расширить понимание сложного комплекса молекулярно-биологических, вирусологических и иммунологических закономерностей, которые лежат в основе патогенеза ВЭБ-ассоциированных заболеваний, а также в разработке новых подходов для ранней диагностики неоплазий человека.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Смирнова, Ксения Валерьевна

выводы

1. Филогенетический анализ секвенированных полноразмерных вариантов LMP1, изолированных от российских больных лимфомой Ходжкина (JIX), неходжкинскими лимфомами (HXJI) и инфекционным мононуклеозом (ИМ), выявил доминирование вариантов LMP1, относящихся к белкам низкодивергентной группы LMP1-B95.8b, характеризующейся минимальным набором мутаций.

2. Получена коллекция клеточных линий на основе крысиных фибробластов Rat-1, постоянно экспрессирующих низкодивергентные варианты LMP1.

3. При анализе морфологии полученных клеточных линий Rat-1, постоянно экспрессирующих варианты LMP1 российского происхождения, выявлена их способность к ингибированию контактного торможения и формированию колоний при росте без подложки.

4. Показано, что экспрессия изучаемых вариантов LMP1 сопровождалась усилением активации транскрипционного фактора NF-кВ и не оказывала влияния на активацию транскрипционного фактора АР-1.

5. Выявлено, что все изучаемые низко дивергентные варианты LMP1, экспрессирующиеся в клетках Rat-1, вызывают активацию индуцибильной NO-синтазы (iNOS) и продукцию окиси азота (NO), при этом уровень накопления последнего оказался сходным с таковым, вызванным прототипным низкотрансформирующим вариантом LMP1-B95-8, но выше, чем у высокотуморогенного варианта LMPl-Cao.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смирнова, Ксения Валерьевна, 2009 год

1. Гурцевич В. Э. Иммунодиагностика опухолей человека, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр: Автореферат диссертации докт. мед. наук. 1984.48 с.

2. Двойрин В. В., Аксель M. Е., Трапезников H. Н. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1995 // М.:ОНЦ РАМН. 1996. - 273 с.

3. Дидук C.B., Смирнова К.В., Павлиш O.A., Гурцевич В.Э. Роль функционально значимых мутаций гена LMP1 вируса Эпшейна-Барр в активации клеточных сигнальных путей // Биохимия. 2008. - Т.73. - № 10. -С. 1414-1421.

4. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // М. Мир. - 1984. - 480 с.

5. Abbot S., Rowe M., Cadwallader K., Riksten A., Gordon J., Wang F., Rymo L., Rickinson A. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 induces expression of the virus encoded latent membrane protein // J. Virol.-1990.-V. 64.-P. 2126-2134.

6. Adams A. Replication of latent Epstein-Barr virus genomes in Raji cells // J. Virol. 1987.-V. 61.-№ 5.- P. 1743-1746.

7. O.Allan G., Inman G., Parker B., Rowe D., Farrell P. Cell growth effects of Epstein-Barr virus leader protein//J. Gen. Virol.-1992.-V. 73.-P. 1547-1551.

8. Aviel S., Winberg G., Massucci M., Ciechanover A. Degradation of the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) by the ubiquitin-proteasome pathway // J. Biolog. Chem. 2000. - V. 275. - № 31. - P. 23491-23499.

9. Baichwal B.R., Sugden B. Posttranslational processing of an Epstein-Barr virus-encoded membrane protein expressed in cells transformed by Epstein-Barr virus // J. Virol. 1987.-V. 61. -№ 3. - P. 866-875.

10. Blake S.M., Eliopoulos A.G., Dawson C.W., Young L.S. The transmembrane domains of the EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) variant Cao regulate enhanced signalling activity // Virology. 2001. - V. 282. - P. 278-287.

11. Bochkarev A., Barwell J.A., Pfuetzner R.A., Bochkareva E., Frappier L., Edwards A.M. Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barr virus origin-binding protein, EBNA1, bound to DNA // Cell. 1996. - V. 84. - № 5. -P. 791-800.

12. Bochkarev A., Barwell J.A., Pfuetzner R.A., Furey W.Jr., Edwards A.M., Frappier L. Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barr virus origin-binding protein EBNA 1 // Cell. 1995. - V. 83. -№ 1. - P. 39-46.

13. Bornkamm G., Deli us W., Zimber U., Hudewentz J., Epstein M. Comparison of Epstein-Barr virus strains of different origin by analysis of viral DNAs // J. Virol.-1980.-V.35.-P. 603-618.

14. Bornkamm G., Hudewenz J., Freese U., Zimber U. Deletion of the non-transforming Epstein-Barr virus strain P3HR-1 causes fusion of the large internal repeat to the DSLregion // J. Virol.- 1982.-V. 43.-P. 952-968.

15. Bornkamm G., Polack A., Eick D. C-myc deregulation by chromosomal translocation in Burkitt's lymphoma // Cellular oncogene activation / ed. Klein G.New York. 1988. - P. 223-273.

16. Borza C.M., Morgan A.J., Turk S.M., Hutt-Fletcher L.M. Use of gHgL for attachment of Epstein-Barr virus to epithelial cells compromises infection // J. Virol. 2004. - V. 78. - № 10. - P. 5007-5014.

