Полиморфизм гена рецептора серотонина типа 2А и его связь с психологическими признаками в норме и при эндогенных психозах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Митюшина, Наталья Геннадиевна

• Митюшина, Наталья Геннадиевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Митюшина, Наталья Геннадиевна

Введение

Актуальность работы Цели и задачи исследования Научная новизна Научно-практическое значение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Серотонин и его роль в формировании особенностей поведения и развитии психопатологических расстройств

1.2. Биохимические принципы функционирования серотониновой системы

1.3. Гены серотоиинового обмен

1.4. Полиморфизм генов серотонинового обмена и особенности личности

1.5. Гены серотонинового обмена и эндогенные психозы.

1.5.1. Общие представления об эндогенных психозах

1.5.2. Генетические модели и основные подходы к изучению

1.5.3. Полиморфизм генов серотонинового обмена при эндогенных психозах.

Глава 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

Экспериментально-клинический метод.

Клинико-генеалогический метод. Экспериментально-психологический метод

Молекулярно-генетические методы Статистические методы

Глава 3. Связь полиморфизма гена 5НТЯ2А и психологических характеристик у психически здоровых людей

3.1. Полиморфизм гена 5НТК2А и особенности личности

3.1.1. Полиморфные варианты Т102С гена 5НТ112А и особенности личности

3.1.2. Полиморфные варианты локуса А1438С и личностные характеристики

3.1.3. Объединенные полиморфные варианты Т102С и

А1438в гена 5НТК2А и особенности личности

3.1.4. Обсуждение

3.2. Полиморфизм гена 5НТ112А и когнитивные функции у психически здоровых людей

3.2.1. Полиморфный вариант Т102С

3.2.2. Полиморфный вариант А1438С

3.2.3. Объединенные полиморфные варианты Т102С и

А1438С гена 5НТ112А и когнитивные признаки

3.2.4. Обсуждение.

Глава 4. Связь полиморфизма гена 5НТЫ2А с эндогенными психозами и особенностями их психологических и клинических проявлений

4.1. Полиморфизм гена 5НТК2А и особенности личности у больных эндогенными психозами

4.1.1. Полиморфный вариант Т102С

4.1.2. Полиморфный вариант А1438в

4.1.3. Полиморфный вариант Т102С гена 5НТ1*2А и когнитивные функции у ли-; больных шизофренией

4.1.4. Полиморфный вариант А1438С гена 5НТ112А и когнитивные функции у лиц больных шизофренией

4.2. Полиморфизм Т102С гена 5НТН2А и особенности клинических характеристик у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра.

4.2.1. Полиморфный вариант Т102С.

4.2.2. Полиморфный вариант Т102С и особенности клинических характеристик у больных с аффективными расстройствами.

4.2.3. Полиморфизм Т102С и особенности клинических характеристик у больных с эндогенными психозами

4.2.4. Полиморфизм А1438С.

4.2.5. Обсуждение

Глава 5. Психологические характеристики и особенности наследования аллелей локуса Т102С в семьях больных шизофренией.

5.1. Полиморфные варианты локуса Т102С гена 5НТК2аиличностные особенности родственников больных шизофренией.

5.2. Корреляционный анализ психологических свойств и полиморфизма Т102С

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм гена рецептора серотонина типа 2А и его связь с психологическими признаками в норме и при эндогенных психозах»

Актуальность работы.

Изучение молекулярно-генетических основ поведения в норме и при психопатологии является одним из ведущих направлений таких областей науки как психогенетика и психиатрия. Обнаружение генов, влияющих на проявление психологических особенностей человека, связанных как с личностными характеристиками, так и познавательной деятельностью, имеет важное значение для понимания возможностей адаптации личности в социуме. Кроме того, эти особенности могут иметь отношение к развитию психических заболеваний. Их рассматривают как факторы предрасположения к ним или как эндофенотипы.

Известно, что гены моноаминергических систем играют существенную роль в проявлении психологических свойств, а также в развитии различных психопатологических проявлений. Исследования последних лет показали, что некоторые черты темперамента, а также когнитивные функции могут быть связаны с наличием определенного аллеля или генотипа. Обнаружена ассоциация аллелей гена переносчика серотонина с чертами тревожного ряда (Lesch et al 1996; Osher et al 2000; Melke et al 2001), гена рецептора дофамина DRD4 с поиском новизны (Ebstein et al 1996; Ono et al 1997; Noble et al 1998), гена моноаминооксидазы типа A с импульсивностью (Manuck et al 2000), гена катехол-О-метил-трансферазы с когнитивными функциями (Egan et al 2001; Weinberger et al 2001) Серотонин является одним из важных регуляторов активности морфогенеза на ранних стадиях развития ЦНС, которое включает процессы клеточной пролиферации, миграции и дифференциации. Особенности метаболизма серотонина влияют на поведенческие реакции, такие как агрессивность, сексуальное поведение, сенсомоторная реактивность, болевая чувствительность, научение. Нарушения функционирования серотонинергической системы играют существенную роль в патогенезе широкого спектра психических болезней, в том числе и эндогенных психозов. Проведенные к настоящему времени исследования указывают также на связь состояния серотонинергической системы с рядом психопатологических феноменов этих заболеваний.

