Полифункциональные биосовместимые материалы на основе магнетита и пектина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Захарова, Наталья Григорьевна

• Захарова, Наталья Григорьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Захарова, Наталья Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общая характеристика пектиновых веществ

1.2. Получение и производство пектина из свеклы

1.3. Физиологические свойства пектинов

1.4. Противоопухолевые свойства препаратов на основе пектина

1.5. Композиционные материалы на основе пектина и магнетита

1.5.1. Характеристика магнетита

1.5.2. Обзор методов синтеза и стабилизации наночастиц магнетита

1.5.3. Механизм стабилизации наночастиц магнетита полимерами

1.5.4. Биомедицинское применение магнетита и композитов на его основе

1.5.5. Библиометрический анализ периодической литературы по методам

получения и применения магнетита в биомедицинских целях

ГЛАВА 2. ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКООЧИЩЕННОГО СВЕКЛОВИЧНОГО ПЕКТИНА

2.1. Материалы и методы исследований

2.2. Получение пектина из свекловичного сырья традиционным способом

2.2.1. Методика получения пектина из свекловичного жома по традиционной технологии

2.2.2. Методика проведения униформ-рототабельного эксперимента

2.2.3. Методика определения концентрации сухих веществ

2.2.4. Методика определения содержания пектина по пектату кальция

2.3. Оптимизация процесса получения пектина из свекловичного жома

2.3.1. Определение значимости основных технологических параметров гидролиза

2.4.2. Технология оптимизации процесса получения пектина

2.4. Многостадийный процесс экстракции - гидролиза пектина

2.5. Очистка и концентрирование продукта методом ультрафильтрации

2.6. Очистка пектина от спирторастворимых балластных веществ

2.7. Лабораторная технология получения высококачественного пектина

2.8. Определение физико-химических характеристик пектина после очистки

ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕНИЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОМПОЗИЦИОННЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ МАГНЕТИТА И ПЕКТИНА

3.1. Синтез наночастиц магнетита

3.2. Структура и морфология магнетита

3.3. Получение и анализ композитов на основе магнетита и пектина

3.4. Расчетная модель связывания наночастиц Рез04 пектинами

3.5. Получение и исследование магнитных композитов на основе пектинатов кальция

3.6. Оценка токсичности образцов пектиновых препаратов

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПЕКТИНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

4.1. Сорбционные свойства пектиновых препаратов по отношению к РЬ2+. 121 4.1.1 Обоснование выбора объектов и методов исследования

4.1.2. Гидролиз ионов РЬ2+ в разбавленных растворах

4.1.3. Сорбция препаратами Рес и Рез04-РесЮ, Fe3O4-PecCa0,15

4.2. Сорбционные свойства пектиновых препаратов по отношению к

биохимическим токсикантам

4.2.1. Сорбционные свойства пектиновых препаратов по отношению к токсическим ингредиентам лимфы

4.3. Противоопухолевые и хемисенсибилизирующие свойства пектиновых препаратов

4.3.1. Характеристика экспериментальных животных

4.3.2. Характеристика опухолевых штаммов

4.3.3. Терапия Уокера W256 пектином в дозе 45 мг/кг

4.3.5. Терапия лимфосаркомы Плисса пектином в дозе 400 мг/кг

4.3.6. Терапия Уокера W256 и лимфосаркомы Плисса композитами

4.3.7. Терапия карциносаркомы Уокера W256 пектином и циклофосфаном144

ВЫВОДЫ

ВЫРАЖЕНИЕ ПРИЗНАТЕЛЬНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полифункциональные биосовместимые материалы на основе магнетита и пектина»

ВВЕДЕНИЕ

Композиционные наноматериалы на основе оксидов железа представляют собой перспективное поколение магнитных материалов для различных отраслей промышленности, включая биомедицинскую отрасль. Наиболее многообещающим является использование магнитных наноматериалов в биологии и медицине, в частности для векторной доставки лекарств, разделения биоактивных веществ, создания контрастирующих магнитных агентов, биопрепаратов для систем жизнеобеспечения людей, проживающих и работающих в экстремальных и экологически неблагоприятных условиях, которые приводят к серьёзным нарушениям, в том числе, к гиперлипидемии, атеросклерозу, онкологическим и другим заболеваниям [1,2].

В связи с этим несомненно актуальным является поиск новых и оптимизация существующих подходов для синтеза биосовместимых магнитных наноматериалов с заданными химическим и фазовым составом, определяющих морфологические, структурные, физические, физиологические и токсикологические особенности наноматериалов. Важным также является тип модификации поверхности наночастиц, определяющей возможность формирования дополнительной биосовместимой защитной оболочки с целевыми функциональными характеристиками, включая увеличение сорбционной емкости.

Целью настоящей работы являлось синтез, анализ физико-химических и биологических характеристик композиционных материалов на основе наночастиц магнетита и пектина, выделенного из свекловично жома.

Использование в качестве полимерной стабилизирующей оболочки магнитных частиц макромолекул пектина определяется рядом его уникальных свойств, сочетающих полифункциональность, нетоксичность, водорастворимость и собственную физиологическую активность [3-5], что является предпосылками для создания материалов полифункционального

биомедицинского назначения. Перспективность практического использования пектиновых веществ в качестве биомедицинских материалов определяется громадными ресурсами пектинсодержащих материалов, к которым относится все растительное сырье. Преимуществом синтезированных нанокомпозитов на основе магнетита и свекловичного пектина является синергизм свойств полимерной матрицы и наноразмерных частиц оксидов железа, с одной стороны, и высокая комплексообразующая способность низкометилированного свекловичного пектина, с другой.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) оптимизация технологии экстракции-гидролиза и очистки пектина и его физико-химическая характеристика;

2) установление условий синтеза и структуры пектиновых

гч 2+

накономпозитов с магнетитом, включая инкапсулированные ионами Са , механизма их образования и стабилизации;

3) анализ сорбционных свойств по отношению к токсическим компонентам лимфы и ионам РЬ2+;

4) оценка противоопухолевых и хемисенсибилизирующих свойств пектиновых композитов на моделях перевиваемых опухолей Уокера \V256 и Плисса.

Механизм образования нанокомпозитов исследовался по влиянию ряда факторов (варьирование концентрации пектина и ионов кальция в реакционной среде) на средний размер наночастиц магнетита и характер распределения частиц по размерам, в конечном итоге определяющих структуру пектиновых нанокомпозитов с магнетитом и их функциональные свойства.

Научная новизна. При выполнении поставленных задач в работе впервые:

1. Оптимизирована технология и разработана аппаратурно-технологическая схема экстракции-гидролиза и очистки пектина из свекловичного жома с содержанием уронидных компонентов не менее 90 %.

2. Разработаны условия синтеза нанокомпозитов на основе БезС^ и пектина, взятого в качестве стабилизирующего агента, и ионов Са2+.

3. Показана эффективность сорбции токсикантов с использованием нанокомпозитов на основе магнетита и пектина

4. Показано, что нанокомпозиты на основе магнетита и пектина проявляют терапевтическое (противоопухолевое и хемисенсибилизирующее) действие.

Практическая значимость.

1. Оптимизированы технологические режимы и разработана на их основе лабораторная аппаратурно-технологическая схема получения пектина высокой чистоты, послужившая основой для составления «Исходных данных для разработки малогабаритной опытно-промышленной линии по производству высококачественного свекловичного пектина производительностью 1 т в год» и позволяющая получить препарат, содержащий не менее 90 % уронидных компонентов.

2. Разработаны условия синтеза нанокомпозитов на основе наночастиц магнетита и пектина с контролируемыми составом, размерами и свойствами дисперсной фазы.

3. Нанокомпозиты на основе наночастиц магнетита, фунционализированные пектином, предложены в качестве сорбентов для связывания ионов тяжелых металлов и токсических компонентов лимфы.

4. Нанокомпозиты на основе наночастиц магнетита и пектина проявляют выраженное терапевтическое (противоопухолевое и хемисенсибилизирующее) действие.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Технология экстракции-гидролиза и очистки пектина высокой чистоты не менее 90 %.

2. Концентрационная зависимость изменения размеров наночастиц магнетита в среде пектинового полимера и характера распределения частиц по размерам;

3. Сорбционные свойства нанокомпозитов на основе магнетита и пектина.

Работа выполнялась в рамках проекта Международного научно-технического центра KP-1880 "Создание композиционных материалов на основе пектиновых веществ для биомедицинских целей".

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на российских и международных конференциях в виде докладов, в том числе «Электронные и оптические свойства наноразмерных материалов» (Испания, 2011), Макромолекулярные металлокомплексы (ММС-14, Финляндия, 2011), «Структурные аспекты биосовместимых ферроколлоидов: стабилизация, контроль свойств и применение» (Дубна, 2011), на 2-ой Международной школе «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах» (Московская область, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, Россия, 2011), Международной конференции «Биополимеры и композиты» (Венгрия, 2012), «НаноБиоТех» (Швейцария, 2013). Материалы работы использованы при чтении курса лекций "Нанотехнологии в биомедицине" для студентов 4 курса специализации "Инженерное дело в медико-биологической практике" МАИ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общая характеристика пектиновых веществ

Пектиновые вещества (пектины) - собирательное название для группы полисахаридов - входят в большую группу гликаногалактуронанов, кислых растительных полисахаридов, главную углеводную цепь которых составляют 1,4-связанные остатки а-Б-галактуроновой кислоты [6]. Пектиновые вещества включают протопектин, пектиновые полисахариды и сопутствующие арабинаны, галактаны и арабиногалактаны [3].

Полигалактуроновая кислота чаще в той или иной степени метоксилирована (этерифицирована метиловым спиртом). В состав боковых цепей пектиновых веществ наряду с мономером Б-галактуроновой кислоты входят сахара О-галактоза, Ь-рамноза, Ь-арабиноза, Б-ксилоза. В некоторых пектиновых веществах обнаружены Б-глюкоза, Б-фруктоза, 2-0-метил-Ь-фруктоза, 2-0-метил-Б-ксилоза и др., содержание которых колеблется в широких пределах (до 50 %) [7-9]. Отдельные участки галактуронана связаны между собой остатками а-Ь-рамнопиранозы и образуют линейный рамногалактуронан, при этом на один остаток рамнозы может приходиться от 25 до 200 остатков а-Б-галактуроновой кислоты [10].