17. Brichacek B., Hirsh I., Sibl O., Vilikusova E., Vonka V. Presence of Epstein-Barr virus DNA in carcinomas of palatine tonsil // J. Natl. Cancer Inst.-1984.-V. 72.-P. 809-815.

18. Brooks L., Yao Q., Rickinson A., Young L. Epstein-Ban* virus latent gene transcription in nasopharyngeal carcinoma cells: Co-expression of EBNA1, LMP1 and LMP2A transcripts // J. Virol.-1992.-V. 66.-P. 2689-2697.

19. Brooks L.A., Lear A.L., Young L.S., Rickinson A.B. Transcripts from the Epstein-Barr virus BamHI A fragment are detectable in all three forms of virus latency // J.Virol. 1993. - V. 67. - № 6. - P. 3182-3190.

20. Burkhard A., Bolen J., Kieff E., Longnecker R. An Epstein-Barr virus transformation-associated membrane protein interacts with src family tyrosine kinases//J. Virol.-1992.-V. 66.-P. 5161-5167.

21. Burkit D. Determining the climatic limitations of a children's cancer common in Africa. Br. Med. J. 1962. - P. 1019-1023

22. Burkit D. P. A carcinoma involving the jaws in African children // Br. J. Sur. -1958.-V. 46.-P. 218-223.

23. Burkit D., Wright D. Geographical and tribal distribution of the African lymphoma in Uganda // Br. Med. J. 1966. - P. 569-573.

24. Chen W., Cooper N. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 and latent membrane protein independently transactivate p53 through induction of NF-kB activity // J. Virol.-1996.-V. 70.-P. 4849-4853.

25. Cheung S.-T., Lo K.-W., Leung S., Chan W.-Y., Choi P., Jonhson P., Lee C., Huang D. Prevalence of LMP1 deletion variant of Epstein-Barr virus in nasopharyngeal carcinoma and gastric tumors in Hong Kong // Int. J. Cancer.-1996.-V. 66.-P. 711-712.

26. Cohen J.I., Wang F., Mannick J., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 is a key determinant of lymphocyte transformation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989.-V. 86.-P. 9558-9562.

27. Countryman J., Miller G. Activation of expression of latent Epstein-Barr herpesvirus after gene transfer with a small cloned subfragment of heterogeneousviral DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V. 82. - № 12. - P. 40854089.

28. Cox M.A., Leahy J., Hardwick J.M. An enhancer within the divergent promoter of Epstein-Barr virus responds synergistically to the R and Z transactivators // J. Virol. 1990. - V. 64. - № 1. - P. 313-321

29. Cruickshank J., Shire K., Davidson A., Edwards A., Frappier L. Two domains of the Epstein-Barr virus origin DNA-binding protein, EBNA1, orchestrate sequence-specific DNA binding // J. Biol. Chem.-2000.-V. 275.-P. 22273-22277.

30. Davis L., Dibner M., Battey J. Basic methods in molecular biology // N.Y.: Elsv. Sci. Publ. 1986. - 388 p.

31. Deacon E., Pallesen G., Niedobitek G., Crocker J., Brooks L., Rickinson A., Young L. Epstein-Barr virus and Hodgkin's disease: Transcriptional analysis of viral latency in the malignant cells // J. exp. Med.-1993.-V. 177.-P. 339-349.

32. Edwards R., Seillier Moisewitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acids changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein-Barr virus strains // Virology.-1999.-V. 261.-P. 79-95.

33. Edwards R.H., Sitki-Green D., Moore D.T., Raab-Traub N. Potential selection of LMP1 variants in nasopharyngeal carcinoma // J. Virol. 2004. - V. 78. — № 2. -P. 868-881.

34. Eliopoulos A.G., Young L.S. Activation of the cJun N-terminal kinase (JNK) pathway by the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) // Oncogene.- 1998.-V. 16.-P. 1731-1742.

35. Epstein M.A., Barr Y.M. Cultivation in vitro of human lymphoblasts from Burkitt's malignant lymphoma // Lancet. 1964. - V. 1. - № 1. - P. 252-253.

36. Erickson K.D., Martin J.M. The late lytic LMP-1 protein of Epstein-Barr virus can negatively regulate LMP-1 signaling // J. Virol. 2000. - V. 74. - № 2. - P. 10571060

37. Fahraeus R., Hu L., Ernberg I., Finke J., Rowe M., Klein G., Falk K., Nilsson E., Yadav M., Busson P., Tursz T., Kallin B. Expression of Epstein-Barr virus-encoded proteins in nasopharyngeal carcinoma // Int. J. Cancer.-1988.-V. 42.-P. 329-338.

38. Fahraeus R., Rymo L., Rhim J. S., Klein G. Morphological transformation of human keratinocytes expressing the LMP gene of Epstein-Barr virus // Nature.-1990.-V. 345.-P. 447-449.

39. Felsenstein J. Confidence limits on phylogenies: An approach using the bootstrap //Evolution. 1985.-V. 39.-P. 783-791.

40. Fennewald S., Santen V.V., Kieff E. Nucleotide sequence of an mRNA transcribed in latent growth-transforming virus infection indicates that it may encode a membrane protein // J. Virol. 1984. - V. 51. - № 2. - P. 411-419.

