Полиморфизм генов HLA II класса в трех популяциях различной расовой принадлежности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Гуськова, Ирина Алексеевна

• Гуськова, Ирина Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гуськова, Ирина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Часть 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Современные представления о строении, функциях и полиморфизме системы НЬА.

1.1. Строение системы НЬ А.

1.1.1. Структурная организация генов и молекул НЬАII класса.

1.2. Функции молекул НЬА.

1.2.1. Пути процессинга и презентации антигенных пептидов молекулами

НЬА II класса.

Глава 2 НЬА - полиморфизм.

2.1 Модели полиморфизма.

2.2 Доказательство отбора.

2.3. Гаплотипы и неравновесие по сцеплению.

Глава 3 Развитие методов исследования полиморфизма НЬА.

3.1. Генотипирование.

Часть II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Сведения об обследуемых группах индивидуумов.

1.1. Историко-этнографическая информация.

2. Выделение ДНК.

3. Полимеразная цепная реакция.

4. Статистическая обработка результатов.

Часть III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава I. Изучение особенностей частотного распределения групп аллелей гена

ВИВ1 и аллелей генов ОС)А1 и БС)В1 у русских, армян и бурят.

1.1. Распределение частот специфичностей генов БИВ 1, ОС)А 1 и

БС>В1 в русской популяции.

1.2. Распределение частот специфичностей генов В11В1, БС^А! и БС>В 1 в армянской популяции.

1.3. Распределение частот специфичностей генов 1ЖВ1, и Б(2В1 в бурятской популяции.

1.4. Сравнение распределения частот специфичностей гена БЫВ 1, в обследованных популяциях.

1.5. Сравнение распределения аллелей гена БРА 1, в обследованных популяциях.

1.6. Сравнение распределения аллелей гена ОС® 1, в обследованных популяциях.

Глава II. Изучение особенностей частотного распределения гаплотипов генов БКВ1, в трех популяциях(русской, армянской и бурятской).

2.1. Сравнение распределения гаплотипических сочетаний генов Б11В1-БС>А1 в трех популяциях.

2.2. Сравнение распределения гаплотипических сочетаний генов БКВ1-В(2В1 в трех популяциях.

2.3. Сравнение распределения гаплотипических сочетаний генов БС)А1-БС>В1 в трех популяциях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов HLA II класса в трех популяциях различной расовой принадлежности»

Система генов тканевой совместимости человека (Human Leukocyte Antygen -HLA) является одной из наиболее полиморфных генетических систем, выполняющей в организме человека ряд функций, важнейшими из которых являются генетический контроль иммунного ответа и поддержание «нормального» иммунного гомеостаза, нарушение которого лежит в основе целого ряда патологических процессов, включая аутоиммунные заболевания и развитие опухолей [1]. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в изучении роли HLA в развитии или устойчивости к ряду заболеваний является межпопуляционный подход, позволяющий более точно определить значение генетических факторов в развитии заболеваний, возникающих в результате нарушения иммунного гомеостаза [2].

Известно также, что без полного представления о строении системы генов тканевой совместимости человека невозможно успешное развитие клинической трансплантологии. Особенно это касается пересадки аллогенного костного мозга.

Исследование полиморфизма системы HLA является одним из наиболее эффективных подходов к изучению структуры и функции главного комплекса гистосовместимости человека.

До недавнего времени существовала возможность изучать полиморфизм HLA только на уровне белковых молекул (HLA-антигенов), экспрессированных на мембранах клеток. В самые последние годы появилась возможность исследования HLA на качественно новом молекулярно-генетическом уровне при помощи полимеразной цепной реакции. Принципиальным отличием новых методов явилось использование в качестве объекта исследования непосредственно генетического материала - ДНК человека, что реализовалось в том, что количество известных аллелей HLA изменилось со 150 в 1991г. [134] до 321 в 1997 г. [127]. При этом среди вновь открытых аллелей установлены аллели чрезвычайно высокого уровня ассоциации с заболеваниями [42].

Исследования полиморфизма HLA, постоянно проводящиеся в рамках программ международных рабочих совещаний по тканевой совместимости, позволяют обнаруживать все новые аллельные варианты генов HLA. Это определяется тем, что на международные рабочие совещания представляются данные по HLA-типированию самых различных этнических групп и популяций, принадлежащих к различным расам.

Исследования HLA-полиморфизма вносят также существенный вклад в изучение происхождения и "генетического родства" различных этнических групп и являются составной частью программы международных исследований «Геном человека».

