Полиморфизм генов белка, переносящего эфиры холестерина, параоксоназы 1 и эффективность гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Ким, Марина Владимировна

• Ким, Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов белка, переносящего эфиры холестерина, параоксоназы 1 и эффективность гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа»

Степень разработанное!и темы исследования:

В ли гературе имеются данные о взаимосвязи генотипов Tag 1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), Q192R полиморфизма гена иараоксопазы 1 (PON 1) с эффективностью г и i ю л и и и д с м и ч е с к о й терапии. В 2014 году J. Li с соавторами провели исследование, в котором изучали эффективность терапии аторвастатином у больных ИБС - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена СЕТР. Через 3 месяца лечения стати нам и уровни общего холестерина, холестерина липопротеипов низкой плотности и трпглицерпдов снизились у носителей В2В2 1еношпа, плазменный уровень ТГ у носителей В2В2 генотипа был ниже по сравнению с эшм показателем у носителей В1В2 и ВI В1 генотипов. Таким образом, сделан вывод о взаимосвязи Tag 1В полиморфизма гена СЕТР с эффективностью ги пол ш i идем и ч ее кой терапии у больных с ИБС. Q. Li с соавторами в 2014 году провели мегаанализ. включающий 32 исследования, и сделали вывод, что влияние статипов на показатели липидного спеюра крови не зависело oí i еношпов Tag IB полиморфизма гена СЕТР. В двойном слепом рандомизированном плацебо-кош ролируемом многоцентровом исследовании Diabetes Alorvastatin Lipid Intervention (DALI) изучалось влияние TaqlB и А-629С полиморфизмов гена СЕТР на эффективность лечения аторвас raí ином у 2 17 нацистов с СД 2 шпа [151]. Влияние аторвасгатина на показатели липидного спеклра крови не зависело oí ¡еношпов пoJIИмopфизмa iена СЕТР.

Ran Fu с соавторами в Китае в 2008 году провели исследование у больных ишемической болезнью сердца. На фоне лечения симвастатином уровень ХС ЛПВП был выше у носителей генотипа RR по сравнению с этим показателем у постелей QR генотипа геи а паракеоназы J. H.Z. Mirdamadi с соавторами в 2008 году установили, ч то у носителей генотипов R192R и Q192R гена паракеоназы 1 на фоне терапии статинами о л мечено более выраженное снижение уровня триглицеридов по сравнению с этим показателем у носителей QQ генотипа. В крупном проспективном исследовании Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study, как и по данным других работ, не было выявлено связи генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 с тяжеспло, нрогрессированием атеросклероза, ею осложнениями и ответом па лечение статинами [97. 99].

У больных сахарным диабетом 2 тина изучена взаимосвязь терапии статинами и активности фермента параоксоназы 1 [150, 159, 206]. Однако, в доступной нам литературе не найдено публикаций об эффективности терапии ситгинами у пациентов с сахарным диабетом 2 тина - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

С учетом сохраняющейся тенденцией к росту сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа, дальнейшее изучение нарушений в системе липидиого обмена с целыо определения индивидуальных фармакологических подходов к лечению представляет большой ишерес и актуальность.

Цель исследования:

II зучи1ь распределение ichoihhob и встречаемость аллелей Tag IВ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина. Q192R полиморфизма i епа параоксоназы 1 и оцени ть риск сердечно-сосудистых осложнении, динамику показателей липидиого спектра крови на фоне терапии ашрвасгатином у больных сахарным диабетом 2 типа - носи юлой различных геношпов исследуемых i енов.

Задачи исследования:

1. Оценить распределение В1131, В1В2, В2В2 генотипов и встречаемость В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего ")фиры холестерина, распределение Q192Q, Q192R, R192R renoi ипов и встречаемость Q и R аллелей гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц.

2. Определить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабеIом 2 типа - носителей различных генотипов TaqIB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена иараоксоназы 1.

3. Сопоставить показатели липидиого спектра крови у больных сахарным диабегом 2 типа и у здоровых лиц - носителей различных генотипов TaqIB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и QI92R полиморфизма гена иараоксоназы 1.

4. Оценить динамику показателей липидного спектра крови на фоне терапии аторвастагипом у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqIB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

Научная новизна работы:

Впервые установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в Сан к i -I ici ербурге, носительсгво В1 В1 генотипа TaqIB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, ассоциируется со значительным повышением риска развития не фатального острого нарушения мозювого кровообращения - в 1.85 раза. У больных сахарным диабе!ом 2 типа выявлены генетические маркеры эффективности терапии статинами. Через 3 месяца лечения аторвастатином у больных сахарным диабеiом 2 типа -носшелей Q192Q генотипа гена параоксоназы 1 и таилоiипов В1В2 Q192Q генов белка, переносящего эфиры холестерина, н параоксоназы 1 степень снижения

общего холестерина больше, чем у пациентов - носителей £>19211 генотипа и гаплотипов В1В1; 019211 исследованных генов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа носптельство В1 В1 генотипа ТацГО полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, ассоциируется с повышением в 1,85 раз риска развития острого нарушения мозгового кровообращения, что позволяет отнести больных сахарным диабетом 2 типа - носителей данного генотипа к группе повышенного риска развития инсульта. Выявлена более высокая эффективность терапии аторвастатипом у больных сахарным диабетом 2 типа носителей 01920 генотипа гена иараоксопазы 1 и носителей гаплотипов В1В2/01920 генов белка, переносящего эфиры холестерина, и иараоксопазы 1, что выражалось в более значимом снижении уровня общего холестерина через 3 месяца лечения, чем у пациентов -носителей 0192К генотипа и носителей гаплотипов В1 В1 0192К. Данный факт может использоваться в практическом здравоохранении для прогнозирования эффективности лечения аторвастатином больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией.

Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процесс кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии. кардиологии и функциональной диагностики имени Г.Ф. Ланга ГБОУ В ПО ПСПбГМУ им. 11.11. Павлова Минздрава России и Федерального государственного бюджешого учреждения «Северо-Западный федеральный медицинский исследоваIельский цешр» Минис!ерсгва здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России).

Методология п методы исследования

Исследование проводилось в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Сапкт-

Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Северо-Западный федеральный медицинский исследова гельский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Лабораторные исследования выполнялись в Центральной клинико-диагностической лаборатории ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. II. II. Павлова Минздрава России и клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России. Молекулярно-генетнческое исследование проводилось в «Лаборатории высокотехнологичных методов молекулярного анализа ДНК отдела молекулярно-генетичееких технологий научно-исследовательского центра» ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. II.П. Павлова Минздрава России под руководством заведующей лаборатории, доктора биологических наук С.И. Пчелиной.

В исследование включались больные с установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа, мужчины и женщины в возрасте от 35 до 80 лег, не получающие гиполииидемическую терапию, находящиеся па стабильной сахароснижающей. антиаигииалыюй и антнгипертепзивной терапии на протяжении последних 3 месяцев, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Большинству пациентов с СД 2 типа, дпелппидемией, ИБС препараты статинов были рекомендованы ранее для постоянною применения. Однако многие пациенты отменяют эту терапию. Именно такие больные были включены в паше исследование для оценки исходного состояния липидного обмена.

В исследование не включали пациентов, которые не подписали информированное согласие, с ожидаемой продолжительностью жизни менее 2 ле1. с наличием тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы (ХСН ППУф.кл (ЫУНА), неконтролируемая артериальная пптертеизия. перенесенные ИМ и ОНМК в течение последних 6 месяцев), с тяжелыми поражениями печени и почек, психическими заболеваниями, острыми инфекционными заболеваниями, обострением хронических заболеваний, беременные и кормящие женщины, с наличием противопоказаний к терапии препаратами ингибиторов 3-гидрокси-

3-метилглутарил-котнзим А рсдуктазы, тяжелыми микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, а иакже с нарушениями функции щитовидной железы. Группу контроля составили практические здоровые лица в возрасте от 18 до 69 лет. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ГБОУ НПО ПСПбГМУ им. П.П. Павлова Минздрава России.

Было обследовано 386 больных сахарным диабетом 2 типа (77 мужчин и 299 женщин), а также 187 практически здоровых лиц (41 мужчин и 146 женщин). Проведена оценка клинических и антропометрических данных пациентов, анализ показателей углеводного метаболизма, параметров липидного спектра крови, молекулярио-гепетическое исследование.

Группу лечения составили 164 пациента с сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией, которые подписали информированное согласие на терапию с таги нами и оценку показателей липидного спектра крови через 3 месяца лечения аторвастатином в дозе 20 мг в сутки. Через 3 месяца лечения статинами при отсутствии достижения целевых параметров липидного спектра крови всем пациентам была скорректирована гиполипидемическая терапия, и в дальнейшем больные наблюдались у терапевта в поликлинике по месту жительства.

Клинические и антропометрические методы обследования больных

У всех больных оценивался возраст на момент обследования, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, объем талии и наличие ожирения или избы 1 очной массы тела. По данным анамнеза и результатам ранее проведенных исследований оценивалось наличие 1 ипертонической болезни, ншемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения. Учитывался характер проводимой )ерапни.

Степень ожирения определялась по величине индекса массы тела (ПМТ) согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения [232]. ПМТ рассчитывался как отношение массы тела, измеренной в килограммах, к росIу в метрах, возведенных в квадрат (кг/м").