41. Fielding C.A., Sandvej K., Mehl A., Brennan P., Jones M., Rowe M. Epstein-Barr virus LMP-1 natural sequence variants differ in their potential to activate cellular signaling pathways // J. Virol. 2001. - V. 75. - № 19. - P. 9129-9141.

42. Fingeroth J.D., Clabby M.L., Strominger J.D. Characterization of a T-lymphocyte Epstein-Barr virus/C3d receptor (CD21) // J. Virol. 1988. - V. 62. - № 4. P. 1442-1447.

43. Fischer N., Kopper B., Graf N., Schlehofer J., Grasser F., Mueller-Lantzsch N. Functional analysis of different LMP1 proteins isolated from Epstein-Barr viruspositive carriers //Virus Res.-1999.-V. 60.-P. 41-54.

44. Floettmann J.E., Rowe M. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) C-terminus activation region 2 (CTAR2) maps to the far C-terminus and requires oligomerisation for NF-kB activation // Oncogene. 1997. - V. 15. - P. 18511858.

45. Frappier L., O'Donnell M. Overproduction, purification, and characterization of EBNA1, the origin binding protein of Epstein-Barr virus // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - № 12. - P. 7819-7826.

46. Fritz G., Kaina B. Activation of c-Jun N-terminal kinase 1 by UV irradiation is inhibited by wortmannin without affecting c-jun expression // Mol. Cell. Biol. -1999. V.19. - № 3. - P. 1768-1774.

47. Gao J., Luo X., Tang K., Li X., Li G. Epstein-Barr virus integrates frequently into chromosome 4q, 2q, lq and 7q of Burkitt's lymphoma cell line (Raji) // J. Virol. Meth. -2006. V. 136.-№ 1-2.-P. 193-199.

48. Given D., Kieff E. DNA of Epstein-Barr virus. VI. Mapping of the internal tandem reiteration // J. Virol. 1979. - V. 31. - № 2. - P. 315-324.

49. Glemser B. Mr. Burkitt and Africa. // New York and Cleveland: The world publishing company. 1970. - 236 p.

50. Hammerschmidt W., Sugden B. Identification and characterization of oriLyt, a lytic origin of DNA replication of Epstein-Barr virus // Cell. 1988. - V. 55. - № 3.-P. 427-433.

51. Harabuchi Y., YamanakaN., Kataura A., Imai S., Kinoshita S., Mizuno F., Osato F. Epstein-Barr virus in nasal T-cell lymphomas in patients with lethal midline granuloma //Lancet.- 1990.-V. 335.-P. 128-130.

52. Hardwick J.M., Lieberman P.M., Hayward S.D. A new Epstein-Barr virus transactivator, R, induces expression of a cytoplasmic early antigen // J. Virol. -1988. V. 62. - № 7. - P. 2274-2284.

53. Harrison S., Fisenne K., Hearing J. Sequence requirements of the Epstein-Barr virus latent origin of DNA replication // J. Virol. 1994. V. 68. - № 3. - P. 19131925.

54. Henle G., Henle W. Immunofluorescence in cells derived from Burkitt's lymphoma// J. Bacterid.-1966.-V. 91.-P.1248-1256.

55. Henle G., Henle W., Diehl V. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1968. - V. 59. -№ l.-P. 94-101.

56. Henle W., Henle G. Epstein-Barr virus and infectious mononucleosis //NewEngl. J. Med.-1974.-V. 288.-P. 263-264.

57. Hennessy K., Fennewald S., Hummel M., Cole T., Kieff E. A membrane protein encoded by Epstein-Barr virus in latent growth-transforming infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984. - V. 81. - P. 7207-7211.

58. Hennessy K., Fennewald S., Kieff E. A third viral nuclear protein in lymphoblasts immortalized by Epstein-Barr virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1985.-V. 82.-P. 5944-5948.

59. Hennesy K., Wang F., Bushman E., Kieff E. Definitive identification of a member of the Epstein-Barr virus // .Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-V. 83.-P. 56935697.

60. Hitt M., Allday M., Hara T., Karran L., Jones M., Busson P., Tursz T., Ernberg I., Griffin B. EBV gene expression in an NPC-related tumour // EMBO J.-1989.-V. 8.-P. 2639-2651.

61. Howe J.G., Shu M.D. Epstein-Barr virus small RNA (EBER) genes: unique transcription units that combine RNA polymerase II and III promoter elements // Cell. 1989. - V. 2. - № 57. - P. 825-834.

62. Hsieh J., Zhou S., Chen L., Young D., Hayward S. C1R, a co-repressor linking the DNA binding factor CBF1 to the histone deacetylase complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1999.-V. 96. P. 23-28.

63. Hu L.-F., Zabarovsky E.R., Chen F., Cao S.-L., Ernberg I., Klein G., Winberg G. Isolation and sequencing of the Epstein-Barr virus BNLF-1 gene (LMP1) from a

64. Chinese nasopharyngeal carcinoma // J. Gener. Virol. 1991. - V. 72. - P. 23992400.

65. Hudson G.S., Farrell P.J., Barrell B.G. Two related but differentially expressed potential membrane proteins encoded by the EcoRI Dhet region of Epstein-Barr virus B95-8 // J. Virol. 1985. - V. 53. - № 2. - P. 528-535.

