Полиморфизм G1846A гена CYP2D6 и фармакологический ответ на β1-адреноблокаторы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Казаков, Руслан Евгеньевич

• Казаков, Руслан Евгеньевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Казаков, Руслан Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Казаков, Руслан Евгеньевич

выводы

1. Частота функционально дефектного аллеля 1846А гена СУР2И6 у российских пациентов составила: у беременных без артериальной гипертензии— 11,5%, у беременных с артериальной гипертензией— 12,5%, в группе больных с ишемической болезнью сердца— 14,2% и в контрольной группе— 12%.

2. Полиморфный маркер 01846А гена СУР2В6 не ассоциирован с артериальной гипертензией у беременных и с ишемической болезнью сердца.

3. Полиморфный маркер С1846А гена СУР2Э6 не ассоциирован с особенностями дозирования бисопролола в группе беременных с артериальной гипертензией.

4. Полиморфный маркер а846А гена СУР2В6 не ассоциирован с подобранной суточной дозой метопролола, его равновесной концентрацией в плазме крови и клиренсом у больных ишемической болезнью сердца.

5. Частота развития нежелательных лекарственных реакций достоверно выше у пациентов с равновесной концентрацией метопролола в плазме крови более 50 нг/мл.

6. Полиморфный маркер 01846А гена СУР2й6 не ассоциирован с развитием нежелательных лекарственных реакций при терапии метопрололом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы изучили ассоциации полиморфного маркера а846А гена СУР206 с фармакологическим ответом организма на прием двух (Зр адреноблокаторов — бисопролола и метопролола у российских пациентов.

Частота клинически значимого аллеля во всех изученных выборках соответствовала известным значениям для европеоидов (11-14%). Во всех группах наблюдалось соответствие частот генотипов закону Харди-Вайнберга. Не было обнаружено ассоциаций полиморфного маркера 01846А с наблюдаемыми заболеваниями (артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца).

Бисопролол— наиболее кардиоселективный (3,-АБ, вызывающий наименьшее количество НЛР. Тем не менее, его применение также связано с необходимостью подбора дозы, что указывает на участие в фармакологическом ответе индивидуальных особенностей пациентов. В литературе было продемонстрировано отсутствие зависимости фармакологического ответа организма при применении бисопролола, однако эти работы были проведены, прежде всего, на монголоидах, аллельный состав СУР2И6 которых отличается от такового у европеоидов. Наиболее распространенный клинически значимым фенотип у монголоидов— Шб (вследствие высокой частоты гаплотипа 100Т 18460), пациенты с Шб-фенотипом не полностью лишены ферментативной активности Р450 2Б6. У европеоидов наиболее распространен (около 7%) РМв-фенотип, связанный с отсутствием ферментативной активности Р450 2Б6. Тем не менее, проведя исследование, мы подтвердили, что режим дозирования бисопролола не зависит от полиморфизма С1846А гена СУР2И6.

Дальнейшее исследование проведено на группе пациентов с ИБС, получавших метопролол. Среди исследователей существуют расхождения по поводу возможности предсказания фармакологического ответа на метопролол по генотипу СУР2И6.

Мы обнаружили, что подобранная доза не ассоциирована с аллельным составом данных полиморфизма 01846А гена СУР2И6. В какой-то мере это можно объяснить тем, что фармакодинамика метопролола зависит в большей степени от генаЖЖб/, чем от СУР2И6. В любом случае, наши исследования указывают на то, что генетическое тестирование полиморфного маркера С1846А гена СУР206 не способствует оптимизации подбора дозы

94 метопролола.