Определение показателей углеводного метаболизма Параметры углеводного обмена оценивались у 386 больных сахарным диабетом 2 типа (87 мужчин и 299 женщин), получавших ранее и па момент обследования лекарственные препараты для лечения диабета.

Уровень гликированного гемоглобина определялся реферепеным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на анализаюре Bio-Rati D-10. единицы измерения - %.

Определение показателей функции щитовидной железы Для исключения нарушения функции щитовидной железы, как возможной причины нарушения лпиидного обмена, проводилось определение тпреотропного гормона на иммуноферментном анализа горе ARCHITECT® i 1OOOSR компании Abbott (США), единицы измерения мкМЕУл.

Определение показателей липидного епектра крови Исследование показателей липидного спектра крови выполнено у всех обследованных больных сахарным диабетом 2 тина, не получавших терапию еиггинами в течение последних 3 месяцев до включения в исследование, и у практически здоровых лип. У пациентов, включенных в группу лечения, показатели липидограммы оценивались также через 3 месяца после лечения стгинами.

Для исследования показателей липидного спектра проводился забор венозной крови утром натощак не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи. Концентрации общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ). холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определялись в сывороi ке крови ферментным методом на биохимическом анализаторе COBAS INTEGRA 400 фирмы Roche (Швейцария) с использованием реагентов, калибраторов и конгролей указанной фирмы, единицы измерения - ммоль/л.

Расчег концешрации холестерина липопро тейпов очень низкой плотности (ХС4 J ИЮНИ) проводился по формуле: ХС Л1ЮНП = ТГ 2.18, ммоль/л [22].

Расчет концентрации холестерина липоиротеинов низкой плотности (ХС ЛППП) проводился по формуле: ХС ЛПНП = ХС - (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП), ммоль л [109].

Коэффициент атсрогешюсти (К А) рассчитывался но формуле: КА= ХС-ХС ЛПВП ХС ЛПВП [22].

Для определения сгруктуры дислииидемий использовались значения 90% отрезных точек распределения уровней общего холестерина и триглицеридов, а также значения 10% отрезных точек распределения концентрации ХС ЛПВП в соответствии с полом и возрас i ом [21 ].

Мо чекулярно-генетические методы исследования

Молекулярно-i енешческое исследование выполнено у всех больных сахарным диабеюм 2 типа и практически здоровых лиц и включало выделение дезоксирибонуклснновой кислот из лейкоцитов крови больных сахарным диабетом 2 типа, проведение полимеразиой цепной реакции, определение полиморфных вариантов генов параоксопазы 1 и белка, переносящего зфиры холестерина, методом рестрикциоиного анализа.

Выделение дезокеирибон) тс ie и новой кислоты из лейкоцитов крови

От каждого пациента с сахарным диабетом 2 типа был осуществлен забор крови из пальца в объеме 500 мкл в пробирки, содержащие ЗОмкл ЭДТА 0.5М рН 8.0 в качестве антикоагулянта. Д11К выделяли из лимфоциюв периферической крови по меюду Канкеля [43].

К 50()мкл крови добавляли 250 мкл раст вора LST (29 птМ Tris-ПС 1 рН 7.4. ЮтМ NaCl, 3 тМ MgCl:). осюрожно перемешивали и добавляли 250 мкл раствора 4TNLB (5% сахарозы, 4% NP-4Í), 29 тМ Tris-llCl pi I 7.4. 10 mM NaCl, 3mM MgCh). После цептрифугировапия в течении 10 мин. при 5 тыс. об./мин. супсрна iaHi сливали и лейкоциты промывали 2 раза в 500 мкл pací вора, содержащего 29mM Tris-HCl рН 7.4. 10 тМ NaCl, 1 тМ MgCl2. 0.25М сахарозу). Смесь центрифугировали, и к осадк\ добавляли 300 мкл TNH рII 8.0 (0.01 М Tris-HCl рН 8.0. 0.01М NaCl. 0.01 М ЭДГА рН 8.0). 1% SDS и 40мкг мл про1еиназы К. Pací вор ипкчбировали в 1ечение 3-2 часов про 40-50°С для протеоли за. После

инкубации с иротепназой К смесь последовательно обрабатывали ЗООмкл фенола, 300 мкл фенол-хлороформа (50%/50%) и 300 мкл хлороформа. После каждой обработки смесь центрифугировали и отбирали еупернатапт. ДНК осаждали 2.5 объемами 96% этанола в присутствии 0.3М ацетата натрия. Затем ДНК промывали 3 раза 70% этанолом, высушивали и растворяли в воде. Выход ДНК составил 40-50мкг ДНК из 500 мкл цельной крови.

Полимеразиая цепная реакция Лолимеразпая цепная реакция (ПЦР) проводилась на автоматическом тсрмоциклере «MJ Research» (MJ Research Inc.) с использованием термос!абильной рскомбинантпой Taq нолпмеразы фирмы "Сибэнзпм" (Россия). В каждом конкрешом случае амплификация анализируемых участков генов проводилась при определенных условиях.

И с еле давание полиморфных вариантов генов белка, переиоеягцего эфиры холеетерина, и параокеоназы 1 Определение полиморфизмов генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параокеоназы 1 проводилось методом рестрикционного анализа, основанном па нарушении распознавания участков ДНК с измененной нуклеотидной последовательностью ферментами рестрикциоппыми эндонуклеазами или возникновении новых сайтов рестрикции, выявляемых по изменению длин ресгрикциоиных фрагмен го в во время проведения электрофореза [125].

Определение Taq IB полиморфизма гена белка, переиоеягцего эфиры холеетерина (СЕТР) Для идентификации полиморфных аллелей В! и В 2 в гене СЕТР (полиморфизм TaqlB) нами был использован меюд на основе ПЦР и ресгрикционного анализа [61]. Амплификацию фрагмента гена проводили с использованием следующей последовательности олигонуклеотидов:

верхний праймер 5'- CACTAGCGCAGAGAGAGGAGTGCC-3* и обратный праймер - 5" С Т G A G С' С С A G С С С > CA С .ЛОТ А А С - 3". Амплификацию проводили в 15 мкл реакционной смеси, содержащей по 0,5 пмоль каждого праймера.

3-10 hi геномной ДНК. 5 мкл амплификацнонной смеси MasterMix (Thermo Sientific. Латвия) и 7.5 мкл дистиллированной воды. Чтобы предотвратить испарение реакционной смеси в ходе ПЦР, наслаивали 10 мкл вазелинового масла. Амплификации проводили на термоциклсре Терцик (ДНК-Технология, Москва). После первоначальной денатурации при 95°С в течение 5 мин. 30 циклов амплификации проводили в следующем гемнературно-временном режиме: плавление 92НС - 1 мин. отжиг 63°С - 1 мин, синтез 72°С - I мин. После завершения 30 циклов амплификации проводили заключительный синтез при 72"С в течение 7 мин. В результате амплификации получали площадку длиной 535 п.п. С целью проведения рсстрикционного анализа ПЦР продукт инкубировался с 1ед. Таq 1 в течение ночи. В случае аллеля В1 ПЦР-иродукт расщеплялся на фрагменты длиной 361 и 174 п.п. В случае аллеля В2 сохранялся нерасшспленный ПЦР-продукт длиной 535 п.п.

Результаты генотипирования полиморфных аллелей гена СЕТР представлены на рисунке 1.

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10

2.8 В1В1; 3. 7, 9, 10 В1В2: 1. 4. 5, 6 - В2В2.

Рисунок 1 Определение аллельттых вариантов TaglB полиморфизм гена белка,

переносящего эфиры холестерина.

Идентификация полиморфных аллелей в гене PONJ (Q191R, rs662) Для идентификации полиморфных аллелей в гене PON1 (Q191R) нами был использован метод, разработанный Ахмедовой С.Н. и соавт. в 1999 i-оду. Амплификацию проводили в 15 мкл реакционной смеси, содержащей в конечной

концентрации 67 ммоль Tris-MCI pi 18.8. 16,6 ммоль (NH4)2S04, 0,1% тритон Х-100, 1,5 ммоль MgC12, но 0.5 имоль каждого нраймера. 200 мкмоль clNTP, 1 ед. Taq ДНК полимеразы и 3-10 пг геномной ДНК. Чтобы предотвратить испарение реакционной смеси в ходе ПЦР, наслаивали 10 мкл вазелинового масла. Амплификации проводили на термоциклере Терцик (ДНК-Технология, Москва). После первоначальной денатурации при 95"С в течение 5 .чип. 30 циклов амплификации проводили в следующем температурио-времеииом режиме: плавление 92°С I мин, отжиг 60"С 1 мин. синтез 72°С - 1 мин. После завершения 30 циклов амплификации проводили заключительный синтез при 72°С в течение 7 мин. В результате амплификации получали площадку длиной 99 п.и. С целью проведения рестрикционного анализа ПЦР продукт инкубировался с 1ед. Mbol в растворе, содержащем: 1 ммоль Tris-HCl pH 8.5, 1 ммоль MgCI2, 10 ммоль KCl и 0.01 млг/мл BSA при 37оС в течение ночи.

