Полимерные мультислойные капсулы для обеспечения оптимального биоэффекта лекарственных препаратов и активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, доктор наук Антипина Мария Николаевна

• Антипина Мария Николаевна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Антипина Мария Николаевна

Список сокращений

Введение

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Получение и общие свойства полимерных мультислойных капсул для контролируемой доставки активных веществ

Введение к Главе

1.1 Полимеры и межмолекулярные взаимодействия

1.1.1 Электростатические взаимодействия

1.1.2 Ковалентные реакции

1.1.3 Водородные связи

1.1.4 Молекулярное узнавание

1.1.5 Темплаты и размер

1.1.5.1 Полимерные сферы

1.1.5.2 Гидрогели

1.1.5.3 Микро- и наносферы мезопористого оксида кремния

1.1.5.4 Частицы фатерита

1.2 Общие способы контроля проницаемости капсулы

1.2.1 рН

1.2.2 Ионная сила

1.2.3 Окислительно-восстановительный потенциал

1.2.4 Химические стимулы

1.2.4.1 Растворитель

1.2.4.2 Глюкоза

1.2.4.3 СО2

1.2.4.4 Энзимы

1.2.5 Физические стимулы

1.2.5.1 Температура

1.2.5.2 Дистанционные воздействия: световое, магнитное, ультразвуковое

1.3 Способы инкапсулирования

1.3.1 Инкапсулирование водорастворимых соединений

1.3.2 Инкапсулирование водонерастворимых соединений

Выводы к Главе

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Инкапсулирование некоторых классов биологически активных веществ

Введение к Главе

2.1 Инкапсулирование белков

2.2 Инкапсулирование нуклеиновых кислот

2.3 Инкапсулирование противораковых лекарственных средств

Выводы к Главе

3 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Особенности получения фатерита методом смешивания растворов солей

Введение к Главе

3.1 Рост кристаллов карбоната кальция

3.2 Факторы, способствующие стабилизации фатерита

3.2.1 Азотсодержащие соединения

3.2.2 Белки

3.2.3 Полимеры

3.2.4 Двойные гидрофильные блоксополимеры

3.2.5 Дендримеры

3.2.6 Спирты

3.2.7 Микроогранизмы

Выводы к Главе

4 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ. Инкапсулирование активных веществ, чувствительных к условиям окружающей среды

Введение к Главе

^ ^ Защита активных веществ в процессе инкапсулирования - метод «молекулярных

. коктейлей»

Введение к разделу

4.1.1 Инкапсулирование матричной рибонуклеиновой кислоты

Введение к подразделу

4.1.1.1 Получение капсул, ингибирующих действие рибонуклеаз

4.1.1.2 Эффективностьзагрузки

4.1.1.3 Взаимодействие капсул с клетками

Выводы к подразделу

Материалы и методы

4.1.2 Инкапсулирование основного фактора роста фибробластов

Введение к подразделу

4.1.2.1 Адаптация метода «молекулярных коктейлей» для FGF2

4.1.2.2 Оптимальная концентрация FGF2 для клеток линии L929 фибробластов мыши

4.1.2.3 Цитотоксичность капсул ДекС/п^-Ар

4.1.2.4 Скорость высвобождения FGF2 из капсул ДекС/п^-Ар in vitro

4.1.2.5 Эффективность капсул in vitro

Выводы к подразделу

Материалы и методы

4.2 Предотвращение пероксидации полиненасыщенных жирных кислот с помощью

капсул, обладающих антиоксидантными свойствами

Введение к разделу

4.2.1 Основной фактор пероксидации in vitro. Таниновая кислота для для создания защитного барьера

4.2.1.1 Получение и исследование стабильности капсул, содержащих слой таниновой кислоты. Инапсулирование льняного масла

4.2.1.2 Предотвращение пероксидации инкапсулированного масла

4.2.2 Влияние типа и местонахождения антиоксиданта на эффективность антиоксидантной защиты

Выводы к разделу

Материалы и методы

Выводы к Главе

5 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ. Механизм спонтанного высвобождения заряженных биополимеров из капсул, стабилизированных электростатическими взаимодействиями

Введение к Главе

5.1 Оценка количества загружаемого белка

5.2 Влияние различных факторов на скорость высвобождения белка

5.2.1 Полимерная композиция и толщина капсулы

5.2.2 Градиент концентрации

5.2.3 Способ инкапсулирования

5.3 Механизм включения/высвобождения белка

Выводы к Главе

Материалы и методы

6 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ. Разработка капсул, подверженных дергадации посредством протеолитических ферментов

Введение к Главе

6.1 Инкапсулирование бычьего сывороточного альбумина в капсулы типа белок/полифенол и его последовательное высвобождение

6.2 Цитотоксичность капсул типа белок/полифенол

6.3 Включение и последовательное высвобождение водонерастворимого флуоресцентного красителя в капсулы типа белок/полифенол

6.4 Физические свойства мультислойной плёнки типа белок/полифенол

6.5 Условия хранения капсул типа белок/полифенол

Выводы к Главе

Материалы и методы

7 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ. Разработка капсул для применения в наномедицине

Введение к Главе

7.1 Получение наночастиц фатерита посредством смешивания растворов солей;

влияние различных факторов на размер частиц

7.1.1 Синтез в чистой воде

7.1.1.1 Влияние концентрации солей

7.1.1.2 Влияние температуры среды

7.1.2 Синтез в присутствии полиолов

7.1.2.1 Влияние концентрации солей

7.1.2.2 Влияние температуры

7.1.2.3 Влияние количества полиолов

7.1.2.4 Влияние вязкости

7.1.2.5 Выход реакции образования СаСО3 в присутствии полиолов

7.1.3 Особенности пористой структуры частиц, синтезированных в присутствии

полиолов, и адсорбции БАВ

7.2 Получение биосовместимых наноразмерных капсул для применения в

наномедицине

Выводы к Главе

Материалы и методы

Заключение

Литература

Приложения

Благодарности

Список сокращений

ACC (англ.) - аморфный карбонат кальция

FGF2 (англ.) - основной фактор роста фибробластов

LbL coating (англ.)- мультислойная плёнка

ОА (англ.) - олеиновая кислота

АД - адамантан

АЛГ - альгиновая кислота

АСМ - атомно-силовая микроскопия

БАВ - биологически активные вещества

БИД - ближний инфракрасный диапазон

БСА - бычий сывороточный альбумин

ГК - гиалуроновая кислота

ДГБС - двойные гидрофильные блок-сополимеры ДекС - декстран сульфат

КЛСМ - конфокальный лазерный сканирующий микроскоп МД - малоновый диальдегид

миРНК - матричная интерферирующая рибонуклеиновая кислота

МПВЧ - магнитное поле высокой частоты

НФБ - натрий-фосфатный буфер

ОВП - окислительно-восстановительный потенциал

ПАА - поли(аллиламин гидрохлорид)

ПАК - полиакриловая кислота

ПАМАМ - поли(амидоамин)

п-Ь-Ар - поли-(Ь-аргинин)

ПВКЛ - поли(К-винилкапролактам)

ПВП - поли(К-винилпирролидон)

ПДАДМАХ - поли(диаллилдиметиламмоний хлорид)

ПИПАМ - поли(К-изопропилакриламид)

ПЛ - поли(Ъ-лизин)

ПМДМАЭКГПА - поли{метакрил[(^№диметиламиноэтилоксикарбонил)-2-

гидроксипропил] амид}

ПМК - полиметакриловая кислота

ПСС - поли(стиролсульфонат натрия)

ПФС - поли(ферроценилсилан)

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПЭГ-ПЭИПА - (Полиэтиленгликоль)-блок-поли[(N-карбоксиметил)этилендиамин] ПЭИ - поли(этиленимин)

РВТК - реактивные вещества тиобарбитуровой кислоты РД - рентгеновская дифракция СТ - смесь токоферолов

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ТГКП - 3,4,9,10-тетра-(гексаоксикарбонил)перилен

ТК - таниновая кислота

ТРИТЦ - тетраметил-родамин-изотиоцианат

ТЭМ - трансмиссионная электронная микроскопия

ФИТЦ - флуоресцеин изотиоцианат

ЦД - циклодекстрин

ЭГ - этиленгликоль

ЭГКГ - (-)-эпигаллокатехин галлат

ЭДРС - энергодисперсионная рентгеновская спектроскопия ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полимерные мультислойные капсулы для обеспечения оптимального биоэффекта лекарственных препаратов и активных веществ»

Введение

Актуальность темы. Лекарственные средства, проявляющие специфическую направленную активность в поврежденных органах и тканях, смогут существенно увеличить эффективность медикаментозного лечения многих заболеваний, снизить вероятность побочных эффектов и облегчить лекарственную нагрузку на организм пациента. Задача создания подобных препаратов связана с разработкой микроскопических наноструктурированных «транспортных средств» -капсульных систем, позволяющих изолировать биологически активные вещества (БАВ) от окружающей среды и доставлять их строго к месту назначения. «Идеальная» капсула должна быть изготовлена из биосовместимого материала, не вызывающего воспалений или аллергических реакций, и содержать БАВ в количестве, достаточном для того, чтобы помимо терапевтического эффекта обеспечить оптимальные условия введения лекарства в организм. Проницаемость капсулы, стабильность её структуры и средства контроля её попадания в клетки-мишени должны учитывать широкий ряд факторов, включающих способ введения препарата, условия, необходимые для достижения его оптимального терапевтического эффекта, строение и биологические свойства мишени в совокупности с её физико-химическим окружением. Таким образом, инкапсулирование с целью доставки БАВ к месту назначения in vivo является комплексной задачей, требующей значительных фундаментальных и прикладных исследований на стыке биологии, физики, химии и клинической медицины.

В качестве первых транспортных средств для доставки БАВ были использованы вирусы, не способные к репликации, например ретровирус, аденовирус, адено-ассоциированный вирус и вирусы простого герпеса. Вирусы послужили эффективными переносчиками целевых ДНК в ядра клеток-мишеней, и до сих пор используются в биотехнологии; однако такие недостатки, как малая ёмкость, большие трудозатраты в сочетании с риском возникновения цитопатических эффектов и мутагенеза существенно ограничивают их применимость in vivo.

С появлением и развитием нанотехнологий и тераностики особый интерес вызвало использование наночастиц, одновременно выполняющих роль контрастного агента и транспортного средства для БАВ. Некоторые виды наночастиц уже находятся на стадии доклинических исследований, однако опасения вызывают их токсичность, тенденция к накоплению в тканях вместе с узким диапазоном размеров, разрешенных к использованию государственными исполнительными органами.

Самоорганизация макромолекул в живых системах - феномен, который в настоящее время является ключевым предметом исследования молекулярной биофизики [1], - побудила ученых на создание липосом и липидных и блоксополимерных везикул для инкапсулирования и доставки БАВ. Основные сложности при использовании липидных и блоксополимерных транспортных систем связаны с отсутствием универсальности загружаемых молекул: различия в их физико-химических свойствах требуют трудоемкой и длительной оптимизации состава и структуры капсулы для каждого индивидуального инкапсулируемого соединения, а зачастую - и разработки новых материалов, что влечет за собой длительный и дорогостоящий процесс тестирования безопасности их применения в пациентах.