Мы сопоставили равновесную концентрацию метопролола в плазме крови пациентов с ИБС у лиц с различным генотипом СУР2Б6. При этом не было обнаружено достоверных различий в показателях равновесной концентрации метопролола в плазме крови между пациентами с генотипами 184600 и 18460А. Тем не менее, нами замечена некоторая тенденция к увеличению концентрации метопролола в плазме крови у гетерозигот. Также у гетерозигот отмечен больший разброс значений равновесной концентрации метопролола (большие значения стандартного отклонения), чем у гомозигот «дикого типа». Недостоверность различий равновесной концентрации метопролола между гомозиготами и гетерозиготами может быть связана с тем, что один функциональный аллель гена СУР2И6 вполне достаточен для поддержания нормального уровня ферментативной активности, определяющего низкий уровень равновесной концентрации метопролола в крови пациентов. Однако у гетерозигот с одним функциональным аллелем существует повышенная вероятность, что и второй аллель, за счет других полиморфизмов, кодирует продукт с низкой ферментативной активностью и даже с полным ее отсутствием. Этим можно объяснить наблюдаемую большую амплитуду значений фармакокинетических параметров у гетерозигот, по сравнению с пациентами с генотипом 184600.

Очевидно, что клиническое значение определения гетерозигот близко к нулю, так как у подавляющего числа русских пациентов с генотипом 18460А концентрация метопролола в норме. Тем не менее, не исключена возможность клинической значимости выявления гомозигот 1846АА, ферментативная активность цитохрома Р450 2Т>6 у которых полностью отсутствует. В нашей выборке был обнаружен всего один пациент с генотипом 1846АА, и равновесная концентрация его в плазме крови действительно в десятки раз превышала среднестатистические значения. Кроме этого, можно диагностировать всех пациентов с РМв-фенотипом.

Однако предсказание концентрации метопролола в крови пациента по генотипу само по себе бесполезно, если ему не найти практического применения. При сопоставлении НЛР у лиц с различными генотипами полиморфного маркера 01846А гена СУР2И6 не было выявлено достоверных различий. Несмотря на то, что при сопоставлении числа НЛР с равновесной концентрацией метопролола в плазме крови было обнаружено статистически значимое увеличение числа НЛР с повышением концентрации метопролола (р=0,045), практическое применение данной информации осложнено тем, что развитие НЛР все равно остается в большей степени индивидуальным. Мы обнаружили большое количество примеров, когда НЛР развивались у лиц с низким содержанием метопролола в плазме крови, и напротив, у лиц с чрезвычайно высоким содержанием метопролола, в десятки раз превышающим среднестатистические значения, могли отсутствовать какие-либо негативные проявления.

Все это в настоящее время затрудняет внедрение генетического тестирования гена СУР2В6 в медицинскую практику. Для решения этого необходимы, во-первых, фармакогенетические исследования на выборках со значительным количеством лиц с РМв-фенотипом. Во-вторых, необходимо установить все генетические факторы (включая полиморфизмы регуляторной зоны гена и гипотетическое участие других генов), ассоциированные с изменением уровня метопролола в крови. В-третьих, установить генетические причины вариабельности индивидуальной чувствительности метопролола (например, полиморфизм гена АБИВ!).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Казаков, Руслан Евгеньевич, 2009 год

1. Астахова A.B., ЛепахинВ.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. — М.: «Когито-центр». — 2004. — 198 с.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: ИД «Практика». — 1999. —459 с.

3. Горячкина К. А. Зависимое от генотипа CYP2D6 подавление метаболизма метопролола пароксетином у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда // Ведомости НЦЭСМП. —■ 2007. — Вып. 14. —С. 51-56.

4. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Издательство «Реафарм» 2004 — с. 144.

5. Кукес В.Г., Богословская С.И. Метаболизм лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач» . — 2005. — с. 54.

6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции. Клинико-фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии. М. — 2006.

7. Майорова O.A., Mogl М.Т., Henze G., Seeger К., Румянцев А.Г. Полиморфизм CYP2D6 и NQ01 у детей с острым лимфобластомным лейкозом. Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. // 2002. — т. 1. — №1. — С. 52-59.

8. Пальцев М.А., Кукес В.Г., ХабриевР.У. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств.— М.: Издательский дом «Русский врач» . — 2005. —294 с.

9. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агенство. — 2004. — 303 с.

10. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Москва. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». 2007.