До недавнего времени этническое разнообразие нашей страны, в которой проживает огромное количество народностей, относящихся как к определенным расам (европеоиды и ориенты), так и имеющих смешанное расовое происхождение, не было использовано в полной мере для изучения полиморфизма генов HLA. Только в последние годы распространение в России молекулярно-генетических методов изучения HLA создало условия для выполнения подобных исследований[4].

Учитывая, что сведения, полученные в результате изучения полиморфизма главного комплекса гистосовместимости в различных этнических группах и популяциях, проживающих на территории многонациональной России, создают основу для развития клинической трансплантологии, направления "НЬА и болезни", криминалистики (идентификация личности) и такой фундаментальной науки, как антропология, являлось целесообразным проведение исследования, посвященного изучению НЬА-полиморфизма в популяциях, проживающих на территории России и СНГ, принадлежащих к различным расовым группам, на новом молекулярно-генетическом уровне.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить с помощью ранее созданных в Институте иммунологии методов ДНК-типирования полиморфизм специфичностей генов НЬА II класса (БЫВ1, ОС>А1 и ЭС)В1) в трех популяциях различной расовой принадлежности: русской, армянской и бурятской для последующего использования полученных данных для развития фундаментальной биологической науки (антропология и иммуногенетика) и для прикладной медицины (клиническая трансплантология, проблема «НЬА и болезни»). В связи с этим в процессе исследования предполагалось решение следующих задач :

1. Провести анализ распределения специфичностей НЬА-БКВ1, БС)А1 и а также их гаплотипических сочетаний у здоровых представителей русской, армянской и бурятской популяций в сравнении аналогичными данными для других популяционных групп.

2. Проанализировать генетическое родство исследованных популяций как между собой, так и с некоторыми другими популяциями Азии и Европы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на молекулярно-генетическом уровне был проведен анализ полиморфизма специфичностей генов HLA II класса (DQA1, DQB1 и DRB1) в трех популяциях различной расовой принадлежности: русской (кавказоиды), армянской (кавказоиды) и бурятской (монголоиды).

При обследовании указанных популяций были выявлены ряд особенностей в распределении специфичностей генов HLA II класса и их гаплотипических сочетаний:

- определены профили распределения специфичностей генов HLA II класса (DQA1, DQB1 и DRB1) у русских, армян и бурят

- установлено, что специфичности DRB1*04 и *11 являлись частотными для всех трех обследованных популяций, DRB1*15 часто встречалась у русских и армян, в отличие от бурят, у русских также частотными были специфичности DRB1*07, * 13, а у бурят DRB1 *14. У русских очень редко встречалась специфичность DRB1*09, у армян не было обнаружено DRB1*08 и редко встречался DRB1*09, у бурят не было обнаружено DRB1*16.

- установлено, что межпопуляционные различия трех обследованных популяций по аллелям генов DQA1 и DQB1 касаются только редко встречающихся специфичностей (DQA*0401, DQB* 04), а также редко встречающихся гаплотипических сочетаний: DRB1*14 - DQA1*0501, DRB 1*09 -DQA 1*0301 hDRBI-DQBI -*14 -*0301, -*14 -*0502, -*14 -*0602

- установлено, что аллель DQB 1*0302 и соответствующий гаплотип DRB 1*04-DQB 1*0302, имеющий ассоциациации с аутоиммунными заболеваниями, у армян встречается в два раза чаще, чем у русских и бурят

- у русских был обнаружен ганлотип Б11В1-0()А1 *13 - *0501, не встречавшийся ни у армян, ни у бурят.

- установлено, что для русской популяции характерен более высокий уровень полиморфизма как отдельных генов, так и гаплотипических сочетаний, по сравнению с армянской и бурятской популяциями

Впервые были установлены генетические расстояния между исследованными популяциями, проведен их кластерный анализ, а также проведено сравнение с рядом европейских и азиатских популяций.

- при сравнении с основными европейскими популяциями было установлено, что наиболее близкими к русской по НЬА-профилю являются чешская, бельгийская и немецкая популяции.

- проведенный анализ говорит об определенной степени родства по НЬА-профилю армянской популяции с евреями ашкенази, итальянской и испанской популяциями, относящимися к средиземноморской группе.

- сравнительный анализ бурятской популяции с такими монголоидными популяциями, как корейцы, японцы, китайцы, эскимосы и тувинцы позволил определить наибольшее сходство только с тувинской популяцией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Данные о распределении специфичностей генов НЬА-ОЬШ1, -БС>А1, -и их сочетаний в здоровых популяциях русских, армян и бурят могут быть использованы в качестве контрольных для поиска маркеров генетической предрасположенности к развитию различных заболеваний, обусловленных нарушениями иммунитета, в разных этнических группах.

