Показатели воспаления как возможные предикторы рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Семухин, Михаил Витальевич

• Семухин, Михаил Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семухин, Михаил Витальевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.*.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Воспаление как фактор риска рсстенозов и кардиоваекулярных событий после чресхожных коронарных вмешательств. [

1.2. Роль нарушений в лнпидном спектре кроки в развитии рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35 2.1 Организация и протокол наблюдения. Определение терминов.

2.2. Методы общеклинического исследования.

2.3. Методы интервенционного обследования н лечения.

2.4. Методы специального обследования.

2.5. Методы статистического анализа.

2.6. Клиническая характеристика больных.,,,.,,. ., 5 I

2.6.1. Клиническая характеристика больных стабильной стенокардией.

2.6.2. Клиническая характеристика больных с обострениями ИБС.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели воспаления, дипнды, содержащие холестерин иммунные комплексы и клнинко-ангиографические характеристики как преднкгоры рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС.

3.2. Показатели воспаления, липнды, содержащие холестерин иммунные комплексы и кгшннко-ангнографичеекне характеристики как возможные предикторы ресгенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных стабильной стенокардией.

3.3. Показатели воспаления, липнды. содержащие холсстсрин иммунные комплексы и клиннко-ангиографнческие характеристики как возможные предикторы рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных с обострениями ИБС.«««♦«.„*.

ГЛ А ВА 4. ОБСУЖДЕ И И Е РЕЗУЛ ЬТ АТО В И ЗАКЛ ЮЧ Е И НЕ,

ВЫВОДЫ.*.Л

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели воспаления как возможные предикторы рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС»

Акту ал ь иость темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ссрлсчно-сосуднстых заболеваний, ИБС, обусловленная стенотическмм поражением коронарных эртернй, и ее осложнения остаются одной их основных причин смертности населенна в индустриально развитых странах и в России (Р.Г.Огайо», Г-Я.Маслсниикова, 2002; Доклад Европейского бюро ВОЗ, 2002; Е-В.Кокурнна и еоавт, 2004), В этой связи актуальным направлением современной кардиологии является разработка и внедрение в клиническую практику новых аффективных методов лечения, напрапленных на снижение смертности н увеличение продолжительности жизни нацистов.

Новое, высоко эффективное и быстра развивающееся направление о лечении больных ИБС - чрескожныс коронарные вмешательства (4KB). Повышению эффекта 4KB способствовало внедрение метода ннтракоронарного стентировання. В настоящее время 4KB с ннтракоронарным стентнрояаннем широки нсноль чуются как для лечения больных с хроническими формами ИБС, так и при обострениях данного заболевания: остром ИМ, нестабильной стенокардии. В исследованиях последних лет покачано, что ннвазнвные вмешательства у больных с обострениями ИБС сопровождаются снижением частоты возвратной ишемии миокарда, ИМ и смертности (ERISC II, TACT1CS-TIMI - 18, 2001; RITA - 3, 2002; Swedish registry. 2002; ISAR-COOL, 2003; PRAGUE-2, 2003; DANA Ml-2,2003).

Одним из осложнений коронарной ангиопластики, приводящим в существенному снижению первичного эффекта 4KB и необходимости повторных реваскулярнзаций миокарда, является повторный cichoi (рестсног) артерии в зоне вмешательства. Частота рестснозов составляет в среднем 20-40% (Ю.Г.Матчнн, 2004; С.О.Соколова, 2005; P.L.Fischman ei al.,1994; Р Kuchulakanti, R.Waksman, 2004), а при осложненных формах коронарных поражений, сахарном диабете достигает 60% (Ю.И.Бузнашвшш и соавт. 2001;

М.В.Пурецкнй ii соавт., 2003). Поэтому изучение факторов риска, механизмов образования рестенозов н возможности профилактики последних остается актуальной проблемой интервенционной кардиологии.

Согласно современным представлениям, рсстеноз после ангиопластики коронарных сосудов со етентированнем развивается в результате гнперпластичсскнх реакций интимы, заключающихся в аккумуляции в зоне оперированного сегмента артерии ГМК и компонентов эксграцеллюлярною матрикса (R.S.Schwan/. el al„ 2002; M.Nakatani el at., 2003), Выраженность гиперлластнческнх процессов неоннтимы в существенной мерс зависит or активности клеточных н системных реакций воспаления, 4KB сопровождаются микрановреждениями сосудистой стенки, что вызывает миграцию из кровотока и накопление в зоне оперативного вмешательства нейтрофилов, мононитов. лимфоцитов (F.G.Welt, C.Rogers, 2002; A.G.Carter et al., 2004). Активированные клетки «белой крови», тромбоциты, эндотелноциты продуцируют хемокины. провосналительные медиаторы (IL-lfl, IL-б, TNF-a и др.), ФР, которые способствуют миграции из медиального слоя в интиму и аккумуляции в зоне 4KB ГМК. а также компонентов внеклеточного матрикса (P.Libby, ILTartaka. 1997; A.Bayes-Genis ct al„ 2000; Z.S.Galis, JXKhatri 2003). В клинических исследованиях установлено, что увеличенный уровень маркеров и медиаторов воспаления (СРВ, IL-6, молекул клеточной адгезии) у больных, подвергнутых 4KB, ассоциируется с повышенным риском развития рестенозов артерий и последующих кардноваскулярных событий (S.Kamijikkoku ct аЦ 1998; Hojolo ei al. 2000; T.Suzuki et al., 2000; D.H.Walter et al„ 2001; M.N.Zairis et a]„ 2002; A.Dibra et al., 2003; B.M.Rahd et al„ 2003).

R предшествующие годы проводились исследования по изучению влияния ли пилой крови на развитие рестенозов артерий после коронарной ангиопластики, их результаты противоречивы, Согласно наиболее крупным нч этих исследований (G.E, Austin el al„l9S7; R.R.Arora et al.,1990; A.G.Violaris et al.,1994; BJorgensen et al.,1999), повышенный уровень лнпидов в крови не оказывает влияния на гнпершшспггоскке реакции исоинтнмы после 4KB у больных ИЬС Исследовании но изучению влияния модифицированных ЛИНИ на развигне рсстенозов артерий после 4KB у больных ИБС практически не проводилось» хотя и эксперименте показано (G.Theilmeier et aL. 2002). что при повышенном уровне окисленных ЛПИП уменьшается аккумуляция ГМК и коллагена в тане образующейся неоинткмы, 'по ассоциируется с менее выраженным констрнктнвным ремоделнрованнем артерий после коронарной ангиопластики.

Механизмы формирования рестеноза артерий после 4KB к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Поэтому изучение показателей воспаления и модифицированных форм ЛПНП как возможных предикторов развития рсстснозов артерий после 4KB остается актуальной задачей современной кардиологии.

Цель исследования - изучить значение показателей воспаления, холсстернн-содсржащнх циркулирующих иммунных комплексов в сопоставлении с клинико-ангнографичсскимн характеристиками для прогноза развития рестенозов в оперированных сегментах артерий после чрескожных коронарных вмешательству больных ИБС.

В задачи исследования входило:

1. По уровню С-реактивного белка, функциональной активности нейтрофилов (адгезия, внутриклеточное содержание мнелоиерокеидазы} изучить системные реакции воспаления на проводимые чрсскожные коронарные вмешательства у больных ИБС.

2. Изучить частоту рестенозов при проспективном наблюдении больных ИБС, перенесших чрсскожные коронарные вмешательства

У Сопоставить частоту рестенозов (используя ангнографичсскне и расширенные критерии) с показателями воспаления, содержанием циркулирующих в крови иммунных комплексов, холестерина в составе циркулирующих иммунных комплексов, линндов крови.

4. В группах больных стабильной стенокардией и с обострениям!! ИБС изучить факторы, ассоциированные с рестенозами артерий.

5. Среди оцениваемых параметров выделить предикторы рсстенозов в оперированных сегментах артерий у больных ИБС, перенесших чрсскожные коронарные вмешательства

Научна» новизна. Установлено, что чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются активацией системных воспалительных реакций - увеличением содержания в кровотоке лейкоцитов и повышением адгезивных н цитотокснческих свойств нейтрофилов, Впервые показано, что ЦИК и ХС ЦИК являются предикторамн рестеиозов в оперированных сегментах артерий у больных стабильной ИБС, В то же время показатели воспаления у больных с обострениями ИБС, оценивавшиеся в период 1-3 недель (в среднем через 14 дней) от развития симптомов заболевания, не обладали прогностической значимостью в отношении риска последующего развития рсстеноэов.