Продукты рестрикции подвергались электрофорстичсскому разделению в 12% ПААГ с последующей окраской тгидием бромидом и визуализацией в ультафиолете. Результаты генотипирования полиморфных аллелей гена PONI в 191 позиции представлены на рисунке 2.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1-5. п - QO i оно i ии: 6 - QK i еноч ип: S - RR генотип: - ПЦР продукт: 10 - маркер pBR 322 BsuRI.

Рисунок 2 Определение аллельных вариантов Q191R.

Для проведения сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов исследуемых генов у больных сахарным диабетом 2 типа и в популяции использовались данные, которые были получены в результате исследования контрольной здоровой группы пациентов.

Основные положении, выносимые на защиту:

1. Для больных сахарным диабетом 2 типа характерны выраженные нарушения липидного метаболизма, однако, эти изменения не зависят от полиморфизма генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параокеопазы 1. У пациешов с сахарным диабетом 2 типа распределение часто г аллелей и генотипов íena белка, переносящего эфиры холестерина (TaqlB полиморфизм), и гена параокеопазы 1 (Q192R полиморфизм) не отличается от распределения частот исследуемых аллелей и генотипов у практически здоровых лип.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа риск развития сердечно-сосудис!ых осложнений, обусловленных атеросклерозом, ассоциирован с TaqlB полиморфизмом гена белка, переносящего эфиры холестерина - посительство В1В1 генотипа является фактором риска развития острого нарушения мозгового кровообращения.

3. Эффективность терапии ингибиторами З-гпдрокси-З-метилглутарил-коэизим А редуктазы зависит oí полиморфизма генов, участвующих в липидном метаболизме. Ноеительство Q192Q reno типа гена параокеопазы 1 и гаплотппов В1В2 Q192Q генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параокеопазы 1 ассоциировано с большим снижением aiepoi енных фракций липпдов, чем ноеительство генотипа Q192R и i аилотипов B1B1/Q192R.

Степень доеi оверности

Ciainciический анализ полученных данных проводился при помощи программы SPSS 12.0 (русская версия) для Windows. Для оценки достоверности

различий исследуемых параметров между группами применялся непарамегрический критерий Мапна-Уитни. Для определения различий распределения частоты признака использовался метод %2, точный тест Фишера, относительный риск (OR). Для оценки взаимосвязи между параметрами использовался коэффициент ранговой корреляции Сппрмена. Для опенки вероятное! и развития макрососудистых осложнений у носи i ел ей определенного генетического варианта рассчитывалось отношение шансов (OILI) с 95% доверительным интервалом (ДИ) по формуле:

OIJI=(aid)/(b,c),

1'де а и b кол и чес i во больных. имеющих и пе имеющих исследуемый генетический вариант, соответственно;

с и d — количество лиц контрольной группы, имеющих и не имеющих исследуемый генетический вариант, соответственно.

Динамика показателей липидного спектра крови на фоне лечения аторвасгатином оценивалась в группах постелей одноименных генотипов исследуемых генов исходно и через 3 месяца лечения с помощью теста Уилкоксоиа. Для сравнительного анализа степени изменения показателей липидного спектра крови между группами носителей различных генотипов исследуемых генов применялся пспараметрический критерий Маппа-Уиiни. Сгашсгически достоверным считали различия при значениях р<0,05. Данные в таблицах представлены в виде: среднее значение ± стандартная ошибка среднего, в круглых скобках указана медиана.

Апробация рабопл

Результаты рабо ты доложены в форме докладов на конференциях и конгрессах: V международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения 2013» (Россия, Санкт-Петербург. 2013): Всероссийская научно-практическая конференция «Диагностика и лечение ишемической болезни сердца: ог В.И. Колесова до наших дней» (Россия. Санкт-

Петербург, 2014); Всероссийская конференция с международным участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения» (Россия, Санкт-Петербург, 2014); научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в медицине: междисциплинарный подход» (Россия, Москва, 2014); конгресс Российского кард иол о ги ч ее ко го общества (Россия, Казань, 2014); 53 National congress of cardiology (Румыния. Синайа, 2014); конференция «Сахарный диабет 2 типа: можем ли мы избежать катастроф. Роль эндокринолога и кардиолога» (Россия, Санкт-Петербург, 2014); V Санкт-Петербургская школа по диагностике и лечению атеросклероза (Россия, Санк!-Петербург, 2015).

Личный вклад автора

В работе представлены результаты обследования 573 человек: 386 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 187 пракшчеекп здоровых лиц, которые составили группу сравнения. В проведенном исследовании автор лично осуществляла набор пациентов, проводила клиническое обследование и дппамичеекое наблюдение за пациентами, выполняла заборы крови для определения уровня i люкозы крови, гликированпого гемоглобина, липпдного спектра крови. генетического исследования, самостоятельно провела молекулярно-генегическое исследование с определением полиморфных вариантов генов белка, переносящего эфиры холестерина, и плраоксоназы 1 методом рестрикционното анализа, выполнила научный и статисшчеекий анализ полученных данных. Личное участие авторов под1верждепо заключением комиссии, ознакомившейся с первичной докумеи [ацией проведенного исследования.

Публикации

По ма1ериалам диесер1ации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена па 124 страницах печатного текста, состоит из введения, няш глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа содержит 21 таблицу, 6 рисунков. Библиографический указатель включает 235 источников, из которых

42 отечественных и 193 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Ким, Марина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Распределение В1В1. В1В2, В2В2 генотипов, встречаемость В1 и В2 аллелей Тац1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и распределение 01920, 0192к. к 19211 генотипов, встречаемость 0 и И. аллелей гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых людей не различаются.

2. Носительство В1В1 генотипа Тас]1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с повышением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения в 1,85 раза.

3. У больных сахарным диабетом 2 тина - носителей В1В1, В1 В2 и В2В2 геношпов Гас]IВ полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и 01920, 019211 и Я192К генотипов гена параоксоназы 1 показатели липидного спектра крови не отличаются. У практически здоровых носительство генотипа В1В2 Тац1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и генотипа ОК 019211 полиморфизма гепа параоксоназы ассоциируется с более высокими показателями атсрогеппых лииопротеинов.

4. Терапия аторвасгагином сопровождалась снижением уровней агерогенных лппопротеипов у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Тац1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и 019211 полиморфизма гена параоксоназы 1. но степень снижения общего холестерина была больше у носителей генотипа 00, чем у носителей гепошпа О К гена параоксоназы 1.

5. Через 3 месяца лечения аторвастатином степень снижения общею холестерина у больных сахарным диабетом 2 тина - носителей гаплотипов В1В2 00 Тас]1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и 019211 полиморфизма гена параоксоназы 1 больше, чем у пациенюв - носителей гаплотипов В 1 В1 0^.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным сахарным днабегом 2 типа целесообразно проводить генетическое исследование - определение полиморфных вариантов генов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, для выявления пациентов высокого риска острого нарушения мозгового кровообращения.

2. Больным сахарным диабетом 2 типа с диелипидсмпей до начала терапии ингибиторами З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы целесообразно проводить генетическое исследование полиморфных вариантов гена Q192R полиморфизма гена параоксопазы 1 для прогнозирования эффективности лечения аторвастатином и определения терапевтической страте! ии профилактики атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ким, Марина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдалла, X. Распределение и встречаемость аллелей генов СЕТР и EN OS у пациентов, перенесших инфаркт миокарда / X. Абдалла // Украинский терапевшческий журнал. - 2011. - X« 2. - С. 56-61.

2. Алгоритмы специализированной медицинской номощп больным сахарным диабетом / П.П. Дедов [и др.] // Клинические рекомендации. - 2013. — Вып. 6. -С. 1-119.

3. Аметов, A.C. Особенное ¡и комбинированной терапии сахарного диабета типа 2 у нацистов с преобладанием инсулинорезисгептиосги / A.C. Амеюв, Е.В. Карпова // Фарматека. - 2008. - 17. - С. 16.

4. Аметов, A.C. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / A.C. Аметов. И.О. Курочкин, A.A. Зубков // Русский медицинский журнал. -2014. - № 13.-С. 954-956.

5. Аметов. A.C. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения / A.C. Аметов Г Русский Медицинский Журнал. - 2003. - Т. 27. -С. 1477-1479.

6. Аметов, A.C. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 гипа на современном уровне /' A.C. Аметов, Е.В. Карпова, Е.В. Иванова // Доказательная диабетология. - 2009. - № 2. - С. 18-24.

7. Ассоциация полиморфизма Q192R гена PON 1 с сахарным диабетом 2 типа / М.Ю. Гор шуйская [и др.] /' Проблемы эндокринной патологии. - 2009. -X« 4. - С. 5.

8. Бицадзе. P.M. Метаболические особенное!и сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабет ом 2 типа / P.M. Бицадзе. В.В. Дорофейков, А.Г. Обрезай У Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. -Сер. 11. Вып. 1. - С. 3-8.

9. Бокарев, И.Н. Сахарный диабет H.H. Бокарев. Б.К. Беликов, О.И. Шубина. -М.: Медицинское информационное aieiucTBO, 2006. - С. 79-82.

10. Влияние вариантов генов АВСА1 транспортера и параоксоназы 1 на риск развития и тяжесть течения атеросклероза / Т.И. Родыгина [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6, Лгй 4. -С. 21-28.

11. Глинкина, И.В. Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа / И.В. Глинкина /У Лечащий врач. - 2006. - № 2. - С. 28-32.