Протопектин [3] представляет собой нерастворимый высокомолекулярный пектиновый комплекс, образующий вместе с целлюлозой и гемицеллюлозами каркас клеточной стенки и дающий при

м н н

Рисунок 1.1. Структурная единица макромолекулы пектина

обработке разбавленными кислотами растворимый пектин, обычно извлекаемый из растительного материала. Пектиновые полисахариды включают в себя как компоненты нерастворимого протопектина, так и растворимые биополимерные составляющие соков растений.

Для свекловичного пектина характерно чередование линейной 1,4-связанной цепи а-Б-галактуронана и разветвленной области, содержащей большинство нейтральных моносахаридов [3, 11]. Из свекловичного пектина выделен гомогалактуронан со степенями полимеризации 91-108 кД. В составе пектина сахарной свеклы обнаружены остатки феруловой кислоты, которые присоединены к нейтральным моносахаридам боковых цепей (к остаткам Ь-арабинофуранозы) сложноэфирной связью [12].

Гомогалактуронаны отличаются друг от друга своими заместителями: остатками галактуроновой кислоты (Оа1А) и могут содержать свободные карбоксильные группы или этерифицированные метанолом (СМ - степень метоксилирования), а также ацетилированные группы в положениях С2 и С4.

Физические свойства коммерческих пектинов зависят от их молекулярной массы и степени метоксилирования, которое определяется количеством молей метанола на 100 моль галактуроновой кислоты [16, 17].

Пектины с высокой степенью метоксилирования (ВМ) содержат 50 % или более этерифицированных остатков Оа1А. Низкометилированные пектины (НМ) получают деэтерификацией пектинов в определенных контролируемых условиях (рН, температура, время). Обе группы пектиновых полисахаридов дают гели, но в разных условиях: НМ пектины при низких значениях рН или в присутствии катионов кальция и других металлов, а ВМ пектины образуют гели за счет гидрофобных взаимодействий, особенно в присутствии сахарозы [13, 14].

Пектины из отходов переработки сахарной свеклы характеризуются невысокой гелеобразующей способностью из-за их низкой молекулярной массы и высокого содержания ацетильных групп. Обработка кислым метанолом удаляет ацетильные группы и увеличивает СМ, но существенно

снижает молекулярную массу [15]. Тем не менее, ацетилированные пектины находят применение благодаря эмульгирующим свойствам.

Пектин сахарной свеклы содержит остатки феруловой кислоты [16], связанные сложноэфирными связями в основном с СЬ остатков арабинозы и с Об остатков галактозы нейтральных углеводных цепей. Боковые цепи арабинана и галактана состоят из остатков а-1,5- связанной Ь-арабинозы и /7-1,4-связанной Б-галактозы соответственно. Эти молекулы легко объединяются в димеры при обработке смесью НгО/пероксидаза или персульфатом аммония, и таким путем увеличивается вязкость и гелеобразование пектина сахарной свеклы. Около 20 % общего числа остатков феруловой кислоты в пектине присутствуют в форме димера. Структурная идентификация полученных из пектина сахарной свеклы димерных олигосахаридов, связанных остатками феруловой кислоты, показала наличие ковалентных (внутри- и межмолекулярных) поперечных связей пектиновых арабинанов и галактанов через диферулоильные мостики в клеточных стенках сахарной свеклы [16].

1.2. Получение и производство пектина из свеклы

В процессе кислой экстракции свеклы получают пектины, которые преимущественно представляют собой гомогалактуронаны и содержат небольшие количества нейтральных боковых цепей. Коммерческие пектины по американской фармакопее должны содержать более чем 74 % остатков ва1А на сухой вес образца.

Весь пектин, представленный на российском рынке, импортный, так как производство пектина в России отсутствует. Несовершенство технологии, моральный и физический износ оборудования привели к тому, что в настоящее время в России нет ни одного завода или предприятия, вырабатывающего пектин, как для пищевых целей, так и для предприятий многоотраслевого народного хозяйства, фармацевтики и медицины [17].

Растущий спрос на пектин полностью обеспечивается иностранными производителями. Крупнейшими поставщиками являются компании Cargill (Франция), CP Kelco (Дания, Германия) и Herbstreith & Fox (Германия).

В большинстве случаев производители для получения пектина используют классическую технологию. Она базируется на применении сильных кислот (НС1, HN03, Н3РО4, H2S04), хлористого алюминия, гидроокиси аммония, смеси спирта с кислотой и спиртов различных концентраций. Процесс протекает при повышенных температурных режимах (45-120 °С) в кислой среде при рН 0,5-2,0 с колебаниями времени экстракции и гидролиза от 3 до 6 часов и общим циклом процесса до 12 и более часов.

Выделение пектина из растительного сырья проводится также ферментативным путем с последующим осаждением хлоридом кальция или этанолом, в результате чего частично разрушается исходная структура нативного пектина. Однако выделенный пектин в той или иной степени оказывается загрязненным балластными веществами- ионами поливалентных металлов, белками, сахарами. Дальнейшая очистка пектина может быть проведена различными физико-химическими методами - переосаждением, действием комплексонов, мембранными [18] и сорбционными методами [19]. Показано, что метод ультрафильтрации с последующей диафильтрацией позволяет снизить содержание Сахаров и зольных элементов в пектине. Однако при этом, наряду с удалением балластных веществ, происходит частичная конверсия пектина в пектин-пектатные смеси за счет повышения селективности мембран к ионам водорода по сравнению с ионами натрия. Поэтому для кондиционирования пектина его переводят в кислотную форму, которое может быть осуществлено обработкой растворов Н-формой катионита. Катионитная обработка, однако, не решает проблемы удаления из пектина остатков белков [20].

Перспективность практического использования пектиновых веществ в качестве экологически безопасных природных биоматериалов определяется

значительными объемами сырьевых ресурсов, к которым относятся яблочные выжимки, сердцевины корзинок подсолнечника, свекловичный жом - отходы консервной, сахарной и масложировой промышленностей. По подсчетам специалистов, только в рамках крупных и средних предприятий консервной отрасли в последние годы образовывались отходы в количествах, эквивалентных производству пектина до 30 тыс. тонн в год. Так, в Краснодарском крае выход отходов побочных продуктов переработки растительного сырья ежегодно составляет более 40 млн. тонн [1]. Однако направленное получение и применение пектиновых материалов затрудняется отсутствием технологических линий по производству пектинов.

1.3. Физиологические свойства пектинов

Пектины являются неотъемлемой частью пищи человека на всех этапах его эволюционного развития, что обусловило практически идеальную адаптацию к ним человеческого организма [21]. Всемирной Организацией Здравоохранения пектин признан абсолютно безопасным продуктом.

Пектины обладают широким спектром физиологической активности [21], в том числе иммуномодулирующим действием [22]. Хорошо известно и гастропротективное действие пектинов [23]. Пектиновые вещества оказывают гипохолестеринемический [24], антикоагулянтный [25], энтеросорбционный [26, 27], противовирусный [28] эффекты.

Биоадгезивная способность пектинов использована для получения лекарственного препарата на основе лактоферрина, гликопротеина молока, который обладает бактерицидным действием в лечении хронического воспаления при стоматите [29]. При этом было показано, что НМ-пектины лучше всего подходят для получения биоадгезивных таблеток, поскольку, наряду с высокой биоадгезивной силой, обладают способностью освобождать действующее лекарственное начало.

Гелеобразующая способность пектинов зависит от многих факторов, включая степень метоксилирования (СМ), локализацию сложноэфирных метальных групп, рН, концентрацию биополимера, концентрацию ионов кальция, ионную силу раствора, температуру и т.д. [30-32].

НМ-пектины образуют гели в присутствии ионов

Са . При этом,

образование прочных гелей происходит в узком диапазоне концентрации Са2+, а эластичных и термообратимых даже при механическом разрушении - в присутствии цитрата натрия или тартрата калия/натрия [33]. При обработке НМ-пектинов пектинметилэстеразой образуются НМА-пектины, поведение которых в растворах заметно отличается от поведения НМ-пектинов и сильно зависит от концентрации одновалентных катионов [33, 34]. Полученный НМА-пектин характеризуется более высокой удельной вязкостью, чем НМ-пектин при растворении в присутствии ионов 1л+, К+ в концентрации от 0,005 до 0,05 М, в то время как НМ-пектин имеет более высокую удельную вязкость в присутствии 0,2 М одновалентных солей. Интересно отметить, что в процессе трансформации НМ-пектина в НМА-пектин наблюдается существенное увеличение М№ что, по-видимому, связано с агрегацией молекул образующегося НМА-пектина [33, 34].

Гелевые матрицы на основе пектиновых веществ широко используются в фармацевтической промышленности как системы инкапсулирования с последующим освобождением активных веществ. Для создания систем инкапсулирования и приготовления покрытий предлагаются биополиэлектролитные мультислои [35]. Изучено образование мультислоев при взаимодействии цитрусового пектина (СМ=36,6 %) со слабыми противоположными заряженными полиэлектролитами: поли-Ь-лизином и хитозаном [36]. Поли-Ь-лизином можно поперечно сшивать молекулярные сетки пектина и связывают с поверхностью пектиновой макромолекулы с высокой аффинностью. Пектин и хитозан в соотношении 1,2:1 при рН 5,6 образуют на твердой поверхности чередующиеся слои пектина и хитозана, при этом происходит связывание с поверхностью. Мультислойное

образование наблюдается при рН, когда оба полимера несут заряд на макромолекулах. Толщина индивидуального слоя зависит от концентрации биополимера. Изменение рН, подавляющее заряд одного из полиэлектролитов, приводит к разрушению мультислойной композиции, что свидетельствует о важности электростатического взаимодействия в образовании и стабильности мультислоев [36].

Известно использование пектина в качестве матрицы - носителя биологически активных компонентов или лекарственных препаратов, в частности, антигельминтных препаратов [37]. Иммобилизация противотуберкулезного препарата изониазида на пектиновых веществах показала повышенную туберкулостатическую активностью по сравнению с чистым изониазидом [38]. Перспективным является также использование поперечно-сшитых пектинов, а также кальций — пектинатных гелей в качестве носителей лекарственных препаратов для лечения кишечника [37] благодаря меньшей растворимости и деградируемости в организме, а также высокой пористости и хорошей плотности. Изменение рН гелевой среды в кислую область приводит к увеличению размеров пор, что позволяет регулировать кинетику высвобождения лекарственного препарата, добиваясь его пролонгированного действия [37].