С помощью послойной самоорганизации макромолекул на поверхности субстрата [2] была разработана универсальная платформа для получения капсульных систем, способных транспортировать все известные классы БАВ. Для получения капсул не требуется специального дорогостоящего оборудования, при этом их размер, состав и проницаемость могут легко варьироваться в широком диапазоне. Метод дает возможность варьировать тип материалов для сборки капсулы, встраивать в неё структурные элементы для контроля доставки и высвобождения ингредиентов, а также получать капсулы, состоящие из нескольких микрокомпартментов, которые в определенной степени могут рассматриваться как функциональная модель биологических клеток. Поверхность капсулы может быть пассивирована для предотвращения нежелательной активации иммунной системы и/или декорирована специфическими лигандами для контролируемой доставки БАВ к месту действия. Установленный факт интернализации полимерных мультислойных капсул соматическими клетками в процессе эндоцитоза [3] предопределил насущность активной разработки этой системы для применения в наномедицине, а также в генной и иммунной терапии. Более того, возможность наполнять капсулы БАВ разнообразной направленности делает актуальной задачу адаптации капсул для последующего использования в функциональных пищевых продуктах и косметических средствах.

Степень разработанности проблемы. Различные аспекты доставки БАВ с помощью капсул, получаемых послойной самоорганизацией макромолекул, активно исследуются научными группами Г. Сухорукова, Ю. Львова, Ц. Гао, А. Скиртача, С. Сухишвили, М. Рабнера, Д. МакКлементса, Х. Боймлера, и др. К настоящему времени уже разработаны способы наполнять мультислойные полимерные капсулы БАВ, имеющими различные физические и химические свойства. Так, в литературе описаны методы получения капсул, содержащих белки, энзимы, полисахариды, нуклеиновые кислоты, лекарственные препараты разной направленности,

дисперсную фазу эмульсий, а также бактериальные и соматические клетки. Для многих БАВ была достигнута высокая степень загрузки, и разработаны способы их контролируемого высвобождения в ответ на изменение условий окружающей среды: рН, температуры, окислительно-восстановительного потенциала или на повышенные концентрации специфических химических веществ. Идея встраивания в мультислои металлических наночастиц и их агрегатов реализовалась в таких уникальных свойствах капсул, как резкое высвобождение содержимого в ответ на дистанционно-оказываемые воздействия лазерным излучением, магнитным полем или ультразвуком. Показательно, что воздействие лазером позволяет вскрывать капсулы одну за другой в желаемый момент времени и в желаемом месте, а помещение капсул в магнитное поле не только способно контролировать скорость высвобождения содержимого, но и контролируемо перемещать капсулы в пространстве [4].

Несмотря на множество данных, показывающих высокую эффективность применения полимерных мультислойных капсул in vitro, вакцины, полученные на их основе в группе Б. де Гееста, остаются пока единственным свидетельством успешной практической реализации их преимуществ in vivo. Проблемы, возникающие при трансляции капсул с микросистемы клеточных культур и тканей на макросистему целого организма, связаны прежде всего с рядом нерешенных экспериментальных задач, приводящих к:

a) потере биологической активности молекул в процессе инкапсулирования. Большинство известных способов заключения БАВ в полимерные мультислои предполагает воздействие на них сред с полярным рН, высокой ионной силы или неблагоприятной температуры. Более того, взаимодействие загружаемых молекул с материалом капсулы может нарушать их пространственную конформацию и тем самым - биологическую активность. Вышеуказанные проблемы стоят особенно остро для таких важных БАВ, как белки и рибонуклеиновые кислоты (РНК). Например, среди всех известных типов молекул РНК успешная доставка полимерными мультислойными капсулами продемонстрирована только для малого интерферирующего типа (миРНК), причём имеются свидетельства того, что наблюдаемое подавление экспрессии целевых генов связано непосредственно с интернализацией капсул, а не с биоэффектом доставляемой миРНК [5].

b) повреждению БАВ при хранении в капсулах и транспортировке к биологическим мишеням активными формами кислорода и прооксидантами.

c) воспалениям и аллергическим реакциям, поскольку большинство катионных полипептидов, применяющихся для сборки капсул за счёт электростатических взаимодействий, обладают высокой токсичностью из-за способности адсорбироваться на поверхности противоположно заряженных клеточных мембран, угнетая жизнедеятельность клеток.

d) ограниченной применимости капсул в косметических средствах и функциональных пищевых продуктах из-за дороговизны исходных материалов.

e) отсутствию надежного контроля высвобождения активных веществ, которое связано с тем, что изменения физико-химических параметров в жидких средах организма зачастую не столь значительны, чтобы вызвать деградацию капсулы, а физические методы управления проницаемостью полимерной мультислойной плёнки нуждаются в доработке, чтобы успешно применяться in vivo. При этом отсутствует систематическое исследование механизма и физических параметров спонтанного высвобождения молекул из капсулы.

f) плохому сочетанию материала капсулы и материала темплата, что особенно затрудняет задачу получения биосовместимых наноразмерных капсул. Большинство коллоидных частиц -темплатов, размер которых легко контролировать при синтезе, оказывается непригодным для сборки капсул из биологических полимеров. Частицы фатерита являются идеальным темплатом для биодеградируемых капсул, однако целенаправленные исследования по контролируемому получению наноразмерных частиц, а также предотвращению перекристаллизации наноразмерных частиц фатерита в более термодинамически стабильные формы карбоната кальция, пока не проводились.

g) низкой эффективности инкапсулирования и неконтролируемому высвобождению водорастворимых низкомолекулярных веществ. Капсула полностью проницаема для ионов и молекул массой менее 1 кДа, тогда как широкий ряд лекарственных препаратов, в особенности противораковых лекарств, попадает именно в эту категорию.

Целью исследования является разработка капсульных систем, получаемых посредством послойной супрамолекулярной самоорганизации биополимеров, для последующих применений в биотехнологической и фармацевтической промышленности, изготовлении косметических средств и средств персонального пользования.

Для достижения данной цели потребовалось решить следующие научные задачи:

- Адаптировать способы инкапсулирования для обеспечения структурной стабильности и необходимого биологического эффекта транспортируемых активных веществ.

- Разработать капсулы, обладающие защитной функцией, для эффективного предотвращения перекисного окисления липидов.

• Определить основные факторы пероксидации в эмульсии типа масло-в-воде.

• Сконструировать защитную оболочку, лимитирующую диффузию прооксидантов сквозь полимерную мультислойную плёнку.

• Провести сравнительный анализ эффективности защиты, обеспечиваемой разработанными капсулами и общеизвестными антиоксидантами.

- Исследовать механизм спонтанного высвобождения белка из капсул, полученных посредством послойной самоорганизации пары комплементарных полиэлектролитов полисахарид/полипептид.

- Разработать и получить стабильные капсулы, деградирующие под действием протеолитических энзимов, без использования токсичных и дорогостоящих поликатионов.

- Получить биодеградируемые и биосовместимые наноразмерные капсулы, способные удерживать низкомолекулярные вещества.

• Исследовать факторы, стабилизирующие наноразмерные частицы фатерита, которые образуются при смешивании растворов солей.

• Получить наноразмерные частицы фатерита - темплаты для биодеградируемых капсул.

• Получить капсулы, загруженные веществом, представляющим собой модель многих лекарственных средств, включая противораковые препараты, универсальные пищевые добавки и традиционные фитолекарства.

Объект и предмет исследования. Объектом исследования являются полые наноструктурированные капсулы диаметром от нескольких сотен нанометров до нескольких микрон, получаемые с помощью послойной самоорганизации молекул комплементарных биополимеров на поверхности темплата. Предметом исследования является адаптация физических параметров и молекулярного состава капсулы, а также методов инкапсулирования для достижения оптимального биологического эффекта активного вещества и последующего применения капсул в живых системах.

Методологическая, теоретическая и эмпирическая база исследования. Работа базируется на теоретическом материале и аналитических данных по самоорганизации биологических макромолекул - белков, полипептидов, полисахаридов и нуклеиновых кислот, который, в свою очередь, заложен в основу метода послойного формирования водонерастворимого комплекса комплементарных биополимеров на поверхности темплата. В работе также используются накопленные к настоящему времени знания о способах получения замкнутых микрокапсул, используя разнообразные межмолекулярные взаимодействия, и о механизмах контроля их размера, толщины и проницаемости.

Часть работы, касающаяся получения наноразмерных кристаллов фатерита, основывается на положениях классической теории нуклеации и начальных стадий роста кристаллов, а также теории переконденсации.

Научные результаты, выносимые на защиту:

1. Метод инкапсулирования «молекулярных коктейлей» для предотвращения деградации БАВ в процессе включения в полимерную мультислойную капсулу. В основе метода лежит адсорбция активного вещества в поры частиц фатерита вместе с так называемым «веществом-протектором», в роли которого, могут выступать молекулы, связывающиеся с БАВ и стабилизирующие их структуру, либо молекулы, ингибирующие действие повреждающих факторов окружающей среды. Результат применения метода, заключающийся в транспортировке и высвобождении вещества в активной форме, подтвержденный наблюдаемым биологическим эффектом.

2. Нивелирование перекисного окисления липидов инкапсулированного масла в течение многодневного хранения при биологически релевантной температуре без доступа света. В качестве фактора антиоксидантной защиты в капсуле выступает слой таниновой кислоты, связывающий ионы переходных металлов. Роль катионов переходных металлов как основных прооксидантов in vitro, на которую косвенно указывает экспериментально подтвержденная эффективность капсулы. Установленное влияние типа антиоксиданта (превентивный или останавливающий, разрывающий цепную реакцию) на эффективность защитной функции капсулы.

3. Механизм инкапсулирования и высвобождения молекул, несущих заряженные группы, из капсул, стабилизированных электростатическими взаимодействиями, который отражает взаимодействие молекул БАВ с нескомпенсированными электростатическими зарядами в капсуле. Варьирование способа загрузки капсулы, как метод, позволяющий регулировать эффективность инкапсулирования и показатели релиза.

4. Капсулы типа сывороточный белок/полифенол, обладающие селективной чувствительностью к действию протеолитических энзимов. Отсутствие вклада электростатики при сборке капсулы. Мультислойные капсулы не деградируют после экстракции темплата и способны удерживать гидрофильные высокомолекулярные вещества. Трёх комплементарных слоёв (сывороточный белок/полифенол/сывороточный белок) достаточно для стабильного инкапсулирования гидрофобных БАВ.

5. Роль полиолов как добавок, предотвращающих перекристаллизацию фатерита в более стабильные полиморфы. Концентрация солей, количество спиртовых групп в системе и вязкость солевых растворов - основные параметры, влияющие на размер синтезируемых частиц. Определённые условия получения наноразмерных частиц фатерита в присутствии полиолов: концентрация солей - 0.1 М, содержание добавки (глицерина) - 83.3(3) % об., температура - 25 °С.

6. Наноразмерные капсулы из противоположно заряженных биополимеров, загруженные водорастворимым соединением, имеющим молекулярную массу < 1 кДа.

Научная новизна результатов исследования:

1. Предложен метод «молекулярных коктейлей», позволяющий загружать биодеградируемые мультислойные капсулы БАВ, чувствительными к изменению физико-химических параметров окружающей среды. Метод создаёт условия, в которых в системе совместно с БАВ присутствуют «вещества-протекторы», что обеспечивает стабильность их структуры и биологических свойств как в процессе инкапсулирования, так и на этапе транспортировки к биологическим мишеням. С помощью предложенного метода впервые была осуществлена трансфекция клеток полимерными мультислойными капсулами, содержащими молекулы матричной РНК.