66. Hummeler K, Henle G, Henle W. Fine structure of a virus in cultured lymphoblasts from Burkitt lymphoma // J. Bacteriol. 1966. - V. 91. - №3. - P. 1366-1368.

67. Johannsen E., Koh E., Mosialos G., Tong X., Kieff E., Grossman E.R. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 transactivation of the latent membrane protein 1promoter is mediated by Jk and PU.l // J. Virol. 1995. - V. 69. - № 1. - P. 253262.

68. Kallin B., Dillner J., Ernberg I., Ehlin-Henriksson B., Rosen A., Henle W., Henle G., Klein G. Four virally determined nuclear antigens are expressed in Epstein-Barr virus-transformed cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-V. 83,-P. 1499-1503.

69. Karin M. How NF-kB is activated: the role of the IkB kinase (IKK) complex // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 6867-6874.

70. Karin M., Cao Y., Greten F.R., Li Z.-W. NF-kB in cancer: from innocent bystander to major culprit // Natur. Rew. Cancer . - 2002. - V. 2. - P. 301-310.

71. Kaye K., Izumi K., Johannsen E., Davidson D., Longnecker R., Kieff E. An Epstein-Barr virus that expresses only the first 231 LMP1 amino acids efficiently initiates primary B-lymphocyte growth transformation // J. Virol.-1999.-V. 73.-P. 10525-10530.

72. Kaye K., Izumi K., Kieff E. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential for B-lymphocyte growth transformation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993.-V.90.-P. 9150-9154.

73. Kaykas A., Sugden B. The amino-terminus and membrane-spanning domains of LMP-1 inhibit cell proliferation // Oncogene. 2000. - V. 19. - P. 1400 - 1410.

74. Kieff E. Epstein-Barr virus and its replication // Fields B., Knipe D., Howley P., Chanock R., Melnick J., Month T., Roizman B., Straus S. / eds. Fields Virology, Philadelphia, Lippincott-Raven.-1996.-P. 2343-2396.

75. Kieser A., Kaiser C., Hammerschmidt W. LMP1 signal transduction differs substantially from TNF receptor 1 signaling in the molecular functions of TRADD and TRAF2 // EMBO J. 1999. - V. 18. - № 9. - P. 2511-2521.

76. Kieser A., Kilger E., Gires O., Ueffing M., Kolch W., Hammerschmidt W. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 triggers AP-1 activity via the c-Jun N-terminal kinase cascade // EMBO J. 1997. - V. 16. - P. 6478-6485.

77. Kim O.-J., Yates J. Mutants of Epstein-Barr virus with a selective marker disrupting the TP gene transform B cells and replicate normally in culture // J. Virol.-1993.-V. 67.- P. 7634-7640.

78. Klein E., Ernberg I., Masucci M., Szigeti R., Wu Y., Masucci G., Svedmyr E. // Cancer Res.-1981 .-V. 41 .-P. 4210-4215.

79. Knutson J. The level of c-fgr RNA is increased by EBNA-2, an Epstein-Barr virus gene required for B-cell immortalization // J. Virol.-1990.-V. 64.-P. 25302536.

80. Kushner S.R. An improved method for transformation of Escherichia coli with ColEl-derived plasmids. In: Genetic engineering (Boyer H.B. and Nicosia S., eds.). Elsevier/North-Holland, Amsterdam. - 1978. - P. 17.

81. Lam N., Sugden B. CD40 and Its Viral Mimic, LMP1: Similar Means to Different Ends // Cell. Signal. 2003. - V. 15. - P. 9-16.

82. Laux G., Perricaudet M., Farrel P. A spliced Epstein-Barr virus gene expressed in immortalized lymphocytes is created by circularization of the linear viral genome // EMBO J.-1988.-V. 7.-P. 769-774.

83. Lee E., Locker J., Nalesnik M., Reyes J., Jaffe R., Alashari M., Nour B., Tzakis A., Dickman P. The association of the Epstein-Barr virus with smooth-muscle tumors occurring after organ transplantation //New Engl. J. Med.-1995.-V. 332.-P. 19-25.

84. Lenoir G., Bornkamm G. Burkitt's lymphoma, a human cancer model for the study of the multistep deveplopment of cancer: Proposal for a new scenario // Adv. Viral Oncol.-1987.-V. 7.-P. 173-206.

85. Leyvraz S., Henle W., Chahinian A., Pearlmann C., Klein G., Gordon L. Association of Epstein-Barr virus with thymic carcinoma // New Engl. J. Med.-1985.-V. 312.-P. 1296-1299.

86. Li S.-N., Chang Y.-S., Liu S.-H. Effect of 10 amino-acid deletion on the oncogenic activity of latent membrane protein-1 of Epstein-Barr virus // Oncogene. 1996. - V. 12. - P. 2129-2135.

87. Lieberman P.M., Berk A.J. A mechanism for TAFs in transcriptional activation: activation domain enhancement of TFIID-TFIIA—promoter DNA complex formation // Genes Dev. 1994. - V. 8. - № 9. - P. 995-1006.