11. Abraham В.К., AdithanC. Genetic polymorphism of CYP2D6. // Indian Journal of Pharmacology. — 2001. — Vol. 33. — P. 147-169.

12. Attitallah S., BerardM., BelkahiaC., BechtelY.C., BechtelP.R. Similarities and / or dissimilarities of CYP2D6 polymorphism in three Tunisian ethnic groups: Arabs, Berbers, Numides. // Therapie. — 2000. — Vol. 55.—N. 3. —P. 355-360.

13. Bachmakov I, Werner U, Endress B, Auge D, Fromm MF. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates andinhibitors of the drug transporter P-glycoprotein. // Fundam Clin Pharmacol. 2006 Jun;20(3):273-82.

14. Bertilsson L., Dahl M.L., Dalen P. and Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 53. — P. 111-122.

15. Bogni A., Monshouwer M., MosconeA., Hidestrand M., Ingelman-SundbergM., Hartung T., Coecke S. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles. // Toxicology in Vitro. — 2005. — Vol. 19. — P. 621-629.

16. BozinaN., Granic P., Lalic Z., Tramisak I., Lovric M., Stavljenic-Rukavina A. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population. // Croat. Med. J.— 2003. — Vol. 44. — P. 425-428.

17. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. // Pharmacogenomics. — 2002. — Vol. 3. — N. 2. — P. 229-243.

18. BritziM., BialerM., Arcavi L., Shachbari A., Kapitulnik T., SobackS. Genetic polymorphism of CYP2D6 and CYP2C19 metabolism determined by phenotyping Israeli ethnic groups. // Ther. Drug. Monit. — 2000. — Vol. 22, №5. —P. 510-516.

19. BucklandP.R. Polymorphically duplication genes: their relevance to phenotypic variation in humans. // Annals of Medicine. — 2003. — Vol. 35. —P. 308-315.

20. Cai W.-M., Xu J., Chen B., Zhang F.-M., Huang Y.-Z., Zhang Y.-D. Effect of CYP2D6*10 genotype on propafenone pharmacodynamics in Chinese patients with ventricular arrhythmia. // Acta Pharmacol. Sin. — 2002. — Vol. 23,—N. 11. —P. 1040-1044.

21. Caldwell J. Pharmacogenetics and individual variation in the range of amino acid adequacy: The biological aspects. // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134. —P. 1600-1604.

22. Caporaso N.E., Lerman C., Audrain J., Boyd N.R., Main D., Issaq H.J., Utermahlan B., Falk R.T., and Shields P. Nicotine metabolism and CYP2D6 phenotype in smokers. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. — 2001. — Vol. 10. — P. 261-263.

23. Caraco Y. Genes and the response to drugs. // N. Engl. J. Med. — 2004. Vol. 351. — N. 27. — P. 2867-2869.

24. Chen C., Cook L.S., Li X.Y., Hallagan S., Madeleine M.M., Daling J.R., and Weiss N.S. CYP2D6 genotype and the incidence of anal and vulvar cancer. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. — Vol. 8. P. 317-321.

25. Claassen J.D., Pascoe N., Schatzberg A.F., and Murphy G.M. Rapid detection of the C-1496G polymorphism in the CYP2D6*2 allele. // Clinical. Chemistry. — 2001. — Vol. 47. — N. 12. — P. 2153-2155.

26. Coecke S., Bogni A., Langezaal I., Worth A., Hartung T., Monshouwer M. The use of genetically engineered cells for assessing CYP2D6-related polymorphic effects. // Toxicology in vitro.— 2001.— Vol.15.— P. 553-556.

27. Denson J., Wu Y., Yang W., Zhang J. Inter-individual variation of several cytochrome P450 2D6 splice variants in human liver. // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2005. — Vol. 330. — P. 498504.

28. Evans W.E., Relling M.V., Rahman A., McLeod H.L., Scott E.P. and LinJ.S. Genetic basis for a lower prevalence of deficient CYP2D6 oxidative drug metabolism phenotypes in black Americans. // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91. — P. 2150-2154.