2. Разработаны функциональные защитные капсулы, чья активная роль состоит в экстракции повреждающих факторов из дисперсионной среды и предотвращении их взаимодействия с транспортируемыми БАВ. Практической реализацией разработки стало впервые продемонстрированное полное подавление процесса перекисного окисления липидов инкапсулированного льняного масла по крайней мере в течение двух недель хранения при 37 °С в темноте. Для капсульной системы впервые показано ключевое влияние способа антиоксидантной защиты и распределения антиоксиданта в капсуле на эффективность защиты.

3. Исследован механизм высвобождения амфотерных молекул белка из мультислойных капсул, собранных посредством самоорганизации противоположно заряженных биосовместимых

полиэлектролитов. Показана и раскрыта роль способа инкапсулирования и особенностей взаимодействия молекул содержимого капсулы с полимерной сеткой, как факторов, позволяющих контролировать такие физические параметры, как эффективность загрузки капсулы, скорость высвобождения и общее количество высвобождаемого вещества.

4. Получены стабильные мультислойные капсулы типа сывороточный белок/полифенол без вклада электростатических взаимодействий между комплементарными слоями в их структуре, и показана возможность использовать эти капсулы для доставки как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Впервые для полимерных мультислойных капсул показано, что из протеолитических энзимов, специфически катализирующих гидролиз белков по определенным точкам (трипсин и а-химотрипсин), для деградации капсул подходит только а-химотрипсин, благодаря способности преимущественно расщеплять белки после остатков ароматических и гидрофобных (лейцина и метионина) аминокислот и неспецифической активности.

5. Проведено систематическое исследование влияния присутствия полиолов на морфологию и размер частиц CaCO3, синтезируемых при смешивании солей CaCl2 и Na2CO3, на основе которого выработан протокол для стабильного получения наноразмерных частиц фатерита.

6. Получены наноразмерные капсулы с биодеградируемой полимерной композицией и произведена их загрузка низкомолекулярным соединением, служащим моделью многих лекарственных средств, включая противораковые препараты, универсальные пищевые добавки и традиционные фитолекарства, причём размер полученных наноразмерных капсул соответствует размеру систем доставки лекарств, применимых в наномедицине.

Научная и практическая значимость работы. Результаты работы вносят вклад в усовершенствование структуры и методов получения полимерных мультислойных капсул и послужат эмпирической базой для решения целого ряда задач биомедицины, а также технологий, применяемых в косметической и пищевой промышленности. В частности, метод «молекулярных коктейлей», чья эффективность продемонстрирована для основного фактора роста и матричной РНК, может лечь в основу разработки средств для лечения повреждений кожи и генной терапии. Выявление основного фактора пероксидации in vitro и разработанная на этой основе система антиоксидантной защиты эмульгированного масла имеют большой потенциал для сокращения количества используемых искусственных консервантов в косметике и производстве продуктов питания. Исследование механизма высвобождения макромолекул из биосовместимых капсул

окажется ключевым для разработок биофармацевтических препаратов на основе белков, полисахаридов и нуклеиновых кислот.

Продемонстрированная селективная чувствительность плёнок типа белок/полифенол к действию протеолитических энзимов служит мощным отправным пунктом к разработкам капсульных систем для доставки в кишечник БАВ, нуждающихся в дополнительной защите при прохождении агрессивной среды желудка, таких как, например, неспецифические компоненты иммунной системы, пробиотики и пр. , и побуждает на исследования по созданию пролекарств. Более того, низкая стоимость молекулярных составляющих для капсул открывает возможность к их широкому применению не только в медицине, но и в качестве ингридиентов функциональных пищевых продуктов и биодобавок. Установленная возможность собирать капсулы из сывороточных альбуминов важна и для разработки средств персональной медицины, т.к. в качестве составных элементов капсулы могут браться белки, выделенные непосредственно из крови пациента, с целью погашения иммунного ответа и аллергических реакций на систему доставки. Нежелательную активацию иммунной системы позволит предотвратить и технологически простая возможность пассивации поверхности капсул, собранных из других материалов, внешним бислоем таниновая кислота/сывороточный альбумин.

Влияние присутствия полиолов на размер частиц фатерита, синтезируемого при смешивании эквимолярных растворов солей, вносит вклад в общую систему знаний о процессах роста поликристаллов. Применение этой информации уже нашло место в данной работе для получения наноразмерных капсул из биодеградируемых полимеров, что имеет огромное значение для реализации потенциала полимерных мультислойных капсул в наномедицине.

Степень достоверности результатов проведенных исследований. Достоверность полученных результатов подтверждается:

• использованием сертифицированного оборудования и наборов реагентов для получения образцов и аналитических данных;

• воспроизводимостью экспериментальных данных в пределах, установленных погрешностью измерений;

• опубликованием всех экспериментальных результатов, вошедших в работу, в авторитетных научных изданиях на основании положительных отзывов рецензентов, являющихся признанными экспертами в соответствующих областях науки.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Метод получения капсульных систем базируется на экспериментальных и теоретических исследованиях молекулярной биофизики, характеризующих супрамолекулярную самоорганизацию биополимеров: полисахаридов, полипептидов, белков и нуклеиновых кислот. Основы процесса перекисного окисления липидов относятся к разделу биофизики - биофизика мембранной патологии. Таким образом, отраженные в диссертации научные положения соответствуют областям исследования «молекулярная биофизика» и «биофизика мембран».

Апробация и реализация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы докладывались на следующих научных конференциях: 34th Micro and Nano Engineering MNE 2008, Conference and Exhibition Announcement Athens - Greece, (2008); XVIII International Conference on Bioencapsulation - Porto, Portugal (2010); Molecular Material Meeting (M3) @ Singapore (2011, 2012, 2014, 2015), International Conference on Materials for Advanced Technologies (ICMAT), Singapore (2011), A*STAR Scientific Conference, Singapore (2012), 7th Singapore International Chemical Conference, Singapore (2012), American Chemical Society Annual Meeting, New Orleans -USA (2013), Science for Future, St. Petersburg - Russia (2014), International Conference "Nanoparticles, Nanostructured Coatings and Microcontainers: Technology, Properties, Applications", Saratov - Russia (2015). Всего было сделано 14 устных докладов, включая 4 приглашённых доклада.

Результаты работы легли в основу семинаров и образовательных курсов для представителей промышленных предприятий, организуемых под эгидой Агентства по Науке, Технологиям и Исследованиям (АНТИ), г. Сингапур, и послужили базой для совместных научно-прикладных инновационных проектов с компаниями P&G, Symrise, L'Oreal.

Личное участие автора в получении результатов. Соискатель принимала личное участие в получении всех результатов, лежащих в основе диссертационной работы. Экспериментальные данные были получены либо непосредственно соискателем, либо сотрудниками и аспирантами возглавляемой ею научной группы. В последнем случае вклад соискателя состоял в постановке научной задачи, составлении протокола исследования, обсуждения результатов, координации и руководстве экспериментами, а также в подготовке результатов работ к публикациям. С активным участием соискателя были подготовлены и опубликованы 5 обзоров литературы и глава в монографии, посвященные различным аспектам инкапсулирования в самоорганизующиеся полимерные мультислои.

Публикации. Основные результаты по теме диссертации изложены в 20 статьях, опубликованных в рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК, 1 монографии, а также рецензируемых трудах 3 конференций (ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY Volume: 241, Meeting Abstract: 300-PMSE, риЬЬЬеё: MAR 27 2011; ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY Volume: 243, Meeting Abstract: 237-PMSE, риЬЬИеё: MAR 25 2012; ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY Volume: 245, Meeting Abstract: 108-COLL, рublished: APR 7 2013) ), а также в 3 международных патентных заявках.

Гранты. Научные исследования, послужившие основой диссертационной работы, были поддержаны следующими грантами:

S Грант Правительства Российской Федерации №14.Z50.31.0004 для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских образовательных учреждениях высшего профессионального образования, научных учреждениях государственных академий наук и государственных научных центрах Российской Федерации; S Грант Бюро Объединённых Исследований, АНТИ, г. Сингапур No 1231AFG022; S Грант Бюро Объединённых Исследований, АНТИ, г. Сингапур No 14302FG090.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Антипина Мария Николаевна, 2016 год

Литература

1. Waigh T.A. Applied Biophysics. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2007.

2. Sukhorukov G.B. et al. Stepwise polyelectrolyte assembly on particle surfaces: a novel approach to colloid design // Polym. Adv. Technol. 1998. Vol. 9, № 10-11. P. 759-767.

3. De Geest B.G. et al. Intracellularly degradable polyelectrolyte microcapsules // Adv. Mater. 2006. Vol. 18, № 8. P. 1005-1009.

4. Delcea M., Mohwald H., Skirtach A.G. Stimuli-responsive LbL capsules and nanoshells for drug delivery // Adv. Drug Deliv. Rev. 2011. Vol. 63, № 9. P. 730-747.

5. Becker A.L. et al. Redox-Active Polymer Microcapsules for the Delivery of a Survivin-Specific siRNA in Prostate Cancer Cells // ACS Nano. 2011. Vol. 5, № 2. P. 1335-1344.

6. Decher G. Fuzzy Nanoassemblies: Toward Layered Polymeric Multicomposites // Science. 1997. Vol. 277, № 5330. P. 1232-1237.

7. Ferreira M., Cheung J.H., Rubner M.F. Molecular self-assembly of conjugated polyions: a new process for fabricating multilayer thin film heterostructures // Thin Solid Films. 1994. Vol. 244, № 1-2. P. 806-809.

8. Stockton W.B., Rubner M.F. Molecular-Level Processing of Conjugated Polymers. 4. Layer-by-Layer Manipulation of Polyaniline via Hydrogen-Bonding Interactions // Macromolecules. 1997. Vol. 30, № 9. P. 2717-2725.

9. Tong W.J., Gao C.Y., Mohwald H. Manipulating the properties of polyelectrolyte microcapsules by glutaraldehyde cross-linking // Chem. Mater. 2005. Vol. 17, № 18. P. 4610-4616.

10. Kida T., Mouri M., Akashi M. Fabrication of Hollow Capsules Composed of Poly(methyl methacrylate) Stereocomplex Films // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. Vol. 118, № 45. P. 7696-7698.

11. Antipina M.N. et al. Micropackaging via layer-by-layer assembly: microcapsules and microchamber arrays // Int. Mater. Rev. 2014. Vol. 59, № 4. P. 224-244.

12. Donath E. et al. Novel Hollow Polymer Shells by Colloid-Templated Assembly of Polyelectrolytes // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. Vol. 37, № 16. P. 2201-2205.

13. Zebli B. et al. Magnetic Targeting and Cellular Uptake of Polymer Microcapsules Simultaneously Functionalized with Magnetic and Luminescent Nanocrystals // Langmuir. 2005. Vol. 21, № 10. P. 4262-4265.

14. Bedard M.F. et al. Assembling polyelectrolytes and porphyrins into hollow capsules with laser-responsive oxidative properties // J. Mater. Chem. 2009. Vol. 19, № 15. P. 2226-2233.

15. Sadovoy A.V. et al. Kinetic stability of water-dispersed oil droplets encapsulated in a polyelectrolyte multilayer shell // Phys. Chem. Chem. Phys. 2011. Vol. 13, № 9. P. 4005-4012.

16. De Cock L.J. et al. Polymeric Multilayer Capsules in Drug Delivery // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. Vol. 49, № 39. P. 6954-6973.