Полученные данные о различных НЬА профилях обследованных популяций служат теоретической базой для практических рекомендаций в клинической трансплантологии для поиска доноров аллогенного костного мозга в пределах одной национальности.

Популяционные данные могут быть использованы в судебно -медицинской практике для идентификации личности.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Гуськова, Ирина Алексеевна

- 79 -ВЫВОДЫ

1. У здоровых представителей русской популяции (г. Москва) наиболее часто встречались Б1Ф1-специфичности * 15, *11, *07, *13 и *04; наиболее редко -специфичности *09 и *10.

2. У русских был обнаружен гаплотип БЫВ 1 * 13-Б0А1 *0501, не встречавшийся ни у армян, ни у бурят.

3. Характер распределения специфичностей гена БЫВ1 у русских в целом соответствовал аналогичным данным для среднеевропейских популяций (чехи, немцы, бельгийцы), но отличался от южноевропейских (болгары) и североевропеских (финны). По генетическим расстояниям наиболее близкими к русским также являются бельгийцы, чехи, а затем немцы.

4. У здоровых представителей армянской популяции: наиболее часто определялись БИВ 1-специфичности - *11, *04 и * 15, наиболее редко -специфичность *09, не встречалась специфичность БИВ 1*08.

5. Характер распределения специфичностей гена Б11В1 у армян в целом соответствовал аналогичным данным для средиземноморской группы популяций (евреи ашкенази, итальянцы, испанцы), но отличался от средневропейских (французы). По генетическим расстояниям наиболее близкими к армянам являются евреи-ашкенази, затем испанцы и итальянцы.

6. У армян в два раза чаще, чем у русских и бурят, встречается аллель БОВ 1 *0302, а также соответствующий БЫВ 1-БОВ 1 гаплотип *04 - *0302, имеющие высокую степень ассоциации с аутоиммунными заболеваниями.

7. У здоровых представителей бурятской популяции: наиболее часто встречались БЫВ 1-специфичности - *04, * 14, *11 и *07; наиболее редко -специфичность *01; не встречались БЬШ1 специфичности *03,*16.

8. Характер распределения специфичностей гена БЯВ1 у бурят в целом соответствовал аналогичным данным для центральноазиатских популяций (тувинцы), но отличался от юго-восточных (корейцы, китайцы, японцы) и северо-восточных азиатских популяций (эскимосы). По генетическим расстояниям наиболее близкими к бурятам являются тувинцы, другие азиатские популяции находятся от бурят на большом генетическом расстоянии.

9. Русские, армяне и буряты не различались между собой по совокупности аллелей генов БС>А1 и БС)В1.

Ю.Межпопуляционные различия трех обследованных популяций по аллелям генов БС>А1 и БС)В1 касаются только редко встречающихся специфичностей (БОА*0401, БС)В*04), а также редко встречающихся гаплотипических сочетаний: БКВ1*14 - Б(2А1*0501, БКВ1*09 - 0()А1*0301 иБГШ1-БдВ1 -♦14 -*0301, -*14 -*0502, -*14 -*0602-8.

11. Русские отличаются от армян и бурят существенно большим разнообразием как в отношении специфичностей каждого из исследованных генов НЬА (БКВ1, БС)А1, БС)В1), так и, особенно, их гаплотипических сочетаний, что вероятно, отражает формирование русской популяции как "смешанной".

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гуськова, Ирина Алексеевна, 1999 год

1. Акопян A.B., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Иммунологические и иммуногенетические аспекты периодической болезни //Иммунология,-1998.-N1.-С.4-6.

2. Акопян A.B., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Особенности распределения аллелей и гаплотипов HLA I, II и III классов в армянской популяции // Иммунология.-1998.-N 1.-С.11-12.

3. Алексеев Л.П., Ундрицов И.М., Болдырева М.Н.,Трофимов Д.Ю., Якушева Л.М., Гуськова И.А., Василов Р.Г. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной расовой принадлежности //Иммунология.- 1994.-N 5.-С.18-21.

4. Дерябин В.Е. Многомерная биометрия для антропологов //М.: МГУ.-1983.-С.227.

5. Животовский Л.А. Показатель сходства популяций по полиморфным признакам // Ж.общ.биол.- 1979.-t.40, N 4.- С. 587-602.

6. Пасеков В.П. Родство и генетическая близость популяции /Итоги науки и техники.Математическая биология и медицина//М.:ВИНИТИ.-1978,-N 1.-С.166-209.

7. AIbert Е., Sierpe G., Keller Е., Bettinoti L. Oligotyping with DRB generic amplified DNA and oligonucleotides // Proceedings of the Eleventh International Histocompatibility Workshop and Conference. Oxford University Press.- 1992.-VoLl.-P.454-457.