Пектины используются в гастроэнтерологической медицине в качестве препаратов перорального применения и в качестве терапевтических средств для лечения заболеваний, связанных с раздражением слизистых оболочек. Кроме того, пектины используются как физический барьер для защиты эпителия от оппортунистических микроорганизмов в период стресса [39, 40].

Предметом интенсивного изучения типов действия пектинов на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является взаимодействие со слизью. Показано, что пектины связываются с муцином, основным компонентом слизи ЖКТ, образуя гелевую сетку [41]. Таким путем пектиновые полисахариды, усиливая защитные барьерные свойства слизи, используются для лечения повреждений ЖКТ и инфекционных заболеваний. Изменяя

молекулярные характеристики пектина, можно изменять прочность образующихся гелей и картину распределения пектина в пектин-муциновом комплексе [42].

У пектинов обнаружена способность на 1/3 повышать антиоксидантную активность плазмы крови [43].

Простая механообработка ударноистирающим воздействием смеси полисахарида арабиногалактана с лекарственным средством (сибазоном, мезапамом, азалептином или индометацином) позволяет на порядок уменьшить лечебную дозу этого препарата [44]. При таких условиях обработки происходит молекулярное диспергирование препарата в матрице арабиногалактана.

Известно, что арабиногалактан и его окисленные формы способны к образованию межмолекулярных комплексов, а также к химическому взаимодействию с лекарственными веществами. Показано, что продукты окислительной деструкции арабиногалактана под действием пероксида водорода проявляют более высокую биологическую активность по сравнению с исходным полисахаридом [45].

Пектины влияют на систему кроветворения и способны повышать общую резистентность организма [46]. Показана высокая антианемическая активность железосодержащего нанокомпозита в условиях железодефицитных состояний различных этиологии, а также выраженная антимикробная активность Ag(0)- Аи(0)содержащих нанокомпозитов [47].

Иммуностимулирующее действие пектинов зависит от их структуры и молекулярной массы и вызывается полисахаридными цепями с молекулярной массой 20-100 кДа, а иммуносупрессивное действие - с молекулярной массой свыше 300 кД [48]. Действие пектинов одинаковой молекулярной массы на иммунную систему двоякое. Пектин бодяка препятствует развитию аллергической реакции, уменьшая продукцию иммуноглобулина Е. В то же время в ответ на введение овальбумина у экспериментальных животных отмечается усиление реакции

IJ iL,

гиперчувствительности замедленного типа и продукции антител других классов [49].

Считается, что действие пектинов на воспаление зависит от строения линейной и разветвленной области их макромолекулы. Так, например, галактуронановый фрагмент макромолекулы комарумана CP ингибирует развитие воспаления, а апиогалактуронан фрагмент разветвленной области макромолекулы лемнана НМ оказывает провоспалительное действие [48]. Показано, что противовоспалительное действие пектиновых полисахаридов обусловлено их главной углеводной цепью - галактуронановым кором макромолекулы. Однако, существуют данные и об отсутствии влияния этой области на противовоспалительную активность пектинов [50].

Было установлено, что действие пектинов на функциональную активность лейкоцитов зависит от молекулярной массы (Мм) пектиновой макромолекулы [51]. Пектины, обладающие противовоспалительным действием, имеют Мм свыше 100 кД.

Таким образом, уникальными свойствами пектинов являются высокая биодоступность, хорошая водорастворимость и низкая токсичность. Полимерная природа расширяет фармакокинетические возможности иммобилизованных на его матрице металлов и лекарственных средств -изменяет распределение в организме, пролонгированность действия и увеличивает их избирательность.

1.4. Противоопухолевые свойства препаратов на основе пектина

По прогнозам Global Cancer Society [52] до 2030 г. распространенность онкологических заболеваний в мире составит 21,4 млн новых случаев и 13,2 млн регистрируемых смертей. Помимо профилактических мероприятий в противораковых программах существенное значение имеют лечебные мероприятия вообще и химиотерапия, в частности. Несмотря на существование в клинической практике более 100 противоопухолевых

t

препаратов [53], чувствительность опухолей различного гистогенеза к химиотерапии неодинакова, а число опухолей высокочувствительных к химиотерапии невелико. Увеличение числа активных противоопухолевых препаратов существенно расширяет возможности терапии онкологических больных, поскольку современная противоопухолевая химиотерапия реализуется посредством применения комбинации из нескольких препаратов (полихимиотерапия) с последующей сменой первой комбинации на вторую, третью и т.д. (линии химиотерапии). Использование современной интенсивной химиотерапии также требует системы обеспечения ее переносимости, т.е. применения препаратов сопровождения [54].

Известны работы по исследованию антиканцерогенных свойств и/или антиметастатического действия пектинов, выявленного на примере яблочного пектина в экспериментальных моделях карциногенеза кишечника и метастазов печени. Показано, что НМ и полученные из них олигосахариды эффективно индуцируют апоптоз аденокарциномы НТ29 толстой кишки человека in vitro [55].

Механизм противораковой активности пектиновых полисахаридов связывают с тем, что на поверхности раковых клеток присутствуют белки, ответственные за адгезию опухолевых клеток здоровыми тканями. Показано, что препарат на основе модифицированного цитрусового пектина подавляет рост раковых клеток и метастазирование [56, 57] и увеличивает время удвоения простато-специфического антигена (ПСА), основного онкомаркера аденокарциномы предстательной железы [58], а также способствует выведению из организма токсичных элементов с мочой [57].

Некоторые виды пектинсодержащих растений изучались на предмет обнаружения противоопухолевого эффекта [59, 60]. Однако сведений о структуре и молекулярной массе исследованных веществ в данных работах не приводится. Так, скрининг пектиновых веществ ольхи клейкой [59] на двух моделях перевиваемых опухолей показал разнонаправленность их действия на развитие опухолевого процесса. Водорастворимые полисахариды

листьев только в сочетании с циклофосфаном приводили к снижению эффективности цитостатической терапии. Те же самые полисахариды коры и пектиновые вещества соплодий, наоборот, обладали выраженным противоопухолевым эффектом, потенцируя действие цитостатика. В другом исследовании [60] найдено, что водорастворимые полисахариды зеленых соплодий ольхи стимулировали рост основного опухолевого узла, а полисахариды коры ингибировали его рост.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захарова, Наталья Григорьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Яновский Ю.Г. Сорбционная активность магнитоуправляемых наночастиц в биологических средах организма / Ю.Г. Яновский, А.Г. Рожков, В.И. Карандин, А.Н. Данилин, С.М. Никитин, М.А. Гусева, Т.А. Густова, А.И. Алёхин, Н.Г. Гончаров // Технологии живых систем (М.).-2012.-Т. 9., № 5.-С. 23-31.

2. Титов В.Н. Клиническая биохимия жирных кислот, липидов и липопротеинов / В.Н. Титов. - М.-Тверь: ООО «Изд. «Триада», 2008.-С. 272.

3. Оводов Ю.С. Современные представления о пектиновых веществах / Ю.С. Оводов // Биоорганическая химия.-2009.-Т. 35, № З.-С. 292-310.

4. Аймухамедова Г.Б. Свойства и применение пектина / Г.Б. Аймухамедова, Д.Е. Алиева, Н.П. Шелухина// Фрунзе.-1984-С. 116.

5. Leclere L. Anti-cancer activities of рН- or heat-modified pectin / L. Leclere, P.V. Cutsem, C. Michiels // Front pharmacol.-2004.-V.3.-P. 1-21.

6. Kertesz Z.I. The pectic substances. / Z.I. Kertesz // N.Y. - Lnd: Interscience Publ.-1951.-P. 54.

7. Schols H.A. Complex pectins: structure elucidation using enzymes / H.A. Schols, E.J. Bakx, D. Shipper, A.G.J. Voragen // Carbohydr. Res.-1995.-V. 279.-P. 265-279.

8. Оводов Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность / Ю.С. Оводов // Биоорганическая химия.-1998.-Т. 24.-С.483-501.

9. Comboa А.М.М. Characterization of sugar beet pectic-derived oligosaccharides obtained by enzymatic hydrolysis / A.M.M. Comboa, M. Aguedoa, N. Quievy, S. Danthinec, D. Goffina, N. Jacquet, C. Blecker, J. Devaux, M. Paquot // Int. J. of Biological Macromolecules.-201 l.-V. 52.-P. 148-156.

10. Round A.N. Investigating the nature of branching in pectin by atomic force microscopy and carbohydrate analysis / A.N. Round, N.M. Rigby, A.J. MacDougal, S.G. Ring, V.J. Morris // Carbohydr. Res.-2001.-V. 331.-P. 337-342.

11. Новосельская И. Л. Пектин: тенденция научных и прикладных исследований / И.Л. Новосельская, Н.Л. Воропаева, Л.Н. Семёнова, С.Ш. Рашидова//Химия природн. соед.-2000.-№ 1. С. 3-11.

12. Verhertbruggen Y. Pectin: structure and function / Y. Verhertbruggen, S.E. Marcus, A. Haeger, J.P. Knox. // A special issue dedicated to Prof. Walter Pilnik. Carbohydrate Research.-2009.-V. 344, Is. 14.-P. 1858-1862.

13. Guillotin S.E. Studies on intra- and intermolecular distributions of substituents in commercial pectins / S.E. Guillotin // The Netherlands: Wageningen Univ.-2005.-P. 4-24.

14. Richard P. D-galacturonic acid catabolism in microorganisms and its biotechnological relevance / P. Richard, S. Hilditch // Microbiology and Biotechnology.-2009.-V. 82, Is. 4.-P. 597-604.

15. Funamia T. Structural modifications of sugar beet pectin and the relationship of structure to functionality / T. Funamia, M. Nakaumaa, S. Ishiharaa, R. Tanakaa, T. Inouea, G.O. Phillipsb // Food Hydrocolloids. Dietary Fibre and Bioactive Poly saccharides.-2011.-P. 221-229.