17. Picart C. et al. Controlled Degradability of Polysaccharide Multilayer Films In Vitro and In Vivo // Adv. Funct. Mater. 2005. Vol. 15, № 11. P. 1771-1780.

18. Vázquez E. et al. Construction of Hydrolytically-Degradable Thin Films via Layer-by-Layer Deposition of Degradable Polyelectrolytes // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124, № 47. P. 1399213993.

19. Tong W., Gao C., Mohwald H. Stable Weak Polyelectrolyte Microcapsules with pH-Responsive Permeability // Macromolecules. 2006. Vol. 39, № 1. P. 335-340.

20. Tong W., Gao C., Mohwald H. Single Polyelectrolyte Microcapsules Fabricated By Glutaraldehyde-Mediated Covalent Layer-By-Layer Assembly // Macromol. Rapid Commun. 2006. Vol. 27, № 24. P. 2078-2083.

21. Feng Z. et al. Polyphosphazene Microcapsules Fabricated through Covalent Assembly // Macromol. Rapid Commun. 2009. Vol. 30, № 6. P. 448-452.

22. Feng Z., Gao C., Shen J. Spontaneous Deposition of FITC-Labeled Dextran into Covalently Assembled (PGMA/PAH) 4 Microcapsules // Macromol. Chem. Phys. 2009. Vol. 210, № 17. P. 1387-1393.

23. Such G.K. et al. Assembly of ultrathin polymer multilayer films by click chemistry // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol. 128, № 50 mL. P. 9318-9319.

24. Huang C.J., Chang F.C. Using click chemistry to fabricate ultrathin thermoresponsive microcapsules through direct covalent layer-by-layer assembly // Macromolecules. 2009. Vol. 42. P. 5155-5166.

25. Ochs C.J. et al. Low-Fouling, Biofunctionalized, and Biodegradable Click Capsules // Biomacromolecules. 2008. Vol. 9, № 12. P. 3389-3396.

26. De Geest B.G. et al. Biodegradable microcapsules designed via "click" chemistry. // Chem. Commun. 2008. P. 190-192.

27. Such G.K., Johnston A.P.R., Caruso F. Engineered hydrogen-bonded polymer multilayers: from assembly to biomedical applications // Chem. Soc. Rev. 2011. Vol. 40, № 1. P. 19-29.

28. Liu M. et al. Monitoring and estimation of the kinetics parameters in the binding process of tannic acid to bovine serum albumin with electrochemical quartz crystal impedance system. // J. Agric. Food Chem. 2006. Vol. 54, № 12. P. 4087-4094.

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

Wang Z., Feng Z., Gao C. Stepwise Assembly of the Same Polyelectrolytes Using Host-Guest Interaction To Obtain Microcapsules with Multiresponsive Properties // Chem. Mater. 2008. Vol. 20, № 13. P. 4194-4199.

Tiourina O.P. et al. Entrapment of Alfa-Chymotrypsin into Hollow Polyelectrolyte Microcapsules // Macromol. Biosci. 2001. Vol. 1, № 5. P. 209-214.

Ye S. et al. Multilayer nanocapsules of polysaccharide chitosan and alginate through layer-by-layer assembly directly on PS nanoparticles for release // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2005. Vol. 16, № 7. P. 909-923.

Antipina M.N. et al. Patterned microcontainers as novel functional elements for |iTAS and LOC. // Lab Chip. 2009. Vol. 9, № 10. P. 1472-1475.

Jayant R.D., McShane M.J., Srivastava R. Polyelectrolyte-coated alginate microspheres as drug delivery carriers for dexamethasone release. // Drug Deliv. 2009. Vol. 16, № 6. P. 331-340.

Zuo Q. et al. Preparation and characterization of PEM-coated alginate microgels for controlled release of protein. // Biomed. Mater. 2012. Vol. 7, № 3. P. 035012.

Ajazuddin et al. Recent expansions in an emergent novel drug delivery technology: Emulgel // J. Control. Release. 2013. Vol. 171, № 2. P. 122-132.

De Geest B.G. et al. Self-Rupturing Microcapsules // Adv. Mater. 2005. Vol. 17, № 19. P. 23572361.

De Geest B.G. et al. Synthesis of Monodisperse Biodegradable Microgels in Microfluidic Devices // Langmuir. 2005. Vol. 21, № 23. P. 10275-10279.

Yu A. et al. Nanoassembly of biocompatible microcapsules for urease encapsulation and their use as biomimetic reactors // Chem. Commun. 2006. № 20. P. 2150-2152.

Sukhorukov G.B. et al. Porous calcium carbonate microparticles as templates for encapsulation of bioactive compounds. 2004. P. 2073-2081.

Dejugnat C., Sukhorukov G.B. pH-Responsive Properties of Hollow Polyelectrolyte Microcapsules Templated on Various Cores // Langmuir. 2004. Vol. 20, № 17. P. 7265-7269.

Dejugnat C., Halozan D., Sukhorukov G.B. Defined Picogram Dose Inclusion and Release of Macromolecules using Polyelectrolyte Microcapsules // Macromol. Rapid Commun. 2005. Vol. 26, № 12. P. 961-967.

Shiratori S.S., Rubner M.F. pH-Dependent Thickness Behavior of Sequentially Adsorbed Layers of Weak Polyelectrolytes // Macromolecules. 2000. Vol. 33, № 11. P. 4213-4219.

Petrov A.I., Antipov A.A., Sukhorukov G.B. Base-Acid Equilibria in Polyelectrolyte Systems: From Weak Polyelectrolytes to Interpolyelectrolyte Complexes and Multilayered Polyelectrolyte Shells // Macromolecules. 2003. Vol. 36, № 26. P. 10079-10086.

44. Erel-Unal I., Sukhishvili S. a. Hydrogen-bonded multilayers of a neutral polymer and a polyphenol // Macromolecules. 2008. Vol. 41, № 11. P. 3962-3970.

45. Antipov A.A. et al. Polyelectrolyte multilayer capsule permeability control // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2002. Vol. 198-200. P. 535-541.

46. Yakovlev N.L. et al. Secondary Ion Mass Spectrometry of Macromolecules Loading in Individual Polyelectrolyte Multilayer Microcapsules // Aust. J. Chem. 2011. Vol. 64, № 9. P. 1293-1296.

47. Mauser T., Dejugnat C., Sukhorukov G.B. Reversible pH-dependent properties of multilayer microcapsules made of weak polyelectrolytes // Macromol. Rapid Commun. 2004. Vol. 25, № 20. P. 1781-1785.

48. Shutava T. et al. pH Responsive Decomposable Layer-by-Layer Nanofilms and Capsules on the Basis of Tannic Acid // Macromolecules. 2005. Vol. 38, № 7. P. 2850-2858.

49. Kozlovskaya V., Sukhishvili S.A. pH-Controlled Permeability of Layered Hydrogen-Bonded Polymer Capsules // Macromolecules. 2006. Vol. 39, № 16. P. 5569-5572.

50. Kozlovskaya V. et al. Poly(methacrylic acid) Hydrogel Films and Capsules: Response to pH and Ionic Strength, and Encapsulation of Macromolecules // Chem. Mater. 2006. Vol. 18, № 2. P. 328336.

51. Kozlovskaya V. et al. Responsive microcapsule reactors based on hydrogen-bonded tannic acid layer-by-layer assemblies // Soft Matter. 2010. Vol. 6, № 15. P. 3596-3608.

52. Yun J., Kim H.-I. Control of release characteristics in pH-sensitive poly(vinyl alcohol)/poly(acrylic acid) microcapsules containing chemically treated alumina core // J. Appl. Polym. Sci. 2010. Vol. 115, № 3. P. 1853-1858.

53. Ibarz G. et al. Smart Micro- and Nanocontainers for Storage, Transport, and Release // Adv. Mater. 2001. Vol. 13, № 17. P. 1324-1327.

54. Gao C., Möhwald H., Shen J.C. Enhanced Biomacromolecule Encapsulation by Swelling and Shrinking Procedures // ChemPhysChem. 2004. Vol. 5, № 1. P. 116-120.

55. Büscher K. et al. Influence of Adsorption Conditions on the Structure of Polyelectrolyte Multilayers // Langmuir. 2002. Vol. 18, № 9. P. 3585-3591.

56. McAloney R.A. et al. Atomic Force Microscopy Studies of Salt Effects on Polyelectrolyte Multilayer Film Morphology // Langmuir. 2001. Vol. 17, № 21. P. 6655-6663.

57. Schüler C., Caruso F. Decomposable Hollow Biopolymer-Based Capsules // Biomacromolecules. 2001. Vol. 2, № 3. P. 921-926.

58. Köhler K., Sukhorukov G.B. Heat Treatment of Polyelectrolyte Multilayer Capsules: A Versatile Method for Encapsulation // Adv. Funct. Mater. 2007. Vol. 17, № 13. P. 2053-2061.

59. Park T.G., Hoffman A.S. Sodium chloride-induced phase transition in nonionic poly(N-isopropylacrylamide) gel // Macromolecules. 1993. Vol. 26, № 19. P. 5045-5048.

60. Balkay L. et al. Flow cytometric determination of intracellular free potassium concentration. // Cytometry. 1997. Vol. 28, № 1. P. 42-49.

61. Fry C.H. et al. Analysis and presentation of intracellular measurements obtained with ion-selective microelectrodes // Exp Physiol. 1990. Vol. 75, № 2. P. 187-198.

62. Li B., Haynie D.T. Multilayer biomimetics: reversible covalent stabilization of a nanostructured biofilm. // Biomacromolecules. 2004. Vol. 5, № 5. P. 1667-1670.

63. Haynie D.T. et al. Biomimetic nanostructured materials: Inherent reversible stabilization of polypeptide microcapsules // Langmuir. 2005. Vol. 21, № 3. P. 1136-1138.

64. Ma Y. et al. Redox-controlled molecular permeability of composite-wall microcapsules. // Nat. Mater. 2006. Vol. 5. P. 724-729.

65. Zelikin A.N., Quinn J.F., Caruso F. Disulfide cross-linked polymer capsules: En route to biodeconstructible systems // Biomacromolecules. 2006. Vol. 7, № 1. P. 27-30.

66. Lomova M.V. et al. Composite magnetic microcapsules based on multilayer assembly of ethanol-soluble polyimide brushes and magnetite nanoparticles: preparation and response to magnetic field gradient // J. Polym. Res. 2015. Vol. 22, № 10. P. 1-7.

67. Lvov Y. et al. Urease Encapsulation in Nanoorganized Microshells // Nano Lett. 2001. Vol. 1, № 3. P. 125-128.

68. De Geest B.G. et al. Release mechanisms for polyelectrolyte capsules // Chem. Soc. Rev. 2007. Vol. 36, № 4. P. 636-649.

69. De Geest B.G. et al. Glucose-Responsive Polyelectrolyte Capsules // Langmuir. 2006. Vol. 22, № 11. P. 5070-5074.

70. Levy T., Dejugnat C., Sukhorukov G.B. Polymer Microcapsules with Carbohydrate-Sensitive Properties // Adv. Funct. Mater. 2008. Vol. 18, № 10. P. 1586-1594.

71. Hartmann L. et al. CO2-switchable oligoamine patches based on amino acids and their use to build polyelectrolyte containers with intelligent gating // Soft Matter. 2008. Vol. 4, № 3. P. 534-539.

72. Szarpak A. et al. Designing hyaluronic acid-based layer-by-layer capsules as a carrier for intracellular drug delivery // Biomacromolecules. 2010. Vol. 11, № 3. P. 713-720.