8. L.Alexeev, A.Akopyan, M.Boldyreva, D.Trofimov, I.Guskova, L.Pospelov, V.Yazdovsky, R.Khaitov. The diversity of the class II HLA allele frequencies in two ethnics buriats and armenians.- Human Immunology. - 1996.-Vol.47. - No.1-2. -p.142.

9. Alexeev L., Khaitov R., Boldyreva M., Trofimov D., Guskova I., Fedoseeva T. Russian Normal //HLA 1997. Published by UCLA Tissue Typing Laboratory.- 1997.-P.241

10. Alexeev L., Khaitov R., Boldyreva M., Trofimov D., Guskova I., Fedoseeva Т., Demidova I., Zilov A. Buriat Normal // HLA 1997. Published by UCLA Tissue Typing Laboratory.- 1997.- P.258.

11. Alexeev L., Khaitov R., Boldyreva M., Trofimov D., Guskova I., Akopian A., Fedoseeva T. Armenian Normal // HLA 1997. Published by UCLA Tissue Typing Laboratory.- 1997.-P. 185

12. Andersen L.C., Beaty J.S., Nettles J.W.,Seyfried C.E., Nepom G.T., Nepom B.S. Allelic polymorphism in transcriptional regulatory regions of HLA-DQB genes // J.Exp.Med.- 1991.-Vol. 173.-P.181- 192.

13. Ayala F.J. The myth of Eve: molecular biology and human origins // Science.1995.-Vol.720.-P. 1930-6.

14. Boldyreva M., Trofimov D., Guskova I., Demidova I., Zilov A., Dedov I., Alexeev L. HLA genetic markers of IDDM in buriat population // Human Immunology.1996.-Vol.47.- N.l-2. P.156.

15. Bell J. The polymerase chain reaction // Immunol. Today.- 1989.- Vol.10.- N10.-P.351 355.

16. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B., Bennett W.S., Strominger J.L., Wiley D.C. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2 // Nature.-1987.-Vol. 329.- P.506- 511.

17. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B., Bennett W.S., Strominger J.L., Wiley D.C. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens //Nature.- 1987.- Vol.329.- P.512- 518.

18. Blackman M., Kappler J., Marrack P. The role of the T cell receptor in positive and negative selection of developing T cells // Science.- 1990.- Vol.248.- P. 133 5- 1341.

19. Bodmer J.G., Marsh S.G .E., Albert E.D., Bodmer W.F., Dupont Bo., Erlich H.A., Mach B., Mayr W.R., Parham P., Sasazuki T., Schreuder M.Th., Strominger J.L.,

20. Svejgaard A., Terasaki P.I. Nomenclature for factors of the HLA system, 1991 // Immunobiol.- 1993.- Vol.187.- P.51-69.

21. Bodmer J.G., Kennedy L.J., Lindsay J., Wasik A.M. Applications of serology and the ethnic distribution of three locus HLA haplotypes // Br. Med. Bull.- 1987.- Vol. 43.- P. 94- 121.

22. Bodmer J.G., Bodmer W.F., Studies on African Pygmies IV: a comparative study of the HL-A polymorfism in the Babinga Pygmies and other African and Caucasian populations // American Journal of Human Genetics.- I970.-Vol.22.-P.396-411.

23. Bodmer W.F., Trowsdale J., Young J., Bodmer J. Gene clusters and the evolution of the major histocompatibility system // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences.-1986.-Vol.312.-P.303-315.

24. Bodmer W.F., Bodmer J.G., Evolution and function of the HLA system // British Medical Bulletin.- 1978.-Vol.34.-P.309-316.

25. Bois M. French Rheumatoid Arthritis // HLA 1997.UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.- P.406.

26. Bois M. French normal //HLA 1997. UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.-P.219.

27. Bontrop R.E., Otting N., Broos L.A., Noort M.C., Renter M., Jonker M. RFLP analysis of the HLA-, ChLA-, and RhLA-DQ alpha chain gene regions: conservation of restriction site during evolution // Immunogenetics.-1989.-Vol.30.-P.432-9.

28. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood // Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1968.- Suppl.- P.77 78.

29. Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Stern L.J., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1 // Nature.- 1993.- Vol.364.- P.33- 39.

30. Brown J.H., Jardetzky T., Saper M.A., Samraoui B., Bjorkman P.J., Wiley D.C. A hypothetical model of the foreign antigen binding site of class II histocompatibility molecules //Nature (Lond).- 1988.- Vol.332.- P.845- 850.