Практическая значимость работы. Показано, что для выявления пациентов с высоким риском рсстеноэов среди больных хронической ИБС могут быть использованы показатели содержания в крови ЦИК н ХС ЦИК При оценке риска развития рестеноюв после чрескожной реваскулярнзанин коронарных артерий у больных с обострениями ИБС следует учитывать такой фактор, как протяженность стентнрованного участка артерий. Подтверждено, что для снижения риска рестеиозов после чрескожных коронарных вмешательств следует применять (одновременно с аспирином) клопидогрел.

Нарушения в ли и идиом спектре крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и сниженного содержания ХС ЛПВП у больных ИБС не могут быть использованы для оценки риска развития рестеноэов после чресхожной реваскулярнзации коронарных артерий.

Ос ионной- положении, выносимые на защиту,

1. Чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются активацией системных воспалительных реакций, которые заключаются в увеличении содержания в периферическом кровотоке лейкоцитов н повышении функциональной активности иейтрофнлов - нарастании адгезивных свойств, снижении содержания в клетках мнелоперокенлазы

2. У больных хронической ИБС среди изучаемых показателей воспаления предикторами рестеноэов после ЧК'В являются циркулирующие иммунные комплексы н ХС-содержащие иммунные комплексы.

3. При обострениях ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) показатели воспаления, оцениваемые в период 1-3 недель от их развития, не могут быть использованы для предсказания рсстеиозов артерий после 4KB. При этом наиболее значимым показателем, ассоциирующимся с риском рестеноэов. является протяжённость стентиронанных участков коронарных артерий,

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Семухин, Михаил Витальевич

ВЫВОДЫ

1 Чрес кожные коронарные вмешательства у больных ИБС сопровождаются активацией системных воспалительных реакций, характеризующихся увеличением содержания в кровотоке лейкоцитов и повышением функциональной активности нейтрофнлов - нарастанием их адгезивных и цитотокенческих {но уровню внутриклеточного содержания мнелоперокендазы)свойств.

2. Среди клинических. ангиографнческих, операционных, ультразвуковых показателей, параметре?» воспаления и обмена лнпндов развитие рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС ассоциируется с меньшим давлением раздувания баллона, большей продолжительностью траший, более частой локализацией стенозов в ог ибающей артерии после отхождения ветви тупого края, большей толщиной межжелудочковой перегородки, более высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, меньшей частотой применения клопидогрела в составе комбинированной терапии.

3. Среди комплекса оценивавшихся показателен предиктором развития рестенозов (в соответствии с расширенными критериями) является неприменение клопидогрела в фармакотерапии больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства.

4. У больных хронической ИБС среди оценивавшихся показателей воспаления (иитерлейкнн-ljJ. количество в периферическом кровотоке лейкоцитов И иентрофилов, отношение содержания гранул о нитон к агранулоцитам, циркулирующие в крови иммунные комплексы, холестерин в составе циркулирующих иммунных комплексов) предикторами развития рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств являются циркулирующие иммунные комплексы н холестерин в составе циркулирующих иммунных комплексов.

5 Показатели воспаления, оцениваемые в период 1-3 недель (в среднем через 14 дней) от развития симптомов обострения ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), не могут быть использованы лля предсказания развития рестеиозов после чрескожных коронарных вмешательств.

11 PAКТИ 4 ECICH E РЕКОМЕНДЛ ЦИ И

1. Для снижения риска рестеиозов после чрескожных коронарных вмешательств следует применять в составе комбинированной терапии клолидогрел (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая - 75 мг/день).

2. Для выявления пациентов с высоким риском рсстснозов среди больных хронической ИБС' могут быть использованы показатели, характеризующие содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и уровень холестерина в циркулирующих иммунных комплексах (ХС ЦИК). При уровнях ЦИК (медиана - 0.22 ед; диапазон отклонения между квартилями 0,15 - 0,28) и ХС ЦИК (медиана - 186 нмоль/мл; диапазон отклонения между квартилями 162-214) существенно повышается вероятность развития рсстснозов после чрескожных коронарных вмешательств.

3. При оценке риска развития рсстснозов после чрескожной рсваскулярнзации коронарных артерий у больных с обострениями ИБС следует учитывать такой фактор, как протяженность стентированного участка артерии, Прн протяжённых стенозах артерий целесообразно имплантировать стенты с лекарственным покрытием.

4. Нарушения в лип идиом слситрс крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛГП1П и сниженного содержания ХС ЛПВП у больных ИБС не могут быть использованы для оценки риска развития рестеиозов после чрескожной реваскулярнзацни коронарных артерий,

132

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ и ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИБС - олна из основных нрнчнн смертности населения в России. За последние 10-15 лет распространенность ИБС и смертность от нее среди мужской понуляпии среднего возрасти увеличилась в полтора - два раза (РТ.Огаиов, Г.Я.Масленннкова, 2002), Продолжительность жизни мужчин, больных ИБС, на 16 лет меньше, чем у мужчин без данного заболевания (Е,В.Кокурнна и соавт-, 2004)г Поэтому в настоящее время большое значение уделяется разработке и внедрению в клиническую практику новых подходов к лсчснню больных ИБС и новых эффективных методов лечения данного заболевания.

Новым эффективным и быстро развивающимся способом лечения больных ИБС стал метод 4KB. Первоначально при рсваскуляризаиин коронарных сосудов использовали только метод баллонной ангиопластики. Позднее баллонную ангиопластику стали сочетать с интракоронарным стеитнрованнем, которое позволило существенно улучшить как ближайшие, так и отдаленные исходы 4KB, 8 настоящее время 4KB без етентнровання применяют преимущественно при неосложненных типах коронарных поражений (типа А и В|), коротких стенозах артерий у больных без сахарного диабета е удовлетворительной функций левого желудочка, в остальных случаях 4KB сочетают с иитракоронарным стеитнрованнем (М.В.Пурецкин и соавт., 2003, АМ.Бабунашвили и соавт,, 2004), Частота интракорон арного етентнровання, согласно крупным инвазнвным исследованиям последних лет, составляет в среднем 60% (FRISC-H. 1999) - 80% (PCI-CURE, 2001).

4KB широко используются не только для лечения больных стабильной стенокардией, но и при обострениях ИБС. Высокая зффектнвность ннвазивной стратегии в лечении больных с обострениями ИБС в отношении уменьшения риска возвратной ишемии миокарда, ИМ и смертности (проводилась оценка кумулятивного показателя указанных событий) продемонстрирована в недавно законченных исследованиях FR1SC-U, TACTICS, TIMI- IS, R!TA-3t GUSTO tV-ACS, PRAGUE-2, DAN AM 1-2, но достоверное снижение смертности у больных с острыми коронарными синдромами зарегистрировано только в исследован них FR1SC -II, GUSTO IV-ACS, Следует отметить, что эффективность 4KB в отношении уменьшения количества кардиоваскулярных событий более высока у больных с острыми коронарными синдромами, чем среди пациентов со стабильной стенокардией (СР.Саппоп,2004), что, вероятно, связано с более высоким риском повторных кардноваскулярных событий среди больных с обострен и ямн ИБС. А у пациентов с острыми коронарными синдромами наибольший эффект 4KB выявлен среди лиц с высоким риском смерти и рецидива ИМ, а также при коронарной ангиопластике в ранние сроки заболевания; я случае отсроченного проведения вмешательств эффект чрескожной реваскуляриздини мнокарла снижался (E'CAT-CollaboratoTs, 2003).

Одним из осложнений коронарной ангиопластики, существенно снижающим эффект 4KB, является рестеноз артерий в зоне вмешательства, Наиболее важной причиной рестеноза в зоне оперированного сегмента артерии являются гнпернластические реакции нсоннтимы, включающие миграцию из медиального слоя сосуда в интиму ГМК и их пролиферацию, а также аккумуляцию компонентов экстрацеллюлярного матрикса (P.Libby, И Tanaka, 1997). В настоящее время выделяют достаточно большое количество факторов, предрасполагающих к развитию рестенозов артерий после 4KB (W.R-Agema ei at.T 2001), один из ведущих среди них - воспаление.