73. Itoh Y. et al. Enzyme-Responsive Release of Encapsulated Proteins from Biodegradable Hollow Capsules // Biomacromolecules. 2006. Vol. 7, № 10. P. 2715-2718.

74. Borodina T. et al. Controlled release of DNA from self-degrading microcapsules // Macromol. Rapid Commun. 2007. Vol. 28, № 18-19. P. 1894-1899.

75. Soltwedel O. et al. Interdiffusion in polyelectrolyte multilayers // Macromolecules. 2010. Vol. 43, № 17. P. 7288-7293.

76. Steitz R. et al. Temperature-induced changes in polyelectrolyte films at the solid-liquid interface // Appl. Phys. A Mater. Sci. Process. 2002. Vol. 74. P. s519-s521.

77. Köhler K. et al. Thermal Behavior of Polyelectrolyte Multilayer Microcapsules. 1. The Effect of Odd and Even Layer Number // J. Phys. Chem. B. 2005. Vol. 109, № 39. P. 18250-18259.

78. Ahrens H. et al. Poly(styrene sulfonate) self-organization: Electrostatic and secondary interactions // Macromol. Symp. 2004. Vol. 211. P. 93-105.

79. Déjugnat C. et al. Membrane Densification of Heated Polyelectrolyte Multilayer Capsules Characterized by Soft X-ray Microscopy // Adv. Mater. 2007. Vol. 19, № 10. P. 1331-1336.

80. Bédard M.F. et al. On the mechanical stability of polymeric microcontainers functionalized with nanoparticles // Soft Matter. 2009. Vol. 5, № 1. P. 148-155.

81. Skirtach A.G. et al. Remote Activation of Capsules Containing Ag Nanoparticles and IR Dye by Laser Light // Langmuir. 2004. Vol. 20, № 17. P. 6988-6992.

82. Radt B., Smith T.A., Caruso F. Optically Addressable Nanostructured Capsules // Adv. Mater. 2004. Vol. 16, № 23-24. P. 2184-2189.

83. Skirtach A.G. et al. Nanorods as Wavelength-Selective Absorption Centers in the Visible and Near-Infrared Regions of the Electromagnetic Spectrum // Adv. Mater. 2008. Vol. 20, № 3. P. 506-510.

84. Skirtach A.G. et al. The Role of Metal Nanoparticles in Remote Release of Encapsulated Materials // Nano Lett. 2005. Vol. 5, № 7. P. 1371-1377.

85. Skirtach A.G. et al. Reversibly Permeable Nanomembranes of Polymeric Microcapsules // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130, № 35. P. 11572-11573.

86. Antipina M.N., Sukhorukov G.B. Remote control over guidance and release properties of composite polyelectrolyte based capsules // Adv. Drug Deliv. Rev. Elsevier B.V., 2011. Vol. 63, № 9. P. 716-729.

87. Kreft O. et al. Remote Control of Bioreactions in Multicompartment Capsules // Adv. Mater. 2007. Vol. 19, № 20. P. 3142-3145.

88. Skirtach A.G. et al. Laser-Induced Release of Encapsulated Materials inside Living Cells // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. Vol. 45, № 28. P. 4612-4617.

89. Caruso F. et al. Magnetic Core-Shell Particles: Preparation of Magnetite Multilayers on Polymer Latex Microspheres // Adv. Mater. 1999. Vol. 11, № 11. P. 950-953.

90. Caruso F. et al. Magnetic Nanocomposite Particles and Hollow Spheres Constructed by a Sequential Layering Approach // Chem. Mater. 2001. Vol. 13, № 1. P. 109-116.

91. Andreeva D. V. et al. Magnetic Microcapsules with Low Permeable Polypyrrole Skin Layer // Macromol. Rapid Commun. 2006. Vol. 27, № 12. P. 931-936.

92. Sadasivan S., Sukhorukov G.B. Fabrication of hollow multifunctional spheres containing MCM-41 nanoparticles and magnetite nanoparticles using layer-by-layer method // J. Colloid Interface Sci. 2006. Vol. 304, № 2. P. 437-441.

93. Shchukin D.G., Radtchenko I.L., Sukhorukov G.B. Micron-scale hollow polyelectrolyte capsules with nanosized magnetic Fe3O4 inside // Mater. Lett. 2003. Vol. 57, № 11. P. 1743-1747.

94. Radtchenko I.L., Giersig M., Sukhorukov G.B. Inorganic Particle Synthesis in Confined Micron-Sized Polyelectrolyte Capsules // Langmuir. 2002. Vol. 18, № 21. P. 8204-8208.

95. Kreft O. et al. Shell-in-Shell Microcapsules: A Novel Tool for Integrated, Spatially Confined Enzymatic Reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. Vol. 46, № 29. P. 5605-5608.

96. Bibette J. Monodisperse ferrofluid emulsions // J. Magn. Magn. Mater. 1993. Vol. 122, № 1-3. P. 37-41.

97. Gorin D.A. et al. Magnetic/gold nanoparticle functionalized biocompatible microcapsules with sensitivity to laser irradiation. // Phys. Chem. Chem. Phys. 2008. Vol. 10, № 45. P. 6899-6905.

98. Lu Z. et al. Magnetic Switch of Permeability for Polyelectrolyte Microcapsules Embedded with Co@Au Nanoparticles // Langmuir. 2005. Vol. 21, № 5. P. 2042-2050.

99. Shchukin D.G., Gorin D.A., Möhwald H. Ultrasonically Induced Opening of Polyelectrolyte Microcontainers // Langmuir. 2006. Vol. 22, № 17. P. 7400-7404.

100. Skirtach A.G. et al. Ultrasound stimulated release and catalysis using polyelectrolyte multilayer capsules // J. Mater. Chem. 2007. Vol. 17. P. 1050-1054.

101. De Geest B.G. et al. Ultrasound-Triggered Release from Multilayered Capsules // Small. 2007. Vol. 3, № 5. P. 804-808.

102. Kolesnikova T.A. et al. Nanocomposite Microcontainers with High Ultrasound Sensitivity // Adv. Funct. Mater. 2010. Vol. 20, № 7. P. 1189-1195.

103. Shchukin D.G. et al. Modified Polyelectrolyte Microcapsules as Smart Defense Systems // Chem. Mater. 2004. Vol. 16, № 18. P. 3446-3451.

104. Sukhorukov G.B., Donat E.H., Moya S. Microencapsulation by means of step-wise adsorption of polyelectrolytes // J. Microencapsul. 2000. Vol. 17, № 2. P. 177-185.

105. Gao C. et al. Spontaneous Deposition of Water-Soluble Substances into Microcapsules: Phenomenon, Mechanism, and Application // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41, № 20. P. 3789-3793.

106. Balabushevich N.G. et al. Loading the multilayer dextran sulfate/protamine microsized capsules with peroxidase // Biomacromolecules. 2003. Vol. 4, № 5. P. 1191-1197.

107. Liu X. et al. Multilayer Microcapsules as Anti-Cancer Drug Delivery Vehicle: Deposition, Sustained Release, andin vitro Bioactivity // Macromol. Biosci. 2005. Vol. 5, № 12. P. 1209-1219.

108. De Cock L.J. et al. Engineered (hep/pARG) 2 polyelectrolyte capsules for sustained release of bioactive TGF-ß1 // Soft Matter. 2012. Vol. 8, № 4. P. 1146-1154.

109. Shao Y. et al. Novel chitosan microsphere-templated microcapsules suitable for spontaneous loading of heparin // Mater. Sci. Eng. C. 2009. Vol. 29, № 3. P. 936-941.

110. Shchukin D.G., Sukhorukov G.B., Möhwald H. Smart Inorganic/Organic Nanocomposite Hollow Microcapsules // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. Vol. 42, № 37. P. 4472-4475.

111. Balabushevich N.G., Sukhorukov G.B., Larionova N.I. Polyelectrolyte Multilayer Microspheres as Carriers for Bienzyme System: Preparation and Characterization // Macromol. Rapid Commun. 2005. Vol. 26, № 14. P. 1168-1172.

112. Volodkin D. V., Larionova N.I., Sukhorukov G.B. Protein encapsulation via porous CaCO3 microparticles templating // Biomacromolecules. 2004. Vol. 5, № 5. P. 1962-1972.

113. Petrov A.I., Volodkin D. V., Sukhorukov G.B. Protein-calcium carbonate coprecipitation: A tool for protein encapsulation // Biotechnol. Prog. 2005. Vol. 21, № 3. P. 918-925.

114. Balabushevitch N.G. et al. Encapsulation of proteins by layer-by-layer adsorption of polyelectrolytes onto protein aggregates: Factors regulating the protein release // Biotechnol. Bioeng. 2001. Vol. 76, № 3. P. 207-213.

115. Städler B. et al. A Microreactor with Thousands of Subcompartments: Enzyme-Loaded Liposomes within Polymer Capsules // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. Vol. 48, № 24. P. 4359-4362.

116. Srivastava R., McShane M.J. Application of self-assembled ultra-thin film coatings to stabilize macromolecule encapsulation in alginate microspheres // J. Microencapsul. 2005. Vol. 22, № 4. P. 397-411.

117. Zhu H. et al. Combined physical and chemical immobilization of glucose oxidase in alginate microspheres improves stability of encapsulation and activity. // Bioconjug. Chem. 2005. Vol. 16, № 6. P. 1451-1458.

118. Stein E.W. et al. Microscale enzymatic optical biosensors using mass transport limiting nanofilms. 1. Fabrication and characterization using glucose as a model analyte // Anal.Chem. 2007. Vol. 79, № 4. P. 1339-1348.

119. Stein E.W., Singh S., McShane M.J. Microscale Enzymatic Optical Biosensors Using Mass Transport Limiting Nanofilms. 2. Response Modulation by Varying Analyte Transport Properties // Anal. Chem. 2008. Vol. 80, № 5. P. 1408-1417.

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

Moya S. et al. Microencapsulation of Organic Solvents in Polyelectrolyte Multilayer Micrometer-Sized Shells // J. Colloid Interface Sci. 1999. Vol. 216, № 2. P. 297-302.

Sivakumar S. et al. Degradable, Surfactant-Free, Monodisperse Polymer-Encapsulated Emulsions as Anticancer Drug Carriers // Adv. Mater. 2009. Vol. 21, № 18. P. 1820-1824.

Kiryukhin M. V et al. Individually Addressable Patterned Multilayer Microchambers for Site-Specifi c Release-On- Demand // Macromol. Rapid Commun. 2013. Vol. 34. P. 87-93.

Mancuso J.R., McClements D.J., Decker E.A. The Effects of Surfactant Type, pH, and Chelators on the Oxidation of Salmon Oil-in-Water Emulsions // J. Agric. Food Chem. 1999. Vol. 47, № 10. P. 4112-4116.

Klinkesorn U. et al. Increasing the Oxidative Stability of Liquid and Dried Tuna Oil-in-Water Emulsions with Electrostatic Layer-by-Layer Deposition Technology // J. Agric. Food Chem. 2005. Vol. 53, № 11. P. 4561-4566.

Grigoriev D.O. et al. New method for fabrication of loaded micro- and nanocontainers: emulsion encapsulation by polyelectrolyte layer-by-layer deposition on the liquid core. // Langmuir. 2008. Vol. 24, № 3. P. 999-1004.