31. Brown M.G., Driscoll J., Monaco J.J. Structural and serological similarity of MHC-linked LMP and proteasome (multicatalytic proteinase) complexes // Nature.- 1991.-Vol.353.-P.355 -357.

32. Bugawan TL. Begovich AB. Erlich HA. Rapid HLA-DPB typing using enzymatically amplified DNA and nonradioactive sequence-specific oligonucleotide probes. //Immunogenetics.- 1991.- Vol.34(6).-P413.

33. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. Genetics of Human Populations // In: ed. W.H.Freeman and Co.-1971.

34. Cavalli-Sforza L., Menozzi P., Piazza A. The History and Geography of Human Genes // Princeton University Press.-1994. Pages.

35. Cavalli-Sforza L., Bodmer W. The genetics of human populations // Ann. Hum. Genet.-1972.-Vol.36.-P.239-240.

36. Cellular and molecular immunology (ed. Abbas A.K., Lichtman H., Pober J.S.) // W.B.Saunders company, division of Harcourt brace & C.- 1994.

37. Ceppellini R., Curtoni E.S., Mattiuz P.L., Miggiano V., Scadeller G., Serra A. Genetics of leukocyte antigens: A family study of segregation and linkage // In: P.L.M. a. R.M.T.E.S. Curtoni ed. Histocompatibility Testing.- 1967.-P. 149-187.

38. Charron D., Lotteau V., Turmel P. Hybrid HLA-DC antigens molecular evidence for gene transcomplementation // Nature.- 1984.- Vol.312.- P.157.

39. Charron D. HLA. Genetic diversity of HLA Functional and Medical Implication // Proceedings of the Twelfth International Histocompatibility Workshop and Conference. Paris: EDK.-1997.-Vol. I, II.

40. Chimge N.O., Tanaka H., Kashiwase K., Ayush D., Tokunaga K., Saji H., Akaza T., Batsuuri J., Juji T. The HLA system in the population of Mongolia // Tissue Antigens.- 1997.Vol.49.-P.477-483

41. Cotton R. Detection of single base changes in nucleic acids // Biochem. J.- 1989.-Vol.263.- Pl-10.

42. Cresswell P., Awa R.R., Davis J.E., Lamb C.A., Riberdy J.M., Roche P.A. Intracellular transport and peptide binding properties of HLA class II glycoproteins // Semin. Immunol.- 1990.- Vol.2.- P.273 280.

43. Davis M.M., Bjorkman P.J. T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition // Nature.- 1988.- Vol.334.- P.395- 402.

44. Degen E., Cohendoyle M.F., Williams D.B. Efficient dissociation of the p88 chaperone from major histocompatibility complex class I molecules requires both beta-2-microglobulin and peptide // J.Exp.Med.- 1992.- Vol.175.- P. 1653 1661.

45. Dektiareva E.A., Puzyrev V.P. Genetic HLA system in the Northern Khant population compared with other Ugro-Finnish peoples // Genetika.-1993.-Vol.29.-P.515-519.

46. Driscoll J., Brown M.G., Finley D., Monaco J.J. MHC-linked LMP gene products specifically alter peptidase activities of the proteasome // Nature.- 1993.- Vol.365.-P.262 264.

47. Duquesnoy R.J., Trucco M. Genetic basis of cell surface polymorphisms encoded by the major histocompatibility complex in humans // Crit.Rev.Immunol.- 1988.-Vol.8.- P.103- 145.

48. Erlich H.A., Gelfand D.H., Saiki R.K. The polymerase chain reaction can synthesize millions of copies of s specific DNA sequence in a brief in vitro reaction // Nature.- 1988.- Vol. 331.- P.461 462.

49. Erlich H., Bugawan T., Begovich A., Scharf S. Analysis of HLA class II polymorphism using polymerase chain reaction // Arch. Pathol. Lab. Med.- 1993.-Vol.117.-P .482-485

50. Falk K., Rotzschke O., Stevanovic S., Jung G., Rammensee H.G. Allele-specific motifs revealed by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules // Nature.-1991.-Vol.351.- P.290 296.

51. Fletcher J., Mijovic C., Odugbesan O., Mackay E., Bradwell A.R., Barnett A.H. HLA-DR and DQ polymorphisms in subjects of Asian Indian and White Caucasian origin // Molec. Immunol.- 1988.- Vol.25.- P.411- 417.

52. Gaczynska M., Rock K.L., Goldberg A.L. Gamma-interferon and expression of MHC genes regulate peptide hydrolysis by proteasomes // Nature.- 1993.- Vol.365.-P.264 267.

53. Garovoy M. Southern Han normal // HLA 1997. UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.- P.263.

54. Germain R.N. MHC-dependent antigen processing and peptide presentation: providing ligands for T lymphocyte activation // Cell.- 1994.- Vol.76.- P.287 299.