12. Грацианский. H.A. Современное состояние проблемы терапии статинами / H.A. Грацианский // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - М., 2006. - С. 8-51.

13. Дедов, II.II. Проблемы и перспективы гинерлипидемической терапии при сахарном диабете / И.П. Дедов. A.A. Александров // Сахарный диабет. -2000. - № 2. - С. 9.

14. Демидова, Т.Ю. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа / Т.Ю. Демидова, Е.Л. Круглова // Русский Медицинский Журнал. - 2009. -Т. 17, Л:s» 7. - С. 450-458.

15. Диелипидемия и диабетическая ретинопатия / Ф.Е. Шадричев [и др.] // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. 11. № 4. - С. 31 -42.

16. Дорофеев, Э.А. Кардиоваскулярные проявления сахарного диабета и их лечение /' Э.А. Дорофеев. H.H. Руде и ко /У Кардиология. - 2013. - Т. 7, № 11.-С. 3-6.

17. Иванов, В.П. Ферменты апшоксидантной системы и мультифакториальные заболевания: роль гена селен-зависимой глутатиоппероксидазы в формировании предрасположенности к аллергической форме бронхиальной асгмы / В.П. Иванов, М.А. Солодилова, A.B. Полоников /У Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2006. - № 4. - С. 39-45.

18. Какорин, C.B. Лечение острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом 2-го типа / C.B. Какорин. Л.Б. Круглый, А.М. Мкртумян /У Эндокринология, - 2012. № 3. - С. 60-67.

19. Кисляк, O.A. Ишсмичсская болезнь сердца и статины / O.A. Кисляк, Г.С. Верещагина, Ф.М. Хаутиева 7 Болезни сердца и сосудов. - 2009. — № 1. ~ С. 39.

20. Киякбаев. Г.К. Эндокринология для кардиолога: учебное пособие / Г.К. Киякбаев, A.A. Шелепип. - М: Изд-во РУДН, 2005. - 131 с.

21. Климов, А.Н. Фенотинированпе гиперлипидемии / А.Н. Климов. И.Е. Гапелина. - М.: Медицина, 1975. - 47 с.

22. Климов. А.Н. Эпидемиология и факторы риска ншсмпчсскои болезни сердца / А.Н. Климов. - Л.: Медицина. 1989. - 176 с.

23. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» / H.H. Дедов [и др.] / Сахарный диабет. - 2015. - Спец. вып. 1. - С. 1-1 12.

24. Колбасин, Л.Н. Ассоциация полиморфизма Q192R гена параокеоназы PON 1 с показателями липидограммы / Л.Н. Колбасии, H.A. Урванцева, H.A. Гильнич /<' К л и н и ко - л а б о р ато р н ы й консилиум. — 2010. - № 2 - С. 33-34.

25. Колесникова, Л.И. Этногенетические маркеры антиоксидантной системы (обзор литературы) / Л.Н. Колесникова, Т.А. Баирова, O.A. Первушина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 4. - С. 166-171.

26. Кондратьева, Л.В. Статины - обязательный компонент тсрапнп сахарного диабега 2 тина / Л.В. Кондратьева /У Лечащий врач. - 2013. - № 3. - С. 12-18.

27. Красилышкова, Е.И. Современные представления о механизмах развития атеросклероза. Роль генетических факторов / Е.И. Красилышкова, A.A. Быстрова, Е.И. Баранова // Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. -2011.— -Nc 1.-С. 45-56.

28. Мамедов, М.Н. Особенности липидных нарушений у больных сахарным диабеюм 2-го типа: в каких случаях следует применять статины? / М.Н. Мамедов /' Кардиолотия. - 2006. - Л« 3. - С. 90-95.

29. Мельниченко, Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Г.А. Мельниченко

Русский Медицинский Журнал. - 2001. - Т. 2. - С. 82-87.

30. Мельниченко, Г.А. Статины в лечении дислипидемии нри сахарном диабете 2 т ипа / Г.Л. Мельниченко, П.В. Глинкина '/ Ожирение и метаболизм. — 2005. - № 1. - С. 23-26.

31. 1 lap до Пералес, Г. Д. Полиморфизм L55M и Q192R в гене параоксоназы 1 у больных ишемичеекой болезнью сердца разного пола и возраста / Г.Д. Пардо Пералес [и др.] /У Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 1. -С. 97-102.

32. TaqlB полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин с ишемичеекой болезнью сердца / П.В. Морошкина [и др.] /У Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2008. - Сер. 1 1. - Выи. 2. - С. 39-46.

33. Полиморфизм Т 786С промотора гена эндотелиальной NO синтазы: связь с эффективностью тро мбо л и ш ч ее кой терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда / А.П. Пархоменко [и др.] // Украинский медицинский часопис. - 2008. - № 4. - С. 7-8.

34. Полиморфизм 192Q/R гена параоксоназы 1 у стариков и долгожителей в этнической группе татар / В.В. Данилова [и др.] У/ Молекулярная биология. -2007.- №4. - С. 539-545.

35. Соколов. 1111. Диабетическое сердце / ГУН. Соколов. - М.: Медицина, 2002. -С. 64-65.

36. Суслина, З.А. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги /' З.А. Суслина. 10.Я. Варакнн // Анналы клинической и

экспериментальной неврологии. - 2007. - .N» 1. - С. 22-28.

37. Хайсам, А. Эффективность терапии правасгатином в предупреждении кардиоваскулярных событий в постинфарктный период в зависимости от полиморфизма гена СЕТР / А. Хайсам '< Украинский терапевтический журнал. ^ 2010. - № 2. - С, 71-76.

38. Халнмов, 10.Ш. Оценка эффективности затрат на интенсивную герапию сахарного диабета 2 типа (по данным исследования Steno-2) 10.Ш. Халимов, A.B. Рудакова // Сахарный диабет. - 2011. - № 2. - С. 116-120.

39. Черникова, Н.А. Обзор сердечно-сосудистых рисков у пациентов с сахарным дпабеюм 2 типа на фоне глибеикламида / Н.А. Черникова, Е.А. Ермакова // Медицинский совет. - 2013. - JV« 4. - С. 70-75.

40. Чсрнышов, В.А. Низкий уровень холестерина липопротепнов высокой плотности: насколько эффективны современные вмешательства? /

B.А. Чернышев // Лекарства Украины. - 2009. - № 6. - С. 42-47.

41. Шугуев, Х.Х. Использование ста типов при аритмиях у больных ишемичсской болезнью сердца и сахарным диабетом / Х.Х. Шугуев, З.Б. Хасанова, М.Ж. Аттаева // Ишемическая болезнь сердца. - 2013. - № 3. -

C. 33-36.

42. Эволюция представлений о про- и аптиатерогенных свойствах липопротепнов / B.C. Гуревич [и др.] // Атеросклероз и дислипидемпп. - 2012. — № 4. — С. 55-63.

43. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested / O.K. Lahiri [et al.] // J. Bioehem. Biophys. Methods. - 1992. - Vol. 25. -P. 193-205.

44. A novel eholesteryl ester transfer protein promoter polymorphism (-971G/A) associated with plasma high-density lipoprotein cholesterol levels: interaction with the TaqlB and -629C/A polymorphisms / W. Le Goff [et al.] // Atherosclerosis. -2002. - Vol. 161. - P. 269-279.

45. A paraoxonase gene polymorphism, PON 1 (55), as an independent risk factor for increased carotid intirna-media thickness in middle-aged women / G. Fortunato [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 167, Л» 1. P. 141-148.

46. A prospective study of paraoxonase gene QR192 polymorphism and severity, progression and regression of coronary atherosclerosis, plasma lipid levels, clinical events and response to fluvastatin ; S. Turban [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. -Vol. 154. - P. 633-640.

47. Abd El-Aziz. T.A. Increased risk of premature coronary artery disease in Egyptians with А ВС A1 (R219K). CETP (TaqlB). and LCAT (4886C/T) genes

polymorphism / T.A. Abd El-Aziz. R.H. Mohamed. ILA. Hagrass // J. Clin. Lipidol. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. 381-389.

48. Adult obesity and type 2 diabetes / M. Gatineau [et al.J // PHE. - 2014. - P. 5-38.

49. Aldridgc, W.N. Serum esterases. I. Two types of esterase (A and B) hydro lys ing p-nitrophenyl acetate, propionate and butyrate, and a method for their determination / W.N. Aldridgc // Biochem. J. - 1953. - Vol. 53,A* 1. - P. 1 10-1 12.

50. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients / C.G. Ericsson [et al.] // Lancet..........1996. - Vol. 347. - P. 849-853.

51. Antioxidant effect of atorvastatin is independent of PON 1 gene T(-107)C, Q192R and L55M polymorphisms in hypereholesterolaemie patients / M.A. Sardo [et al.J h Curr. Med. Res. Opin. - 2005. - Vol. 21, № 5. - P. 777-784.

52. Association between eholesteryi ester transfer protein TaqlB variants and risk of coronary artery disease anddiabetes mellitus in the population of western Iran / Z. Rahimi [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2011. - Vol. 15, № 11.

P. 813-819.

53. Association between the CETP polymorphisms and the risk of Alzheimer's disease, carotid atherosclerosis, longevity, and the efficacy of statin therapy / Q. Li [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2014. - Vol. 35, JV» 6. - P. 1513.