Целью нашего исследования было изучение значения некоторых показателей воспаления, липидов крови, модифицированной фракции лнпопротеинон низкой плотности - ХС ЦИК и клииико-ангнофафнческнх характеристик для прогноза развития рестенозов в оперированных сегментах артерий после 4КВ

В исследование было включено 84 пациента с ИБС-, из них закончили проспективное наблюдение (как минимум 5.5 месяцев) или достигли «конечной точки» (рестеноз артернн и зоне вмешательства по данным повторных КАП 71 больной 54% (38 больных) составили пациенты с обострениями ИБС. У преобладающего количества наших пациентов (около 60%) имелось MHoi-ососудистое (2-х н 3-х - сосудистое) поражение коронарного русла, около 30% больных имели окклюзионныс поражения артерий. Две трети больных имели С-тип коронарных стенозов, т.е. осложненные коронарные поражения, Частота 4KB с интракоронарным стентированнем в нашем исследовании составила 60%, что соответствует частоте выполнения стентнроаания коронарных сосудов в многоцентровых исследованиях Европейских стран (FRfSC-Jl, 1999). Наиболее часто оперируемыми артериями в нашем исследовании были ИМЖВ (около половины случаев) и ПКА (четверть пациентов), реже 4KB выполнены но поводу стенозов в ОВ. ДВ и ВТК-Множественная коронарная ангиопластика (прооперировано 2 стеноза во время одного вмешательства) проведены в 8.5% случаев.

Непосредственный результат 4KB в соответствии с критериями включения больных в исследование во всех случаях был положительным. Серьезных осложнений при выполнении 4KB у наших пациентов не было. В одном случае у больного с ИМ на 8 сутки после выполнения 4KB зарегистрирован рецидив заболевания, а при контрольной КАГ выявлен тромбоз стента, 4аетота тромбозов стента в нашем исследовании составила 1.4% среди всех наблюдавшихся пациентов (и 2.6% среди пациентов с обострениями ИБС), что соответствует данным исследования CLASSICS, 2000 (0,9-1.2% случаев при применении комбинации аспирина с тиклолнднном и аспирина с клопндогрелем соответственно у больных стабильной стенокардией) и ТОРРХ, 2001 (2% и 4-5% при использовании комбинации аспирина с клопндогрелем или тиклолнднном соответственно у пациентов с обострениями ИБС). Выявленные различия о частоте лодострых тромбозов стента в указанных исследованиях обусловлены, вероятно, различиями в контингенте включенных больных, т.к. известно, что риск тромботнчсскнх осложнений существенно вышссрели пациентов с обострениями ИБС

Одной из задач настоящего исследования явилась оценка активности воспалительных реакций до и после проведения 4KB у больных ИБС. Согласно полученным результатам, после 4KB в сравнении с исходными данными наблюдалось достоверно бол»; высокое содержание в периферическом кровотоке лейкоцитов, активирование нейтрофнлов (повышение их адгезивных свойств н цитотоксического потенциала, о котором судили по содержанию н клетках МПО}. Отмечена тенденция к более высокому уровню СРБ после 4KB в сравнении с исходным. Динамика содержания в крови лейкоцитов, уровня СРБ, показателей функциональной активности нейтрофнлов (адгезия, содержание МПО) при проведен ни 4KB свидетельствует, что ангиопластика коронарных сосудов сопровождается активированием клеточных и системных реакций воспаления.

По лученные в нашем исследовании результаты об активации воспалительных реакций при проведении 4KB соответствуют данным литературы, Так. И,А, Алексеевой (200И выявлен достоверно более высокий уровень СРБ через двое суток после 4KB в сравнении с исходным. Активация воспалительных реакции в виде аккумуляции в оперированном сегменте артерии нейтрофнлов, моноцитов, лимфоцитов, повышенной экспрессии ядерного фактора транскрипции NFkB. увеличения продукции IL-lp после 4KB зарстетрнрована также другими авторами (4и Хэнг Ли, П.У.Серруйз, 2003; J.Chamberlan et al. 1999; KHayashi, 2001; JMBreuss d al., 2002; F.G.WeU, C-Rogers, 2002; A.G.Cartcr et al., 2G04), Считают, что активация воспаления является ответной реакцией организма на повреждение стенки сосуда при выполнении 4KB (W R P Agcma et al. 2001: Е. Okamoio et al., 2001; K.Touiouzas ct al., 2004). От активности воспаления зависит выраженность пролиферативных реакций неоннтиыы в зоне оперированного сетента артерии (P.Libby, H.Tanaka, 1997) н, следовательно, развитие рестеноза после чрескожной реваекуляpinaiittи миокарда. Итак, в нашем исследовании выявлено, что 4KB сопровождаются активированием клеточных н системных реакций воспаления.

Поте 4KB состояние больных было прослежено на протяжении 5-5 месяцев - 5 лет, В ходе проспективного наблюдения (средняя продолжительность наблюдения 1.3+1.14 лет) у части пациентов выполнены повторно ЭХОКГ исследования, прн необходимости повторно проведены КАГ

В нашем исследовании показано, что ангиопластика коронарных сосудов при отсутствия развития рсстснозов артерий сопровождается эффектом положительного ремоделировання миокарда. При повторном ЭХОКГ исследовании через 11.6+10.8 месяцев после 4KB зарегистрировано достоверное уменьшение размеров ЛП, 1'А миокарда и повышение величины ФВ ЛЖ. Эффект положительного ремоделировання миокарда в большей степени был выражен у больных с обострениями ИБС, чем у пациентов со стабильной стенокардией. Данный эффект 4KB является, несомненно, чрезвычайно важным, т.к. хорошо известно, что СИ ассоциируется с высоким риском смергн (W.B.Karmel, AJ.Belanger.l99l: S.A.J. van den Brock et at., 1992), Аналогичные данные о положительном ремоделнрованин миокарда, улучшении перфузии и повышении сократительной способности ЛЖ в результате устранения стенозов в коронарных артериях прн 4KB получены другими авторами (А.Н.Серенко, 2001; П.И.Павлов, 2002; М.В.Желихажева, 2002; Д.Г.Иоселиани и соавт., 2003).

Одним из наиболее частых осложнений ангиопластики коронарных сосудов в отдаленном нерноде является рсстсноз артерии в зоне вмешательства. В нашем исследовании частота рестеиозов среди всей выборки пациентов с ИБС составила 28.2%. Процент реетеноза. зарегистрированный нами, в целом соответствует результатам, полученным другими авторами (М.В.Пурсцкий и соавт., 2003; Ю-Г.Матчнн, 2004; С.О.Соколова, 2005; M.G.Bourassa et al., 1989: O.L.Fischman et aL, 1994), хотя следует сказать, что частота данного осложнения коронарной ангиопластики существенно колеблется н зависит от большого количества факторов - клинических, ангиографнчсскнх, операционных, биологических маркеров. Эти характеристики принято называть факторами риска рестеноза артерий (W.R.Agema et al-,2001; ЛСС/ЛНЛ Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention, 2001).

К настоящему времени выделено достаточно большое количество таких факторов риска, однако на практике предсказать развитие рестеноза артерии после 4KB у конкретного больного на основании данных характеристик бывает достаточно сложно, Кроме того, механизмы развития рестенозов после 4KB к настоящему времени остаются не достаточно изученными. Поэтому продолжается активное изучение механизмов патогенеза рестеноза артерий и факторов риска развития данного осложнения коронарной ангиопластики.

В нашем исследовании при оценке факторов, ассоциирующихся с развитием рестенозов артерий после 4KB, во всей группе пациентов с ИБС выделены следующие характеристики: общая продолжительность тракцнй и максимальное давление раздувания баллона при 4KB, отсутствие клопидогрела в составе комбинированной терапии, локализация стенозов в ОВ после ВТК, толщина МЖП сердца и уровень в крови ЦИК. При логистическом регрессионном анализе показано, что среди указанных характеристик предиктором развития рестенозов артерий после 4KB у больных ИБС является только один фактор - отсутствие клопидогрела в составе комбинированной терапии, при этом риск развития рестенозов увеличивался в 5.46 раза.