Tjipto E. et al. Tailoring the Interfaces between Nematic Liquid Crystal Emulsions and Aqueous Phases via Layer-by-Layer Assembly // Nano Lett. 2006. Vol. 6, № 10. P. 2243-2248.

Mao Z. et al. Bioactive thin film of acidic fibroblast growth factor fabricated by layer-by-layer assembly // Bioconjug. Chem. 2005. Vol. 16, № 5. P. 1316-1322.

Shukla A. et al. Controlling the release of peptide antimicrobial agents from surfaces // Biomaterials. 2010. Vol. 31, № 8. P. 2348-2357.

Macdonald M.L. et al. Characterization of Tunable FGF-2 Releasing Polyelectrolyte Multilayers // Biomacromolecules. 2010. Vol. 11, № 8. P. 2053-2059.

Balabushevich N.G., Izumrudov V.A., Larionova N.I. Protein microparticles with controlled stability prepared via layer-by-layer adsorption of biopolyelectrolytes // Polym. Sci. Ser. A. 2012. Vol. 54, № 7. P. 540-551.

Dierendonck M. et al. Interaction between polymeric multilayer capsules and immune cells // J. Control. Release. 2012. Vol. 161, № 2. P. 592-599.

Mak W.C. et al. Electrochemical Bioassay Utilizing Encapsulated Electrochemical Active Microcrystal Biolabels // Anal. Chem. 2005. Vol. 77, № 9. P. 2835-2841.

Cortez C. et al. Targeting and Uptake of Multilayered Particles to Colorectal Cancer Cells // Adv. Mater. 2006. Vol. 18, № 15. P. 1998-2003.

Habibi N. et al. Nanoengineered polymeric S-layers based capsules with targeting activity // Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2011. Vol. 88, № 1. P. 366-372.

135. Kamphuis M.M.J. et al. Targeting of Cancer Cells Using Click-Functionalized Polymer Capsules // J. Am. Chem. Soc. 2010. Vol. 132, № 45. P. 15881-15883.

136. Johnston A.P.R. et al. Targeting Cancer Cells: Controlling the Binding and Internalization of Antibody-Functionalized Capsules // ACS Nano. 2012. Vol. 6, № 8. P. 6667-6674.

137. Putnam D. Polymers for gene delivery across length scales // Nat. Mater. 2006. Vol. 5, № 6. P. 439-451.

138. Stull R.A., Szoka, F.C. Antigene, Ribozyme and Aptamer Nucleic Acid Drugs: Progress and Prospects // Pharmaceutical Research: An Official Journal of the American Association of Pharmaceutical Scientists. 1995. Vol. 12, № 4. P. 465-483.

139. Patil S.D., Rhodes D.G., Burgess D.J. DNA-based therapeutics and DNA delivery systems: A comprehensive review // AAPS J. 2005. Vol. 7, № 1. P. E61-E77.

140. Walther W., Stein U. Viral vectors for gene transfer: a review of their use in the treatment of human diseases. // Drugs. 2000. Vol. 60, № 2. P. 249-271.

141. Wang W. et al. Non-Viral Gene Delivery Methods // Curr. Pharm. Biotechnol. 2013. Vol. 14, № 1. P. 46-60.

142. Khan K.H. Gene Expression in Mammalian Cells and its Applications // Asian J. Exp. Biol. Sci. 2010. Vol. 3, № 2. P. 257-263.

143. Wolff J.A., Rozema D.B. Breaking the Bonds: Non-viral Vectors Become Chemically Dynamic // Mol. Ther. 2008. Vol. 16, № 1. P. 8-15.

144. Bondi M.L., Craparo E.F. Solid lipid nanoparticles for applications in gene therapy: a review of the state of the art // Expert Opin. Drug Deliv. 2010. Vol. 7, № 1. P. 7-18.

145. Chollet P. et al. Side-effects of a systemic injection of linear polyethylenimine-DNA complexes // J. Gene Med. 2002. Vol. 4, № 1. P. 84-91.

146. Tousignant J.D. et al. Comprehensive analysis of the acute toxicities induced by systemic administration of cationic lipid:plasmid DNA complexes in mice. // Hum. Gene Ther. 2000. Vol. 11, № 18. P. 2493-2513.

147. Antipina M.N. et al. Physical-chemical properties and transfection activity of cationic Lipid/DNA complexes // ChemPhysChem. 2009. Vol. 10. P. 2471-2479.

148. Antipina M.N. et al. Physicochemical Investigation of a Lipid with a New Core Structure for Gene Transfection: 2-Amino-3-hexadecyloxy-2-(hexadecyloxymethyl)propan-1-ol // Langmuir. 2007. Vol. 23, № 7. P. 3919-3926.

149. Antipina M.N. et al. Investigation of the Protonation State of Novel Cationic Lipids Designed for Gene Transfection // J. Phys. Chem. B. 2007. Vol. 111, № 49. P. 13845-13850.

150. Ping Y. et al. Redox-Responsive Hyperbranched Poly(amido amine)s with Tertiary Amino Cores for Gene Delivery // Biomacromolecules. 2013. Vol. 14, № 6. P. 2083-2094.

151. Lai X. et al. Proteomic profiling of halloysite clay nanotube exposure in intestinal cell co-culture // J. Appl. Toxicol. 2013. Vol. 33, № 11. P. 1316-1329.

152. Jia N. et al. Intracellular Delivery of Quantum Dots Tagged Antisense Oligodeoxynucleotides by Functionalized Multiwalled Carbon Nanotubes // Nano Lett. 2007. Vol. 7, № 10. P. 2976-2980.

153. Kim H., Kim W.J. Photothermally Controlled Gene Delivery by Reduced Graphene Oxide-Polyethylenimine Nanocomposite // Small. 2014. Vol. 10, № 1. P. 117-126.

154. Liu X. et al. Polyamidoamine Dendrimer and Oleic Acid-Functionalized Graphene as Biocompatible and Efficient Gene Delivery Vectors // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2014. Vol. 6, № 11. P. 8173-8183.

155. Park T.G., Jeong J.H., Kim S.W. Current status of polymeric gene delivery systems // Adv. Drug Deliv. Rev. 2006. Vol. 58, № 4. P. 467-486.

156. Sukhorukov G.B. et al. Assembly of polyelectrolyte multilayer films by consecutively alternating adsorption of polynucleotides and polycations // Thin Solid Films. 1996. Vol. 284-285. P. 220-223.

157. Shchukin D.G. et al. Nanoassembly of Biodegradable Microcapsules for DNA Encasing // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126, № 11. P. 3374-3375.

158. Fujii A. et al. Preparation of DNA capsules cross-linked through NeutrAvidin-biotin interaction // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2011. Vol. 384, № 1-3. P. 529-535.

159. Jaganathan H. et al. Design and in vitro evaluation of layer by layer siRNA nanovectors targeting breast tumor initiating cells. // PLoS One. 2014. Vol. 9, № 4. P. e91986.

160. Suma T. et al. Smart Multilayered Assembly for Biocompatible siRNA Delivery Featuring Dissolvable Silica, Endosome-Disrupting Polycation, and Detachable PEG // ACS Nano. 2012. Vol. 6, № 8. P. 6693-6705.

161. Reibetanz U. et al. Defoliation and Plasmid Delivery with Layer-by-Layer Coated Colloids // Macromol. Biosci. 2006. Vol. 6, № 2. P. 153-160.

162. Ramos J., Rege K. Poly(aminoether)-Gold Nanorod Assemblies for shRNA Plasmid-Induced Gene Silencing // Mol. Pharm. 2013. Vol. 10, № 11. P. 4107-4119.

163. Wu H. et al. Multifunctional nanocarrier based on clay nanotubes for efficient intracellular siRNA delivery and gene silencing // J. Biomater. Appl. 2014. Vol. 28, № 8. P. 1180-1189.

164. Guo S. et al. Enhanced Gene Delivery and siRNA Silencing by Gold Nanoparticles Coated with Charge-Reversal Polyelectrolyte // ACS Nano. 2010. Vol. 4, № 9. P. 5505-5511.

165. Elbakry A. et al. Layer-by-Layer Assembled Gold Nanoparticles for siRNA Delivery // Nano Lett. 2009. Vol. 9, № 5. P. 2059-2064.

166. Zhang X. et al. Target-Molecule-Triggered Rupture of Aptamer-Encapsulated Polyelectrolyte Microcapsules // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2013. Vol. 5, № 12. P. 5500-5507.

167. N A., Zelikin Q.L., Caruso F. Degradable Polyelectrolyte Capsules Filled with Oligonucleotide Sequences // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. Vol. 45, № 46. P. 7743-7745.

168. Zelikin A.N. et al. A General Approach for DNA Encapsulation in Degradable Polymer Microcapsules // ACS Nano. 2007. Vol. 1, № 1. P. 63-69.

169. Angelatos A.S. et al. Probing the Permeability of Polyelectrolyte Multilayer Capsules via a Molecular Beacon Approach // Langmuir. 2007. Vol. 23, № 8. P. 4554-4562.

170. Kreft O. et al. Red Blood Cell Templated Polyelectrolyte Capsules: A Novel Vehicle for the Stable Encapsulation of DNA and Proteins // Macromol. Rapid Commun. 2006. Vol. 27, № 6. P. 435-440.

171. Johnston A.P.R., Read E.S., Caruso F. DNA Multilayer Films on Planar and Colloidal Supports: Sequential Assembly of Like-Charged Polyelectrolytes // Nano Lett. 2005. Vol. 5, № 5. P. 953956.

172. Johnston A.P.R. et al. Compositional and Structural Engineering of DNA Multilayer Films // Langmuir. 2006. Vol. 22, № 7. P. 3251-3258.

173. Khopade A.J., Caruso F. Stepwise Self-Assembled Poly (amidoamine) Dendrimer and Poly (styrenesulfonate) Microcapsules as Sustained Delivery Vehicles // Biomacromolecules. 2002. Vol. 3, № 6. P. 1154-1162.

174. Zhao Q. et al. Polyelectrolyte microcapsules templated on poly(styrene sulfonate)-doped CaCO3 particles for loading and sustained release of daunorubicin and doxorubicin // Eur. Polym. J. 2006. Vol. 42, № 12. P. 3341-3351.

175. Shen H.-J. et al. Polyelectrolyte capsules packaging BSA gels for pH-controlled drug loading and release and their antitumor activity. // Acta Biomater. 2013. Vol. 9, № 4. P. 6123-6133.

176. Ochs C.J. et al. Biodegradable Click Capsules with Engineered Drug-Loaded Multilayers // ACS Nano. 2010. Vol. 4, № 3. P. 1653-1663.

177. Luo G.F. et al. Encapsulation of an adamantane-doxorubicin prodrug in pH-responsive polysaccharide capsules for controlled release // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2012. Vol. 4, № 10. P. 5317-5324.

178. Boudou T. et al. Polyelectrolyte multilayer nanoshells with hydrophobic nanodomains for delivery of Paclitaxel // J. Control. Release. Elsevier B.V., 2012. Vol. 159, № 3. P. 403-412.

179. Cui D. et al. Hydrophobic Shell Loading of Biopolyelectrolyte Capsules // Adv. Mater. 2011. Vol. 23, № 24. P. H200-H204.

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

Yan Y. et al. Toward Therapeutic Delivery with Layer-by-Layer Engineered Particles // ACS Nano. 2011. Vol. 5, № 6. P. 4252-4257.

McConnell J.D.C. Vaterite from Ballycraigy, Larne, Northern Ireland // Miner. Mag. 1960. Vol. 32, № 250. P. 535-544.