54. Association between the severity of angiographic coronary artery disease and paraoxonasc gene polymorphisms in the National Heart. Lung, and Blood Institute-sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study / Q. Chen [et a!.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, № 1. - P. 13-22.

55. Association of eholesteryi ester transfer protein activity and TaqlB polymorphism with lipoprotein variations in Japanese subjects K. Ikewaki [et al.] // Metabolism.

2003. - Vol. 52. Ay 12. - P. 1564-1570.

56. Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein and Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms With Coronary Artery Disease in the Multi-Ethnic Malaysian Population W.C. Chu [et al.] / Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2015.-P. 1938-2723.

57. Association of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene polymorphism, high density lipoprotein cholesterol and risk of coronary artery disease: a meta-analysis using a Mendelian randomization approach / W. Zhijun [et al.] // BMC Medical. Genetics. - 2014. - Vol. 15. - P. 18.

58. Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein Genotypes With CETP Mass and Activity, Lipid Levels, and Coronary Risk / A. Thompson [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 299, № 23. - P. 2777-2788.

59. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with paraoxonase-1 activity, lipid profile and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus / S. Siewert [ct al ] // J. Diabetes Investig. - 2014. - Vol. 10. - P. 3-11.

60. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with paraoxonase-1 activity, lipid profile and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus: A study in San Luis, Argentina / S. Siewert [et al.] /7 J. Diabetes Investig. - 2015. - Vol. 6, X» 1. - P. 67-77.

61. Association of cholesteryl ester transfer protein-Taq113 polymorphism with variations in lipoprotein subclasses and coronary heart disease risk: the Framingham Study / J.M. Ordovas [ct al.] // Artcrioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000. - Vol. 20, № 5. - P. 1323-1329.

62. Association of circulating cholesteryl ester transfer protein activity with incidence of cardiovascular disease in the community / R.S. Vasan [et al.] // Circulation. -2009. - Vol. 120. X» 24. - P. 2414-2420.

63. Attic, A.D. Pivotal role of ABC A1 in reverse cholesterol transport influencing MDL levels and susceptibility to atherosclerosis / A.D. Attie, J.P. Kastelein. M.R. I lay den ' J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. - P. 1717-1726.

64. Aynacioglu, A.S. The human paraoxonase Gln-Argl92 (Q/R) polymorphism in turkish patients with coronary artery disease ' A.S. Aynacioglu, Y. Kepekci // Int. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 74, № 1. - P. 33-37.

65. Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomized placebo-controlled primary prevention trial of statin therapy among inclix iduals with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity

C-reactive protein / P.M. Ridker [et al.J H Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100. -P. 1659-1664.

66. Beckman, J. Diabetes and atherosclerosis. Epidemiology, pathophysiology, and management / J. Beckman, M. Creagcr. P. Libby // JAMA. - 2002. - Vol. 287. Nfe 19.-P. 2570-2581.

67. Beneficial effect of simvastatin on DMA damage in 242T allele of the NADPH oxidase p22phox in hypcrehoiesterolemic patients / M.J. Shin [et al.] // Clin. Chim. Acta..........2005. - Vol. 360. № 1-2. - P. 46-51.

68. Berrougui. II. Health benefits of high-density lipoproteins in preventing cardiovascular diseases / II. Berrougui. C.N. Monro, A.B. Khalil // J. Clin. I.ipidol. - 2012. - Vol. 6. - P. 524-533.

69. Berry. C. Coronary heart disease in patients with diabetes. Part 1. Recent Advances in Prevention and Noninvasive Management / C. Berry. J-C. Tardif, M.G. Bourassa H J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, № 6. - P. 631-642.

70. Blood pressure and lipid management fall far short in persons with type 2 diabetes: Results from the DIAB-CORE Consortium including six German population-based studies / I.M. Riickert [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 8, № 11. -P. 50.

71. Bloomgarden. Z.T. Cardiovascular disease in diabetes / Z.T. Bloomgarden /7 Diabetes Care. - 2008. - Vol. 3 1. P. 1260-1266.

72. Boekholdt. S.M. Natural genetic variation as a tool in understanding the role of CETP in lipid levels and disease / S.M. Boekholdt, J.F. Thompson // J. Lipid Res. - 2003. - Vol. 44. - P. 1080-1093.

73. Brundert, M. Scavenger receptor class B type I mediates the selective uptake of high-density lipoprotein-associated cholesteryl ester by the liver in mice / M. Brundert /' Artcrioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 143-148.

74. Campbell, J. The role of a new formulation of fenofibric acid in the treatment of mixed dyslipidemia in type 2 diabetes / J. Campbell. S.M. Mohiuddin // Drugs Today (Bare). - 2010. - Vol. 46. № 10. - P. 757-764.

75. CRTP gene polymorphism in the caucasian population of West Siberia and in groups contrast by total serum cholesterol levels / E.V. Shakhtshneider [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2014. - Vol. 157. № 3. - P. 364-367.

76. CETP gene variation: relation to lipid parameters and cardiovascular risk / S.M. Boekholdt [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. ~ 2004. - Vol. 15. - P. 393-398.

77. CETP genotype predicts increased mortality in statin-treated men with proven cardiovascular disease: an adverse pharmacogenctic interaction / J. Regieli [et al.J // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - № 22. - P. 2792-2799.

78. Chapman. M.J. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management / M.J. Chapman, G.F. Watts // Eur. Heart J. - 2011. -Vol. 332. - P. 1345-1361.

79. Chehade. J.M. Dyslipidcmia in type 2 diabetes: prevalence, pathophysiology, and management / J.M. Chehade, M. Gladys/. A.D. Mooradian 7 Drugs. - 2013. -Vol. 73, № 4. - P. 327-339.

80. Chen. Y.I I. Statins for primary prevention of cardiovascular and cerebrovas-cular events in diabetic patients without established cardiovascular diseases: a metaanalysis / Y.H. Chen. B. Feng. Z. Chen // W. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -2012. - Vol. 120. №> 2. - P. 116-120.

81. Cholestcryl ester transfer protein concentration is associated with progression of atherosclerosis and response to pravastatin in men with coronary artery disease (REGRESS) / A.M. Klerkx [el al.] '! Eur. J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 34. -P. 21-28.

82. Cholesteryl ester transfer protein polymorphism associated with macroangiopathyin Japanese patients with type 2 diabetes / S. Meguro [et al.] '! Atherosclerosis. - 2001. Vol. 156. - P. 151-156.

83. Cholesteryl ester transfer protein TaqlB variant, high-density lipoprotein cholesterol levels, cardiovascular risk, and efficacy of pravastatin treatment-sndi\ i dual patient meta-analysis of 13.677 subjects ' S.M. Boekholdt [et al.] Circulation. - 2005. - Vol. 1 11. - P. 278-287.

84. Common genetic variation of the cholesteryl ester transfer protein gene strongly predicts future cardiovascular death in patients with coronary artery disease / S. Blankenberg [et al.] /' Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 168, № 2. - P. 289-295.

85. Comparison of the effects of atorvastatin or fenofibrate on nonlipid biochemical risk factors and the LDL particle size in subjects with combined hyperlipidcmia / V. Melenovsky [et al.] // Am. Heart J. - 2002........Vol. 144. № 4. - P. 6.

86. Coronary artery calcium score prediction of all cause mortality and cardiovascular events in people with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis / C.IC. Kramer [et al.] // RMJ. - 2013. - Vol. 25. - P. 346.

87. Costa, L.G. Pharmacological and dietary modulators of paraoxonase 1 (PON 1) activity and expression: the hunt goes on / L.G. Costa. G. Giordano, C.E. Furlong /' Biochem. Pharmacol........2011. - Vol. 81.-P. 337-344.

88. Dailey, G. Overall mortality in diabetes mellitus: where do we stand today? / G. Dailey // Diabetes Tcchnol. Ther. -201 1.- Vol. 13.- P. 65-74.

89. Davignon, J. Beneficial cardiovascular plciotropic effects of statins / J. Davignon // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 23. - P. 39-43.

90. Deakin, S. Genetic and environmental factors modulating serum concentrations and activities of the antioxidant enzyme paraoxonase-1 / S. Deakin. R. James // Clin. Sci. - 2004. - Vol. 107. - P. 435-447.

91. Declerck, E. Statins under tire: justified or not? / E. Declerck, II. De Loof, G.R. De Meyer // Pharm. Bel». - 2009. - Vol. 4. - P.l 19-130.

92. Diabetes mellitus and the heart / B.N. Mercer [et al.] // Int. J. Clin. Pract. - 2012. -Vol. 66, .V- 7. - P. 640-647.

93. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial / .1. Stamler [et al.] 7 Diabetes Care. -1993. - Vol. 16. № 2. - P. 434-444.

94. Different reactivities of high density lipoprotein 2 subtraction with hepatic lipase / II.O. Mo wry [el al.] // J. Lipid Res. - 1992. - Vol. 33. - P. 1269-1279.

95. Dyslipidcmia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in mid-dle-aged patients with N1DDM / S. Lehto [et al.] // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. -P. 1354-1359.

96. Effect of Gene Polymorphisms on Lipoprotein Levels in Patients with Dyslipidcmia of Metabolic Syndrome / A. Stanakova [et al.] // Physiol. Res. -2006. - Vol. 55.-P. 483-490.