16. Михалева Н.Я. Влияние последовательного кислотного и ферментативного гидролиза на структуру и антиоксидантную активность пектинов / Н.Я. Михалева, М.Ф. Борисенков, Е.А. Гюнтер, О.В. Попейко, Ю.С. Оводов // Химия растительного сырья.-2010.-№3.-С. 29-36.

17. Донченко Л.В. Пектин: основные свойства, производство и применение / Л.В. Донченко, Г.Г. Фирсов // М.: ДеЛи принт, 2007.-С.-276.

18. Лукин А. Л. Ультрафильтрационное концентрирование и очистка экстрактов свекловичного пектина / А. Л. Лукин, А.Д. Гребенкин, В.В. Котов // Хранение и переработка сельхозсырья.—2005.—№5.—С. 53—55.

19. Голубев В.Н. Пектины: химия, технология, применение / В.Н. Голубев, Н. П. Шелухина. // М. : Изд-во АТН РФ.-1995.—С. 388.

20. Гребенкин А.Д. / Сорбционная очистка свекловичного пектина / А. Д. Гребенкин, А.Л. Лукин, В.В. Котов // Вестник ВГУ: химия, биология, фармация.-2006.-№ 2.-С. 36-39.

21. Потиевский Э.Г. Медицинские аспекты применения пектина / Э.Г. Потиевский, А.И. Новиков // М.: Мед. книга, 2002.-С. 96.

22. Попов С.В. Взаимодействие фагоцитов млекопитающих с полисахаридами растений / С.В. Попов // Сыктывкар: Изд-во Коми НЦ УрО РАН, 2002.-110 с.

23. Крылова С.Г. Гастропротекторное действие некрахмального полисахарида пектата кальция в эксперименте / С.Г. Крылова, JI.A. Ефимова, Е.П. Зуева, М.Ю. Хотимченко, Е.Н. Амосова, Т.Г. Разина, К.А. Лопатина, Ю.С. Хотимченко // Бюлл. эксп. биол. мед.-2008.-Т. 145.-С. 678-681.

24. Lehenkari P.P. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite / P.P. Lehenkari, M. Kellinsalmi, J.P. Napankangas, K.V. Ylitalo, J. Monkkonen, M.J. Rogers, A. Azhayev, H.K.Vaananen, I.E. Hassinen // Further Molecular Pharmacology.-2002.-V. 61.-P. 1255-1262.

25. Mourao P.A.S. Use of sulgated fucans as anticoagulant and antithrombotic agents: future perspectives / P.A.S. Mourao // Curr. Pharm. Design.-2004.-V. 10.-P. 967-981.

26. Кайшева Н.Ш. Исследование процессов распределения полисахаридов в полярных и неполярных системах и тканях организма / Н.Ш. Кайшева, Л.П. Мыкоц, Ю.К. Василенко // Химико-фармацевтический журнал.-2004.-Т. 38, № 1.-С. 31-34.

27. Хотимченко М.Ю. Сорбционные свойства и фармакологическая активность некрахмальных полисахаридовю: дисс. ... док. тех. наук: 14.03.06 / Хотимченко Максим Юрьевич. - Владивосток, 2011.-327 с.

28. Ponce N.M.A. Fucoidans from the brown seaweed Adenocystis urticularis: extraction methods, antiviral activity and structural studies / N.M.A. Ponce, C.A. Pujol, E.B. Damonte // Carbohydr. Res.-2003.-Vol. 338.-P. 153-165.

29. Takeda C. Influence of pectins on preparation characteristics of lactoferrin bioadhesive tablets / C. Takeda, Y. Takahashi, I. Seto, G. Kawano, K. Takayama, H. Onishi, Y. Machida // Chem Pharm Bull.-2007.-V. 55(8).-P. 1164-1168.

30. Lofgren С. Microstructure and rheological behavior of pure and mixed pectin gels / C. Lofgren, P. Walkenstrom, A.M. Hermansson // Biomacromolecules.-2002.-V. 3.-P. 1144-1153.

31. Yoo S.-H. Characteristics of enzymatically-deesterified pectin gels produced in the presence of ionic salts / S.-H. Yoo, B.-H. Lee, B.J. Savary, S. Lee, H.G. Lee, A.T. Hotchkiss // Food Hydrocolloids.-2009.-V. 23 .-P. 1926-1929.

32. Темников A.B. Разработка способов повышения студнеобразующей способности низкоэтерифицированных пектинов. / А.В. Темников, JI.B. Донченко // Ж. Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения.-2014.-№ 10.-С. 41-43.

33. Kim Y. Molecular differences of low methoxy pectins induced by pectin methyl esterase I: Effects on texture, release and perception of aroma in gel systems / Y. Kim, Y.-S. Kim, S.-H. Yoo,K.-0. Kim // Food Chemistry.-2010.-V. 123, Is. 2, 15.-P. 451^155.

34. Fraeye I. Influence of intrinsic and extrinsic factors on rheology of pectin-calcium gels /1. Fraeye, E. Doungla, T. Duvetter, P. Moldenaers, A.V. Loey, M. Hendrickx // Food Hydrocolloids.-2009.-V. 23, Is. 8.-P. 2069-2077.

35. Richert L. Layer by layer buildup of polysaccharide films: physical chemistry and cellular adhesion aspects / L. Richert, P. Lavalle, E. Payan, X.Z. Shu, G.D. Prestwich, J.-F. Stoltz, P. Schaaf, J.-C. Voegel, C. Picart // Langmuir.-2004.-V. 20(2).-P. 448-458.

36. Marudova M. Pectin-chitosan interactions and gel formation / M. Marudova, A.J. MacDougl, S.G. Ring // Carbohydr. Res.-2004.-V. 339.-P. 1933-1939.

37. Sriamornsak P. Application of pectin in oral drug delivery / P. Sriamornsak // Informa healthcare-2011 .-V. 8.-№ 8.-P. 1009-1023.

38. Овчаренко Л.П., Компанцева E.B., Кузнецова Л.С., Хартюнова Е.И. Многокомпанентный комбинированный состав, обладающий противотуберкулезной активностью.-Патент РФ № 2384334.-15.04.2008.-Бюл. №24.

39. Vandamme Th.F. The use of polysaccharides to target drugs to the colon / Th.F Vandamme, A Lenourry, С Charrueau, J-C Chaumeil // Carbohydrate Polymers.—2002.-V. 48, Is. 3.-P. 219-231.

40. Schmidgall J. Bioadhesive properties of polygalacturonides against colonic epithelial membranes / J. Schmidgall, A. Hensel // Internat. J. Biol. Macromol. -2002.-V. 30.-P. 217-225.

41. Sriamornsak P. Rheological synergy in aqueous mixtures of pectin and mucin / P. Sriamornsak, N. Wattanakorn // Carbohydrate Pol.-2008.-V. 74.-P. 474-481.

42. Liu L.S. Interaction of various pectin formulations with porcine colonic tissues / L.S. Liu, M.L. Fishman, K.B. Hicks, M. Kende // Biomaterials.-2005.-V.26.-P. 5907-5916.

43. Huang P.H. Antioxidant activity and emulsion-stabilizing effect of pectic enzyme treated pectin in soy protein isolate-stabilized oil/water emulsion / P.H. Huang, H.T. Lu, Y.T. Wang, M.C. Wu // J Agric Food Chem.-201 l.-V. 59(17).-P. 9623-9628.

44. Поляков Н.Э. Водорастворимые комплексы включения природного полисахарида арабиногалактана биологически активными веществами / Н.Э. Поляков, Б.С. Сыдыков, Т.В. Лёшина, Е.С. Метелева, А.В. Душкин // Структура и динамика молекулярной системы.-2007.-№ 1.-С. 507-512.

45. Бадыкова Л. А. Взаимодействие арабиногалактана сибирской лиственницы с 5-аминосалициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникотиновой уислоты: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.06 / Бадыкова Лилия Абдулхаевна.-Уфа, 2007.-27 с.

46. Сычев И.А. Механизм противовоспалительного действия полисахаридов донника желтого / И.А. Сычев // Российский медико-биологический вестник им. ак. И.П. Павлова.-2008.-№ 2.-С. 95-101.

47. Грищенко Л.А. Металлосодержащие композиты на основе арабиногалактана: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Грищенко Людмила Анатольевна. - Иркутск: Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН, 2007.-179 с.

48. Попов C.B. Химическая характеристика и противовоспалительное действие раувольфиана, пектинового полисахарида каллуса раувольфии змеиной / С.В. Попов, В.Г. Винтер, О.А. Патова, П.А. Марков, И.Р. Никитина, Р.Г. Оводова, Г.Ю. Попова, А.С. Шашков, Ю.С. Оводов // Биохимия (М).-2007.-Т. 72.-С. 778-784.

49. Храмова Н.С. Разработка технологии получения гидропектинов из плодов дикорастущих культур и их применение в хлебопечении: дис. ... канд. техн. наук: 05.18.01 / Храмова Надежда Сергеевна. - Сыктывкар, 2008.-129 С.

50. Марков П.А. Связь противовоспалительной активности пектинов с их структурой: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Марков Павел Александровичю - Казань, 2009.-18 с.

51. Popov S.V. Polypotency of the immunomodulatory effect of pectins / S.V. Popov, Yu.S. Ovodov // Biochemistry (M).-2013.-V. 78.-№7.-P. 823-835.

52. Global Cancer Facts & Figures 2nd Edition is a publication of the American Cancer Society, Atlanta, 2011, American Cancer Society, Inc.-№ 861811.

53. Государственныйм реестр лекарственных средств по состоянию на 03.03.2014. http://www.grls.rosminzdrav.ru.

54. Переводчикова Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова // Клиническая онкогемотология.-2009.-Т. 2, № 4.-С. 367-382.

55. Olano-Martin Е. Pectin and pectin-oligosaccharides induce apoptosis in in vitro human colonic adenocarcinoma cells / E. Olano-Martin, G.H. Rimbach, R.A. Rastall // Anticancer Res.-2003.-23, P. 341-346.

56. Nangia-Makker P. Inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin / Nangia-Makker P., V. Hogan, Y. Honjo et. al. // J. Natl. Cancer Inst.-2002.-V. 94-P. 1854-1862.