88. Lieberman P.M., Berk A.J. The Zta trans-activator protein stabilizes TFIID association with promoter DNA by direct protein-protein interaction // Genes Dev. 1991.-V. 5. - № 12B.-P. 2441-2454.

89. Liebowitz D., Wang D., Kieff E. Orientation and patching of the latent infection membrane protein encoded by Epstein-Barr virus // J. Virol. 1986. - V. 58.-№ l.-P. 233-237.

90. Liliental J., Moon S.Y., Lesche R., Mamillapalli R., Li D., Zheng Y., Sun H., Wu H. Genetic deletion of the Pten tumor suppressor gene promotes cell motility by activation of Racl and Cdc42 GTPases // Curr. Biol. 2000. - V. 10. - P. 401404.

91. Lin C., Kuo H., Chen J., Yang C., Wang W. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 retards cell growth, induces p21(WAFl) expression, and modulates p53 activity post-translationally // J. Mol. Biol.-2000.-V. 303.-P. 7-23.

92. Ling P.D, Peng R.S., Nakajima A., Yu J.H., Tan J., Moses S.M., Yang W.-H., Zhao B., Kieff E., Bloch K.D., Bloch D.B. Mediation of Epstein-Barr virus EBNA-LP transcriptional coactivation by SplOO // EMBO. 2005. - V. 24. - P. 3565-3575.

93. Liu P., Speck S.H. Synergistic autoactivation of the Epstein-Barr virus immediate-early BRLF1 promoter by Rta and Zta // Virol. 2003. - V. 310. - P. 199-206.

94. Longnecker R., Druker B., Roberts T., Kieff E. An Epstein-Barr virus protein associated with cell growth transformation interacts with a tyrosine kinase // J. Virol.-199l.-V. 65.-P. 3681-3692.

95. Longnecker R., Kieff E. A second Epstein-Barr virus membrane protein (LMP2) is expressed in latent infection and colocalizes with LMP1 // J. Virol.-1990.-V. 64.-P. 2319-2326.

96. Luka J., Kallin B., Klein G. Induction of Epstein-Barr virus (EBV) cycle in latently infected cells by n-butyrate // Virology. 1979. - V. 92. - P. 228-231.

97. Mackey D., Sugden B. The linking regions of EBNA1 are essential for its support of replication and transcription // Mol. Cell. Biol.-1999.-V. 19.-P. 33493359.

98. Mainou B.A., Everly D.N., Raab-Traub N. Unique signaling properties of CTAR1 in LMP1-mediated transformation // J. Virol. 2007. - V. 81. - № 18. -P. 9680-9692.

99. Mainou B.A., Raab-Traub N. LMP1 strain variants: biological and molecular properties // J. Virol. 2006. - V. 80. - № 13. - P. 6458-6468.

100. Manet E., Rigolet A., Gruffat H., Giot J.F., Sergeant A. Domains of the Epstein-Barr virus (EBV) transcription factor R required for dimerization, DNA binding and activation//Nucl. Ac. Res. 1991. - V. 19.-№ 10.-P. 2661-2667.

101. Mannic J., Cohen J., Birkenbach M., Marchini A., Kieff E. The Epstein-Barr virus nuclear protein encoded by the leader of the EBNA RNAs is important in B-lymphocyte transformation//!. Virol.-199l.-V. 65.-P. 6827-6837.

102. Manolov G., Manolova Y. Marker band in one chromosome 14 from Burkitt lymphomas // Nature.-1972.-V. 237.-P. 33-34.

103. Marechal V., Dehee A., Chikhi-Brachet R., Piolot T., Coppey-Moisan M., Nicolas J.C. Mapping EBNA-1 domains involved in binding to metaphase chromosomes // J. Virol. 1999. - V. 73. - № 5. - P. 4385-4392.

104. Martel-Renoir D., Grunewald V., Touitou R., Schwaab G., Joab I. Qualitative analysis of the expression of Epstein-Barr virus lytic genes in nasopharyngeal carcinoma biopsies // J. Gener. Virol. 1995. - V. 76. - P. 1401-1408.

105. McFarland M.D.C., Izumi K.M., Mosialos G. Epstein-Barr virus transformation: involvement of latent membrane protein 1 -mediated activation of NF-kB // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 6959 - 6964.

106. Michean C., Rieke F., Pilotti S. Proposal for a new histopathological classification of the carcinomas of the nasopharyncs // Tumori.-1978.-V. 64.-P. 513-518.

107. Miller N., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus enters B cells and epithelial cells by different routes // J. Virol. 1992. - V. 66. - № 6. - P. 3409-3414.

108. Mitchell T., Sugden B. Stimulation of NF-kB-mediated transcription by mutant derivatives of the latent membrane protein of Epstein-Barr virus // J. Virol.- 1995.-V. 69.-№5.-P. 2968-2976.

109. Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E.A., Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - V. 43. - № 2. -P. 109-134.

110. Moorthy, R.K., Thorley-Lawson, D.A. All three domains of the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein LMP-1 are required for transformation, of rat-1 fibroblasts//!. Virol.- 1993. V. 67.-P. 1638-1646.