55. Germain R.N., Margulies D.H. The biochemistry and cell biology of antigen processing and presentation // Annu. Rev. Immunol.- 1993.- Vol.11.- P.403 450.

56. Glynne R., Powis S.H., Beck S., Kelly A., Kerr L.-A., Trowsdale J. A protesome-related gene between the two ABC transporter loci in the class II region of the human MHC //Nature.- 1991.- Vol.353.- P.357.

57. Goldberg A.L., Rock K.L. Proteolysis, proteasomes and antigen presentation // Nature.- 1992.- Vol.357.- P.375 379.

58. Graugaard B., Bonde L., Grunnet N. Inuits/Eskimos Normal // HLA 1997. UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.- P.302.

59. Grunnet N., Steffensen R., Varming K., Jersild C. HLA class I alleles typed by PCR-ARMS in Greenlanders of Eskimo origin // HLA. Genetic diversity of HLA

60. Functional and Medical Implication. Proceedings of the Twelfth International Histocompatibility Workshop and Conference. Paris. EDK. 1997.- Vol.IL- P. 167169.

61. Haldane J.B.S. The estimation and significance of the logarithm of a ratio of frequencies // Ann. Hum. Genet.- 1956.- Vol.20.- P.309- 313.

62. Hammer J., et.al., Sinigaglia F. Promiscuous and allele-specific anchors in HLA-DR-binding peptides // Cell.- 1993.- Vol.74.- P.197 203.

63. Hanson I.M., Gorman P., Lui V.C.H.,Cheah K.S.E., Solomon E., Trowsdale J. The human alpha2 (XI) collagen gene (COL11A2) maps to the centromeric border of the Major Histocompatibility complex on chromosome 6 // Genomic.- 1989.- Vol.5.- P. 925- 931.

64. Hanson I.M., Trowsdale J. Colinearity of novel genes in the class II regions of the MHC in mouse and Human // Immunogenetics.- 1991.- Vol.34.- P.5- 11.

65. Hashimoto M., Kinoshita T., Yamasaki M., Tanaka H., Imanishi T., Ihara H., IchikawaY., Fukunishi T. Gene frequencies and haplotypic associations within the HLA region in 916 unrelated Japanese individuals // Tissue Antigens.- 1994.-Vol.44.-P.166-173

66. Hickson R.E., Cann R.L. Mhc allelic diversity and modern human origins // J. Mol. Evol.- 1997.- Vol.45.-P.589-598

67. Hodge S.E. Linkage Analysis Versus Association Analysis Distinguishing Between Two Models That Explain Disease Marker Associations // Am. J. Hum. Genet.- 1993.- Vol.53.- P. 367- 384.

68. Hughes A.L., Nei M. Ancient interlocus exon exchange in the history of the HLA-A locus // Genetics.-1989.-Vol.l22.-P.681-6.7

69. Hunt D,F., et.al., Engelhard V. H. Characterization of peptides bound to the class I MHC molecule HLA-A2.1 by mass spectrometry // Science.- 1992.- Vol.255.- P.1261 1263.

70. Ivanova R., Naoumova E., Lepage V., Djoulah S., Yordanov Y., Loste M.N., Charron D. HLA-DRB1, DQA1, DQB1 DNA polymorphism in the Bulgarian population //Tissue Antigens.- 1996.-Vol.47.-P. 122-126

71. Jenkins D., Fletcher J., Mijovic C., Bradwell A.R., Barnett A.H. Analysis of MHC class II DNA polymorphisms in negroid subjects // Molec. Immunol.- 1990.- Vol.27.-P.297- 302.

72. Jungerman M., Sanchez-Mazas A., Fichna P., Ivanova R., Charron D., Hors J.,

73. Djoulah S. HLA class II antropological study in the Polich population from

74. Wielkopolska // Proceedings of the Twelfth International Histocompatibility

75. Workshop and Conference. Paris: EDK.-1997.-Vol.II.-P.194-196.81Juji T. Japanese normal // HLA 1997. UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.1. P.271.

76. Kawasaki E. Saiki R. Erlich H. Genetic analysis using polymerase chain reaction-amplified DNA and immobilized oligonucleotide probes: reverse dot-blot typing. // Methods in Enzymology.- 1993.- Vol.218.-P369-381

77. Kappes D., Strominger J.L. Human class II major histocompatibility complex genes and proteins // Ann. Rev. Biochem.- 1988.- Vol.57.- P.991- 1028.

78. Kelly A.P., Monaco J.J., Cho S., Trowsdale J. A new human HLA class II-related locus, DM //Nature.-1991.- Vol.353.- P.741- 744.