Sato M., Matsuda S. Structure of vaterite and infrared spectra // Zeits. Krist. 1969. Vol. 129. P. 405-410.

Demichelis R. et al. A new structural model for disorder in vaterite from first-principles calculations // CrystEngComm. 2012. Vol. 14, № 1. P. 44-47.

Ma M.-G., Su R.-C. Biomineralization and Biomimetic Synthesis of Biomineral and Nanomaterials // Advances in Biomimetics. InTech, 2011.

Nehrke G., Van Cappellen P. Framboidal vaterite aggregates and their transformation into calcite: A morphological study // J. Cryst. Growth. 2006. Vol. 287, № 2. P. 528-530.

Han Y.S. et al. Effect of flow rate and CO2 content on the phase and morphology of CaCO3 prepared by bubbling method // J. Cryst. Growth. 2005. Vol. 276, № 3-4. P. 541-548.

Fujiwara M. et al. Encapsulation of Proteins into CaCO3 by Phase Transition from Vaterite to Calcite // Cryst. Growth Des. 2010. Vol. 10, № 9. P. 4030-4037.

Li Q. et al. Solvothermal growth of vaterite in the presence of ethylene glycol, 1,2-propanediol and glycerin // J. Cryst. Growth. 2002. Vol. 236, № 1-3. P. 357-362.

Wang X. et al. Influence of Ovalbumin on CaCO3 Precipitation during in Vitro Biomineralization // J. Phys. Chem. B. 2010. Vol. 114, № 16. P. 5301-5308.

Rodriguez-Navarro C. et al. Bacterially mediated mineralization of vaterite // Geochim. Cosmochim. Acta. 2007. Vol. 71, № 5. P. 1197-1213.

Colfen H., Antonietti M. Crystal Design of Calcium Carbonate Microparticles Using Double-Hydrophilic Block Copolymers // Langmuir. 1998. Vol. 14, № 3. P. 582-589.

Dupont L., Portemer F., Figlarz the late M. Synthesis and study of a well crystallized CaCO3 vaterite showing a new habitus // J. Mater. Chem. 1997. Vol. 7, № 5. P. 797-800.

Brecevic L., Kralj D. On Calcium Carbonates: from Fundamental Research to Application // Croat. Chem. Acta. 2007. Vol. 80, № 3-4. P. 467-484.

Naka K., Tanaka Y., Chujo Y. Effect of Anionic Starburst Dendrimers on the Crystallization of CaCO3 in Aqueous Solution: Size Control of Spherical Vaterite Particles // Langmuir. 2002. Vol. 18, № 9. P. 3655-3658.

Chen J., Xiang L. Controllable synthesis of calcium carbonate polymorphs at different temperatures // Powder Technol. 2009. Vol. 189, № 1. P. 64-69.

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

Ogino T., Suzuki T., Sawada K. The formation and transformation mechanism of calcium carbonate in water // Geochim. Cosmochim. Acta. 1987. Vol. 51, № 10. P. 2757-2767.

Parkin S.J. et al. Highly birefringent vaterite microspheres: production, characterization and applications for optical micromanipulation // Opt. Express. 2009. Vol. 17, № 24. P. 21944.

Colfen H., Qi L. A Systematic Examination of the Morphogenesis of Calcium Carbonate in the Presence of a Double-Hydrophilic Block Copolymer // Chemistry (Easton). 2001. Vol. 7, № 1. P. 106-116.

Kawaguchi H. et al. Crystallization of inorganic compounds in polymer solutions. Part I: Control of shape and form of calcium carbonate // Colloid Polym. Sci. 1992. Vol. 270, № 12. P. 1176-1181.

Altay E. Effect of reaction conditions and organic additives on the morphologies of synthetic calcium carbonates // Izmir Inst. Technol. 2006.

Imai H. et al. Oriented Nanocrystal Mosaic in Monodispersed CaCO3 Microspheres with Functional Organic Molecules // Cryst. Growth Des. 2012. Vol. 12, № 2. P. 876-882.

Kamhi S R. On the structure of vaterite CaCO3 // Acta Crystallogr. 1963. Vol. 16, № 8. P. 770-772.

Andreassen J.-P., Hounslow M.J. Growth and aggregation of vaterite in seeded-batch experiments // AIChE J. 2004. Vol. 50, № 11. P. 2772-2782.

Ouhenia S. et al. Synthesis of calcium carbonate polymorphs in the presence of polyacrylic acid // J. Cryst. Growth. 2008. Vol. 310, № 11. P. 2832-2841.

Andreassen J.-P. Formation mechanism and morphology in precipitation of vaterite—nano-aggregation or crystal growth? // J. Cryst. Growth. 2005. Vol. 274, № 1-2. P. 256-264.

Sand K.K. et al. Crystallization of CaCO3 in Water-Alcohol Mixtures: Spherulitic Growth, Polymorph Stabilization, and Morphology Change // Cryst. Growth Des. 2012. Vol. 12, № 2. P. 842-853.

Rieger J. et al. Precursor structures in the crystallization/precipitation processes of CaCO3 and control of particle formation by polyelectrolytes // Faraday Discuss. 2007. Vol. 136. P. 265.

Hu Q. et al. Growth process and crystallographic properties of ammonia-induced vaterite // Am. Mineral. 2012. Vol. 97, № 8-9. P. 1437-1445.

Khoshkhoo S., Anwar J. Crystallization of polymorphs: the effect of solvent // J. Phys. D. Appl. Phys. 1993. Vol. 26, № 8B. P. B90-B93.

Beck R., Andreassen J.-P. The onset of spherulitic growth in crystallization of calcium carbonate // J. Cryst. Growth. 2010. Vol. 312, № 15. P. 2226-2238.

Wei H. et al. Influence of polyvinylpyrrolidone on the precipitation of calcium carbonate and on the transformation of vaterite to calcite // J. Cryst. Growth. 2003. Vol. 250, № 3-4. P. 516-524.

212. Zhao Y.Y. et al. Facile synthesis of calcium carbonate with an absolutely pure crystal form using 1-butyl-3-methylimidazolium dodecyl sulfate as the modifier // Colloid Polym. Sci. 2013. Vol. 291, № 9. P. 2191 -2202.

213. Yu S.H., Colfen H., Antonietti M. Polymer-Controlled Morphosynthesis and Mineralization of Metal Carbonate Superstructures // J. Phys. Chem. B. 2003. Vol. 107, № 30. P. 7396-7405.

214. Dalas E., Klepetsanis P., Koutsoukos P.G. The Overgrowth of Calcium Carbonate on Poly(vinyl chloride- co -vinyl acetate- co -maleic acid) // Langmuir. 1999. Vol. 15, № 23. P. 8322-8327.

215. Yao C.-L. et al. Sucrose/bovine serum albumin mediated biomimetic crystallization of calcium carbonate // J. Chem. Sci. 2009. Vol. 121, № 1. P. 89-93.

216. Qiu N. et al. Calcium carbonate microspheres as carriers for the anticancer drug camptothecin // Mater. Sci. Eng. C. 2012. Vol. 32, № 8. P. 2634-2640.

217. De Reggi M. Lithostathine, the Presumed Pancreatic Stone Inhibitor, Does Not Interact Specifically with Calcium Carbonate Crystals // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, № 9. P. 4967-4971.

218. Huang S.-C., Naka K., Chujo Y. Effect of Molecular Weights of Poly(acrylic acid) on Crystallization of Calcium Carbonate by the Delayed Addition Method // Polym. J. 2008. Vol. 40, № 2. P. 154-162.

219. Andreassen J.-P. Growth and aggregation phenomena in precipitation of calcium carbonate. 2001. Vol. 5.

220. Xyla A.G., Giannimaras E.K., Koutsoukos P.G. The precipitation of calcium carbonate in aqueous solutions // Colloids and Surfaces. 1991. Vol. 53, № 2. P. 241-255.

221. Manoli F. et al. The effect of aminoacids on the crystal growth of calcium carbonate // J. Cryst. Growth. 2002. Vol. 236, № 1-3. P. 363-370.

222. Gehrke N. et al. Superstructures of Calcium Carbonate Crystals by Oriented Attachment // Cryst. Growth Des. 2005. Vol. 5, № 4. P. 1317-1319.

223. Porter A.L., Wilson W.J. Manufacture of precipitated calcium carbonate of improved colour with stable crystalline form: pat. US6132696 USA.

224. Malkaj P., Kanakis J., Dalas E. The effect of leucine on the crystal growth of calcium carbonate // J. Cryst. Growth. 2004. Vol. 266, № 4. P. 533-538.

225. Liu Y. et al. Calcium Carbonate Crystallization in the Presence of Casein // Cryst. Growth Des. 2012. Vol. 12, № 10. P. 4720-4726.

226. Xue Z.-H. et al. Effect of Langmuir monolayer of bovine serum albumin protein on the morphology of calcium carbonate // Mater. Sci. Eng. C. 2009. Vol. 29, № 6. P. 1998-2002.

227

228

229

230

231

232

233

234

235

236

237

238

239

240

241

Kanakis J., Dalas E. The crystallization of vaterite on fibrin // J. Cryst. Growth. 2000. Vol. 219, № 3. P. 277-282.

Lakshminarayanan R., Chi-Jin E. Purification and Characterization of a Vaterite-Inducing Peptide, Pelovaterin, from the Eggshells of Pelodiscus s inensis (Chinese Soft-Shelled Turtle) // Biomacromolecules. 2005. Vol. 6, № 3. P. 1429-1437.

Kirboga S., Öner M. Investigation of calcium carbonate precipitation in the presence of carboxymethyl inulin // CrystEngComm. 2013. Vol. 15, № 18. P. 3678-3686.

Dalas E., Koklas S.N. The overgrowth of vaterite on functionalized styrene-butadiene copolymer // J. Cryst. Growth. 2003. Vol. 256, № 3-4. P. 401-406.

Kitano Y., Kanamori N., Tokuyama A. Effects of Organic Matter on Solubilities and Crystal Form of Carbonates // Am. Soc. Zool. 1969. Vol. 9, № 3. P. 681-688.

Qi L., Li J., Ma J. Biomimetic Morphogenesis of Calcium Carbonate in Mixed Solutions of Surfactants and Double-Hydrophilic Block Copolymers // Adv. Mater. 2002. Vol. 14, № 4. P. 300303.

Donners J.J.J.M. et al. Control over Calcium Carbonate Phase Formation by Dendrimer/Surfactant Templates // Chem. Eur. J. 2002. Vol. 8, № 11. P. 2561-2567.

Fricke M. et al. Vaterite Polymorph Switching Controlled by Surface Charge Density of an Amphiphilic Dendron-calix[4]arene // Cryst. Growth Des. 2006. Vol. 6, № 5. P. 1120-1123.

Parakhonskiy B. V., Haase A., Antolini R. Sub-Micrometer Vaterite Containers: Synthesis, Substance Loading, and Release // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. Vol. 51, № 5. P. 1195-1197.

Wall F.T., Drenan J.W. Gelation of polyacrylic acid by divalent cations // J. Polym. Sci. 1951. Vol. 7, № 1. P. 83-88.

Henderson K.J. et al. Ionically Cross-Linked Triblock Copolymer Hydrogels with High Strength // Macromolecules. 2010. Vol. 43, № 14. P. 6193-6201.