97. Effect of paraoxonase 1 polymorphisms on the response of lipids and lipoprotein-associated enzymes to treatment with fluvastatin / D.S. Christidis [et al.] // Arch. Med. Res.........2007. Vol. 38. - P. 403-410.

98. Effect of PONI polymorphism on HDL antioxidant potential is blunted with aging ! M. Cherki [et al.] // Exp. Gerontol. - 2007. - Vol. 42. №i 8. - P. 815-824.

99. Effect of simvastatin therapy on paraoxonase activity and related lipoproteins in familial hypercholesterolemic patients / M. Tomás [et al.] // Arterioselcr. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. № 9. - P. 21 13-2119.

100. Effect of statins on fasting plasma glucose in diabetic and nondiabctic patients / R. Sukhija [et al.] H J. Investig. Med. - 2009. - Vol. 57. - P. 495-499.

101. Effect of statins therapy on plaxma high-density lipoprotein-cholestcrol levels is modified by paraoxonase 1 in Chinese patients with coronary heart disease / R. Fu [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35. № 8. - P. 982-983.

102. Effect of the human serum paraoxonase 55 and 192 genetic polymorphisms on the protection by high density lipoprotein against low lipoprotein oxidative modill cation , B. Mackness [et al.] 7 FEBS. Lett. - 1998. - Vol. 423. JVb 1. - P. 57-60.

103. Effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition on high-density lipoprotein subspecies, apolipoprotcin A-I metabolism, and fecal sterol excretion / VI.E. Brousscau [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25. -P. 1057-1064.

104. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomiszed trial / L. Hansson [et al.J // Lancet. - 1998. - Vol. .351. -P. 1755-1762.

105. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials / C. Baigent [et al.] /' Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1670-1681.

106. Efficacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels / M.H. Davidson, J.M McKenney, C.L. Shea, J.M. Revkin // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 1774-1781.

107. Endothelial and antithrombotic actions of HDL /' C. Mineo [et al.] // Circ. Res. -2006. - Vol. 98. - P. 1352-1364.

108. ESC Guidelines on Diabetes, Pre-cliabetcs, and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration With the EASD / L. Ryde'n [et al.] // Eur. Heart J. -2013. - Vol. 34. JV<! 39. - P. 3035-3087.

109. Friedewald, W. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge / W. Friedewald, R. Levy, D. Fredrikson // Clin. Chem. - 1972. - Vol. 18, № 6. -P. 499-502.

110. Functional interaction between -629C/A, - 971G/A, and 1337C/T polymorphisms in the CETP gene is a major determinant of promoter activity and plasma CETP concentration in the REGRESS study / E. Frisdal [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2005.-Vol. 14. - P. 2607-2618.

111. Gender differences of dyslipidemia in type 2 diabetics / S.Y. Gilani [et al.] // J. Aeub. Med. Coll. Abbottabad. - 2010. - Vol. 22. № 3. - P. 146-148.

112. Gene transfer and hepatic overexprcssion of the HDL receptor SR- BI reduces atherosclerosis in the cholesterol-fed LDL receptor-deficicnt mouse / K.F. Kozarsky [et al.J /' Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. -P. 721-727.

113. Genetic and environmental determinants of the PON-1 phenotype / M. Roest [et al.] ,7 Eur. J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 37. № 3. - P. 187-196.

114. Genetic polymorphism and interethnic v ariability of plasma paraoxonase activity J.R. Playfer [et al.] /7 J. Med. Genet. - 1976. - Vol. 13. - P. 337-342.

115. Gcnctic variation at the scavenger receptor class B type I gene locus determines plasma lipoprotein concentrations and particle size and interacts with type 2 diabetes:aproach to raising high-density lipoprotein / D. Osgood [et al.] // Curr. Atherosclerosis. Rep. - 2003. - Vol. 6. - P. 398-405.

1 16. Genetic variation in cholesterol ester transfer protein, serum CETP activity, and coronary artery disease risk in Asian Indian diabetic cohort / A. Schierer [et al.j // Pharmacogenet. Genom. - 2012. - Vol. 22, № 2. - P. 95-104.

117. Gln-Argl91 polymorphism of paraoxonase and Parkinson's disease / S.N. Akhmedova [et al.] // Hum. Hered. - 1999. - Vol. 49. - P. 178-180.

118. Gokyen, S. Serum Paraoxonase Levels and PON 1 (192) Polymorphism in Type 2 Diabetes Mellitus Patients / S. Gokgen, M. Cengiz., A. Ozaydm // GMJ. - 2013. - Vol. 24. - P. 70-73.

119. Haplotvpc analysis of the CETP gene: not TaqlB, but the closely linked - 629C>A polymorphism and a novel promoter variant arc independently associated with CETP concentration / A.II. Klerkx [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. -P. 111-123.

120. HDL cholesterol subclasses, myocardial infarction,and mortality in secondary prev ention: the lipoproteininvestigators collaborative / S.S. Martin [et al.] // Eur. Heart J. - 2015. - Vol. 36, № 1. - P. 22-30.

121. HDL from CETP deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1- dependent pathway / F. Matsuura [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 1 16. - P. 1435-1442.

122. Hegelc. R.A. A polymorphism of the paraoxonase gene associated with variation in plasma lipoproteins in a genetic isolate ' R.A. Hegele. J.ll. Brunt. PAY. Connelly <7 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - Vol. 15. JY« 1. -P. 89-95.

123. Hepatic expression of scavenger receptor class B type I (SR-BI) is a positive regulator of macrophage reverse cholesterol transport in vivo Y. Zhang [et al.] ,' J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 2870-2874.

124. 1 Sigh-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies / D.J. Gordon [et al.] // Circulation. - 1989. - Vol. 79. - P. 8-15.

125. Hixson, J. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal / J. Hixson, D. Vernier // J. Lipid Res. - 1990. - Vol. 31.— P. 545-548.

126. Human paraoxonase gene cluster polymorphisms as predictors of coronary heart disease risk in the prospective Northwick Park Heart Study II / K.S. Robertson [et al.] /'/ Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1639. - P. 203-212.

127. Human paraoxonase-3 is an HDL-associated enzyme with bi ological activity similar to paraoxonase-1 protein but is not regulated by oxidized lipids / S.T. Reddy [et.al.] // Arterioseler. Thromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21. -P. 542-547.

128. Human paraoxonases (PON1. PON2, and PON3) are lactonases with overlapping and distinct substrate specificities / D.I. Draganov [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. -Vol. 46. - P. 1239-1247.

129. Human PON2 gene at 7q21.3: cloning, multiple mRNA forms, and missense polymorphisms in the coding sequence / H. Moehizuki [et al.] // Gene. - 1998. -Vol. 213.-P. 149-157.

130. Humbert, R. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism / R. Humbert, D.A. Adler, C.M. Disteche // Nat. Genet. - 1993. -Vol. 3, № l.-P. 73-76.

131. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines / S.M. Grundy [et al.] // Circulation.

- 2004. - Vol. 110.- P. 227-239.

132. Induction of paraoxonase I and apolipoprotein A-I gene expression by aspirin 1 P. Jaichandcr [et al] / J. Lipid Res. - 2008. - Vol. 49. - P. 2142-2148.

133. Inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent F.\ ents (CARE) Investigators P.M. Ridker [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 98.

- P. 839-844.

134. Interaction between dietary fat intake and the cholesterol ester transfer protein TaqlB polymorphism in relation to IIDL-cholesterol concentrations among US diabetic men / T.Y. Li [et ah] // Amer. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 86. № 5. -P. 1524-1529.

135. Interaction between smoking and PON2 Ser311 Cys polymorphism as a determinant of the risk of myocardial infarction / N. Martinelli [et al.J // Eur. J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 34. № 1. - P. 14-20.

136. Jamuna. R.A. Study on paraoxonase 1 in type 2 diabetes mellitus / R.A. Jamuna. S.V. VI villi I i. S. Nagarajan // Ind. J. Physiol. Pharmacol. - 2014. -Vol. 58. 1. - P. 13-16.

137. Jones, P.I I. Comparison of the efficacy and safely of rosuvastatin versus atorx asiatin. simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR Trial) / P.H. Jones. M.ll. Davidson, E.A. Stein // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. -P. 152-160.

138. Kapur. N.K. High density lipoprotein cholesterol: an evolving target of therapy in the management of cardiovascular disease / N.K. Kapur, D. Ashen, R.S. Blumenthal // Vase. Health. Risk. Manag. - 2008. - Vol. 4, № 1. - P. 39-57.

139. Kelley. G.A. Aerobic exercise and lipids and lipoproteins in women: a metaanalysis of randomized controlled trials / G.A. Kelley, K.S. Kelley, Z.V. Tran // J. Womens Health. - 2004. - Vol. 13. - P. 1 148-1 164.

140. Kishi, T. Sunagawa Atorvastatin might improve ventricular electrostability and decelerate the deterioration of renal function in patients with heart failure and diabetes mellitus ! T. Kishi. S.Yamada. K. Okamatsu // J. Cardiol. - 2009. -Vol. 53, A« 3. - P. 341-348.

141. Laakso, VI. Insulin resistance and hypcrglycaemia in cardiovascular disease development / M. Laakso. J. Kuusisto // Nat. Rev. Endocrinol. - 2014. - Vol. 10. - P. 293-302.