79. Kelly A., Powis S.H., Glynne R., Radley E., Beck S., Trowsdale J. Second proteasome-related gene in the human MHC class II region // Nature.- 1991.-Vol.353.-P.667.

80. Kleijmeer M.J., Kelly A., Geuze H.J., Slot J.W., Townsend A., Trowsdale J. Location of MHC-encoded transporters in the endoplasmic reticulum and cis-Golgi // Nature.- 1992.- Vol.357.- P.342 344.

81. Kwok W.W., Mickelson E., Masewicz S., Milner E.C.B., Hansen J., Nepom G.T. Polymorphic DQ alpha and DQ beta interactions dictate HLA class II determinants of allo-recognition // J. Exp.Med.- 1990.- Vol.171.- P.85- 95.

82. Kwok W.W., Schwartz D.,Nepom B., Thurtle P., Hock R., Nepom G.T. HLA-DQ molecules form alpha-beta heterodimers of mixed allotype // J.Immunol.- 1988.- Vol. 141.- P. 3123-3127.

83. Lazaro A.M., Fernandez-Vina M.A., Raimondi E., Marcos C.Y., Stastny P. Two south american indian tribes normal // HLA 1997. UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.- P.285.

84. Lester S., Gao X., Varney M., Tilanus M., Boettcher B., McCluskey J. Australian Aboriginal Normal // HLA 1997. UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.- P.303.

85. Madden D.R., Garboczi D.N., Wiley D.C. The antigenic identity of pepide/MHC complexes: a comparison of the conformations of five viral peptides presented by HLA-A2 // Cell.- 1993.- Vol.75.- P.693 708.

86. Madden D.R., Gorga J.C., Strominger J.L., Wiley D.C. The structure of HLA-B27 reveals nonamer "self-peptides" bound in an extended conformation // Nature.- 1991.-Vol.353.- P.321 325.

87. Madden D.R., Gorga J.C., Strominger J.L., Wiley D.C. The three -dimensional structure of HLA-B27 at 2,1 A resolution suggests a general mechanism for tight peptide binding to MHC // Cell.- 1992.- Vol.70.- P. 1035 1048.

88. Maeda M., Murayama N., Ishii H., Uryu N., Ota M., Tsuji K., Inoko H. A simple and rapid method for HLA-DQA1 genotyping by digestion of PCR-amplified DNA with allele specific restriction endonuclease // Tissue Antigens .- 1990.- Vol. 34.-P.290- 298.

89. Maniatis T.M., Fritsch E.F., Sambrook J. Molecular cloning. A Laboratory Manual. // Cold. Spring. Harbor. Laboratory. New York.- 1982.

90. Marsh S.G., Bodmer J.G. HLA class II nucleotide sequences // Hum. Immunol.-1991.- Vol.31.-P.207- 226.

91. Messer G., Zemmour J., Orr H.T., Parham P., Weiss E.H., Girdlestone J. HLA-J: A second inactivated Class I HLA gene related to HLA-G and HLA-A: Implications for the evolution of the HLA-A related genes // J. Immunol.- 1992.- Vol.148.- P.4043.

92. Monaco J J. Genes in the MHC that may affect antigen processing // Curr. Opin. Immunol.- 1992.- Vol.4.- P.70 -73.

93. Mullis K.B., Faloona F. Specific synthesis of DNA in vitro via polymerase catalyzed chain reaction // Methods Enzymol.- 1987.- Vol.155.- P.335 350.

94. Neefjes J.J., Ploegh H.L. Inhibition of endosomal proteolytic activity by leupeptin blocks surface expression of MHC class II molecules and their conversion to SDS resistant alpha-beta heterodimers in endosomes // EMBO J.- 1992.- Vol.11.- P.411.

95. Neefjes J.J., Stollorz V., Peters P.J., Geuze H.J., Ploegh H.L. The biosynthetic Pathway of MHC class II but not class I molecules intersects the endocytic route // Cell.- 1990.- Vol.61.-P.171 183.

96. Parham P. HLA, anthropology, and transplantation // Transplant. Proc.-1993.-Vol.25. P.159-161

97. Peters P.J., Neefjes J.J., Oorschot V., Ploegh H.L., Geuze HJ. Segregation of MHC class II molecules from MHC class I molecules in the Golgi complex for transport to lysosomal compartments //Nature.- 1991.- Vol.349.- P.669 676.