57. Eliaz I. The effect of modified citrus pectin on urinary excretion of toxic elements / I. Eliaz, A.T. Hotchkiss, M.L. Fishman, D. Rode // Phytotherapy Research.-2006.-V. 20, Is. 10.-P. 859-864.

58. Guess B.W. Modified citrus pectin (MCP) increases the prostate-specific antigen doubling time in men with prostate cancer: a phase II pilot study / B.W. Guess, M.C. Scholz, S.B. Strum,R.Y. Lam, H.J. Johnson, R.I. Jennrich R. // Prostate Cancer Prostatic Dis.-2003.-V. 6.-P. 301-304.

59. Разина Т.Г. Экстракты ольхи клейкой и ее биологически активные вещества в онкологическом эксперименте / Т.Г. Разина, Н.В. Шилова, Е. П. Зуева, Б.А Самбура / Российский биотерапевтический журнал.-2004-Т. 3-№2.-С. 29.

60. Разина Т.Г. Некрахмальные полисахариды как корректоры цитостатической терапии экспериментальных опухолей / Т.Г. Разина, Ю.С. Хотимченко, Е.П. Зуева, Н.В. Шилова, E.H. Амосова, С.Г. Крылова, К.А. Лопатина, М.Ю. Хотимченко, В.В. Ковалев // Бюл. Эксп. Биол. Мед.-2006.-Т. 142, №9.-С. 323-327.

61. Гурьев А. М. Химико-фармакологическое исследование полисахаридов высших растений и перспективы их использования в терапии злокачественных новообразований: дисс. ... докт. фарм. наук: 14.04.02 / Гурьев Артем Михайлович. - Пятигорск, 2011.-297 с.

62. Чердынцева Н.В. Роль системы иммунитета в противоопухолевой активности модификаторов биологических реакций различной природы / Н,В, Чердынцева, Н.В. Литвяков, О.В. Кокорев, A.A. Кузнецова, Е.А. Малиновская, Е.С. Смольянинов, В.А. Евтушенко // Экспериментальные и лабораторные исследования.-2002.-С. 56-61.

63. Сафонова Е.А. Полисахариды растений как корректоры цитостатической терапии экспериментальных опухолей: дисс. ... канд. мед. наук: 14.03.06, 14.01.12 / Сафонова Елена Андреевна.-Томск, 2011.-161 с.

64. Лопатина К.А. Водорастворимые полисахариды растений Сибири в комплексной терапии первиваемых опухолей: дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Лопатина Ксения Александровна.-Томс, 2007.-173 с.

65. Inohara H. Effects of natural complex carbohydrate (citrus pectin) on murine melanoma cell properties related to galectin-3 functions / H. Inohara, A. Raz // Glycoconj. J.-1994.-№ 11.-P. 527-532.

66. Pienta К J. Inhibition of spontaneous metastasis in a rat prostate cancer model by oral administration of modified citrus pectin / K.J. Pienta, H. Naik, A. Akhtar, K. Yamazaki, T.S. Replogle, J. Lehr, T.L. Donat, L. Tait, V. Hogan, A. Raz // J Natl Cancer Inst.-1995,-V. 11.-P. 527-532.

67. Hayashi A. Effects of daily oral administration of quercetin chalcone and modified citrus pectin on implanted colon-25 tumor growth in Balb-c mice / A. Hayashi, A.C. Gillen, J.R. Lott // Altera. Med. Rev.-2000.-V. 5.-P. 546-552.

68. Yan J. PectaSol-C modified citrus pectin induces apoptosis and inhibition of proliferation in human and mouse androgen-dependent and- independent prostate cancer cells / J. Yan, A. Katz // Integr. Cancer Ther.-2010.-P. 197-203.

69. Jiang J. Synergistic and additive effects of modified citrus pectin with two polybotanical compounds, in the suppression of invasive behavior of human breast and prostate cancer cells / J. Jiang, I. Eliaz, D. Sliva // Integr. Cancer Ther.-2013.-V.-12.-P. 145-152.

70. Аймухамедова Г.Б. Зависимость свойств пектиновых веществ от их метоксильной составляющей / Г.Б. Аймухамедова, Н.П. Каракеева, Н.П. Шелухина// АН КиргССР, Ин-т орган.химии. - Фрунзе : Илим, 1990.-109 с.

71. Liu J. Synthesis, characterization, and application of composite alginate microspheres with magnetic and fluorescent functionalities. / J. Liu, Y. Zhang, T. Yang, Y. Ge, S. Zhang, Z. Chen, N. Gu // J. of Applied Polymer Science.-2010.-V. 113.-P. 4042-4051.

72. Choi H.S. Red ginseng acidic polysaccharide (RGAP) in combination with IFN-gamma results in enhanced macrophage function through activation of the NF-kappaB pathway / H.S. Choi, K.H. Kim, E. Sohn, J.D. Park, B.O. Kim, E.Y. Moon et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem.-2008.-№ 72.-P. 1817-1825.

73. Ramachandran C. Activation of human T-helper/inducer cell, T-cytotoxic cell, B-cell, and natural killer (NK)-cells and induction of natural killer cell

activity against K562 chronic myeloid leukemia cells with modified citrus pectin / C. Ramachandran, B.J. Wilk, A. Hotchkiss, H. Chau, I. Eliaz, S.J. Melnick // BMC Complement. Altern. Med.-2011.-№ 86-59.-P 11-59.

74. Zonga A. Anticancer polysaccharides from natural resources: A review of recent research / A. Zonga, H. Cao, F. Wanga // Carbohydrate Polymers. - 2012.-V. 90.-P. 1395-1410.

75. Reginatto V. Biodegradation and ecotoxicological assessment of pectin production wastewater / V. Reginatto, E.R. Amante,К. Gerhardy, S. Kunst, N. Duran//J of Environmental Sciences.-2009.-V. 21, Is. 11.-P. 1613-1619.

76. Tomida H. Polysaccharides as potential antioxidative compounds for extended-release matrix tablets / H. Tomida, T. Yasufuku, T. Fujii, Y. Kondo, T. Kai, M. Anraku// Carbohydrate Research.-2010.-V. 345, Is. l.-P. 82-86.

77. Krzeslowska M. Pectinous cell wall thickenings formation—A response of moss protonemata cells to lead / M. Krzeslowska, M. Lenartowska, E.J. Mellerowicz, S. Samardakiewicz, A. Wozny // Environmental and Experimental Botany.-2009.-V. 65, Is. l.-Pages 119-131.

78. Гнелицкий Г.И. Лечение лучевой болезни от внутреннего облучения / Гнелицкий Г.И., Кауров Я.В., Кацуба A.M., Андрюхин В.И., Артеменко А.Г. // Здоровье и образование в XXI веке.-2011.-Т. 13, В. №.134.-С. 24-27.

79. Nesterenko V.B. Reducing the 137Cs-load in the organism of "Chernobyl" children with apple-pectin / V.B. Nesterenko, A.V. Nesterenko, V.l. Babenko, T.V. Yerkovich, I.V. Babenko // Swiss Med. Wkly.-2004.-JV°134.-P. 24-27.

80. Schultz AA. Effects of pectin on diarrhea in critically ill tube-fed patients receiving antibiotics / A.A. Schultz, В. Ashby-Hughes, R. Taylor, D.E. Gillis, M. Wilkins // J Crit Care.-2000.-V. 9(6).-P. 403-11

81. O'Brien S. Maintenance therapy for B-chronic lymphocytic leukemia / O'Brien S., N.E. Kay // Clin. Adv. Hematol. 0ncol.-201 l.-№9.-P. 22-31.

82. Joseph I. Indomethacin sustained release from alginate-gelatin or pectin-gelatin coarcervates / I. Joseph, S. Venkataram // Intern. J of Pharmaceutics.-1995.-V. 126, Is. 1-2.-P. 161-168.

83. Vuksan V. Fiber facts: Benefits and recommendations for individuals with type 2 diabetes / V. Vuksan, A.L. Rogovik, E. Jovanovski, A.L. Jenkins // Current Diabetes Reports.-2009.-V. 9, Is. 5.-P. 405-411.

84. Zhang L. Eudragit(R) SI00 coated calcium pectinate microspheres of curcumin for colon targeting / L. Zhang, F. Cao, В. Ding, Q. Li, Y. Xi, G. Zhai // J. Microencapsul.-201 l.-V. 28.-P. 659-667.

85. Elyagoby A. Colon-specific delivery of 5-fluorouracil from zinc pectinate pellets through in situ intracapsular ethylcellulose-pectin plug formation / A. Elyagoby, N. Layas, T.W. Wong//J. Pharm. Sci.-2013.-V 102.-P. 604-616.

86. Wong T. W. Pectin matrix as oral drug delivery vehicle for colon cancer treatment / T.W. Wong, G. Colombo, F. Sonvico // AAPS PharmSciTech.-2011.-V. 12.-P. 201-214.

87. Puga A.M. Pectin-coated chitosan microgels crosslinked on superhydrophobic surfaces for 5-fluorouracil encapsulation / A.M. Puga, A.C. Lima, J.F. Mano, A. Concheiro, C. Alvarez-Lorenzo // Carbohydr. Polym.-2013.-V. 98.-P. 331-340.

88. Разина Т.Г. Влияние фукоидана из морской бурой водоросли Laminaria japónica на развитие аденокарциномы Эрлиха и карциномы легких Льюис и эффективность циклофосфана у мышей / Т.Г. Разина, Е.П. Зуева, Е.Н. Амосова, С.Г. Крылова, М.Ю. Хотимченко, К.А. Лопатина, Л.А. Ефимова, Е.А. Сафонова, О.Ю. Рыбалкина // Тихоокеан. мед. ж.-2010.-№2.-С. 36-39.

89. Алимжанов Н.Ю. Терапия карциносаркомы Уокера пектином и циклофосфаном / Н.Ю. Алимжанов, И.Ш. Чакеев, Б.Н. Лепшин, И.О. Кудайбергенова, Б.А. Шаймурзаева, Н.Г. Захарова, Л.В. Серикова, В.А. Прохоренко//Вестник КРСУ-2014.-Т. 14.-№5.-С. 11-14.

90. Pomogailo A.D. Macromolecular metal carboxylates and their nanocomposites / A.D. Pomogailo, G.I. Dzhardimalieva, V.N. Kestelman // Berlin: Springer.-2010.-P. 305.