29. Fletcher B., Goldstein D.B., Bradman A.L.R., Weale M.E., Bradman N., and Thomas M.G. High-throughput analysis of informative CYP2D6 compound haplotypes. // Genomics. — 2003. — Vol. 81. — P. 166-174.

30. Flores D.L., Alvarado I., Wong M.-L., Lucinio J., Flockhart D. Clinical implications of genetic polymorphism of CYP2D6 in Mexican Americans. // Annals of Internal Medicine. — 2004. — Vol. 140. — N. 11. — P. 4849.

31. Fukuda T., Maune H., Ikenaga Y., Naohara M., Fukuda K. and Azuma J. Novel structure of the CYP2D6 gene that confuses genotyping for the CYP2D6*5 allele. // Drug Metab. Pharmacokinet. — 2005. — Vol. 20. — N. 5. —P. 345-350.

32. Gaedigk A., Bradford L.D., Alander S.W., and Leeder J.S. CYP2D6*36 gene arrangements within the CYP2D6 locus: association of CYP2D6*36 with poor metabolizer status. // Drug Metabolism and Disposition. — 2006. — Vol. 34. — N. 4. — P. 563-569.

33. Gaedigk A., Ryder D.L., Bradford L.D., and Leeder J.S. CYP2D6 poor metabolizer status can be ruled out by a single genotyping assay for the 1584G promoter polymorphism. // Clinical Chemistry.— 2003.— Vol. 49. —N. 6 — P. 1008-1011.

34. Garcia-Barcelo M., Chow L.Y., Chiu H.F.K., Wing Y.K., Lee D.T.S., Lam K.L. and Waye M.M.Y. Genetic analysis of the CYP2D6 locus in a Hong Kong Chinese population. // Clinical Chemistry.— 2000.— Vol. 46.—N. 1. —P. 18-23.

35. Gasche Y., Daali Y., Fathi M., Chiappe A., Cottini S., Dayer P. and Desmeules J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. // N. Engl. Med. — 2004. — Vol. 351. — N. 27. — P. 28272831.

36. Gore M, Sadosky A, Leslie D, Sheehan AH. Selecting an appropriate medication for treating neuropathic pain in patients with diabetes: a studyusing the U.K. and Germany Mediplus databases. // Pain Pract.— 2008. — Vol. 8. — N. 4. — P. 253-262.

37. Hanna I.H., Krauser J.A., Cai H., Kim M.-S., and Guengerich F.P. Diversity in mechanisms of substrate oxidation by cytochrome P450 2D6. // The Journal of Biological Chemistry. — 2001. — Vol. 276. — N. 43. — P. 39553-39561.

38. Hayhurst G.P., Harlow J., Chowdry J., Gross E., Hilton E., Lennard M.S., Tucker G.T., and Ellis S.W. Influence of phenylalanine-481 substitutions on the catalytic activity of cytochrome P450 2D6. // Biochem. J. — 2001. — Vol. 355. — P. 373-379.

39. Horikiri Y, Suzuki T, Mizobe M. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol enantiomers in humans. // J. Pharm. Sci. — 1998. — Vol. 87. — N. 3. —P. 289-294.

40. Huang J.D., Chuang S.K., Cheng C.L., Lai M.L. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. // Clinical Pharmacology and Therapeutics.— 1999.— Vol.65.— N. 4. — P. 402-407.

41. Huang C.W., Lai M.L., Lee H.L., Huang J.D. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. // J. Chin. Med. Assoc. — 2003. — Vol. 66. — N. 1. — P. 57-62.

42. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. // The Pharmacogenomics Journal. — 2005. — Vol. 5. — P. 613.

43. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its application in drug therapy: the past, present and future. // TRENDS in Pharmacological Sciences. — 2004. — Vol. 25. — N. 4. — P. 193-200.

44. Ismail R., and Teh L.K. The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients. // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. — 2006. — Vol. 31. — P. 99-109.