Особую роль в функционировании серотонинергической системы отводят рецепторам и соответствующим генам. Многочисленные исследования посвящены поиску ассоциаций полиморфных вариантов этих генов с психологическими характеристиками в норме и при различных психических расстройствах.

Наиболее интересные результаты были получены при изучении рецепторов типа 2а (5HTR2A). Показано, что они в значительных количествах содержатся в гиппокампе и передней коре мозга, т.е. в структурах, тесно связанных с эмоциональными и когнитивными процессами. Ген 5HTR2A расположен на 13 хромосоме, для которой ранее было обнаружено сцепление с шизофренией (Brzustowlcz et al 2000), и в его нуклеотидной последовательности обнаружено несколько полиморфных вариантов. Один из них расположен в интронной области и обусловлен нуклеотидной заменой Т102С, второй находится в промоторном участке и связан с мутацией A1438G, при этом данные участки находятся в неравновесном генетическом сцеплении (Srurlockl998).

В ряде исследований сделаны попытки обнаружить ассоциацию между данными полиморфными сайтами и некоторыми психическими заболеваниями. Найдена ассоциация полиморфного варианта Т102С с шизофренией (Erdmann et al 1996; Williams et al 1997; Spurlock et al 1998) и ее патогенетическими проявлениями (Arranz et al 1998; Joober et al 1999). Показано также, что вариант A1438G связан с некоторыми клиническими особенностями течения шизофрении (Segman et al 2001). Однако полученные результаты не были подтверждены в повторных исследованиях (Hawi et al 1997; Arranz et al 1997; Shinkai et al 1998; Lin et al 1999; Не et al 1999). Также изучали связь молекулярно-генетического полиморфизма 5HTR2A с особенностями личности, но положительных результатов получено не было (Jonsson et al 2001).

Таким образом, в целях выявления возможных факторов риска и патогенетических механизмов, необходим дальнейший поиск ассоциации полиморфных вариантов гена 5HTR2A с психологическими признаками и патопсихологическими проявлениями, но с использованием новых подходов и методов. В настоящей работе, в частности, предложено использовать для поиска ассоциации выборки как психически здоровых людей, так и больных эндогенными психозами и их родственников. При этом психологическое обследование в каждой группе включало одновременное использование нескольких тестов для измерения черт личности и методик для оценки когнитивного функционирования, а молекулярно-генетическое исследование предусматривало изучение сцепленных между собой участков. Такой подход в значительной мере увеличивает возможности исследования.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы состояла в выявлении роли полиморфных вариантов гена серотонинового рецептора 5НТЯ2А в выраженности психологических свойств в норме и при эндогенных психозах.

Задачи исследования включали:

1. Изучить распределение двух полиморфных вариантов Т102С и А143 80 гена серотонинового рецептора 5НТЯ2А в выборке психически здоровых лиц, а также больных эндогенными психозами и их родственников первой степени родства.

2. Изучение связи между полиморфными вариантами гена 5НТ112А и выраженностью личностных особенностей у психически здоровых лиц, больных эндогенными психозами (шизофрения, расстройства шизофренического спектра, аффективные расстройства) и их родственников.

3. Оценить когнитивные функции в зависимости от распределения полиморфных вариантов гена 5НТ112А у психически здоровых личностей и больных шизофренией.

4. Исследование влияния генотипа на клинические и патогенетические характеристики у больных эндогенными психозами.

Научная новизна работы

Впервые изучение связи молекулярно-генетического полиморфизма с психологическими характеристиками было проведено с использованием большого числа количественных признаков, измеряемых с помощью различных опросников, а также стандартных и патопсихологических методик, оценивающих когнитивные свойства. Исследование осуществлено на репрезентативной выборке, включающей больных, их родственников и контрольную группу здоровых лиц.

Впервые для психически здоровых лиц обнаружена ассоциация между полиморфными вариантами гена 5НТ112А и особенностями личности, связанными с тревожностью, активностью и социабельностью. Также у психически здоровых людей впервые исследована связь между полиморфными вариантами гена и показателями, оценивающими память, внимание и вербальную беглость, и установлено, что полиморфизм Т102С влияет на долговременное опосредствованное запоминание слов.

Показано, что генетический полиморфизм Т102С гена ассоциирован с рядом признаков, проявляющихся на различных уровнях патогенеза шизофрении.

Впервые с использованием вычисления межклассовых корреляций и генетических корреляций установлена связь между аллелем А2 и тревожностью в парах родитель-ребенок.

Научно-практическое значение

Полученные результаты о связи полиморфных вариантов гена 5НТ112А с психологическими характеристиками психически здоровых личностей вносят вклад в изучение проблемы поиска молекулярно-генетических основ поведения человека.

Данные об ассоциации генотипа А2А2 с патогенетическими проявлениями шизофрении представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов развития этого социально-значимого заболевания.

Генотип А2А2, ассоциированный с более тяжелым течением шизофрении, может быть использован в качестве дополнительного критерия при постановке диагноза, а также в целях прогноза исхода заболевания.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Митюшина, Наталья Геннадиевна

Выводы.