91. Брусенцов H. А. / Физические и химические критерии ферримагнетиков для биомедицинских целей / Н.А. Брусенцов, В.В. Гогосов, М.В. Лукашевич // ХФЖ.-1996.-№10.-С. 48-53.

92. Першина А.Г. Взаимодействие магнитных наночастиц и молекул ДНК: создание наногибридных структур и их использование / А.Г. Першина, А.Э. Сазонов, В.Д. Филимонов // Успехи химии.-2014.-№83(4).-С. 299-322.

93. Dutta R.K. Development of a novel probe sonication assisted enhanced loading of 5-FU in SPION encapsulated pectin nanocarriers for magnetic targeted drug delivery system / R.K. Dutta, S. Sahu // European J of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.-2012.-V. 82, Is l.-P. 2268-2272.

94. Seenuvasan M. Fabrication, characterization and application of pectin degrading Fe304-Si02 nanobiocatalyst / M. Seenuvasan, C.G. Malar, S. Preethi, N. Balaji, J. Iyyappan, M.A. Kumar, K.S. Kumar // Materials science & engineering. C. Materials for biological applications.-2013.-P. 2273-2279.

95. Полинг Л. Общая химия / Л. Полинг.-М.: Мир, 1974.-848 с.

96. Cornell R.M. The iron oxides. Structure, properties, reactions, occurrences and uses / R.M. Cornell, U. Schwertmann // Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH.-2003.- 664 P.

97. Orru F. Design of functional colloidal magnetic nanoparticles for biomedical applications: PhD Thesis.-Cagliari: University of Cagliari, 2012.-152 p.

98. Sun C. Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery / C. Sun, J.S. Lee, M. Zhang // Advanced Drug Delivery Reviews.-2008.-№60(l 1).-P. 1252-1265.

99. Raton B. Magnetic nanoparticles. From fabrication to clinical applications / Edited by N.T.K. Thanh. - B. Raton: CRC Press,-2012.-584 p.

100. Грабовский Ю.П. Разработка физико-химических основ синтеза магнитных жидкостей с заданными свойствами: автореферат дисс. ... док. техн. наук: 02.00.04 / Грабовский Юрий Павлович-Ставрополь: Ставропольский государственный технический университет, 1998.-44 с.

101. Hogemann D. Improvement of MRI probes to allow efficient detection of gene expression / D. Hogemann, L. Josephson, R. Weissleder, J.P. Basilion // Bioconjugate Chemistry.-2000.-V. 11(6).-P. 941-946.

102. Landmark K.J. Dendrimer-coated iron oxide nanoparticles as targeted MRI contrast agents: Doctoral Diss.-Ann Arbor: Univ. of Michigan, 2008. 120 p.

103. Nishio K. Preparation of size-controlled (30-100 nm) magnetite nanoparticles for biomedical applications / K. Nishio, M. Ikeda, N. Gokon et al. // J of Magnetism and Magnetic Materials.-2007.-V. 310.-P. 2408-2410.

104. Пат. 2422932 РФ, МПК H01F1/28, C01G49/08. Способ получения магнитной жидкости / Лисин А.В., Грабовский Ю.П.; «НИПИ по переработке газа». - №2010119145/07; опубл. 27.06.2011.

105. Бажанова А.Г. Электрохимическое получение магнетита для синтеза магнитных жидкостей: автореф. дисс. ... канд. техн. наук: 05.17.03 / Бажанова Анна Геннадьевна. - Иваново, 2011.-16 с.

106. Баранов Д.А. Магнитные наночастицы: достижения и проблемы химического синтеза / Д.А. Баранов, С.П. Губин // Радиоэлектроника. Наносистемы.-2009.-Т. 1, №1-2.-С. 129-147.

107. Granitzer P. Magnetic nanoparticles embedded in a silicon matrix / P. Granitzer, K. Rumpf// Materials.-201 l.-V. 4.-P. 908-928.

108. Бондарь Л.А. Синтез и свойства композитов магнетит-полиаминопропилсилоксан / Л.А. Бондарь, Н.В. Абрамов, В.Н. Мищенко, П.П. Горбик // Коллоидный Ж.-2010.-Т. 72, № 1.-С. 3-7.

109. Pichon В.Р. Assembling of magnetic iron oxide nanoparticles controlled by self-assembled monolayers of functional coordinating or chelating trialkoxysilanes / B.P.Pichon, P. Buchwalter, C. Carcel et al. // The Open Surface Science J.-2012.-№.4.-P. 35-41.

110. Xu C.J. Monodisperse magnetic nanoparticles for biomedical applications / C.J. Xu, S.H. Sun // Polymer Intern.-2007.-№.56.-P. 821-826.

111. Babes L. Synthesis of iron oxide nanoparticles used as MRI contrast agents: a parametric study / L. Babes, B. Denizot, G. Tanguy et al. // J of Colloid and Interface Science.-1999.-№.212.-P. 474-482.

112. Алексашкин И.В. Оптимизация условий синтеза магнитной жидкости / И.В. Алексашкин, Е.Д. Першина, К.А. Каздобин // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия».-2010 -Т. 23(62), №3.-С. 227-235.

113. Губин С.П. Магнитные наночастицы: методы получения, структура и свойства / С.П. Губин, Ю.А. Кокшаров, Г.Б. Хомутов, Г.Ю. Юрков // Успехи химии, 74(6).-2005.-С. 539-574.

114. Данильченко С.Н. Структурные особенности нанокристаллического магнетита различных вариантов синтеза по данным рентгеновской дифракции и электронной микроскопии / С.Н. Данильченко, В.Н. Кузнецов, А.С. Станиславов и др. // Журнал нано- и электронной физики.-2011.-Т. 3, №3.-С. 139-147.

115. Гервальд А.Ю. Синтез суперпарамагнитных наночастиц магнетита А.Ю. Гервальд, Н.И. Прокопов, Ю.М. Ширякина // Вестник МИТХТ.-2010.-Т. 5, №3.-С. 45-49.

116. Rebodos R.L. Effects of oxidation on the magnetization of nanoparticulate magnetite / R.L. Rebodos, P.J. Vikesland // Langmuir.- 2010. - N.26(22). - P. 16745-16753.

117. Джардималиева Г.И. Металлосодержащие наночастицы со структурой ядро-полимерная оболочка / Г.И. Джардималиева, А.Д. Помогайло, Н.Д. Голубева и др.// Коллоидный ж-2011.-Т. 73, №4.-С. 457-465.

118. Szekeres М. Chemical and colloidal stability of carboxylated core-shell magnetite nanoparticles designed for biomedical applications / M. Szekeres, I.Y. Toth, E. Illes et al. // Int. J. Molecular Sciences.-2013.-№14.-P. 14550-14574.

119. Wei S. The dynamic rheology behaviors of reactive polyacrylic acid/nano-Fe304 ethanol suspension / S. Wei, Y. Zhang, J. Xu // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects.-2007.-V. 296, №1-3 ~P. 51-56.

120. Булатова P.P. Нанокомпозитные гели / P.P. Булатова, И.В. Бакеева // Вестник МИТХТ.-2011 .-Т. 6, № 1С. 3-21.

121. Брусенцов Н.А. Технологии получения и применение полифункциональных магнитоуправляемых суперпарамагнитных препаратов / Н.А. Брусенцов, Ф.С. Байбуртский, В.В. Тарасов, Л.Х. Комиссарова, В.И. Филиппов // ХФЖ.-2002.-Т. 36, №3.-С.8-10.

122. Максудова Ш.Д. Исследование лимонного пектина с биологически активными свойствамию: автореф. дисс. ...кан. хим. наук: 02.00.06 / Максудова Шахноза Дильшатовна.-Ташкент, 2012.-С. 27.

123. Yu C.Y. Hybrid Nanospheres and Vesicles Based on Pectin as Drug Carriers / C.Y. Yu, H. Cao, X.-C. Zhang, F.-Z. Zhou, S.-X. Cheng, X.-Z. Zhang, R.-X. Zhuo // Langmuir, American Chemical Society.-2009.-25(19).-P. 11720-11726.

124. Sahu S. Novel hybrid nanostructured materials of magnetite nanoparticles and pectin / S. Sahu, R.K. Dutta // J of Magnetism and Mag. Mat.-201 l.-P. 980-987.

125. Yuan H. Immunomodulation and antitumor activity of kappa-carrageenan oligosaccharides / H. Yuan, J. Song, X. Li, N. Li, J. Dai // Cancer Lett.-2006.-V. 243.-P. 228-234.

126. Lee J. Preparation of ultrafine РезС>4 particles by precipitation in the presence of PVA at high pH / J. Lee, T. Isobe, M. Senna // J of Colloid and Interface Science.-1996.-№177.-P. 490-494.

127. Gong P. Preparation and characterization of OH-functionalized magnetic nanogels under UV irradiation / P. Gong, J. Yu, H. Sun et al. // J of Applied Polymer Science.-2006.-V. 101,№3.-P. 1283-1290.

128. Amstad E. Surface functionalization of single superparamagnetic iron oxide nanoparticles for targeted magnetic resonance imaging / E. Amstad, S. Zurcher, A. Mashaghi et al. // Small.-2009.-V. 5, No.l l.-P. 1334-1342.

129. Mandarano G. Development and use of iron oxide nanoparticles (part 2): the application of iron oxide contrast agents in MRI / G. Mandarano, J. Lodhia, P. Eu et al. // Biomedical Imaging and Intervention J.-2010.-№6(2).-P. 1-14.

130. Hergt R. Magnetic particle hyperthermia: nanoparticle magnetism and materials development for cancer therapy / R. Hergt, S. Dutz, R. Muller, M. Zeisberger//J. of Physics: Condensed Matter.-2006.-№8.-P. 2919-2934.

131. Sen T. Simple one-pot fabrication of ultra-stable core-shell superparamagnetic nanoparticles for potential application in drug delivery / T. Sen, S.J. ShePard, T. Mercer et al. // RSC Advances.-2012.-V. 2.-P. 5221-5228.

132. Mody V.V. Magnetic nanoparticle drug delivery systems for targeting tumor V.V. Mody, A. Cox, S. Shah et al. // Applied Nanoscience.-2013.-P. 1117-1129.