45. Ismail R., Teh L.K., Amir J., Alwi Z., and Lopez C.G. Genetic polymorphism of CYP2D6 in Chinese subjects in Malaysia. // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. — 2003. — Vol. 28. — P. 279-284.

46. Janicki P.K. Cytochrome P450 2D6 metabolism and 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting. // Med. Sci. Monit. — 2005. — Vol. 11. —N. 10. —P. 322-328.

47. Koski A., Sistonen J., Ojanpera I., Gergov M., Vuori E., Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite rations in a series of medicolegal autopsies. // Forensic Science International. — 2006. —Vol. 158.—N. 2-3. —P. 177-183.

48. Krajinovic M., Labuda D., Richer C., Karimi S., and Sinnett D. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms. // Blood. — 1999. — Vol. 93. — N. 5. — P. 1496-1501.

49. Ledesma M.C., and Agundez J.A.G. Identification of subtypes of CYP2D gene rearrangements among carriers of CYP2D6 gene deletion and duplication. // Clinical Chemistry. — 2005. — Vol. 51. — N. 6. — P. 1-6.

50. Lee L.S., Nafziger A.N., and Bertino J.S. Evalution of inhibitory drug interactions during drug development: Genetic polymorphisms must beconsidered. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2005. — Vol. 78. —N. 1, —P. 1-6.

51. Lemos M.C., Cabrita F.J., Silva H.A., Vivan M., Plácido F., and Regateiro F.J. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias. // Carcinogenesis. — 1999. — Vol. 20. — N. 7. — P. 1225-1229.

52. Lennard M.S., Silas J.H., Freestone S., Ramsay L.E., Tucker G.T., Woods H.F. Oxidation phenotype — a major determinant of metoprolol metabolism and response. // New Eng. J. Med. — 1982. — Vol. 307. — P. 1558-1560.

53. Linder M.W., Valdes J.R. Pharmacogenetics in the practice of laboratory medicine. // Molecular. Diagnosis. -— 1999. — Vol. 4. — N. 4. — P. 365— 379.

54. Linder M.W., Prough R.A., and Valdes J.R. Pharmacogenetics: a laboratory tool optimizing therapeutic efficiency. // Clinical Chemistry. — 1997. — Vol. 43. — N. 2. — P. 254-266.

55. Ling J.I., Shixiu P.A.N., Jianmin W.U., Marti-Jaun J., Hersberger M. Genetic polymorphisms of CYP2D6 in Chinese mainland. // CMJ.— 2002. —Vol. 115.—N. 12. —P. 1780-1784.

56. MarandiT., DahlM.L., RagoL., KiivetR., SjoqvistF. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms in a Russian population living in Estonia. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol. 53. — N. 34. — P. 257-260.

57. Marraffa J.M., Lang L., Ong G., and Lehmann D.F. Profound metoprolol-induced bradycardia precipitated by acetaminophen-propoxyphene. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2006. — Vol. 79. — N. 3. — P. 282-286.

58. McElroy S., Richmond J., Lira M., Friedman D., Silber M., and MilosP.M. CYP2D6 genotyping as an alternative to phenotyping for determination of metabolic status in a clinical trial setting. // AAPS Pharmsci. — 2000. — Vol. 2. — N. 4. — P. 1-11.

59. McGinnity D.F., Parker A J., Soars M., and Riley R.J. Automated definition of enzymology of drug oxidation by the major human drug metabolizing cytochrome P450s. // Drug Metabolism and Disposition. — 2000. — Vol. 28. — N. 11. — P. 1327-1334.

60. Meyer U.A. Pharmacogenetics: The slow, the rapid, and the ultrarapid. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91. — P. 1983-1984.in

61. Molden E., Braathen P. Celecoxib is often combined with cytochrome P450 2D6 substrates in general clinical practice. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2005. — Vol. 78. — N. 1. — P. 93.

62. Miiller B., Zopf K., Bachofer J., and Steimer W. Optimized strategy for rapid cytochrome P450 2D6 genotyping by real-time long PCR. // Clinical Chemistry. — 2003. — Vol. 49. — 10. — P. 1624-1631.