1. Обнаружено, что частота генотипа А2А2 в группе больных шизофреническими расстройствами достоверно выше, чем частота этого генотипа в группе психически здоровых лиц.

2. Не было выявлено достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей полиморфизма А14380 между больными и психически здоровым контролем.

3. У больных эндогенными психозами обнаружена связь между генотипами Т102С и признаками тревожного ряда. Носители генотипа А2А2 характеризуются более низкими показателями личностной тревожности и низкими значениями по шкалам Ипохондрия (ММР1) и Невротизм (ЕР1), чем лица с генотипами А1А1 и А1А2.

4. Найдена ассоциация у психически здоровых лиц, между полиморфными вариантами Т102С и долговременной памятью, а именно, у носителей генотипа А2А2 были отмечены более низкие значения данного показателя.

5. Показано, что полиморфные варианты Т102С связаны с изменением когнитивных функций у больных шизофренией, при этом у лиц с генотипом А2А2 отмечено снижение кратковременной памяти, у больных шизофренией мужчин с генотипом А2А2 снижен показатель вербальной беглости.

6. Найдена ассоциация генотипа А2А2 у больных шизофренией с такими клиническими проявлениями этого заболевания как нарастающая негативная симптоматика или психический дефект, длительность болезни, а также наследственная отягощенность.

7. Не обнаружено ассоциации полиморфизма А1438С с выраженностью психологических и когнитивных характеристик, а также клинических симптомов у больных шизофренией.

8. Показано, что в семьях с отягощением по шизофрении при наличии общего аллеля А2 Т102С в парах родитель - ребенок показатели тревожности у них находятся в прямой корреляционной зависимости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Митюшина, Наталья Геннадиевна, 2003 год

1. Алфимова М.В., В.И. Трубников (2000): Генный полиморфизм и основы темперамента. Вопр Психологии N2: 128-139.

2. Березин Ф.Б., Мирошников М.П., Рожанец Р.В. (1976): Методика многостороннего исследования личности. М. Медицина, 175 с.

3. Вартанян М.Е. (1983): Генетика психических заболеваний. В кн.: «Руководство по психиатрии» под ред. A.B. Снежневского. T.l. М. Медицина. 113-133.

4. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Е.К. (2001): Оценка VNTR полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин русской этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. \\ Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 101(5): 43-45.

5. Гиндилис В.М. (1979): Генетика шизофренических психозов. Дисс. докт. биол. наук. М. 300с.

6. Дубницкая Э.Б., Корсунь И.В. (1984): К характеристике семейного фона при малопрогредиентной шизофрении. Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 84(1): 56-63.

7. Ефремов А. Г. Апрбация опросника SPQ-74 на отечественной выборке,(2001).

8. Психологический словарь, ред. В.П. Зинченко и Б.Г, Мещеряков М.: Педагогика Пресс, (1996).

9. Кан P.C., ван Прааг Х.М. (1996): Дофамин, серотонин и их взаимодействие при шизофрении. Соц. и клин, психиатрия 6(1): 123—135.

10. Коляскииа Г.И. (1999): Иммунологические исследования психических болезней. В кн. «Руководство по психиатрии». Под ред A.C. Тиганова. М. Медицина. 199-210.

11. Критская В.П., Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф. (1991) Патология психической деятельности при шизофрении: мотивация, общение, познание. М.: Изд-во МГУ, -256 с.

12. Лурия А.Р. Нейропсихология памяти М. // Педагогика. (1976). 192 с.

13. Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбрук Дж (1984): Методы генетической инженерии.

14. Молекулярное клонирование. М. Мир. 265.

15. Мосолов С.Н. (2001): Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрениии концепция позитивных и негативных расстройств. М.: 135.

16. Орлова В.А., Демикова Н.С., Озерова Н.И., Алфимова М.В., Трубников В.И. (1993):

17. Модели исследования и развития шизофрении (по материалам генеалогическихисследований последнего пятилетия). Социальная и клиническая психиатрия N2:113.127.

18. Руководство по психиатрии под ред. A.B. Снежневского (1983): М. Медицина 1: 84-85.

19. Руководство по психиатрии под ред A.C. Тиганова., (1999) М., Медицина 1: 82, 413.

20. Русалов В.М. (1987): Новый вариант адаптации личностного теста EPI Психологический журнал 8(1): 113-126.

21. Собчик Л.Н. (1998): Введение в психологию индивидуальности. М. Институт прикладной психологии. 512 с.

22. Сулимов Г.Ю., Калинин В.В., Кабанов С.О. (2000), Влияние антипсихотической терапии на выполнение различных когнитивных тестов больными шизофренией.//13 съезд психиатров России. Материалы съезда.М. с. 194.

23. Трубников В.И. (1992): Прикладная математическая генетика психических болезней. Дисс. докт. биол. наук. М. 328с.

24. Ханин Ю.Л. (1978): Исследование тревоги в спорте. Вопросы психологии 6: 94-106.