133. Глазырина Ю.А. Электрохимический метод определения патогенных микроорганизмов (Salmonella Thyphimurium) с использованием магнитных наночастиц: автореф. дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.02 / Глазырина Юлия Александровна. - Екатеринбург: 2010.-24 с.

134. Toth I.Y. Designed polyelectrolyte shell on magnetite nanocore for dilution-resistant biocompatible magnetic fluids / I.Y. Toth, E. Illes, R.A. Bauer et al. // Langmuir.~2012.-V. 28.-P. 16638-16646.

135. Черкасова О.Г. Использование мелкодисперсных железосодержащих композитов в лечении и диагностике: достижения и проблемы / О.Г. Черкасова, Е.Ю. Шабалкина, Ю.Я. Харитонов и др. // Современные технологии в медицине.-2012.-№3.-С. 113-120.

136. Rahman М.М. Nanomaterials / Edited by М.М. Rahman. - Croatia: InTech, 2011.-P. 346.

137. Faraji M. Magnetic nanoparticles: synthesis, stabilization, functionalization, characterization and applications / M. Faraji, Y. Yamini, M. Rezaee // J of the Iranian Chemical Society.-2010.-No.7(l).-P. 1-37.

138. Umut E. Surface modification of nanoparticles used in biomedical applications. In: Modern surface engineering treatment / Edited by M. Aliofkhazraei. - Croatia: InTech, 2013.-P. 185-208.

139. Noori A. Effect of magnetic iron oxide nanoparticles on pregnancy and testicular development of mice / A. Noori, K. Parivar, M. Modaresi et al. // African J of Biotechnology.- 2011.-V.10(7).-P. 1121 -1227.

140. Елисеев А.А. Применение функциональных наноматериалов / Елисеев А.А., Лукашин А.В. // МГУ.-2007.-54 с.

141. Widder К. J. Magnetic microspheres: a model system for site specific drug delivery in Vivo / K.J. Widder, A.E. Senyei, D.G. Scarpelli // Proc. Soc. Exp. Biol. And Med.-1978.-№58.-P. 141-146.

142. Morimoto Y. Biomedical applications of magnetic fluids, i. Magnetic guidance of ferro-colloid-entrapped albumin microsphere for site specific drug delivery in vivo / Y. Morimoto, K. Sugibayaschi, M. Akimoto // Chem. Pharm. Dyn.-1980-V. 28, №10.-P. 3087 - 3093.

143. Yukie T. Preparation and characterization of liposomes containing magneticparticle for magnetic targeting / T. Yukie, O. Kotaro // Drug Delivery Syst.-1997.-V.12, №1.-P. 43-48.

144. Kamran s. Adsorption of folic acid, riboflavin, and ascorbic acid from aqueous samples by Рез04 magnetic nanoparticles using ionic liquid as modifier / S. Kamran,M. Asadi, G. Absalan//Anal. Methods.-2014.-Is. 3.-P.1156-1169.

145. Molday R. S. Separation of cells labeled with immunospecific iron dex-tran microspheres using high gradient magnetic chromatography / R.S. Molday, L.L. Molday // FEBS Lett.-1984.-V. 170-№2.-P. 232-238.

146. Bayburtskiy F.S. Colloidal - chemical laws of interactions of magnetic fluid particles with surfaces of natural fibers / F.S. Bayburtskiy, I.I. Senatskaya, A.S. Skorovarov, V.A. Boldyrev, N.A. Brusentsov, Lyubov Kh. Komissarova, Vasiliy A. Razumovskiy // European Cells and Materials.-2002.-V.3(2).-P. 142-145.

147. Babincova M. Superparamagnetic gel as a novel material for electromagnetically induced hyperthermia / M. Babincova, D. Leszczyndlka, P. Souriong, P. Cicmanec, P. Babinec // J. Magnetism and magnetic materials-2001.-V.225.-P. 109-112.

148. Sicben S. Comparison of different particles and methods for magnetic isolation of circulating tumor cells / S. Sieben, C. Bergemann, B. Brockmann, D. Rescheleit // J. Magnetism and magn. materials.-2001.-V. 225.-P. 175-179.

149. Шлимак В.М. Способ получения вещества, коррегирующего реологические и микрореологические свойства крови / Шлимак В.М., Антонова Г.Ф., Гусенова Ф.М., Шлыкова Э.В., Морозова Г.М., Матвиенко В.М., Малютина Е.С., Мельниковская Н.Н., Логинова Л.Н., Нестеренко В.М., Федоров Н.А., Розенберг Г.Я.// А.с.-№1, 131, 504.-СССР.-1984.

150. Брусенцов Н.А. Ферримагнитные жидкости, ферро- и ферримагнитные суспензии для радиочастотной индукционной гипертермии опухолей / Н.А. Брусенцов, Т.Н. Брусенцова, А.В. Сергеев, Л.И. Шумаков // ХФЖ.-2000.-Т. 34, №4.-С. 38-44.

151. Komissarova L.Kh. Absorptive capacity of iron-based magnetic carriers for blood detoxification / L.Kh. Komissarova, A.A. Kuznetsov, N.P. Gluchoedov, M.V. Kutushov, M.A. Pluzan // J. Magnetism and magnetic materials.-2001.-V.225.-P. 197-201.

152. Schweiger C. Novel magnetic iron oxide nanoparticles coated with poly(ethylene imine)-q-poly(ethylene glycol) for potential biomedical application: synthesis, stability, cytotoxicity and MR imagihg / C. Schweiger, C. Pietzonka, J. Heverhagen, T. Kissel // Int. J of pharmaceutics.-1978.-V. 4, Is. 3.-P. 130-137.

153. Liu G. Preparation, characterization and MRI application of carboxymethyl dextran coated magnetic nanoparticles / G. Liu, R.Y. Hong, L. Guo, Y.G. Li, N.Z. Li // Applied surface science.-201 l.-V. 257(15).-P. 6711-6717.

154. Pardoe H. Structural and magnetic properties of nanoscale iron oxide particles synthesized in the presence of dextran or polyvinyl alcohol / H. Pardoe, W. Chua-anusorn, T.G.St. Pierre, J. Dobson // J of Magnetism and Magnetic Materials.-2001.-V. 225, Is. 1-2.-P. 41^16.

155. Mahmoud M. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs): Development, surface modification and applications in chemotherapy / M. Mahmoudi, S. Sant, B. Wang, S. Laurent, T. Sen // Advanced Drug Delivery Reviews-2011.- V. 63(l-2).-P.24-46.

156. Волков А.В. Механизм образования и структура полимерных нанокомпозиций поливиниловый спирт-магнетит / А.В. Волков, М.А.

Москвина, Ф.М. Спиридонов, И.А. Волков, А.Е. Варфоломеев, JI.A. Волынский, Н.Ф. Бакеев // Высокомолекулярные соединения. Серия А.-2008.-Т. 50.-№9.-С. 1656-1664.

157. Mohammad T.S. Magnetite/polyvinylpyrrolidone nanocomposite: green simple fabrication and characterization / T. S. Mohammad, N. E. Mojtaba, S. E. Ali, and E. Ehsan // Proc. 2nd International Conference on Chemistry and Chemical Engineering (IPCBEE'11).-201 l.-V. 14.-P. 174-177.

158. Schliehe C. Microencapsulation of inorganic nanocrystals into PLGA microsphere vaccines enables their intracellular localization in dendritic cells / C. Schliehe, C. Schliehe, M. Thiiy, U.I. Tromsdorf, J. Hentschel, H. Weller, M. Groettrup // J of Controlled Release.-201 l.-V. 151, Is. 3.-P. 278-285.

159. Mu L. Fabrication, characterization and in vitro release of paclitaxel (Taxol®) loaded poly (Iactic-co-glycolic acid) microspheres prepared by spray drying technique with lipid/cholesterol emulsifiers / L Mu, S.S Feng // J of Controlled Release.-2001.-V. 76, Is. 3.-P. 239-254.

160. Bhaumik M. Enhanced removal of Cr(VI) from aqueous solution using polypyrrole/Fe304 magnetic nanocomposites / M. Bhaumik, A. Maity, V.V. Srinivasu, M.S. Onyango // J. Haz. Materials.-2011.-V. 190, Is. 1-3.-P. 381-390.

161. Garza-Navarro M.A. Preparation of chitosan/magnetite polymeric-magnetic films / M. A. Garza-Navarro, V. Gonzalez, M. Hinojosa, A. Torres-Castro // Revista Mexicana de Fisica S.-201 l.-V. 57, №2.-P. 51-56.

162. Guo L. Preparation and characterization of chitosan poly (acrylic acid) magnetic microspheres / L. Guo, G. Liu, R.Y. Hong, H.Z. Li // Marine Drugs.-2010. - V. 8, №7.-P. 2212-2222.

163. Gaihre B. Bioactivity of gelatin coated magnetic iron oxide nanoparticles: in vitro evaluation / B. Gaihre, M.S. Khil, H.K. Kang, H.Y. Kim. // J of Materials Science: Materials in Medicine.-2009.-V. 20, Is. 2.-P. 573-581.

164. Захарова Н.Г. О перспективах использования наносорбентов и методов фракционирования в системах жизнеобеспечения Н.Г. Захарова, А.А.

Юрищева, В.И. Карандин, А.Г. Рожков, К.А. Кыдралиева // Вестник МАИ-2013.-Т.20, 2.-С. 189-197.

165. Zhang L. Oleic acid coating on the monodisperse magnetite nanoparticles / L. Zhang, R. He, H. C. Gu //Appl. Surface Sci.-2006.-V. 253.-№5.-P. 2611-2617.

166. Ruiz-Moreno R.G. Synthesis and characterization of citrate coated magnetite nanoparticles / R.G. Ruiz-Moreno, A.I. Martinez, R. Castro-Rodriguez, P. Bartolo // J of Superconductivity and Novel Magnetism.-2013.-V. 26.-P. 709-712.

167. Mamani J.B. Synthesis and characterization of magnetite nanoparticles coated with lauric acid / J. B. Mamani, A. J. Costa-Filho, D. R. Cornejo, E. D. Vieira, L. F. Gamarra//Materials Characterization.-2013.-V. 81.-P. 28-36.