В ранее проведенных крупномасштабных исследованиях PCI-CURP. 2001 и CREDO, 2002 было показано, что сочстанная терапия клопндотрелем и аспирином у больных ИБС, подвергнутых 4KB, существенно уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений - суммарного показателя частоты ИМ, смертей, инсультов, т.е. тромбогическнх событий. Результаты этих исследований послужили основанием для того, что комбинацию тиенопиридинов с аспирином стали считать стандартом лекарственной терапии. которая назначается пациентом перед проведением 4KB и после вмешательства.

В исследовании CLASSI5C, 2000 при применении комбинации клоп ид огрела с аспирином в течение 28 дней после 4KB обнаружено также уменьшение (недостоверное) количества повторных вмешательств на стенозе, подвергнутом стентнрованню, что объясняют снижением частоты тромбозов стента. Поэтому уменьшение частоты развития рестенозов артерий после 4KB в первый месяц после вмешательава на коронарных артериях при лечении указанной комбинацией дезагрегантов. связано, вероятно, со снижением случаев подостропэ тромбом стента, Механизм влияния указанной комбинации препаратов на развитие рестенозов артерий после 4KB в более поздние сроки несколько иной.

Данные, аналогичные нашим, получены в исследовании О.А,Землянской и соавт., 2004. В указанном исследовании меньшая продолжительность терапии тненопиридинами (1,9+0,3 против 3.1+0.4 месяцев в группе больных с рестенозамн артерий после 4KB и без таковых соответственно) при пошаговом дискриминантом анализе являлась предиктором развития рестенозов артерий после 4KB у больных стабильной стенокардией. Авторы работы связывают данный факт с влиянием указанной комбинации препаратов на состояние тромбоцитов и тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия. Так, известно, что клоп идо грел блокирует АДФ - индуцированную экспрессию CD40L на поверхности тромбоцитов (A.Hermann ei at., 2002), ингнбирует экспрессию адгезивных белков, цитокинов и MMII в макрофатах и эндотелии (D.B.Horton et al, 2001; J.R.Freedman. 2003). Ингнбирующсе влияние клоп идо грела на агрегацию тромбоцитов и активность реакций воспаления, вероятно, и являлось причиной уменьшения частоты развития рестенозов артерий после 4KB, зарегистрированной в нашем исследовании.

Наша выборка пациентов с ИБС являлась неоднородной. Как было уже сказано выше, 54% составляли больные с обострениями ИБС: ИМ, прогрессирующей стенокардией, впервые возникшей стенокардией» а 46% -пациенты со стабильным течением заболевания. Нельзя было исключить, что механизмы развития рестенозов после 4KB у этих групп пациентов могут различаться. Поэтому нами была отдельно оценена роль показателей воспаления и лнпидов крови как возможных предикторов рестенозов артерий после 4KB в группе больных со стабильной стенокардией и с обострениями ИБС

У больных стабильной стенокардией анализ взаимосвязи изучаемых показателен с реетенозами артерий после 4KB проводился в группах пациентов, которым были повторно выполнены КАГ {пв23) и среди всех закончивших наблюдение пациентов (п=33).

В группе больных стабнльлоЙ стенокардией, которым выполнены повторные КАГ в связи с подозрением на рсстеноз артерий, показателями, ассоциированными с реетенозами артерий после 4KB. оказались следующие: локализация стенозов в ОВ после ВТК и повышенный уровень ЦИК.

Во всей группе больных стабильной стенокардией, закончивших необходимый срок наблюдения или достигших конечной точки исследования, параметрами, ассоциированными с реетенозами артерий» кроме выявленных уже ранее - локализация стенозов в ОВ после ВТК н повышенного уровня ЦИК, были - увеличенное содержание ХС ЦИК и количество (более одного) прооперированных при одном вмешательстве стенозов. При логистическом регрессионном анализе» в который были включены указанные параметры» выявлено, что предикторами рестенозов после 4KB у больных стабильной стенокардией являются ЦИК и ХС ЦИК. Прн этом при уровнях ЦИК (медиана -186 сд; SD - 27.3; диапазон отклонения между квартилями 162 - 214} и ХС ЦИК (медиана - 0.22 нмоль/мл; SD - 0.08; диапазон отклонения между квартилями 0,15 - 0,28) частота рестенозов составляла 27.3%, а уровни ЦИК (медиана - 113 сд; SD - 68.7; диапазон отклонения между квартилями 58,3 - 136.3) и ХС ЦИК медиана - 0,14 нмоль/мл; SD - 0.09; диапазон отклонения между квартилями 0.09 - 0,!в) ассоциировались с отсутствием рестеиозов артерии после 4KB.

ЦИК, как известно, представляют собой комплексы, содержащие антигены я синтезированные к ним антитела; антитела образуются к сгруктурам, которые являются чужеродными для организма. У больных ИБС такими детерминантами могут быть модифицированные ЛПН11, видоизмененные структуры сосудистой стенки, компоненты мембран различных бактерий и вирусов, повышенный уровень последних выявлен как в периферическом кровотоке, так и в составе атсроскдеротическнх бляшек коронарных артерий (И.П.Арлеевский и соавт., 2003; M-Hendrix el aL 1991; PJJbbyetaL 1997).

Взаимосвязь между инфицирован ностью нацистов такими возбудителями, как Chlamidia pneumonic (тип TWAR) и цнтомегаловирус и развитием атеросклероза коронарных аргернй, а также роль данных микроорганизмов а развитии рестеиозов артерий после 4KB в настоящее время широко обсуждается в литературе. Основанием для обсуждения роли Chlamidia pneumonic н цитомегаловируса в развитии рестеиозов артерий после коронарной ангиопластики явились следующие факты. Выявлено, что у серопознтивных (т.е. имеющих повышенный титр антител) к интомсгаловнрусу пациентов реетеноз после реваскулярнзаинн миокарда развивался значительно чаше, нем у ссронсгатнвиых больных (E.Speir et al., 1994; Y.Zhou et at., 1996). a наличие Chlamidia pneumonic в тканях сосудов с рестенозамн регистрировалось достоверно чаще, чем в тканях артерий без рестеиозов (L.Campbell cl at., 1995). Считают, что роль указанных микроорганизмов в развитии реетеноза артерий после коронарной ангиопластики состоит в том, «по во время 4KB происходит активация Chlamidia pneumonic и цитомегаловирусов, в результате чего активируются реакции вое падения, тромбообразовання. продуцируются ФР, инициирующие пролиферацию неонгпн.ш и ннгнбнрующне злоптоз ГМК

Таким образом, выявленная в нашем исследовании ассоциация между уровнем ЦИК и частотой рестенозов артерий после 4KB у больных ИБС может был. связана с фактом инфинированности пациентов Chlamidia pneumonic или цнтометаловирусом. Однако мы не определяли титр антител к указанным возбудителям, поэтому на основании более высокого уровня ЦИК в группе пациентов с рсстснозамн артерий после 4KB можно лишь предполагать возможное участие микроорганизмов в патогенезе указанного события.

Другой возможной причиной повышенного уровня ЦИК у больных ИБС является увеличенное содержание в крови модифицированных форм ЛПНП. У больных ИБС иод влиянием ряда факторов (ведущие - окендативный стресс и повышенное содержание продуктов перекненого окисления липидов) происходит модификация как белковой, так и л ни ид нон части ЛПНП. К модифицированным ЛПНП вырабатываются антитела, в результате образуются комплексы, содержащие ЛПНП и синтезированные к ним антитела (А.Н.Климов, Н.Г.Ннкульчева, 1995)- циркулирующие иммунные комплексы, содержащие холестерин - ХС ЦИК Последние являются частью компонентов ЦИК. Следует отметить, что уровень ХС ЛПНП у наших пациентов был существенно повышен.

Поэтому можно предполагать, что наиболее вероятными причинами повышенного уровня ЦИК у наших пациентов были как увеличенный уровень ЛПНП, так и, возможно, нифниированность микроорганизмами. Определенную долю в повышенный уровень ЦИК у больных ИБС могут вносить также антитела к модифицированным структурам сосудистой стенки, а у больных ИМ - к видоизмененным детерминантам кардномноцнтов. Известно, что уровень ЦИК у больных, перенесших ИМ, значительно повышен (В.Г.Ананчснко и соавт. 1980).