25. Шахматова-Павлова И.С. (1972): Генеалогические исследования. В кн:. «Шизофрения». Под ред A.B. Снежневского. М. Медицина. 160-184.

26. Abi-Dargham A., Laurelle M, Aghajanian GK, Charney D, Krystal J (1997): The role of serotonin in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 1-17.

27. Arias B., Gasto C, Catalan R, Gutierrez B, Pintor L, Fananas L. (2001): The 5-HTR(2A) receptor gene 102T/C polymorphism is associated with suicidal behavior in depressed patients. Am J Med Genet 105(8): 801-804.

28. Arranz M.J., Munro J, Sham P, Kirov G, Murray RM, Collier DA, Kerwin RW. (1998): Meta-analysis of studies on genetic variation in 5-HTR2a receptors and clozapine response. Schizophr Res 32: 93-99.

29. Arndt S., Alliger R.J., Andersen N.C (1991): The distinction of positive and negative symptomos: The failure of a tv .,-dimentsional model. Britihs Journal of Psychiatry, 158:317-322,

30. Azarnow R.F., (1999): What are the boundaries of the schizophrenia phenotype? Bijl Psychiatry 45: 12.

31. Azarnow R.F., Asamen J, Granholm E, Sherman T, Watkins JM, Williams ME (1994): Cognitive/neuropsychological studies of children with a schizophrenic disorder. Schizophr. Bull. 20: 647-669.

32. Avramopoulos D., Stefanis N.C., Hantoumi I. et al. (2002).Higher scores of self report schyzotypy in healthy young males carrying the COMT high activity allele. Mol Psychiatry. 7: 706-711.

33. Ball D., Hill L., Freeman B. et al. (1997): The serotonin transporter gene and peer-rated neuroticism. Neuroreport 8(5): 1301-1304

34. Balkovetz D.F., Tiruppathi c, Leibach FH,Mahesh VB (1989): Evidence for an imipramin-sensitive serotonin transporterin human placental brash border membranes.J. Biol. Chem. 264:2195-2198.

35. Baron M., Freimer N.F., Risch N. Lerer B., Alexander J.R., Straub R.E. (1987): Diminished support for linkage between manic depressive illness and X-chromosome markers in three Israeli pedigrees. Nature 326: 389-392.

36. Benjamin J., Li L., Patterson C., Greenberg B.D., Murphy D.L., Hamer D.H (1996): Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nat. Genet 12: 1 81-84.

37. Benjamin J., Ebstein R.P., Belmaker R.H., (1997): Personality genetics. Isr J Psychiatry Relat Sci ;34(4):270-80 Laboratory of Clinical Science, National Institute of Mental Heath, Bethesda, MD, USA.

38. Boven D.M., Francis P.T., Chessell I.P., (1994): Neurotransmission the link integrating Alzheimers disease? Trends. Neurosci. 17: 140-150.

39. Breier A. (1995): Serotonin, schizophrenia and antipsychotic drug action. Schizophr Res 14: 187-202.

40. Brzustowilcz L., Hodgkinson K., Chow E.W., Honer W.G., Bassett A.S., (2000): Location of a major susceptibility licus for familial schizophrenia on chromosome lq21-q22. Science 28b 678-680.

41. Buchanan R.W., Holstein C., Breier A. (1994): The comparative efficacy and long-term effect of cioz;'' ' neatment on neuropsychological test performance. Biol. Psychiatry 36: 717-725.

42. Burnet P.W., Eastwood S.L., Harrison P.J. (1996): 5HTla and 5HT2A receptor mRNAs and binding site densities are differentially altered in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 15: 442-455.

43. Burvill P.W., Hall W.D., Stampfer H.G., Emmerson J.P. (1989): A comparison of early-onset and late-onset depressive illness in the elderly. Br J Psychiatry 155:673-679.

44. Buhot M.C., (1997): Serotonin receptors in cognitive behaviors.// Curr. Opin. Neurobiol., V. 7(2) P. 243-54.

45. Buhot M.C., Martin S, Segu L. (2000): Role of serotonin in memory impairment. Ann Med 32(3):210-21.

46. Callicott J.H., Weinberger D.R. (1999): Neuropsychiatrie dynamics: the study of mentalillness using functional magnetic resonance imaging.// Eur. J. Radiol., V. 30 P.95-104.

47. Chen C.H., Lee Y.R., Wei F.C., Koong F.J., Hwu H.G., Hsiao K.J. (1997): Lack of allelic association between 102 T/C polymorphism of serotonin receptor type 2A gene and schizophrenia in Chinese. Psychiatr Genet 1: 35-38.

48. Cloninger C.R. (1987): A systematic method for clinical description and classification of personality variants: a proposal. Arch. Gen. Psychiatry 44: 573-588.

49. Cloninger C.R. (1993): Cloninger turning point in the design of linkage studies of schizophrenia. Am J Hum Genet 54: 83-92.

50. Cloninger C.R., Svrakic D.M. (1997): Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment. Psychiatry 60: 120-141.

51. Collier D.A., Arranz M.J, Sham P., Battersby S, Wallada H, Gill P. (1996): The serotonin transporter gene is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder. Neuroreport 7: 1675-1679.