168. Gong P. Preparation and antibacterial activity of Fe304@Ag nanoparticles / P. Gong, H. Li, X. He, K. Wang, J. Hu, W. Tan, S. Zhang, X. Yang // Nanotechnology.-2007.-V. 18,N.28.-P. 1131-1139.

169. Valek L.The inhibition activity of ascorbic acid towards corrosion of steel in alkaline media containing chloride ions / L. Valek, S. Martinez, D. Mikulic, I. Brnardic // Corrosion Science.-2008.-V. 50, Is. 9.-P. 2705-2709.

170. URL:http://apps.isiknowIedge.com

171. Yavuz С. T. Low-field magnetic separation of monodisperse Fe304 nanocrystals / C.T. Yavuz, J.T. Mayo, W.W. Yu et al. // Science.-2006.-V. 314-P. 964-967.

172. Diebel C.E. Magnetite defines a vertebrate magnetoreceptor / C.E. Diebel, R. Proksch, C.R. Green, P. Neilson, M.M. Walker // Nature.-2000. - V. 406. - P. 299-302.

173. Климов C.C Теорема функционального анализа / С.С. Климов, С.С. Соболев // Математический сборник.-2009.-С.29.

174. Фирсов Г.Г. Разработка технологии различных типов свекловичного пектина с высокими качественными показателями: дисс. ... канд. техн. наук: 05.18.01 / Фирсов Георгий Георгиевич.-Краснодар, 2004.-161 с.

175. Качалай Д.П. и др. Методические указания по использованию в лечебно-профилактических целях пектинов и пектиносодержащих

продуктов. N 5049-89; МЗ СССР; Разраб НИИ микробиол и вирусол АН УССР. Киев.-1990.-15 с.

176. Пектин. Производство и применение. Под редакцией Н.С. Карповича. -Киев.: Урожай, 1989.-С. 45^8.

177. Русаков B.C. Мессбауэровская спектроскопия локально неоднородных систем / B.C. Русаков, К.К. Кадыржанов // Радиоэлектроника. Наносистемы. Информационные технологии.-2009.-Т. 1,№1-2.-С. 109-120.

178. Tombacz Е. Colloidal stability of carboxylated magnetite nanoparticles for biomedical use // E. Tombacz, I.Y. Toth, E. Illes et al. // Proc. Symposium «Frontiers in Biomagnetic Particles», USA, Colorado, Telluride.-2013.-P. 64.

179. Бриков E.C. Формирование наночастиц магнетита в водной ионообменной реакции с избытком щелочи во внешнем постоянном магнитном поле средней величины / Е.С. Бриков, Д.В. Журавский, В.А. Михеев и др. // Вестник Тюменского гос. университета.-2011.-№7.-С. 87-93.

180. Sugimoto Т. Monodispersed particles / Т. Sugimoto // Amsterdam: Elsevier. -200l.-P. 780-792.

181. Сухотин A.M. Физическая химия пассивирующих пленок на железе / Сухотин A.M. // JL: Химия, Ленинградское отделение, 1989.-320 с.

182. Odenbach S. (ed.) Colloidal Magnetic Fluids / S. Odenbach (ed.) // Springer. Lecture Notes in Physics.-2009.-V. 763, 82 p.

183. Иванов А. О. Цепочечные агрегаты в феррожидкостях: влияние магнитного поля / А.О. Иванов, B.C. Менделеев // 11-я Международная Плесская конференция по магнитным жидкостям.-Плесс, 2004.-С. 62.

184. Батлер Дж. Ионные равновесия. Пер. с англ. / Батлер Дж. - Л.: Химия, 1973.-448 с.

185. Сухотин A.M. Закономерности взаимодействия магнетита с водными средами, близкими к нейтральным / A.M. Сухотин, И.В. Мекаева, Б.А. Хоришко, А.Д. Давыдов, Ю.Д. Земляков, С.А. Хоришко, К.Е. Румянцева // Химия и химическая технология.-2009.-Т. 52, №4.-С. 102-107.

186. Tombacz E. Adsorption from electrolyte solutions / E. Tombacz I I Ch 12. In: J. Toth (Ed.) Adsorption: Theory, Modeling and analysis. Marcel Dekker. New York.-2002.-P. 711-742.

187. Li L. Reexamining the egg-box model in calcium-alginate gels with X-ray diffraction / Li L, Y. Fang,R. Vreeker,I. Appelqvist, E. Mendes// Biomacromolecules.-2007.-V. 8(2).-P. 464-468.

188. Pemmer B. Spatial distribution of the trace elements zinc, strontium and lead in human bone tissue / B. Pemmer, A. Roschger, A. Wastl, J.G. Hofstaetter, P. Wobrauschek, R. Simon, H.W. Thaler, P. Roschger, K. Klaushofer, C. Streli // Bone-2013. V.-57(l).-P. 184-193.

189. Sanders T. Neurotoxic effects and biomarkers of lead exposure: a review / T. Sanders, Y. Liu, V. Buchner, P.B. Tchounwou // Rev Environ Health.-2009.-24(1).-P.15-45.

190. Markowitz M. Assessment of bone lead during pregnancy: a pilot study / M. Markowitz, X.M. Shen // Environ. Res.-2001.-V. 85, №2.-P. 83-89.

191. Rogan W.J. Exposure to lead in children - how low is low enough? / W.J. Rogan, J.H. Ware //N. Engl. J. Med.-2003.-V. 348.-P. 16.

192. Nie H. Lead and Endogenous Exposure in an Environmentally Exposed Elderly Population: the Normative Aging Study / H. Nie, B.N. Sanchez, E. Wilker, M. Weisskopf, J. Schwartz, D. Sparrow, Hu H.Bone // J of occupational and environmental med.-2009.-51(7).-848-857.

193. Mason L.H. Pb Neurotoxicity: Neuropsychological Effects of Lead Toxicity / L.H. Mason, J.P. Harp, D.Y. Han//BioMedResearchInternational-2014. P. 1-8.

194. Dapul H. Lead Poisoning in Children / H. Dapul, D. Laraque // Advances in Pediatrics.-2014.-V. 61:1.-P. 313-333.

195. Sally M. Bradberry. Lead and mercury / Sally M. Bradberry // Medicine-2012.-V.40:3.-P. 133-134.

196. Goyer R.A. Role of chelating agents for prevention, intervention, and treatment of exposures to toxic metals / R.A. Goyer, M.G. Cherian, M.M. Jones, J.R. Reigart //Environ. Health Perspect.-1995.-V. 103, №1 l.-P. 1048-1052.

197. Chisholm J.J.Jr. Chelation therapy in children with subclinical plumbism / J.J.Jr. Chisholm//Periatrics.-l974,-V. 53.-P. 441-443.

198. Sangvanich T. Novel oral detoxification of mercury, cadmium, and lead with thiol-modified nanoporous silica / T.Sangvanich, J.Morry, C.Fox, W. Ngam-cherdtrakul, S. Goodyear, D. Castro, G.E. Fryxell, R.S. Addleman, A.O. Summers, W. Yantasee // ACS Appl Mater Interfaces.-2014. V.-23.-P. 5483-5493.

199. Mata Y.N. Sugar-beet pulp pectin gels as biosorbent for heavy metals: Preparation and determination of biosorption and desorption characteristics / Y.N. Mata, M.L. Blázquez, A. Ballester, F. González, J.A. Muñoz // Chemical Engineering J.-2009.-V.-150, Is. 2-3.-P. 289-301.

200. Becker T. Adsorption of nickel (II), zinc (II), and cad-mium (II) by new chitosan derivates / T. Becker, M. Schlaak, H. Strasdeit // React. Func. Polym.-2000.-V. 44.-P. 289-298.

201. Kartel M.T. Evaluation of pectin binding of heavy metal ions in aqueous solutions / M.T. Kartel, L.A. Kupchik, B.K. Veisov // Chemosphere.-1999.-V.-38.-P. 2591-2596.

202. Peraza M.A. Effects of micro- nutrients on metal toxicity / M.A. Peraza, F. Ayala-Fierro, D.S. Barber, E. Casarez, L.T. Rael // Environ. Health Perspect.-1998. -V.-106 (Suppl.).-P. 203-216.

203. Maddolaoni M. Bioavailability of soilborne lead in adults, by stable isotope dilution / M. Maddolaoni, N. Lolacono, W. Mantón, С. Blum, J. Drexler, J. Graziano // Environ. Health Prospect.-1998.-V. 106 (suppl 6).-P. 1589-1594.

204. Fullmer C.S. Intestinal calcium and lead absorption: effects of dietary lead and calcium / C.S. Fullmer //Environ. Res.-1991.-V. 54.-P. 159-169.

205. Kirberger M. Structural differences between Pb2+- and Ca2+-binding sites in proteins: Implications with respect to toxicity / M. Kirberger, J.J. Yang // J Inorg Biochem.-2008.-V. 102.-P.1901-1909.

206. Данилин A.H. Способ непрерывного синтеза углеродных нанотрубок по методу CVD / А.Н. Данилин А., С.М. Никитин, JI.H. Рабинский, Ю.Г. Яновский // Нелинейный мир. №8. Т.10.-2012.-С. 496-504.

207. Гончаров И.Б. Анализ заболеваемости в космическом полете / И.Б. Гончаров, И.В. Ковачевич, А.Ф. Жернавков // В кн.: Космическая биология и медицина. Т.4. М., 2001.-С. 145-164.

208. Рожков А.Г. Эфферентная терапия в хирургической клинике / А.Г. Рожков, В.И. Карандин - М: Миклош.-2010.-С. 255.

209. Gunning А. P. Galectin 3-beta-galactobiose interactions / Gunning A. P., Pin C, Morris V. J. // Carbohydr. Polym.-2013.-№92.-P. 529-533.

210. Гублер E.B. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин // JL, Медицина.-1973.-143 с.

211. Методические рекомендации по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии опухолей // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005.-С. 674-682.

212. Пушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. М.: Медицина, 1977.-328 с. Система отбора природных соединений для использования в онкологической практике. Опыт работы института фармакологии СО РАМН.

213. Манских В.Н. Морфологические методы верификации и количественной оценки апоптоза / В.Н. Манских // Бюллетень сибирской медицины.-2004.-№1.-С. 63-70.