111. Mosialos G. Cytokine signaling and Epstein-Barr virus-mediated cell transformation // Cytokine & Growth Factor. 2001. - V. 12. - P. 259-270.

112. Mosialos G., Birkenbach M., Yalamanchili R., Van Arsdale T., Ware C., Kieff E. The Epstain-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family // Cell. 1995. — V. 80. - P. 389-399.

113. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells // FASEB J.- 1992.-V. 6.-P. 3051-3064.

114. Nathan C., Xie Q.-W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide // J. Biol. Chem.- 1994.-V. 269.-№ 19.-P. 13725-13728.

115. Nitsche F., Bell A., Rickinson A. Epstein-Barr virus leader protein enhances EBNA-2-mediated transactivation of latent membrane protein expression: a role for the W1W2 repeat domain // J. Virol. 1997. - V. 71. - № 9. - P. 6619-6628.

116. Nitta T., Chiba A., Yamashita A., Rowe M., Israel A., Reth M., Yamamoto N., Yamaoka S. NF-kB is required for cell death induction by latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus // Cell. Signal. 2003. - V. 15. - P. 423^33.

117. Nitta, T., Chiba, A., Yamamoto, N., and Yamaoka, S. Lack of cytotoxic property in a variant of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 isolated from nasopharyngeal carcinoma // Cell. Signal. 2004. - V. 16. - P. 1071-1081.

118. Nonoyama M., Huang C.H., Pagano J.S., Klein G., Singh S. DNA of Epstein-Barr virus detected in tissue of Burkitt's lymphoma and nasopharyngeal carcinoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973. - V. 70.-№ 11.-P. 3265-3268.

119. Oh S., Chittenden T., Levine A. Identification of cellular factors that bind specifically to the Epstein-Ban" virus origin of DNA replication // J. Virol.-1991.-V.65.-P. 514-519.

120. Palefsky J., Berline J., Penaranda M., Lennette E., Greenspan D., Greenspan J. Sequence variation of latent membrane protein-1 of Epstein-Barr virus strains associated with hairy leukoplakia // J. Infect. Dis.-1996.-V. 173.-P. 710-714.

121. Pandya J., Walling D.M. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP-1) half-life in epithelial cells is down-regulated by lytic LMP-1 // J. Virol. 2004. -V. 78. - № 15.-P. 8404-8410.

122. Pandya J., Walling D.M. Oncogenic activity of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP-1) is down-regulated by lytic LMP-1 // J. Virol. 2006. -V. 80. - № 16.-P. 8038-8046.

123. Parker G., Touitou R., Allday M. Epstein-Barr virus EBNA3C can disrupt multiple cell cycle checkpoints and induce nuclear division divorced from cytokinesis // Oncogene.-2000.-V. 19.-P. 700-709.

124. Parker J.A., Crook T., Bain M., Sara E.A., Farrel P.J., Allday MJ. Epstain-BaiT virus nuclear antigen (EBNA) 3C is a immortalizing oncoprotein with similar properties to adenovirus El A and papillomavirus E7 // Oncogene. 1996. - V. 13. -P. 2541-2549.

125. Petti L., Kieff E. A sixth Epstein-Barr virus nuclear protein (EBNA3B) is expressed in latently infected growth-transformed lymphocytes // J. Virol.-1988.-V. 62.-P. 2173-2178.

126. Petti L., Sample C., Kieff E. Subnuclear localization and phosphorylation of Epstein-Barr virus latent infection nuclear proteins // Virology.-1990.-V. 176.-P. 563-574.

127. Petti L., Sample J., Wang F., Kieff E. A fifth Epstein-Barr virus nuclear protein (EBNA3C) is expressed in latently infected growth-transformed lymphocyte //J. Virol.-1988.-V. 62.-P. 1330-1338.

128. Prokova V, Mosialos G., Kardassis D. Inhibition of transforming growth factor P signaling and Smad-dependent activation of transcription by the latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - № 11.-P. 9342-9350.

129. Purtilo D. Pathogenesis and phenotypes of an X-linked recessive lymphoproliferative syndrome // Lancet. 1976. - 2 (7991). - P. 882-885.

130. Radkov S.A., Touitou R., Brehm A., Rowe M., West M., Kouzarides T., Allday M.J. Epstein-Barr virus nuclear antigen 3C interacts with histone deacetylase to repress transcription // J. Virol. 1999. - V. 73. - № 7. - P. 56885697.

131. Rawlins D., Milman G., Hayward S., Hayward G. Sequence-specific DNA binding of the Epstein-Barr virus nuclear antigen (EBNA-1) to clustered sites in the plasmid maintenance region // Cell.-1985.-V. 42.-P. 859-868.

132. Reinhard C., Shamoon B., Shyamala V., Williams L.T. Tumor necrosis factor a-induced activation of c-jun N-terminal kinase is mediated by TRAF2 // EMBO J. — 1997. V. 16. — № 5. - P. 1080—1092.

133. Reisman D., Yates J., Sugden B. A putative origin of replication of plasmids derived from Epstein-Barr virus is composed of two cis-acting components // Mol. Cell Biol. 1985.-V. 5.-№ 8.-P. 1822-1832.