Согласно полученным в нашем исследовании данным, развития рестенозов артерий после 4KB у больных ИБС можно ожидать при уровне ЦИК (медиана - 186 ед; диапазон отклонения между квартилями 162-214).

Другим предиктором рестенозов дн датированных коронарных артерии у больных стабильной стенокардией, согласно данным логистического регрессионного анализа, был уровень ХС ЦИК. ХС ЦИК, как было сказано выше, представляет собой комплекс, содержащий в виде антигенов видоизмененные ЛПНП и синтезированные к ним антитела, Повышенному уровню ЛПНП у больных ИБС обычно соответствуют более высокие значения ХС ЦИК. Как следует из проведенного исследования, наспи пациенты имели достаточно выраженные нарушения в липидном спектре крови и существенно повышенный уровень ХС ЛПНП. Считают, что при баллоном повреждении сосуда могут образовываться окисленные ли пилы и это способствует как пролиферации ГМК, так и образованию экстрацеллюлярного матрнкса (S.L.Go I fried, L.I.Dcckclbaum, 1995).

Однако в небольшом исследовании B.Eber et al.r ] 994 на 48 больных ИБС показано, что уровень аутоантител к окисленным ЛПНП практические не различался в группах больных с рестенозами днлатированных артерий и без них, В экспериментальной работе G-Theilmcicr el al., 2002 выявлена даже обратная зависимость; повышенный уровень окисленных ЛПНП ассоциировался с уменьшением аккумуляции ГМК и коллагена в зоне образующейся неоинтимы и менее выраженным констриктивным рсмоделнровакием артерий.

В доступной литературе мы не встретили исследовании но изучению роли ХС ЦИК в развитии рестенозов артерий после чрескожной рсваскулярн зацни миокарда, хотя имеются данные о том. что модифицированные ЛПНП могут оказывать влияние как на пролиферацию, так и на аноптоз ГМК (Л.Н.Климов. НХЛикульчева, 1995; «.Ross, 1989; R.C.M.Siow ei al. 1999). В нашем исследовании получены данные о том, что уровень ХС ЦИК у больных стабильной стенокардией ассоциируется с частотой рестенозов оперированных артерий, При этом при уровне в крови ХС ЦИК (медиана - 0,22 нмолУмл; диапазон отклонения между квартилями 0,15

0,28) частота рестенозов составляла 27,3%, а уровнь ХС ЦИК (медиана 0,14 нмоль'мл. диапазон отклонения между квартлями 0,09 - 0,18) ассоциировался с отсутствием рестенозов артерий после 4KB.

В нашем исследовании было также выявлено, что применение в составе комбинированной терапии у больных стабильной стенокардией антагонистов кальния ассоциировалось с тенденцией к меньшей частоте развития рестенозов после 4KB (Р=0.089). Пациенты принимали преимущественно пролонгированные антагоннсгы кальция днгидропнридцнового ряда. Данные о меньшей частоте рестенозов аргернн после 4KB при лечении больных ИБС препаратами из группы антагонистов кальция - нифеднпнном. всрапамнлом, дилтиаземом были получены также в небольших исследованиях T.Corcos et al. (1985); И. В. Wit worth (Л at. (1986); M.Unverdorben ct al. (1992); E. Hobcrg ei al (1994) и в недавно законченном крупномасштабном (700 больных) исследовании VESPA (2004) при применении пролонгированной формы всрапамила SR. Предполагают, что положительный эффект препаратов ззой группы в отношении предупреждения развития рестенозов артерий после 4KB связан е их способностью ннгнбнровать пролиферацию ГМК сосудов.

Таким образом, согласно полученным в нашем исследовании результатам, у больных стабильной стенокардией, перенесших 4KB, предикторами развития рестенозов артерий являются уровни ЦИК и ХС ЦИК.

К настоящему времени показана высокая эффективность 4KB у больных с обострениями ИБС: при нестабильной стенокардии, при ИМ как без стойкого подъема сегмента ST, так и с подъемом ST (TIMI ШВ, VANQWISH; FRISC [I; TACTICS). Инвазивные вмешательства сопровождаются улучшением отдаленного прогноза у больных с острыми коронарными синдромами: снижением суммарного показателя смертности и повторных ИМ (ГRISC II; TACTICS). Однако острые коронарные синдромы считают одним из факторов риска развития рестенозов артерий после 4KB (АСС/АНА Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention, 2001), что, связано, вероятно, с наличием осложненных коронарных поражений и более высокой активностью воспалительных реакций.

В нашем исследовании частота рестенозов артерий после 4KB у больных стабильной стенокардией и у пациентов с обострениями ИБС практически не различалась - 27.3% и 28.9% соответственно, что. вероятно, связано с селективностью выборки пациентов.

У больных с обострениями ИБС с реетенозами артерий после 4KB был взаимосвязан такой показатель, как длина стентированного участка артерии. Аналогичная зависимость между частотой рестенозов после коронарной ангиопластики и длиной стентированного участка артерии выявлена н других исследованиях (Д Г.Иоселиани, О.В.'Захарова. 2003; О.В.Захарова и еоавт. 2004; А.М.Бабунашвилн и соавт., 2004; JJ.Popma et aU. 1993; BJ.Rensing et al„ 1993; D.Antonicci et al., 1998; Ch.Bautere el al., 199Б). Согласно нашему исследованию, развития рестенозов после 4KB у больных с обострениями ИБС следует ожидать при длине стентированного участка артерии 21.6+5.44 мм. В исследованиях О.В.Захаровой и соавт., 2004; Д.М.Бабунашиилн и соавт., 2004 взаимосвязь с реетенозами артерий после 4KB выявлена при длине использованного стента 20 мм и более, В связи с тем, что длина стентированного участка артерии более 20 мм является, согласно результатам нашего исследования и данным других авторов, фактором риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных сосудов, в данных случаях, вероятно. целесообразно имплантировать сгенты с лекарственным антнрестенотнчееким покрытием (снролнмус- и >веролимус- покрытые сгенты), процент развития рестенозов при использовании которых существенно ниже в сравнении с обычными стеитами (A.Kastraii ct al.- trial, 1995; SIRIUS, 2001; E-5JRIUS, 2003; FUTURE-I, 2003; FUTURE-ГГ, 2003; C-SIRIUS. 2004).

В нашем исследовании не выявлено ассоциации меаду анализируемыми показателями воспаления н реетенозами оперированных артерий у больных с обострениями ИБС. Отсутствие указанных связей обусловлено, вероятно, тем. что основную долю среди больных с обострениями ИБС составляли пациенты с ИМ, а, как известно, при ИМ повышение уровня маркеров н медиаторов воспаления связано преимущественно с очагом асептического воспаления в миокарде, а не в коронарных артериях Не выявлено также ассоциации рестенозов оперированных артерий с повышенным уровнем в крови лниидных фракций и ХС ЦИК.

У больных с обострениями ИБС, так же, как и во всей выборке пациентов с ИБС, выявлена ассоциация между частотой рестенозов оперируемых артерий и применением клопндогрела. Однако у больных с обострениями ИБС >та ассоциация имела характер тенденции (Р=0,089), вероятно, из-за небольшого количества наблюдаемых больных. Механизмы, посредством которых клопидогрел может предупреждать развитие рестенозов в оперированных артериях были представлены выше.

Итак, согласно представленным результатам, у больных с обострениями ИБС только одни фактор был связан с частотой рестенозов в отдаленном периоде после ЧКП - длина стентнрованного участка сосуда (мсднана=21,6; -5.44; 25 нроцентиль^ 16,0; 75 процентиль^б^ мм).

Таким образом, суммируя все выявленные в нашем исследовании показатели, которые могут елужнтъ предикторами рестенозов после коронарной ангиопластики, следует назвать следующие: отсутствие в составе комбинированной терапии клопндогрела у больных ИБС, направляемых на 4KB; длина стентнрованного участка артерии, ЦИК и ХС ЦИК. Следует сказать, что в отношении всех выявленных в данном исследовании факторов риска рестеноза (кроме ЦИК и ХС ЦИК) в литературе уже имелись данные. Результаты, полученные в нашем исследовании, как было указано выше, соответствуют данным литературы и не являются новыми.