52. Courtet P., Baud P., Abbar M., Boulenger J.P., Castelnau D., Mouthon D., Malafosse A., Buresi C., (2001): Association between violent suicidal behavior and the low activity allele ofeserotonin transporter gene. Mol Psychiatry 6(3): 338-341.

53. Dean B., Hayes W. (1996): Decreased frontal cortical serotonin 2a receptors in schizophrenia. Schizophr Res 21; 133-139.

54. Eastwood S.L., Burnet P.W., Gittins R., Baker K., Harrison P.J. (2001): Expression of serotonin 5-HT(2A) receptors in the human cerebellum and alterations in schizophrenia. Synapse 42: 104-114.

55. Ebstein R.P., Novick O., Umansky R. et al (1996): Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nat.Genet 12: 1, 78-80.

56. Ebstein R.P., Auerbach J., Getter V. et al. (1998): Dopamine D4 receptor (DRD4) and serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) polymorphisms in the determination of temperament in 2-month-old infants. Am. J. Med. Genet. 81(6): 468.

57. Enoch M.A., Kaye W.H., Harris C., Virkkunen M., Goldvman D. (1999): Personality traits associated with the 5-HTR2A promoter polymorphism, -1438GA. Mol Psychiatry 4:suppl.l, 89.

58. Eysenck H. J. The biological basis of personality. (1967): Springfield, C.C.Tomas,

59. Eysenck H. J., Eysenck S.G.B. (1969):The Eysenck personality inventory.-London: University of London press.

60. Evans J., Reeves B., Piatt H., Leibenau A., Goldman D., Jefferson K., Nutt D. (2000) : Impulsiveness, serotonin genes and repetition of deliberate self-harm (DSH). Division of Psychiatry, University of Bristol. Psychol. MedNov;30(6): 1327-34.

61. Falconer D.S. (1965): The inheritance of liability to certain diseases estimated from the incidence among relatives. Ann Hum Genet 29: 51-76.

62. Farmer A.E., Williams J., Jones I., (1994): Phenotypic definitions of psychotic illness for molecular genetic research. Am J Med Genet 54: 365-371.

63. Flory J.D., Manuck S.B., Ferrell R.E., Dent K.M., Peters D.G., Muldoon M.F. (1999): Neuroticism is not associated with the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism. Mol. Psychiatry 4(1): 93-96.

64. Freedman R., Adler L.E., Leonard S. (1999): Alternative phenotypes for the complex genetics of schizophrenia. Biol Psychiatr 45:551-558.

65. Gelernter J., Kranzler H., Coccaro E.F., Siever L.J., New A.S. (1998): Serotonin transporter protein gene polymorphism and personality measures in African American and European American subjects. Am. J. Psychiatry 155(10): 1332-1338.

66. Gershon E.S., Hamovit J.H., Guroff J.J., Dibble E.D., Leckman J.F., Sceery W. (1982): A family study of schizoaffective bipolar 1, bipolar 11, unipolar, and normal control probands Arch Gen Psychiatry 39: 1157-1167.

67. Gottfries C.G. (1998): Is there a difference between elderly and younger patients with regard to the symptomatology and aetiology of depression? // Int Clin Psychopharmacol Suppl. 5.P. S13-S18.

68. Gershon E.S., DeLisi L.E., Hamovit J.H., Nurberger J.I., Mazwell M.E., Schreiber J. (1988): A controlled family study of chronic psychoses; Schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 45: 328-336.

69. Garpenstrand H., Ekblom J., Forslund K., Rylander G., (2002): Oreland L. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAOB intron 13 genotype Department of Neuroscience, Uppsala University, Sweden.

70. Gjone H., Stevenson J. (1997): A longitudinal twin study of temperament and behavior problemsxommon genetic or environmental influences? J. Am. Acad. Child. Adolecs. Psychiatry 36(10): 1448-1456.

71. Goldberg T.E., Gold J. M. (1995): Neurocognitive deficit in schizophrenia.// Schizophrenia./ Hirsch S.R.,WeinbergerD.R. (eds.) Blackwell Science, Oxford, p. 146-162.

72. Gottfries C.G. (1998): Is there a difference between elderly and younger patients with regard to the symptomatology and aetiology of depression? Int Clin Psychopharmacol. Suppl. 5: 13-18.

73. Gottesman I.I., Shields J., (1972): Schizophrenia and genetics. Academic Press, New York&London. 259-289.

74. Gottesman I.I., Shields J. (1982): Schizophrenia" The Epigenetic Puzzle. Cambridge, UK:Cambridge University Press.

75. Hafner H.; Nowotny B. (1995): Epidemiology of early-onset schizophrenia. Eur-Arch-Psychiatry-Clin-Neurosci 245(2): 80-92.

76. Halevy A., Moos R., Solomon G.S. (1965): A relationship between blood serotonin concentrations and behavior in psychiatric patients. J Psychiatr Res 3:1-10.

77. Hall G., Habbits P. (1996): Shadowing on the basis contextual information in individuals with schizotypal personality. Br J Clin Psychol. 35: 595-604.