134. Rickinson A., Young L., Rowe M. Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells // J. Virol.-1987.-V. 61.-P. 1310-1317.

135. Ricksten A., Kallin., Alexander H., Dillner J., Fahraeus R., Klein G., Lerner R., Rymo L. BamHI E region of the Epstein-Barr genome encodes three transformation-associated nuclear proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1988.-V. 85.-P. 996-999.

136. Robertson E., Kieff E. Reducing the complexity of the transforming Epstein-Barr virus genome to 64 kilobase pairs // J. Virol. 1995. — V. 69. - № 2. - P. 983-993.

137. Robinson J., Smith D., Niederman J. Plasmacytic differentiation of circulating Epstein-Barr virus-infected B lymphocytes during acute infectious mononucleosis //J. exp. Med.-1981.-V. 153.-P. 235-244.

138. Rogers R., Speck S. Alternative splicing dictates translational starting Epstein-Barr virus transcripts // EMBO J.-1990.-V. 9.-P. 2273-2277.

139. Rogers R., Strominger J., Speck S. Epstein-Ban* virus in B lymphocytes: Viral gene expression and function in latency // Adv. Cancer Res.-1992.-V. 58.-P. 1-26.

140. Rooney C., Howe J.G., Speck S., Miller G. Influence of Burkitt's lymphoma and primary B cell on latent gene expression by the non-immortalizing P3J-HR-1 strain ofEpstein-Barr virus //J. Virol.-1989.-V. 63.-P. 1531-1539.

141. Rothenberger S., Bachmann E., Knecht H. Molecular and functional analysis of the Epstein-Barr virus LMP1 oncogene promotor in lymphoproliferative diseases // Exp. Hematol.-l 997.-V. 25.-P. 1326.

142. Rovedo M., Longnecker R. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2B (LMP2B) modulates LMP2A activity // J. Virol. 2007. - V. 81. - № 1. - P. 8494.

143. Rowe D. Epstein-Barr virus immortalization and latency // Frontiers in Bioscience.- 1999.-V. 4.-P.346-371.

144. Rowe D., Rowe M., Evan G., Wallace L., Farrell P., Rickinson A. Restricted expression of EBV latent genes and T-lymphosyte-detected membrane antigen in Burkitt's lymphoma cells // EMBO J.-1986.-V. 5.-P. 2599-2607.

145. Rowe M., Rowe D., Gregoiy C., Young L., Farrell P., Rupani H., Rickinson A. Differences in B cell growth phenotype reflect novel patterns of Epstein-Barr virus latent gene expression in Burkitt's lymphoma cells // EMBO J.-19876.-V. 6.-P. 2743-2751.

146. Saitou N., Nei M. The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees // Mol. Biol. Evol. 1987. - V. 4. - P. 406-425.

147. Sandberg M.L., Kaykas A., Sugden B. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus inhibits as well as stimulates gene expression // J. Virol. — 2000. — V. 74.-№20.-P. 9755-9761.

148. Sedman J., Stenlund A. The papillomavirus El protein forms a DNA-dependent hexameric complex with ATPase and DNA helicase activities // J. Virol. 1998. - V. 72. - № 8. - P. 6893-6897.

149. Shair K.H.Y., Bendt K.M., Edwards R.H., Bedford E.C., Nielsen J.N., Raab-Traub N. EBV latent membrane protein 1 activates Akt, NFkB, and Stat3 in B cell lymphomas //PLoS Path.-2007.-V. 3.-№ 11.-P. 1669-1683.

150. Shimakaze M., Sasagawa T., Kawahara K., Yutsudo M., Kusuoka H., Kozuka T. Expression of Epstein-Barr virus in cutaneous T-cell lymphoma including mycosis fungoides //Int. J. Cancer.-2001.-V. 92.-P. 226-231.

151. Simpson K., McGuigan A., Huxley C. Stable episomal maintenance of yeast artificial chromosomes in human cells // Mol. Cell Biol. 1996. - V. 16. - № 9. -P. 5117-5126.

152. Sinclair A., Palmero I., Paters G., Farrell P. EBNA-2 and EBNA-LP cooperate to cause G0 to G. transition during immortalization of resting human B lymphocytes by Epstein-Barr virus // EMBO J.-1994.-V. 13.-P. 3321-3328.

153. Sinclair A.J., Farrell P.J. Host cell requirements for efficient infection of quiescent primary B lymphocytes by Epstein-Barr virus // J. Virol. 1995. - V. 69.-№9.-P. 5461-5468

154. Speck P., Kline K.5 Cheresh P., Longnecker R. Epstein-Barr virus lacking latent membrane protein 2 immortalizes B cells with efficiency indistinguishable from that of wild-type virus // J. Gen. Virol.-1999.-V. 80.-P. 2193-2203.

155. Summers W., Grogan E., Sheed D., Robert M., Liu C., Miller G. Stable expression in mouse cells of nuclear neoantigen after transfer of a 3.4 megadalton cloned fragment of Epstein-Barr DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1982.-V. 79.-P. 5688-5692.