63. Munoz S., Vollrath V., Vallejos M.P., Miquel J.F., Covarrubias C., Raddatz A., Chianale J. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1 and CYP2E1 in the South-Amerindian population of Chile. // Pharmacogenetics. — 1998. — Vol. 8. — N. 4. — P. 343-351.

64. Murphy G.M., Kremer C., Rodrigues H.E., Schatzberg A.F. Pharmacogenetics of antidepressant medication intolerance. // Am. J. Psychiatry. —2003. —Vol. 160.—N. 10. —P. 1830-1835.

65. Ohnuma T., Shibata N., Matsubara Y., and Arai H. Haloperidol plasma concentration in Japanese psychiatric subjects with gene duplication of CYP2D6. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 56. — P. 315-320.

66. Pedersen R.S., Damkier P., and Brosen K. Tramadol as a new probe for cytochrome P450 2D6 phenotyping: A population study. // Clinical pharmacology and therapeutics. — 2005. — Vol. 77. — N. 6. — P. 458467.

67. Rau T., Heide R., Bergmann K., Wuttke H., Werner U., Feifel N., Eschenhagen T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. // Pharmacogenetics. — 2002. — Vol. 12. — N. 6. — P. 465^472.

68. Rane A. Phenotyping of Drug Metabolism in Infants and children: Potentials and problems. // Pediatrics. — 1999.— Vol. 104.— N. 3.— P. 640-643.

69. Risch N., Burchard E., Ziv E., and Tang H. Categorization of humans in biomedical research: genes, race and disease. // Genome Biology. — 2002. — Vol. 3. — N. 7. — P. 1-12.

70. Roberts R.L., Kennedy M.A. Rapid detection of common cytochrome P450 2D6 alleles in Caucasians. // Clinica Chemica Acta.— 2006.— Vol. 366. —N. 1-2. —P. 348-351.

71. Roberts R.L., Sullivan P., Joyce P., and Kennedy M.A. Rapid and comprehensive determination of cytochrome P450 CYP2D6 poor metabolizer genotypes by multiplex polymerase chain reaction. // Human Mutation. — 2000. — Vol. 16. — P. 77-85.

72. Scordo M.G., Spina E., Romeo P., Dahl M.-L., Bertilsson L., Johansson I., Sjoqvist F. CYP2D6 genotype and antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in schizophrenic patients. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 56. — P. 679-683.

73. Senda C., Yamaura Y., Kobayashi K., Fujii H., Minami H., Sasaki Y., Igarashi T., and Chiba K. Influence of the CYP2D6*10 allele on the metabolism of mexiletine by human liver microsomes. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — Vol. 52. — P. 100-103.

74. Sheffield L.J. The hunt for new genes and polymorphisms that can control the response to drugs. // Pharmacogenomics.— 2002.— Vol.3.— N. 5. —P. 679-686.

75. Shulman R.W., Özdemir V. Psychotropic medications and cytochrome P450 2D6: pharmacokinetic considerations in the elderly. // Can. J. Psychiatry. — 1997. — Vol. 42. — N. 1. — P. 4-9.

76. Stamer U.M., Bayerer B., Wolf S., Hoeft A., and Stüber F. Rapid and reliable methods for cytochrome P450 2D6 genotyping. // Clinical Chemistry. — 2002. — Vol. 48.—N. 9.— P. 1412-1417.

77. Steimer W., Potter J.M. Pharmacogenetic screening and therapeutic drug. // Clinica Chemica Acta. — 2002. — Vol. 315. — P. 137-155.

78. Terra S.G., Pauly D.F., Lee C.R., Patterson J.H., Adams K.F., Schofield R.S., Belgado B.S., Hamilton K.K., Walker J.R., Phillips M.S.,

79. Gelfand C.A., and Johnson J.A. ^-adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release / extended release in heart failure. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2005. —Vol. 77, —N. 3. —P. 127-137.