Исследований по изучению роли ЦИК и ХС ЦИК в развитии рестенозов артерий после 4KB в доступной литературе мы не встретили, а имеющиеся данные в отношении окисленных форм J (ПИЛ и аутоантнтсл к окисленным

Л ПН 11 единичны и противоречивы (В.ЕЬег ei а!. 1994; G.Theilmeier ei al., 2002).

В нашем исследовании повышенные уровни ЦИК и ХС ЦИК являлись предикторами рестенозов оперированных артерий лишь в выборке пациентов со стабильной стенокардией, Поэтому взаимосвязь между повышенным уровнем ЦИК и ХС ЦИК и рестенозамн артерий после 4KB следует считать присущей лишь больным со стабильным течением заболевания.

Механизм указанной зависимости не совсем ясен, можно предполагать определенную роль в развитии рестенозов после коронарной ангиопластики у больных стабильной стенокардией инфнцнрованности некоторыми микроорганизмами, такими, как Chlamidia pneumonic и цитомегаловирус. а также повышенного уровня модифицированных форм ЛПНП, антител к компонентам сосудистой стен кн. В литературе мы не встретили данных о роли повышенного уровня ЦИК в развитии рестенозов артерий после 4KB, хотя имеются сообщения о более частом развитии рестенозов оперированных артерий у больных с повышенным титром антител в крови к указанным возбудителям (E.Speir ei al., 1994; Y.Zhou ci al„ 1996) и при более частом их выявлении в составе «рсстснотичсскнх сосудов» (L.Campbell et at., 1995), а также о влиянии ХС ЦИК на пролиферацию и анонтоз ГМК (Л.Н.Климов, HJ Ннкульчева, 1995; R.Ross, 1989; RX.M.Siowct al. 1999),

В литературе широко обсуждается роль в патогенезе рестеноза артерий цитокниов, в частности IL-lp и IL-6, Y.Hojo et al. 2000; T.Suzuki et al., 2000 предлагают рассматривать повышен ны и уровень в крови IL-6 после коронарной ангиопластики как фактор рнека рсстснозз артерий, в то время как в исследованиях B.M.Rahel et at,, 2003; A. Segev et al., 2004 не выявлено взаимосвязи между повышенным уровнем данного медиатора воспаления и рестенозамн артерий после 4KB. Роль IL-lp в развитии рестенозов артерий после коронарной ангиопластики обсуждается в работах J.Chambcrtan et at., {999; B-S-Oemar, 1999. Авторы выявили существенное увеличение содержания данного цнтокнна в коронарных артериях сразу после баллонной лнлатацин сосудов. Его участие в развитии рестенозов артерий связывают с влиянием данного медиатора воспаления на пролиферацию ГМК и метаболизм экстрацеллюлярного матрикса. Однако в нашем исследовании не было выявлено ассоциации между уровнем в крови IL-l(J и рестснозами артерий после 4KB.

В нашем исследовании не выявлено также ассоциации между другими анализируемыми показателями воспаления, повышенным уровнем атерогенных фракций липидов и рестснозами артерий после 4KB у пациентов с ИБС,

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семухин, Михаил Витальевич, 2005 год

1. Алексеева И,А. Рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики и его возможные клннико-биохнмнческне детерминанты. Авторсф. дне. к.м.н. М.,2001125.

2. Ананченко В.Г., Гулсвнч Н,В„ Грязнова Н.А., Юрапс В Л. Роль иммунных механизмов в патогенезе атеросклероза, стенокардии и инфаркта миокарда. Сов мед 1980;4:77-81.

3. Арлеевский ИЛ., Чернова OA, Танеева J1. А, и др. Микоилазменные инфекции и инфаркт миокарда. Российский кардолотический журнал 2003;4:17-23.

4. Аронов Д.М. Жидко Н.И., Перова Н.В. и др. Взаимосвязь показателей хол естерн нтранспоргаой системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарною атеросклероза. Кардиология 1995; 11.39-45.

5. Аронов Д.М., Луланов В.П, Функциональные пробы в кардиологии. М.: МЕДпрес с-ин фор м, 2002:296.

6. Бабунашвнли A.M., Рабкнн И.Х., Иванов В.А. Коронарная ангиопластика, М.: Изд-во АСВ, 1996;352.

7. Бабу наш вили А.М., Иванов В.А., Дундуа Д.П. и соавт. Лечение коронарного атеросклероза: влияние массового применения стентов на ближайшие и отдаленные результаты коронарной ангиопластики. Кардиология 2004;5:23-29.

8. Ьоксрия Л,А-, Гудкова PJ\ Здоровье населения Российской Федерации и хирургическое лечение болезней сердца и сосудов в 2000 г. М,: Изд-во НЦССХ нм.Бакулева РАМН. 200UI-5.

9. Ьузиашанлн Ю.И., Алекян Б.Г., Желихажева М.В, и соавт. Анализ результатов эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях у больных

10. ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка. Тех докл. 7 Всероссийского Съезда Сердечно-сосудистых хирургов. М., 2001: 150.

11. Бутэков А, А., Оганезов В.К., Пи истин Б. В. и соавт. Спектрофотометрическое определение адгезивной способности полиморфно-ядерных лейкоцитов периферической крови. Иммунология 1991;5:71-72.

12. Внркеип Дж., Брокхыоз Р. Методы анализа лнпндов мембран, В кн Биохимические исследования мембран. Под ред. Э.Меддн. М. 1979:248-249

13. Гаснлнн B.C., Сидоренко Б.А, Стенокардия. М., 1987:239.

14. Доклад Европейского бюро ВОЗ «О состоянии -здравоохранения в Европе, 2002 год. Пресс-релиз ЕРБ ВОЗУ 15/02 Копенгаген, 17 сентября 2002 года.

15. Зсмляиская OA, Роль матрнксных металлопротенназ в развитии рестенозов после чрсскожных коронарных вмешательств. Ангиологня и сосудистая хирургия 2004;2:29-35.

16. Землянская О.А., Е.П.Панчснко, А.И.Самко и соавт, Матрнксныс метадлопротенназы, С-реактивный белок и маркеры тромбннемии у больных со стабильной стенокардией и рсстенозами после чрескожных коронарных вмешательств. Кардиология 2004; 11:4-12.

17. Иоселиани Д.Г. Захарова О.В. Стеитнрованне больных ИБС с рестеиоэом первичной баллонной ангиопластики. Ангиология и сосудистая хирургия 2003;3i30-40.

18. Иоселиани Д.Г., Роган С.В., Ссмнтко СП. Стентнрование инфаркт-ответственной артерии в первые часы острого инфаркта миокарда: ближайшиен срсднеотдаленныс результаты. Ангиология и сосудистая хирургия 2003;2:24-29.

19. Карпов Р.С., Капская RB., Осипов С.Г, Роль иммунной системы в развитии гнперлипопротсидемий, Томск, 1990; 168,

20. Кокурнна Е.В., Шальнова С,А., Калинина АА|„ Бочкарева Н,В Вторичная профилактика ншемичсской болезни сердца: современный взгляд на проблему Кардноваскулярная терапия и профилактика 2004;3:81-86.

21. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии, Российские рекомендации. Кардноваскулярная терапия и профилактика 2004; (Приложение): 1-27.

22. Коронарная ангиопластика (Рекомендации Американской Ассоциации сердца н Американского Кардиологического Колледжа). Пер. с англ. Н.С-Всселковой, В.Н.Ганюкова, АХ.Осисва. Новосибирск, 2001 ;151.

23. Климов А.Н., Никульчева Н,Г Лнпнды, липопротсилы и атеросклероз. СПб: Питер Пресс 1995; 304.

24. Натоев Б.С. Очерки о нейгрофидьном гранулоцитс.Нальчнк, 1986.

25. Нагориев В,А., Иванова Ю.В., Пигаревский Ю.П. Индукция иммунной толерантности к экспсри ментальному атеросклерозу у взрослых кроликов Под ред. А.Н.Климова. Иммуи о pea vth л н ость и атеросклероз. Л: Медицина, f986;97-100.