142. Leviev. I. Decreased stability of the N154 isoform of paraoxonase as a contributory factor to variations in human serum paraoxonase concentrations I. Leviev. S. Deakin. R.W. James '/ J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42, № 4. - P. 528-535.

143. Lcviev, L, Two alleles of the human paraoxonase gene produce different amounts of mRNA: an explanation for differences in serum concentrations of paraoxonase associated with the (Leu- Met54) polymorphisms / L. Leviev, N. Franco, R. James // Arterioscler. Thomb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 2935-2939.

144. Li. Hu. Association between cholesteryl ester transfer protein-TaqlB polymorphism and coronary heart disease / Li 1 hi // Chinese J. Postgrad. Med. -2009. - Vol. 32. - P. 34.

145. Linsel-Nitschke, P. HDL as a target in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease / P. Linsel-Nitschke, A.R. Tall // Nat. Rev. Drug Discov. -2005. - Vol. 4. - P. 193-205.

146. Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coronary heart disease and average cholesterol concentrations: the LIPID trial follow-up / R.J. Simes [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1379-1387.

147. Low paraoxonase activity in type II diabetes mellitus complicated by retinopathy / B. Mackncss [et al.] // Clin. Sci. (Lond.). - 2000. - Vol. 98, № 3. - P. 355-363.

148. Mackncss. B. The paraoxonase gene family and coronary heart disease / B. Mackncss. P.N. Durrington, M.I. Mackncss // Curr. Opin. Lipidol. - 2002. -Vol. 13, № 4. - P. 357-362.

149. Mackncss, M.I. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein / M.I. Mackness, S. Arrol., P.N. Durrinton // FE Lett. - 1991. -Vol. 286. - P. 152-154.

150. Main determinants of PON 1 activity in hemodialysis patients / S. Ribeiro [et al.] // Am. J. Nephrol. - 2012. - Vol. 36. № 4. - P. 317-323.

151. Maitland-van der Zee. A.M. Pharmacogenetics of response to statins: where do we stand? ' A.H. Maitland-van der Zee, E. Boenvinkle // Curr. Atheroscler. Rep. -2005. - Vol. 7, 3. - P. 204-208.

152. Mazur. A. An enzyme in animal tissues capable of hydrolyzing the phosphorus-fluorine bond of alkyl nuorophosphates , A. Mazur /7 J. Biol. Chcm. - 1946. -Vol. 164. - P. 271-289.

153. Mccuwisse-Pastcrkamp, S.H. Type 2diabetes mellitus: prevention of macro-vascular complications / STL Meeuwisse-Pasterkamp, M.M. Van der Klauw, В.H. Wolffcnbuttel // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - Vol. 6, № 3. -P. 323-341.

154. Meta-analysis ot'cholesteryl ester transfer protein TaqIB polymorphism and risk of myocardial infarction / M. Cao [et al.] // Medicine. - 2014. - Vol. 93. № 26. -

P. 160.

155. Meta-analysis of large randomized controlled to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcome / B.M.Y. Cheung [et al. ] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 57. - P. 640-651.

156. Meta-analysis of the effects of statintherapy on endothelial function in patients with diabetes mellitus / L. Zhang, D. Gong, S. Li.. X. Zhou // Atherosclerosis. -2012. -Vol. 223, № l.-P. 78-85.

157. Mixed dyslipidemia among patients using lipid-lowering therapy in French general practice: an observational study / E. Van Ganse [et al.] // Clin. Ther. - 2007. -Vol. 29, X» 8.-P. 1671-1681.

158. Modi Implications of serum paraoxonase activity in obesity, diabetes mellitus. and dyslipidemia K.K. Su nil [et al.] H Indian J. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 17, X» 3. - P. 402-412.

159. Modulating effect of atorvastatin on paraoxonase 1 activity in type 2 diabetic Egyptian patients with or without nephropathy / A.A. Abdin, M.A. Hassanicn, E.A. Ibrahim, El-Noeman Sel-D. 7 J. Diabet. Complic. - 2010. - Vol. 24. -P. 325-333.

160. Modulation by blood glucose le\ els of activity and concentration of paraoxonase in young patients with type 1 diabetes mellitus / O. Kordonouri [et al.J /7 Metabolism. - 2001. - Vol. 50, Л'« 6. - P. 657-660.

161. Molecular basis for the polymorphic forms of human serum paraoxonase/arylesterase: glutamine for arginine at position 191, for the respective A or В allozymes S. Adkins [et al.] 7 Am. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 52. -P. 598-608.

162. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes - N. Morrish [et al.J ,/ Diabetologia. - 2001. - Vol. 44, № 2. -P. 14-21.

163. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial / R. Collins [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 6. - P. 7-22.

164. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin 5 963 people with diabetes: randomized placcbo-controlled trial / R. Collins [et al.] /, Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 2005-2016.

165. Navin, K. 1 ligh density lipoprotein cholesterol: an evolving target of therapy in the management of cardiovascular disease / K. Navin, D. Ashen , R.S. Blumenthal // Vase. Health. Risk. Manag. - 2008. - Vol. 4, № 1. - P. 39-57.

166. New data on the world distribution of paraoxonase (PON 1 Gin 192-Arg) gene frequencies / R. Scaechi, R.M. Corbo, O. Rick a ids, G.F. De Stefano // Hum. Biol. - 2004. - Vol. 75, № 3. - P. 365-373.

167. New functional promoter polymorphism, CF/FP -629, in cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene related to CHIP mass and high density lipoprotein cholcsteiol levels: role of Spl/Sp3 in transcriptional regulation / C. Dachet [et al.] // Arteriosclcr. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 507-515.

168. Niu, W. Circulating cholesteryl ester transfer protein and coronary heart disease: mendelian randomization meta-analysis ' W. Niu, Y. Qi // Cire. Cardiovasc. Genet. -2015.-Vol. 8,№ 1. - P. 1 14-121.

169. Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein: steps 2 and 3 ' M. Navab [et al.] /' J. Lipid Res. -2000,- Vol. 41.- P. 1495-1508.

170. On the physiological role(s) of the paraoxonases / B.N. La Du [et al.J >i Chemico-Biological interactions. - 1999. - Vol. 1 19,- P. 379-388.

171. Ordovas. J.M. The genetics of scrum lipid responsiveness to dietary interventions ; J.M. Ordovas ' Proc. Nutr. Soc. - 1999. - Vol. 58, As 1. - P. 171-187.

172. Ovallc, F. Cardiovascular implications of antihypcrglycemic therapies for type 2 diabetes / F. Ovalle 7 Clin. Ther. - 201 1. - Vol. 33. № 4. - P. 393-407.

173. Paraoxonase Gln-Arg(192) and Leu-Met(55) gene polymorphisms and enzyme activity in a population with a low rate of coronary heart disease / N. Ferrc [et al.] ,// Clin. Biochem. - 2002. - Vol. .35. - P. 197-203.

174. Paraoxonase inhibits high-density lipoprotein oxidation and preserves its functions. A possible peroxidative role for paraoxonase / M. Aviram [et al.] // J. Clin. Invest.

- 1998.-Vol. 101. P. 1581-1590.

175. Paraoxonase polymorphisms PON 1 192 and 55 and longevity in Italian centenarians and Irish nonagenarians. A pooled analysis / I.M. Rea [et al.] // Exp. Gerontol. - 2004. - Vol. 39, № 4. - P. 629-635.

176. Paraoxonase (PON1) activity in north west Indian Punjabis with coronary artery disease 8c type 2 diabetes mellitus i S. Surjit [et al.] // Indian J. Med. Res. - 2007.

- Vol. 125. - P. 783-787.

177. Paraoxonase (PON1) and the risk for coronary heart disease and myocardial infarction in a general population of Dutch women / T.M. Hinibergen [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198. - P. 408-414.

178. Paraoxonase status in coronary heart disease: are activity and concentration more important than genotype? / B. Mackness [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. -2001. - Vol. 21. - P. 1451-1457.

179. Paraoxonase-1 activity modulates endothelial function in patients with peripheral arterial disease / L. Fasqualini [et al.] // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 183, № 2.

- P. 349-354.

180. Paraoxonase-1 is not associated with coronary artery calcification in type 2 diabetes: Results from the PREDICT study B. Mackness [et al.] // Disease Markers. - 2012. - Vol. 33. - P. 101-112.

181. Paraoxonase 1 polymorphisms and survival; L. Christiansen [et al.] /7 Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12. № 10. - P. 843-847.

182. Paraoxonase 1 Q192R (PON 1-192) polymorphism is associated with reduced lipid peroxidation^ healthy young men on a low-carotenoid diet supplemented with tomato juice / A. Bub [ct al] // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 93, № 3. - P. 291-297.

183. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction / D.I. Chasman [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2004. - Vol. 291. - P. 2821-2827.

184. Plasma levels of cholesteryl ester transfer protein and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the prospective EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition) Norfolk population study / S.M. Boekholdt [et al.] V Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 1418-1423.

185. Potlrez, E.A. Anti-oxidant properties of high-density lipoprotein and atherosclerosis / E.A. Podrez /7 Clin. Exp. Pharmacol. Phyiol. - 2010. - Vol. 37, №7.-P. 719-725.