Packter A., Sabir S. The Precipitation of Alkaline-Earth Metal Polyacrylate Hydrate Powders from Aqueous Solution: Ionic Equilibria, Precipitate Compositions and Morphologies // Cryst. Res. Technol. 1986. Vol. 21, № 2. P. 195-200.

Wall F.T., Drenan J.W. Gelation of polyacrylic acid by divalent cations // J. Polym. Sci. 1951. Vol. 7, № 1. P. 83-88.

Flaten E.M., Seiersten M., Andreassen J.-P. Polymorphism and morphology of calcium carbonate precipitated in mixed solvents of ethylene glycol and water // J. Cryst. Growth. 2009. Vol. 311, № 13. P. 3533-3538.

Morfin M., Bohun C.S., Wattis J. Control of Calcium Carbonate Crystallization by a Serum Protein. 2009. P. 39-53.

242

243

244

245

246

247

248

249

250

251

252

253

254

255

256

257

Rautaray D., Ahmad A., Sastry M. Biosynthesis of CaCO3 Crystals of Complex Morphology Using a Fungus and an Actinomycete // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125, № 48. P. 14656-14657.

Takahashi K., Yamanaka S. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors // Cell. 2006. Vol. 126, № 4. P. 663-676.

Warren L. et al. Highly efficient reprogramming to pluripotency and directed differentiation of human cells with synthetic modified mRNA // Cell Stem Cell. 2010. Vol. 7, № 5. P. 618-630.

De Koker S. et al. Polyelectrolyte microcapsules as antigen delivery vehicles to dendritic cells: Uptake, processing, and cross-presentation of encapsulated antigens // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. Vol. 48, № 45. P. 8485-8489.

De Koker S. et al. In vivo Cellular Uptake, Degradation, and Biocompatibility of Polyelectrolyte Microcapsules // Adv. Funct. Mater. 2007. Vol. 17, № 18. P. 3754-3763.

Rivera-Gil P. et al. Intracellular Processing of Proteins Mediated by Biodegradable Polyelectrolyte Capsules // Nano Lett. 2009. Vol. 9, № 12. P. 4398-4402.

Gill G., Ptashne M. Negative effect of the transcriptional activator GAL4. // Nature. 1988. Vol. 334, № 6184. P. 721-724.

Pargaonkar N. et al. Controlled release of dexamethasone from microcapsules produced by polyelectrolyte layer-by-layer nanoassembly // Pharm. Res. 2005. Vol. 22, № 5. P. 826-835.

Langer R., Vacanti J. Tissue engineering // Science. 1993. Vol. 260, № 5110. P. 920-926.

Xu R.-H. et al. Basic FGF and suppression of BMP signaling sustain undifferentiated proliferation of human ES cells. // Nat. Methods. 2005. Vol. 2, № 3. P. 185-190.

Caldwell M.A. et al. Heparin stabilizes FGF-2 and modulates striatal precursor cell behavior in response to EGF // Exp. Neurol. 2004. Vol. 188, № 2. P. 408-420.

Cetin M. et al. Preparation and In Vitro Evaluation of bFGF-Loaded Chitosan Nanoparticles // Drug Deliv. 2007. Vol. 14, № 8. P. 525-529.

Takayama S. et al. Effects of basic fibroblast growth factor on human periodontal ligament cells // J. Periodontal Res. 1997. Vol. 32, № 8. P. 667-675.

Etheredge L., Kane B.P., Hassell J.R. The Effect of Growth Factor Signaling on Keratocytes In Vitro and Its Relationship to the Phases of Stromal Wound Repair // Investig. Opthalmology Vis. Sci. 2009. Vol. 50, № 7. P. 3128-3136.

Chu H. et al. Injectable fibroblast growth factor-2 coacervate for persistent angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. 2011. Vol. 108, № 33. P. 13444-13449.

Kapoor M. et al. Growth factors and cytokines: Emphasis on their role in wound healing and atherosclerosis // Curr. Anaesth. Crit. Care. 2006. Vol. 17, № 1-2. P. 13-20.

258. Sobolewski K. et al. Wharton's jelly as a reservoir of peptide growth factors // Placenta. 2005. Vol. 26, № 10. P. 747-752.

259. Eaton S B. et al. Evolutionary Health Promotion // Prev. Med. (Baltim). 2002. Vol. 34, № 2. P. 109-118.

260. Leuratti C. Determination of malondialdehyde-induced DNA damage in human tissues using an immunoslot blot assay // Carcinogenesis. 1998. Vol. 19, № 11. P. 1919-1924.

261. Pryor W.A. The Role of Free Radical Reactions in Biological Systems // Free Radicals in Biology. Elsevier, 1976. P. 1-49.

262. Donnelly J.L., Decker E.A., McClements D.J. Iron-Catalyzed Oxidation of Menhaden Oil as Affected by Emulsifiers // J. Food Sci. 2006. Vol. 63, № 6. P. 997-1000.

263. Hu M., McClements D.J., Decker E.A. Impact of Whey Protein Emulsifiers on the Oxidative Stability of Salmon Oil-in-Water Emulsions // J. Agric. Food Chem. 2003. Vol. 51, № 5. P. 14351439.

264. Mei L., Decker E.A., McClements D.J. Evidence of Iron Association with Emulsion Droplets and Its Impact on Lipid Oxidation // J. Agric. Food Chem. 1998. Vol. 46, № 12. P. 5072-5077.

265. Alamed J. et al. Relationships between free radical scavenging and antioxidant activity in foods // J. Agric. Food Chem. 2009. Vol. 57, № 7. P. 2969-2976.

266. Ogawa S., Decker E.A., McClements D.J. Influence of Environmental Conditions on the Stability of Oil in Water Emulsions Containing Droplets Stabilized by Lecithin-Chitosan Membranes // J. Agric. Food Chem. 2003. Vol. 51, № 18. P. 5522-5527.

267. Katsuda M.S. et al. Physical and Oxidative Stability of Fish Oil-in-Water Emulsions Stabilized with P-Lactoglobulin and Pectin // J. Agric. Food Chem. 2008. Vol. 56, № 14. P. 5926-5931.

268. Lopes G.K.B., Schulman H.M., Hermes-Lima M. Polyphenol tannic acid inhibits hydroxyl radical formation from Fenton reaction by complexing ferrous ions1This study is dedicated to the memory of Botany Professor Luiz F.G. Labouriau (1921-1996). 1 // Biochim. Biophys. Acta - Gen. Subj. 1999. Vol. 1472, № 1-2. P. 142-152.

269. Andrade R.G. et al. The antioxidant effect of tannic acid on the in vitro copper-mediated formation of free radicals // Arch. Biochem. Biophys. 2005. Vol. 437, № 1. P. 1-9.

270. Meek K.M., Weiss J.B. Differential fixation of poly(L-arginine) and poly(L-lysine) by tannic acid and its application to the fixation of collagen in electron microscopy // BBA - Gen. Subj. 1979. Vol. 587, № 1. P. 112-120.

Baxter N.J. et al. Multiple Interactions between Polyphenols and a Salivary Proline-Rich Protein Repeat Result in Complexation and Precipitation // Biochemistry. 1997. Vol. 36, № 18. P. 55665577.

272. Haslam E. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: Possible modes of action // Journal of Natural Products. 1996. Vol. 59, № 2. P. 205-215.

273. Che P. et al. Quantitative determination of serum iron in human blood by high-performance capillary electrophoresis // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 1995. Vol. 669, № 1. P. 45-51.

274. Mo X. et al. Synthesis, aggregation and photoconductive properties of alkoxycarbonyl substituted perylenes // Dye. Pigment. 2008. Vol. 76, № 1. P. 236-242.

275. Gidez L.I. et al. Separation and quantitation of subclasses of human plasma high density lipoproteins by a simple precipitation procedure. // J. Lipid Res. 1982. Vol. 23, № 8. P. 1206-1223.

276. Fadnavis N.W. et al. Gelatin blends with alginate: Gels for lipase immobilization and purification // Biotechnol. Prog. 2003. Vol. 19, № 2. P. 557-564.

277. Blandino A., Maci as M., Cantero D. Glucose oxidase release from calcium alginate gel capsules // Enzyme Microb. Technol. 2000. Vol. 27, № 3-5. P. 319-324.

278. Shenoy D.B., Sukhorukov G.B. Microgel-Based Engineered Nanostructures and Their Applicability with Template-Directed Layer-by-Layer Polyelectrolyte Assembly in Protein Encapsulation // Macromol. Biosci. 2005. Vol. 5, № 5. P. 451-458.

279. Marchenko I. et al. Controlled enzyme-catalyzed degradation of polymeric capsules templated on CaCO3: Influence of the number of LbL layers, conditions of degradation, and disassembly of multicompartments // J. Control. Release. 2012. Vol. 162, № 3. P. 599-605.

280. De Geest B.G. et al. Polymeric multilayer capsule-mediated vaccination induces protective immunity against cancer and viral infection // ACS Nano. 2012. Vol. 6, № 3. P. 2136-2149.

281. De Koker S. et al. Biodegradable polyelectrolyte microcapsules: antigen delivery tools with Th17 skewing activity after pulmonary delivery. // J. Immunol. 2010. Vol. 184, № 1. P. 203-211.

282. Takei T. et al. Synthesis of a chitosan derivative soluble at neutral pH and gellable by freeze-thawing, and its application in wound care // Acta Biomater. 2012. Vol. 8, № 2. P. 686-693.

283. Sobol M. et al. Cytotoxicity study of novel water-soluble chitosan derivatives applied as membrane material of alginate microcapsules // J. Biomed. Mater. Res. - Part A. 2013. Vol. 101 A, № 7. P. 1907-1914.

284. Sukhishvili S.A., Granick S. Layered, Erasable, Ultrathin Polymer Films // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122, № 39. P. 9550-9551.

285. Driver K., Baco S., Khutoryanskiy V. V. Hollow capsules formed in a single stage via interfacial hydrogen-bonded complexation of methylcellulose with poly(acrylic acid) and tannic acid // Eur. Polym. J. 2013. Vol. 49, № 12. P. 4249-4256.

286. Kozlovskaya V. et al. Ultrathin Polymeric Coatings Based on Hydrogen-Bonded Polyphenol for Protection of Pancreatic Islet Cells // Adv. Funct. Mater. 2012. Vol. 22, № 16. P. 3389-3398.

287

288

289

290

291

292

293

294

295

296

297

298

299

300

301

Lvov Y. et al. Assembly of Multicomponent Protein Films by Means of Electrostatic Layer-by-Layer Adsorption // J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117, № 22. P. 6117-6123.

Decher G., Hong J.D., Schmitt J. Buildup of ultrathin multilayer films by a self-assembly process: III. Consecutively alternating adsorption of anionic and cationic polyelectrolytes on charged surfaces // Thin Solid Films. 1992. Vol. 210-211. P. 831-835.

Mehansho H., Butler L.G., Carlson D.M. Dietary tannins and salivary proline-rich proteins: interactions, induction, and defense mechanisms. // Annu. Rev. Nutr. 1987. Vol. 7. P. 423-440.

Shutava T.G. et al. Antioxidant Properties of Layer-by-Layer films on the Basis of Tannic Acid // Chem. Lett. 2006. Vol. 35, № 10. P. 1144-1145.

Shutova T.G., Agabekov V.E., Lvov Y.M. Reaction of radical cations with multilayers of tannic acid and polyelectrolytes // Russ. J. Gen. Chem. 2007. Vol. 77, № 9. P. 1494-1501.