26. Наумов В.Г., Сумароков А.Б. Ежов MB. и Др. Показатели хронического воспаления у больных ншемнческой болезнью сердца при развитии рестсноза в коронарном стен тс. Кардиология 2005; 1:14-17.

27. Огайо в Р.Г,, Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых н других иеннфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардноваскулярная терапия и профилактика 2002;3:4-8,

28. Сандов М.З., Пннегнн Б.В. Спсктрофотометрнческий способ определения активности миелопероксидазы в фагоцитирующих клетках. Лаб дело 1991;3:56-60.

29. Ссренко А,Н- Взаимосвязь сердечного ремоделнровання и транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики у больных ишемической болезнью сердца. Автореф. дне. к.м.н. Тюмень 2001.23

30. Соколова С.О. Влияние клинических и ангнографнческих факторов на отдаленные результаты етентнровання коронарных артерий. Автореф. дне. . К.И Н.М„2005:26.

31. Чи Хэиг Ли, Петрик У. Серруйз, Стетгты с лекарственным покрытием. Межд ж интервенционной кардиологии 2003;7:9-18,

32. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиографня. М. 1993:67-87

33. Agemn W R .P., Jukema J.W, Pimstone S.N„ Kastclein J.J.P Genetic aspects of restenosis after percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2001;22:2058-2074.

34. American College of Cardiology -National Cardiovascular Data Registry Version 2,0. American College of Cardiology Website. Available at: hup:/.' ^лууу. дсс.о rg -''n I ab-htrn. А с с essed April 4. 2001,

35. Andersen H.R., Nielsen T.T., Rasmussen K. et al. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction N Hngt1. J Med 2003;349:733-742.

36. Antoniucci D, Valenti G. Santoro G. el al. Restenosis after coronary stenting in current clinical practice, Amer Heart J 1998; 135:510-518,

37. Austin G.E., Hollman J., Lynn M.J. Meier B. Serum lipoprotein levels fail to predict postangioplasty recurrent coronary artery stenosis. Clcvc Clin J Med 1989;56:509-514.

38. Bliatta V., Bhatia R., Dhindsa M- Drug-eluting stents: new ста and new concerns. Postgrad Med J 2004;Щ939); 13-18.

39. Bobik A, Tkachuk V. Metal loproteinases and plasminogen activators in vessel remodeling. Curr Hypertens Rep 2003;5(6):466-472.

40. Bourassa M.G., Wilson J W,, Delrc K.M. ct al, Long-term follow-up of coronary angioplasty: the 1977-1981 National Heart, Lung, and Blood Institute registry . Eur Heart J 1989; 10 (suppl G);36-41.

41. Breuss JM, Cejna M, Bergmeister H et al. Activation of nuclear factor-kappa В significantly contributes to lumen loss in a rabbit iliac artery balloon angioplasty model, Circulation. 2002 Feb 5;l05(5):633-638.

42. BufFon A., I.iuz/o G„ Biasucci L. et al. Prcprocedural serum levels of C-rcactive protein predict early complications and late restenosis alter coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999;34:1512-1521,

43. Campbell L-, OBrien E., Cappuccio A. ei al. Detection of chlamydia pneumoniae TWAR in human coronary atherectomy tissues. J Infect Dis 1995;172:585-588.

44. Cannon C.P., Weintraub W.S., Demopoulos L.A. et al. Comparison of early invasive and conservative strategics in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IEb/Ша inhibitor tiroftban, N Engl J Med 2001;344:1879-1887.

45. Cannon C.P, Revascularisation for everyone? Eur Heart J 2004;25:1471-1472.

46. Carter A,Jr. Aggarwal M,, Kopia G.A. et al, Long-term effects of polymer-based, slow-release, sirolimus-eluting stents in a porcine coronary model Cardiovasc Research 2004;63:61-624.

47. Chamberlain J., Gunn J., Francis S. et al. Temporal and spatial distribution of interieukin-LJ) in balloon injured porcine coronary arteries. Cardiovasc Res 1999;44:156-165.

48. Cooke Т., Sheahan R., Foley D. el al. Lipoprotein a) in restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty and coronary artery disease. Circulation 1994;89:1593-1598.

49. Coreos TV, David P.R„ Val P G, ct al. Failure of diltiasem to prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am Heart J 1985; 109.926-93).

50. Costa R.A„ Lansky A.J,. Mehran R. et al. liverolimus-eluting stent for the treatment of de novo coronary lesion: B-angiographic follow-up of the FUTURE trial. Am J Cardiol 2003;92:6(1 );61.

51. Curtin R., Cox D. Fitzgerald D. CJopidogrel and Ticlopidirte In Platelets, Ed.by A.D.Michelson. Acadcm Press 2002r787-802.

52. Dibra A., Mchilli J., Braun S. et al. Association between C-reaclive protein levels and subsequent cardiac events among patients with stable angina treated with coronary artery stenting. Am J Med 2003;l 14(9):7l5-722.

53. Donal E., A Hal J., Christiaens L. et al. Systemic markers of inflammation after coronary angioplasty, Presse Med 2001:30(34): 1701-1705.

54. Eber В., Schumacher M., Tatzber F. d al. Autoantibodies to oxidized low density lipoproteins in restenosis following coronary angioplasty. Cardiology 1994;84:310-315.

55. Edelman E.R., Simons M., Sirois M.G., Rosenberg R.D. C-myc in vasculoproliferative disease. Circ Res 1995;76:176-182.

56. Ellis S.G., Vandormaet M.G,, Cowley M.J. et al. Coronary morphologic and clinical determinants of procedural outcome with angioplasty for multivessel coronary disease; Implication for patient selection. Circulation 1990;S2:I193-1202.

57. El-Omar M.M., Dangas G., lakovou I. ei al. Update on indent restenosis. Cunr Intcrv Cardiol Rep 2001 ;3:296-305.

58. Eriksen U.H. Amtorp O,, Bagger J P. et al, Randomized double-blind Scandinavian trial of angiopeptin versus placebo for the prevention of clinical events and restenosis after coronary ballon angioplasty. Am Heart J 1995;130:1-8.

59. EPISTENT investigators. Randomized placebo controlled and ballon-angioplasty controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein 11Ы11 la blockade. Lancet 1998;352:87-92.

60. Feldman L.J., Mazighi M., Scheuble A. et al. Differential expression of matrix roetalloproteinases after stent implantation and ballon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit- Circulation 2001; 103:3117.

61. Fischman D.L., Leon M.B., Bain D.S. et al. A randomized comparison of coronaty stent placement and ballon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:496-501.

62. Folch P.J., Lees M„ Sloane-Stanley G.l-I. Role of phosphatide inositol in cardiac sarcolemmae membrane sodium-calcium exchange. J Biochem 1957;226:497-509

63. Gottlieb S.O. Diagnostic procedures for myocardial ischemia. Eur Heart J 1996; 17:G: 53-58.

64. Hayashi К, Takahata H, Kitagawa N ct al. N-acetylcysteine inhibited nuclear faeior-kappaB expression and the intimal hyperplasia in rat carotid arterial injury. Neurol Res 2001 ;23(7);731 -738.

65. Hendrix M. Daemen M-, Bruggeman C. Cytomegalovirus nucleic acid distribution within the human vascular tree, Am I Pathol 1991:138:563-567.

66. Hermann A., Rauch В Н., Braun M. el al. Platelet CD40 ligand (CL40L> subcellular localization, regulation of expression, and inhibition by clopidogrel. Platelets 2002;12:74-82,

67. Hobcrg E„ Diett R-. Frees U. et aJ. Verapamil treatment after coronary angioplasty in patients at high risk of recurrent stenosis. Br Heart J 1994; 71:2 54-2 60.

68. Mojo Y., Ikeda U,, Katsuki T. ct al. lnterleukin-6 expression in coronary circulation after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Heart 2000;84:83-87.

69. Ноле H., Takahashi M., Izumi M. et al. Association of an acute reduction in lipoprotein(a) with coronary artery restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, Circulation 1997;96:166-173.

70. OS. lnoue Т., Uchida Т., Yaguchi I. d al. StenMnduced expression and activation of (he leukocyte intcgrin Mac-1 is associated with neoLntimal thickening and restenosis. Circulation 2003; 107(13): 175 7-1763.