156. Takakuwa T., Luo W.J., Ham M.F., Sakane-Ishikawa F., Wada N., Aozasa K. Integration of Epstein-Barr virus into chromosome 6ql5 of Burkitt lymphoma cell line (Raji) induces loss of BACH2 expression // Am. J. Pathol. 2004. - V. 164. -№ 3. - P. 967-974.

157. Takakuwa T., Luo W.-J., Ham M.F., Wada N., Aozasa K. Identification of Epstein-Barr virus integrated sites in lymphoblastoid cell line (IB4) // Vir. Res. -2005.-V. 108.-P. 133-138.

158. Thompson J.D., Gibson T.J., Plewniak F., Jeanmougin F., Higgins D.G. The CLUSTALX windows interface: flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools // Nucleic Acids Res. 1997. - V. 25. -P. 4876-4882.

159. Tokunaga M., Land C., Uemura Y., Tokudome T., Tanaka S., Sato E. Epstein-Barr virus in gastric carcinoma // Am. J. Pathol.-1993.-V. 143.-P. 1250-1254.

160. Tomkinson B., Kieff E. Second-site homologous recombination in Epstein-Barr virus: Insertion of a type 1 EBNA 3 genes in place of type 2 has no effect on in vitro infection//J. Virol.-19926.-V. 66.-P. 780-789.

161. Tomkinson B., Kieff E. Use of second-site homologous recombination to demonstrate that Epstein-Barr virus nuclear 3B is not important for lymphocyte infection or growth transformation in vitro // J. Virol.-1992a.-V. 66.-P. 2893-2903.

162. Tomkinson B., Robertson E., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear proteins EBNA-3A and EBNA-3C are essential for B-lymphocyte growth transformation // J. Virol. 1993. - V. 67. - № 4. - P. 2014-2025.

163. Tong X., Wang F., Thut C., Kieff E. The Epstein-Barr virus nuclear protein 2 acidic domain can interact with TFIIB, TAF40 and RPA70 but not with TATA-binding protein// J. virol.-1995.-V. 69.-P. 585-588.

164. Tsai C., Chen C., Hsu H-C. Expression of Epstein-Barr virus in carcinomas of major salivary glands: a strong association with lymphoepithelioma-like carcinoma//Hum. Pathol.-1996.-V. 27.-P. 258-262.

165. Van de Peer Y., De Wachter R. TREECON for Windows // Comput. Appl. Biosci. 1994. - V. 10. - P. 569-570.

166. Waltzer L., Perricaudet M., Sergeant A., Manet E. Epstein-Barr virus EBNA3A and EBNA3C proteins both repress RBP-Jk-EBNA2-activated transcription by inhibiting the binding of RBP-Jk to DNA // J. Virol.-1996.-V. 70.-P. 5909-5915.

167. Wang F., Petti L., Braun D., Seung S., Kieff E. A bicistronic Epstein-Barr virus mRNA encodes two nuclear proteins in latenly infected, growth-transformed lymphocytes //J. Virol.-19876.-V. 61.-P. 945-954.

168. Weiss L., Movahed L., Warnke R., Sklar J. Detection of Epstein-Barr viral genomes in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease // New. Engl. J. Med.-1989.-V. 320.-P. 502-506.

169. Wessel R., Schweizer J., Stahl H. Simian virus 40 T-antigen DNA helicase is a hexamer which forms a binaiy complex during bidirectional unwinding from the viral origin of DNA replication // J. Virol. 1992. - V. 66. - № 2. - P. 804-815.

170. Wilson J., Bell J., Levine A. Expression of Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 induces B cell neoplasia in transgenic mice // EMBO J.-1996.-V. 15.-P. 31173126.

171. Wu L., Nakano H., Wu Z. The C-terminal activating region 2 of the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 activates NF-kB through TRAF6 and TAK1 // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281. - № 4. - P. 2162-2169.

172. Wysokenski D.A., Yates J.L. Multiple EBNA1-binding sites are required to form an EBNA1-dependent enhancer and to activate a minimal replicative origin within oriP of Epstein-Barr virus // J. Virol. 1989. - V. 63. - № 6. - P. 26572666.

173. Yates J., Warren N., Reisman D., Sugden B. A cis-acting element from the Epstein-Barr viral genome that permits stable replication of recombinant plasmids in latently infected cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - V. 81. - № 12. -P. 3806-3810.

174. Yates J., Warren N., Sudgen B. Staable replication of plasmids derived from Epstein-barr virus in various mammalian cells // Nature.-1985.-V. 313.-P. 812815.

175. Yates J.L., Camiolo S.M., Bashaw J.M. The minimal replicator of Epstein-Barr virus oriP//J. Virol. -2000. V. 74.-№ 10.-P. 4512-4522.

176. Yoshiyama H., Shimizu N., Takada K. Persistent Epstein-Barr virus infection in a human T-cell line: Unique program of latent virus expression // EMBO J.-1995.-V. 14.-P. 3706-3711.

177. Young L., Dawson C., Clark D., Rupani H., Busson P., Tursz T., Jonhson A., Rickinson A. Epstein-Barr virus gene expression in nasopharyngeal carcinoma // J. Gen. Virol.-1988.-V. 69.-P. 1051-1065.

178. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus: 40 years on // Nat. Rev. Cancer. 2004. - V. 4. - № 10. - P. 757-768.