78. Hamdani N., Bonu C., Hamon., Ades J. (2002): Antipsychotic efficiency is partly explained by 5-HT2A (-1438A/G) genetic polymorphism // Am J Med Genet.- 114.-7.-850).

79. Hamilton MA. (1960): A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-62.

80. Harrison P.J., Burnet P.W. (1997): The 5-HT2a (serotonin 2A) receptor gene in the aetiology, pathophysiology and pharmacotherapy of schizophrenia. J. Psychopharmacol-Oxf 11: 1, 18-20.

81. Heun R., Kockler M., Papassotiropoulos A. (2000): Distinction of early- and late-onset depression in the elderly by their lifetime symptomatology.// Int J Geriatr Psychiatry. V. 15. P. 1138-1142.

82. Helgason T. (1979): Epidemiological investigations concerning affective disorders. In Shou M, Stromgren E, editors. Origin, Prevention and Treatment of affective disorders. New York: Academic Press, pp241-255.

83. Hoehe M.R., Wendel B., Grunewald I., Chiaroni P., Levy N., Morris-Rosendahl D., Macher J.P., Sander T., Crocq M.A. (1998): Serotonin transporter (5-HTT) gene polymorphisms are not associated with susceptibility to mood disorders. Am J Med Genet 81:1-3.

84. Hopkinson G. A. (1964): genetic study of affective illness in patients over 50 // Br J Psychiatry. V. 110. P.244-254.

85. Hrdina P.D., Bakish D., Ravindran A., Chudzik J., Cavazzoni P., Lapierre Y.D. (1997): Platelet serotonergic indices in major depression: up-regulation of 5-HT2A receptors unchanged by antidepressant treatment. Psychiatry Res 66: 73-85.

86. Recent studies of psychophysiology in schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13(l):49-75.

87. Jonsson E.G., Nothen M.M, Bunzel R, Propping P, Sedvall G. (1996): 5HT2a receptor T102C polymorphism and schizophrenia. Lancet 347: 1831.

88. Jorm A.F., Henderson A.S., Jacomb P.A. et al. (1998): An association study of a functional polymorphism of the serotonin transporter gene with personality and psychiatric symptoms. Mol. Psychiatry 3(5): 449-451.

89. Med. Genet. 105(4):346-350. 3: Psychiatr Genet Jun;10(2):87-90

90. Jorm A.F., Henderson A.S., Jacomb P.A., Christensen H., Korten A.E., Rodgers B., Tan

91. X.,Easteal S.(2000): Association of a functional polymorphism of the monoamine oxidase

92. A gene promoter with personality and psychiatric symptoms.

93. Centre for Mental Health Research, The Australian National University, Canberra.

94. Kay S.R., Fizbein A., Opler L.A (1987): The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull 13: 261-276.

95. Kendler K.S., Neale M.C., Kessler R.C., Heath A.C., Eaves L.J. (1992): Major depression and generalized anxiety disorder. Same genes, (partly) different environments? Arch Gen Psychiatry 49 (9): 716-722.

96. Kendler K.S., Neale M.S., Kessler R.C., Heath A.C., Eaves L.J. (1993b): A longitudinal twin study of one-year prevalence of major depression in women. Arch Gen Psychiatr 50: 843-852.

97. Kendler K.S., Neale M.S., Kessler R.C., Heath A.C., Eaves L.J. (1993c): The lifetime history of major depression in women: reliability of diagnosis and heritability. Arch Gen Psychiatr 50: 863-870.

98. Krishnan K.R., Hays J.C., Tupler L.A., George L.K., Blazer D.G. (1995): Clinical andphenomenological comparisons of late-onset and early-onset depression // Am J Psychiatry. V. 152. P. 785-788.

99. Krishnan K.R., Goli V., Ellinwood E.H., France R.D., Blazer D.G., Nemeroff C.B. (1988): Leukoencephalopathy in patients diagnosed as major depressive. Biol Psychiatry // V.23. P. 519-522.

100. Kimberly L., Stark., Ronald s. Oosting (1998): Novel strategies to probe the functional of serotonin receptors. Biol.Psychiatr.44;163-168.

101. Kousmenko A.P., Hayes W.L., Pereira A.M., Dean В., Burnet B.W., Harrison P.J. (1997): 5-HTR2A receptor polymorphism and steady state receptor expression in schizophrenia. Lancet 349: 1815.

102. Kruglyak L., Lander E.S. (1995a): High-resolution genetic mapping for complex traits. Am J Hum Genet 56:1212-1223.

103. Kruglyak L., Lander E.S. (1995b): Complete multipoint sib-pair analysis of qualitative and quantitative traits. Am J Hum Genet 57: 4349-4454.

104. Kumakiri C., Kodama K., Shimizu E. et al. (1999): Study of the association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and personality traits in a Japanese population. Neurosci. Lett 263(2-3): 205-207.

105. Kunugi H., Hattori M., Kato Т., Tatsumi M., Sakai Т., Sasaki T. et al. (1997): Serotonin transporter gene polymorphism: etnic difference and possible and possible association with bipolar affective disorder. Mol Psychiatry 2: 457-462.