80. Theophilus N.A., Chandrasekaran A., Sam S.S., Gerard N., and Rajagopal K. CYP2D6 genetic polymorphism in south Indian populations. // Biol. Pharm. Bull. — 2006. — Vol. 29. — N. 8. — P. 1655-1658.

81. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. // Clin. Chem. Lab. Med. — 2000. — Vol. 38. — N. 9. — P. 921-927.

82. Topic E., Stefanovic M., Nikolic V., Zoricic I., Ivanisevic A.M., Zuntar I. Detection of CYP2D6*3 and 2D6*4 allelic variants by PCR-restriction fragment length polymorphism. // Clin. Chem. Lab. Med.— 1998.— Vol. 36. — N. 8. — P. 655-658.

83. Vincent-Viry M., Fournier B., Galteau M.-M. The effects of drinking and smoking on the CYP2D6 metabolic capacity. // Drug Metabolism and Disposition. — 2000. — Vol. 28. — N. 6. — P. 617-619.

84. Wan Y.-J. Y., Poland R.E., Han G., Konishi T., Zheng Y.-P., Berman N., and Lin K.-M. Analisis of the CYP2D6 gene polymorphism and enzyme activity in African-Americans in Southern California. // Pharmacogenetics. — 2001. — Vol. 11. — P. 489^99.

85. Wang S.L., Lai M.D., and Huang J.D. G169R mutation diminishes the metabolic activity of CYP2D6 in Chinese. // Drug Metabolism and Disposition. — 1999. — Vol. 27. — N. 3. — P. 385-388.

86. Wanwimolruk S., Bhawan S., Coville P.F., Chalcroft S.C. Genetic polymorphism of debrisoquine (CYP2D6) and proguanil (CYP2C19) in South Pacific Polynesian populations. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol. 54. — N. 5. — P. 431^35.

87. Wennerholm A. Characteristics of cytochrome P450-catalysed drug metabolism with focus on a black Tanzanian population. // Stockholm, Sweden, 2003.

88. Werck-Reichhart D., and Feyereisen R. Cytochrome P450: a success story. // Genome Biology. — 2000. — Vol. 1. — N. 6. — P. 1-9.

89. Werner U., Werner D., Rau T., Fromm M.F., Hinz B., Brune K. Celecoxib inhibits metabolism of cytochrome P450 2D6 substrate metoprolol in humans. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2003. — Vol. 74. — N. 2. — P. 130-137.

90. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patient in drug response. // The New England journal of medicine.— 2005.— Vol. 352.—N. 21. —P. 2211-2221.

91. Wilson J.F., Weale M.E., Smith A.C., Gratrix F., Fletcher B., Thomas M.G., Bradman N., and Goldstein D.B. Population genetic structure of variable drug response. // Nature Genetics.— 2001.— Vol.29. —P. 265-269.

92. Wolf C.R., Smith G., Smith R.L. Science, medicine, and the future pharmacogenetics. // BMJ. — 2000. — Vol. 320. — P. 987-990.

93. Wong J.Y., Seah E.S., Lee E.J. Pharmacogenetics: the molecular genetics of CYP2D6 dependent drug metabolism. // Ann Acad. Med. Singapore. — 2000. — Vol. 29. — N. 3. — P. 401-406.

94. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. — 2004. — Vol. 369. — P. 23-37.

95. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., BrovkinA.N., Savel'eva E.G., Zateyshchikova A.A., Manchaeva B.B., NikitinA.G., Sidorenko B.A.,119

96. NosikovV.V. Association of CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antichronotropic action of betaxolol in patients with arterial hypertension. // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 21. — N. 4. —P. 437-443.

97. Zawertailo L.A., Kaplan H.L., Busto U.E., Tyndale R.F., Sellers E.M. Psychotropic effects of dextromethorphan are altered by the CYP2D6 polymorphism: a pilot study. // J.Clin. Psychopharmacol.— 1998.— Vol. 18.—N. 4. —P. 332-337.