98. Petersen G.M.,Ward J.I.,Terasaki P.I., Schanfield M.S., Ferrell R.E., Scott E.M., Park M.S. Genetic polymorphisms in south-west Alaskan Eskimos // Hum.Hered.-1991.-Vol.41.-P.236-247

99. Ploski R, Ronningen KS, Thorsby E HLA class II profile of a Polish population: frequencies of DRB1, DQA1, DQB1 and DPB1 alleles and DRB1-DQA1-DQB1 haplotypes //Transplant. Proc.- 1996.-Vol.28. P.3431-3432.

100. Powis S.H., Mockridge L, Kelly A., Kerr L.-A., Glynne R., Gileadi U., Beck S., Trowsdale J. Polymorphism in second ABC transporter gene located within the class II region of the human MHC // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1992.- Vol.89.- P. 1463.

101. Riberdy J.M., Newcomb J.R., Surman M.J., Barbosa J.A., Cresswell P. HLA-DR molecules from an antigen-processing mutant cell line are associated with invariant chain peptides // Nature.- 1992.- Vol.360.- P.474 477.

102. Roberts D.F. Applications of polymorphisms in anthropogenetic studies // Hum. Biol.- 1982.-Vol.54.-P.175-192.

103. Roche P.A., Cresswell P. Invariant chain association with HLA-DR molecules inhibits immunogenic peptide binding //Nature.- 1990.- Vol.345.- P.615 618.

104. Roche P.A., Teletski C.L., Stang E., Bakke O., Long E.O. Class II MHC molecules are transported to endosomes via the cell surface // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.- Vol.90.- P.8581 8585.

105. Rudensky A.Y., Preston-Hurlburt P., Al-Ramadi B.K., Rothbard J., Janeway C.A.J. Truncation variants of peptides isolated from MHC class II molecules suggest sequence motifs // Nature.- 1992.- Vol.359.- P.429 431.

106. Sercarz E.E., Lehmann P.V., Ametani A., Benichou G., Miller A., Moudgil K. Dominance and crypticity of T cell antigenic determinants // Annu. Rev. Immunol.-1993.- Vol.11.- P.729 766.

107. Sette A., et.al., Grey H.M. HLA-DR4w4-bimding motifs illustrate the biochemical basis of degeneracy and specificity in peptide-DR interactions // J.Immunol.- 1993.-Vol.151.- P.3163 3170.

108. Steiner D.F., Bell G.I., Hammer R.F. Cellular and molecular biology of the b cell: an overview // Perspectives on the Molecular Biology and Immunology of the Pancreatic beta cell.- 1986. P. 19 - 35.

109. Stern L.J., Wiley D.C. Antigenic peptide binding by class I and class II histocompatibility proteins // Structure.- 1994.- Vol.2.- P.245 251.

110. Tait B. MHC from serology to sequence // Today's Life Sci.- 1990.- P.30- 40.

111. Terasaki P.I., Gjertson D.W. HLA 1997 //UCLA Tissue Typing Laboratory.-1997.

112. Teyton L., O'Sullivan D., Dickson P.W., Lotteau V., Sette A., Fink P., Peterson P.A. Invariant chain distinguishes between the exogenous and endogenous antigen presentation pathways //Nature.- 1990.- Vol.348.- P. 39 44.

113. Thomson G., Bodmer W.F., Bodmer J. The HL-A system as a model for studying the interactions between selection, migration and linkage // In: ed. Proceedings of the International Conference on Population Genetics and Ecology 1975, New York: Academic

114. Thomson G. The human histocompatibility system: anthropological considerations //Am. J. Phys. Anthropol.- 1983.- Vol.62.-P.81-89.

115. Trowsdale J.Genetics and polymorphism: class II antigens // Br.Med.Bull.- 1987.-Vol.43.- P.15-36.

116. Trowsdale J., Hanson I., Mockridge I., Beck S., Townsend A., Kelly A. Sequences encoded in the class II region of the MHC related to the "ABC" super family of transporters //Nature .- 1991.- Vol. 348.- P.741- 744.

117. Trowsdale J., Ragoussis J., Campbell R.D. Map of the Human Major Histocompatibility Complex // Immunol.Today.- 1991.- Vol.12.- P.443- 446.

118. Tsuji K., Aizawa M., Sasazuki T. HLA 1991.Proceedings of the Eleventh International Histocompatibility Workshop and Conference //Oxford University Press.-1992.-Vol. I, II.

119. Turco E., Manfras B.J., Ge L., Rudert W.A., Trucco M. The X boxes from promoters of HLA class IIB genes at different loci do not compete for nuclear protein-specific binding // Immunogenetics.- 1990.- Vol.32.- P.l 17- 128.

120. White T.J., Arnheim N., Erlich H.A. The polymerase chain reaction // TIG.-1989.- Vol.5.-N6.- R185 189.