106. Malhotra A.K., Virkkunen M., Rooney W., Eggert M., Linnoila M., Goldman D. (1996): The association between the dopamine D4 receptor (D4DR) 16 amino acid repeat polymorphism and novelty seeking. Mol. Psychiatry 1(5): 388-391.

107. Malhotra A.K., Goldman D, Ozaki N, Breier A, Buchanan R, Pickar D (1996-a): Lack of association between polymorphism im the 5HT2A receptor gene and the antipsychotic response to clozapine. Am J Psychiatry 153: 1092-1094.

108. Malhotra A.K., Goldman D., Mazzanti C., Clifton A., Breier A., Pickar D. (1998-b): A Functional serotonin transporter (5-HTT) polymorphism is associated with psychosis in neuroleptic-free schizophrenics. Mol Psychiatry .3 (4): 328-332.

109. Manuck S.B., Flory J.D., Ferrell R.E., Dent K.M., Mann J.J., Muldoon M.F. (1999): Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene. Biol Psychiatry 45: 603-614.: Psychiatry Res Jul 24; 95(1): 9-23

110. Matsushita S., Muramatsu T., Kimura M„ Shirakawa O., Mita T., Nakai T., Higuchi S. (1997): Serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and panic disorder. Mol Psychiatry 2: 390-392.

111. Mazzanti C., Lappalainen J., Long J.C. et al (1998): Sib-pair linkage and association analysis of the serotonin transporter promoter polymorphism and TPQ personality traits. Am. J. Med. Genet 81(6): 487.

112. McGurk S.R., Green M.F., Wirshing W.C. et.al. (1997): The effect of risperidone vs haloperidon on cognitive fanctioning in treatment-resistant schizophrenia; the trail making test. CNS Spectrums, v.2, p.60-64.

113. McGurk S.R., Powchik P. (2000): The central cholinergic system and cognitive dysfunction in schizophrenia . Cognition in Schizophrenia. Sharm T., Harvey P. (eds.), Oxford University Press, New York, p.266-285.

114. Meehl P.E. (1989): Schizotaxia Revisited. Arch Gen Psychiatry 46: 935-944.

115. Melke J., Landen M., Baghei F., Rosmond R., Holm G., Bjorntorp P., Westberg L., Hellstrand M., Eriksson E. (2001): Serotonin transporter gene polymorphisms are associated with anxiety-related personality traits in women. Am J Med Genet 105(5): 458-463.

116. Mendlewicz J., Baron M., (1982): Morbidity risk in subtypes of unipolar depressive illness: Differences between early and late onset forms. Br J Psychiatry. V. 139. P.463-466.

117. Miles D.R., Carey G. (1997): Genetic and environmental architecture of human aggression. J. Pers. Soc. Psychol. 72(1): 207-217.

118. Moldin S.O., Riech T., Rice J.P. (1991): Current perspectives on the genetics of unipolar depression. Behav Genet 21:211-242.

119. Mortimer A.M., Lund C.E., McKenna P.J. (1990): The positive-negative dichotomy in schizophrenia. Br J Psychiatry 157: 41-49.

120. Murakami F., Shimomura T., Kotani K., Ikawa S., Nanba E., Adachi K. (1999): Anxiety traits associated with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region in the Japanese. J. Hum. Genet 44(1): 15-17.

121. Nimgaonkar V.L., Zhang, X.R., Brat JS, Deleo M, Ganguli R. (1996): 5HT2a receptor gene locus: association with schizophrenia or treatment response not detected. Psychiatr genet 6:23-27.

122. Noble E.P., Ozkaragoz T.Z., Ritchie T.L., Zhang X., Berlin T.R., Sparkes R.S. (1998): D2 and D4 dopamine receptor polymorphisms and personality. Am. J. Med. Genet 81(3): 257267.

123. Ogilvie A.D., Battersby S„ Bubb V.J., Fink G., Harmar A.J., Goodwin G.M. (1996): Polymorphism in serotonin transporetr gene associated with susceptibility to major depression. Lancet 347: 731-733.

124. Ono Y., Manki H., Yoshimura K. et al. (1997): Association between dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism and novelty seeking in Japanese subjects. Am J Med Genet 74: 5,501-503.

125. Osher Y., Hamer D., Benjamin J. (2000): Association and linkage of anxiety-related traits with a functional polymorphism of the serotonin transporter gene regulatory region in Israeli sibling pairs. Mol Psychiatry 5(2): 216-219.

126. Owen M., McGuffin P. (1993): Association and linkage complementary strategies for complex disorders J. Med. Genet. 30:638-639.

127. Persons J.B. (1986): The advantages of studying psychological phenomena rather than psychiatric diagnoses. Amer.Psychologist 41: 1252-1256.

128. Preuss U.W., Koller G., Bondy B., Bahlmann M., Soyka M. (2001): Impulsive traits and

129. HT2A receptor promoter polymorphism in alcohol dependents: possible association butno influence of personality disorders. Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians

130. Universität München, Germany. Neuropsychobiology ; 43(3): 186-91.

131. Raine A., and Baker L., (1992): The Schizotypal Personality Questionnaire: Genetics,

132. Psychophysiology, Neuropsychology, and Gender Differences. Western

133. Psychological Association, Portland, Oregon, April 30 May 3.

134. Rees M., Norton N., Jones I., McCandless F., Scourfield J., Holmans P. (1997): Association study of bipolar disorder at the human serotonin transporter gene (HSERT,5 HTT). Mol Psychiatry 2: 398-402.