186. Polymorphisms in the CETP gene and association with CETP mass and HDL levels / J.F. Thompson [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 167. - P. 195-204.

187. Polymorphism in the CETP gene region. HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: genome wide analysis among 18 245 initially healthy women from the Women's genome health study / P.M. Ridker [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - Vol. 2. - P. 26-33.

188. Prevalence and determinants of elevated apolipoprotein B and dense low-density lipoprotein in youths with type 1 and type 2diabetes / J.J. Albers [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, JVb 3. - P. 735-742.

189. Promoter polymorphism T(-107)C of the paraoxonase PON1 gene is a risk factor for coronary heart disease in type 2 diabetic patients / RAY. James [et al.] // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, № 8. - P. 1390-1393.

190. 0192R polymorphism of the paraoxanase 1 gene and its association with serum lipoprotein variables and carotid artery intima-media thickness in young adults from a biracial community. The Bogalusa Heart Study / S.R. Srinivasan [et al.] /7 Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 177, X« 1. - P. 167-174.

191. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) / T.R. Pedersen [et al.] // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1383-1389.

192. Reasner, C. Reducing cardiovascular complications of type 2 diabetes by targeting multiple risk factors C. Reasner // J. Cardiovas. Pharmacol. - 2008. - Vol. 52, j\o 2. - P. 136-144.

193. Reduction in cardiovascular eventswith atorvastatinin 2,532 patients with type 2 diabetes / P.S. Sever [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, № 5. -P. 1151-1 157.

194. Relationship between gene polymorphisms and prevalence of myocardial infarction among diabetic and non-diabetic subjects / W.G. Relvas [et al.] // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 178. - P. 101-105.

195. Relationship between high-density lipoprotein paraoxonase gene M/L55 polymorphism and carotid atherosclerosis differs in smoking and nonsmoking men / R. Mai in [et al.] // Metabolism. - 2001. - Vol. 50. № 9. - P. 1095-1101.

196. Relationship between TaqlB cholesteryl ester transfer protein gene polymorphism and macrovascular complications in Japanese patients with type 2 diabetes / I. Kawasaki [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. № 3. - P. 871-874.

197. Relationship between the cholesterol ester transfer protein TaqlB polymorphism and the lipid-lowering effect of atorvastatin in patients with coronary atherosclerotic heart disease / J. Li [el al.] // Genet. Mol. Res. - 2014. - Vol. 13. № 1. - P. 2140-2148.

198. Relationship of Paraoxonase 1 (PON1) Gene Polymorphisms and Functional Activity With Systemic Oxidative Stress and Cardiovascular Risk / T. Bhattaeharyya [et al.] JAMA. - 2008. - Vol. 299. № 1 1. - P. 1265-1276.

199. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mcllitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS 23) / R.C. Turner [et al.] /, BMJ. - 1998. - Vol. 316. P. 823-828.

200. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein / P.M. Ridker [et al.J // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. -P. 2195-2207.

201. Rutishauscr. J. Statins in clinical medicine / J. Rutishauscr / Swiss. Med. Wkly. -2011. - Vol. 21, № 141. - P. 133.

202. Sampson, M.J. Paraoxonase-1 (PON-1) genotype and activity and in vivo oxidized plasma low-density lipoprotein in Type II diabetes / M.J. Sampson, S. Brasch // Clin. Sei. - 2005. - Vol. 109, № 2. - P. 189-197.

203. Scheen, A.J. Statins in the management of dyslipidemias / A.J. Scheen // Rev. Prat. -2011. - Vol. 61, № 8. - P. 1 120-1 126.

204. Schmitz. G. Pharmaeogenomies of cholesterol-lowering therapy / G. Schmitz. 1". Langmann // Vascal. Pharmacol. - 2006. - Vol. 44, № 2. - P. 75-89.

205. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose. Results from the LIPID trial / A. Keech [et al.] 7 Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № 10. - P. 2713-2721.

206. Serum paraoxonase-I activity is unaffected by short-term administration of simvastatin, bezafibrate, and their combination in type 2 diabetes mellitus / R.P. Dullaart [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 39, № 3. - P. 200-203.

207. Severity of Coronary Atherosclerosis in Patients With a First Acute Coronary Event / G. Niceoli [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. № 10. - P. 729-741.

208. Standarts of Care in Diabetes / J an el L. Wright [et al.] // Diabetes Care. - 2010. -.V« 1. - P. 12-65.

209. Standards of medical care in diabetes / Jauel L. Wright [et al.] // Diabetes Care. -2015. - Vol. 38. - P. 1-93.

210. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis / S.N. Rajpalhak [ct al.J // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. № 10. - P. 1924-1929.

211. Steiner. G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for lib rate therapy? / G. Steiner / Diabetes Vase. Dis. Res. - 2007. - Vol. 4. № 4. - P. 368-374.

212. Steiner, G. Treating lipid abnormalities in Patients with type 2 diabetes mellitus / G. Steiner ' Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88, JVb 12 A. - P. 37-40.

213. Structural organization of the human PON1 gene / J.B. Clendenning [et al.] /' Genomics. - 1996. - Vol. 35, № 3. - P. 586-589.

214. The CETP TaqlB polymorphism is associated with the risk of sudden death in type 2 diabeti patients / I. Porchay-Balderclli [et al.] // Diabetes Care. - 2007. -Vol. 30, № 11.-P. 2863-2867.

215. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: metaanalysis of individual data from 27 randomised trials / B. Mihaylova [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 581-590.

216. The genetic mapping and gene structure of mouse paraoxonase arylesterasc / R.C. Sorenson [et al.] // Genomics. - 1995. - Vol. 30. - P. 431-438.

217. The human paraoxonase-1 phenotvpe modifies the effect of statins on paraoxonase activity and lipid parameters / H.Z. Mirdamadi [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. -2008. - Vol. 66. -- P. 366-374.

218. The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family S.L. Primo-Parmo. R.C. Sorenson, J. Teiber, B.N. La Du // Genomics. - 1996. - Vol. 33. - P. 498-507.

219. The paraoxonase gene polymorphism in stroke patients and lipid profile / B.S. Shin [et al.] H Acta Neurol. Scand. - 2008. - Vol. 117, № 4. - P. 237-243.

220. The paraoxonase Leu~Met54 and Gln-Argl91 gene polymorphisms are not associated with the risk of coronary heart disease / A. Gardemann [et al.] /7 Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 152, № 2. - P. 421-431.

221. The Q192R polymorphism of the paraoxonase 1 gene is a risk factor for coronary artery disease in Saudi subjects / ML A. Hassan [et al.] // Mol. Cell. Bioehem. -2013,-Vol. 380. № 1-2.......P. 121-128.

222. The relationship between paraoxonase 1-192 polymorphysm and activity with coronary artery disease R.I I. Mohamad [et al.] 7 Clin. Bioehem. - 2010. -Vol. 43. V» 6. - P. 553-558.

223. The relationship of PON 1 QR 192 and LM 55 polymorphisms with serum paraoxonase activities of Turkish diabetic patients / D. Altuner [et al.] / Toxicol. Ind. Health. - 2011. - Vol. 27, .V? 10. - P. 873-878.

224. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia / J.C. Fruehart [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. -Vol. 102. - P. 1-34.

225. The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. The Regression Growth Evaluation Statin Study Group / J.A. Kuivenhoven [et al.] // N. Engl. Med. - 1998. - Vol. 338. -P. 86-93.

226. The separation of sheep and human scrum "A"-csterase activity into the lipoprotein fraction by ultracentrifugation / M.I. Mackness [et al.] // Comp. Biochem. Physiol.

- 1985. - Vol. 82. - P. 675-677.

227. The story of PON 1 : how an organophosphate-hydrolysing enzyme is becoming a player in cardiovascular medicine / T.M. Himbergen et al. // Neth. J. Med. - 2006.

- Vol. 64. № 2. - P. 34-38.

228. The three-gene paraoxonase family: physiologic roles, actions and regulation / L.P. Precourt [et al.J // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 214. - P. 20-36.

229. The 192R/Q polymorphism of serum paraoxonase PON1 differ in IIDL binding, lipolactonase stimulation, and cholesterol efflux / L. Gaidukov, M. Rosenblat, M. Aviram. O.S. Tawfik // J. Lipid Res. - 2006. - Vol. 47. №11.- P. 2492-2502.

230. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1-9 million people / A.D. Shah [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. -Vol. 3. № 2. - P. 105.

231. UK Prospective Diabetes Study 6: complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients ant their association with different clinical and biochemical risk factors / R. Ho!man [et al.] // Diabetes Care. - 1990. - Vol. 13. - P. 1-3.

232. Ulijaszek, S. J. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894) / S.J. Ulijaszek /' J. Biosoc. Sci. - 2003. - Vol. 35. .V? 4. - P. 624-625.

233. Variation in paraoxonase-1 activity and atherosclerosis 7 H. So ran [et al.] Curr. Opm. Lipidol. - 2009. - Vol. 20. V« 4. - P. 265-274.

(J J7J

234. Von Eckardstein, A. High density lipoproteins and arteriosclerosis: Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport / A. Von Eckardstein, J.R. Nofer, G. Assmann. r Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21. -P. 13-27.

235. Zeljko, R. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / R. Zeljko. L. Alberieo /7 ESC/EAS Guidelines. -201 1. - P. 1773-1775.