135. Rice J.P., Reich T., Andreansen N.C., Endicott J., Van Eerdewegh M., Fishman R. (1987): The familial transmission of bipolar illness. Arch Gen Psychiatry 44:441-447.

136. Ricketts M.H., Hamer R.M., Sage J.I., Manowitz P., Feng F., Menza M.A. (1998): Association of a serotonin transporter gene promoter polymorphism with harm avoidance behaviour in an elderly population. Psychiatr Genet 8: 41-44.

137. Risch N. (1990): Linkage strategies for genetically complex traits. The multi locus models. Am J Med Genet 46:222-228.

138. Rudnik G., Klarc J. (1993): From sinapse to vesicle: The reuptake and storadge of biogenic neurotransmitters. Biochim. Biophys. Acta 1144:249-263.

139. Sander TM Harms H., Dufeu P., Kuhn S., Rommelspacher H., Schmidt L.G. (1997): Dopamine D4 receptor exon III alleles and variation of novelty seeking in alcoholics. Am. J. Med Genet 74(5): 483-487.

140. Sasaki T., Hattori M., Fukuda R., Kunugu H., Nanko S. (1996): 5HT2A receptor T102C polymorphism and schizophrenia. Lancet 347: 1832.

141. Saykin J.A., Gur R.C., Gur R.E. et al (1991): Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry. V. 48.P. 618-24.

142. Stensterd A., (1952): A study in manic-depressive psychosis: clinical, social and genetic investigations Acta Psychiat Scand. Suppl. P.79.

143. Shinkai T., Ohmori O., Kojima H., Terao T., Sujuki T., Abe K. (1998): Negative association between T102C polymorphism of the 5-HTR2A receptor gene and schizophrenia in Japan. Hum Hered 48: 4,212-215.

144. Shinkai T., Ohmory O., Suzuki T. et al. (2001): Polymorphisms of tryptophan hydroxylase gene and the symptomology of schizophrenia: an association study. Am. J. Med. Genet 105: 620-621.

145. Schoeler A., Putzhammer A., Rohrmeier T., Sartor H, Heyne C., Eichhammer P. (1998): Serotonin-transporter gene variants in affective and schizophrenic disorders. Am J Med Genet 81(6): 505.

146. Sturt E., Kumajura N., Der G. (1984): How depressing life is life long morbidity risk for depressive disorder in the general population. J Affect Disord 7:109-122.

147. Sullivan P.E., Kennedy M.A., Fifield W.J., Mulder R.T., Sellman J.D., Joyce P.R. (1998): No association between novelty seeking and type 4 dopamine receptor gene (DRD4) in two New Zealand samples. Am. J. Psychiatry 155: 98-101.

148. Tan E.C., Chong S.A., Mahendran R., Dong F., Tan C.H.(2001): Susceptibility to neuroleptic-induced tardive dyskinesia and the T102C polymorphism in the serotonin type 2A receptor. Biol Psychiatry 50(2): 144-147.

149. Tay A.H., Lim L.C., Lee W.L., Wong K.E., Wong L.Y., Tsoi W.F. (1997): Associationbetween allele 1 of T102C polymorphism, 5-hydroxytryptamine 2a receptor gene andschizophrenia in Chinese males in Singapore. Hum Hered 47(5): 298-300.

150. Trimble M.R. (1996): Biological Psychiatry. London: John Wiley and Sons.

151. Tzuang M.T., Faraone S.V. (1990): The Genetics of Mood Disorders. Baltimore, MD: John1. Hopkin University Press.

152. Weinberger D.R., Egan M.F., Bertolino A., Callicott J.H., Mattay V.S., Lipska B.K., Berman K.F., Goldberg T.E. (2001): Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia. Biol Psychiatry 50(11): 825-844.

153. Weismann M.M., Wickramaratne P., Merikangas K.R., Leckmann J.F., Prusoff B.A., Caruso K.A. (1984): Onset of major depression in early childhood. Agch Gen Psychiatr 41: 11361143.

154. Williams M. (1994): "The psychometric Assessment of Schizotypal Personality". University of London: PhD Thesis.

155. Williams J., Spurlock G., Mc Guffin P., Mallet J., Nothen M.M., Gill M., Aschauer H., Nylander P.O., Macciardi F., Owen M.J. (1996): Association between schizophrenia and

156. T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene, European Multicentre association study of Schizophrenia (EMASS) Group. Lancet 347: 9011.

157. Winokur G., Tsuang M.T., Crowe R.R. (1982): The Iowa 500: Affective disorder in relatives of manic and depressive patients. Am J Psychiatr 139: 209-212.

158. Zola-Morgan S., Squire L.R. (1993): Neuroanatomy of memory. Ann. Rev. Neurosci. V. 16 P. 547-563.