71. Ishiwaia S., Tukada Т., Nakanishi S et al. Postangioplasty restenosis: platelet activation and the coagulation fibrinolysis system as possible factors in the pathogenesis of restenosis. Am Heart J 1997;133:387-392.

72. Jorgenscn В., Simonsen S., Endrescn K. ct al. Luminal loss and restenosis after coronary angioplasty; the role of lipoproteins and lipids. Eur Heart J 1999;20:1407-1414.

73. Judkins MP. Selective coronary arteriography, a percutaneous transfemoral technic. Radiology 1967;89:815-822.

74. Yamamoto H., Imazu M,, Yamabe T. et al. Risk factors for restenosis after pcrcutaneos transluminal coronary angioplasty: role of lipoprotein (a). Am Heart J 1995;130:1168-1173.

75. Kamijikkoku $., Murohara "Г., Tayama S. et al. Acute myocardial infarction and increased marker of vascular inflammation and a risk of early restenosis? Am Heart J 1998;136:231-236.

76. Kanncl W.B., Belanger A.J. Epidemiology of Heart Failure. Am Heart J 1991;121:951-957.

77. Kastrati A-, Koch W., Bcrger P.B. et al. Protection against restenosis from an intcrleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in patients treated with coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2000;35:2:suppl 1:326A.

78. Kaukonmta-Tolvanen S.S., Teppo A.M., Laitinen К ct aL Growth of Chlamydia pneumoniae in cultured human peripheral blood mononuclear cells and induction of a cytokine response. Mtcrob Pathog 1996;21:2I5-221.

79. IS. Kiemerteij F., Serruys P., Macaya C. et al. Continued benefit ofcoronary stcnting versus ballon angioplasty: five-year clinical follow-up of Benestenl -I trial. J Am Coll Cardiol 2001 ;37:6:1598-1603.

80. Kimura Т., Kaburagi S., Tamura T. et al. Remodeling of human coronary artery undergoing coronary angioplasty or atherectomy. Circulation 1997;96:475-483,

81. Kitamoto S„ Egashira К . Takeshita A, Stress and vascular responses: anti-inflammatory therapeutic strategy against atherosclerosis and restenosis after coronary intervention. J Pharmacol Sci 2003;91(3): 192-196.

82. Kfpshidzc Nf„ Leon M В. Tsapenko M, et al. Update on sirolimus drug-eluting stents. Cujt Pharm Dei 2004;10(4):337-348.

83. Kotamaki M,, Laustiola K-, Svvannc M,,. Hcikkita J, Influence of continued smoking and some biological risk factors on restenosis alter percutaneous transluminal coronary angioplasty J Intern Med 1996;240:293-301

84. Kuchulakanti P., Waksman R. Therapeutic potential of oral antiproliferative agents in the prevention of coronary restenosis. Drugs 2004:64(21 ):2379-238 8.

85. Lambert M. Bonan R . Cole G. et al. Milliple coronary angioplasty a model to discriminate systemic and procedural factors related to restenosis. J Am Coif Cardiol 1988;12:310-314

86. Langeveld В., Roks AJ„ Tio R.A. ct al. Rat abdominal aona stent ing a new and reliable small animal model for in-stcnl restenosis. J Vase Res 2004;41 (5 ):3 77-3 86.

87. Lee E-, Grodzinsky AJ.t Libby P. et al. Human vascular smooth muscle cctl-monocyte interaction and metal ^proteinase secretion in culture Atheroscler Thromb Vase Biol 1995;15:2284-2289

88. Libby P., 'Гапака II. The molecular bases of restenosis. Prog Cardiovasc Dis 1997;40;97-106,

89. Libby P., Egan D., Skarlatos S, Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis. Circulation 1997;96:4095-4103.

90. Lindner V., Majack R-, Reidy M. Role of basic fibroblast growth factor in vascular lesion formation. Circ Res 1991;68:106-113,

91. Linnanmaki E-. Lcinonen M.r Manilla K. el al. Chlamidia pneumoniae -specific circulating immune complexes in patients with chronic heart disease. Circulation 1993;87:1130-1134.

92. Liu X., De Scheerdcr I., Pesmct W. Dexamethasonc-cluting stent: an anti-inflammatory approach to inhibit coronary restenosis. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004 ; 2(5 ):653-660,

93. Mehla S.R., YusufS,, Peters R.J.G. et al. Effects of pretrealmcni with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI -CURE study. Lancet 2001;358:527-533.

94. Mihclcic D,. Schleinffenbaum В. Tedder T. et al, Inhibition of leukocyte L-selectin function with monoclonal antibody attenuates reperfusion injury to the rabbit car. Blood J994;84:2322-2328.

95. Minnick C.R., Stcmerman M B., Insull W. Role of endothelium and hypercholesterolemia in intimal thickening and lipid accumulation. Am J Pal ho) 1979;95:135-158.

96. Miwa K. Asano M., Horai R. ct al. Caspase I independent It-1 beta release and inflammation induced by the apoptosis inducer Fas ligand. Nat Med 1998;4:1287-1992,

97. Montalescot G., Arikri A„ Vicaut E, et al, Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor restenosis. Circulation I995;92:31 -38.

98. Morice M.C., Serruys P.W.t Sousa J.E. et at. A randomized comparison of a sirolimus-eiuting stent with a standart stent for coronary revascularization. N Engl 1 Med 2002;346:1773-1780.

99. Moses J. W., Leon M.B„ Popta J J. et al. Sirolimus-cluiing stents versus standart stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engt J Med 2003;349:1315-1323.

100. Myler R.K., Shaw R E,, Sterner S.H. a al. Lesion morphology and coronary angioplasty; Current experience and analysis, J Am Coll Cardiol 1992; 19:1641-1652.

101. Naito M-, Stirk C-, Smith E,, Thompson W- Smooth muscle outgrowth stimulated by fibrin degradation products. The potential role of fibrin E in restenosis and athcTogencsis. Thromb Res 2000;98:165•I74,

102. Okamoto E.t Couse Т., Ete Leon H. et al. Perivascular inflammation after balloon angioplasty of porcine coronary arteries. Circulation 2001; I04( l8):2228-2235.

103. Orekhow A.N., Tertow V.V., Mikhin D.N. el al, ^solubilization of tow density lipoprotein induces cholesterol accumulation in cultured subendothelial cells of human aorta. Atherosclerosis 1988;79:59-70.

104. Otsuka M-, Hyashi Y. Ueda H, Predictive value of prcproccdural fibrinogen concerning coronary stenting. Atherosclerosis 2002;l64(2):37l-378.

105. Ncwby A.C., George S.J, Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscle proliferation in vascular pathologies. Cardiovasc Res J993;27:1173-1183.

106. Palumbo R,, Gaetano C., Melillo G. et al. Shear stress downregulation of platelet-derived growth factor receptor P and matrix metal loprotease^ is associated with inhibition of smooth muscle cell invasion and migration Circulation 2000;102:225-23.

107. PC AT Collaborators. Primary coronary angioplasty compared with intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: six-month follow up and analysis of individual patients data from randomized trial. Л trier Heart J 2003; 145:47-57,

108. Perlman H., Maillard L,. Krasinski K„ Walsh K. Evidence for the Rapid Onset of Apoptosis in Medial Smooth Muscle Cells After Ballon Injury. Circulation 1997;95:981-987

109. Pietersma A., Kofflard M.„ de Wit L.E. et al. Late lumen loss after coronary angioplasty is associated with the activation status of circulating phagocytes before treatment. Circulation 1995;91:1320-1325.

110. Pompa J J., De Cesare N.B., Pinkerton C.A. et al. Quantitative analysis of factors influencing late lumen loss and restenosis after directional coronary atherectomy. Am I Cardiol 1993:71:552-557,

111. Rahcl B.M., Visseren F,LJ., Suttort M.-J. et al. Preprocedural serum levels of acute -phase reaclant and prognosis after percutaneous coronary interveniion. Cardiovasc Res 2003;60:136-140.

112. Ross R. Platelet derived growth factor. Lancet 1989; I: [ 79-HS2

113. Saia F„ Lcmos P.A„ Lee C.H. et al. Sirolimus-eluting stent implantation in ST-elevauon acute myocardial infarction. Circulation 2003;108:1927-1929.

114. Scbampaert Cohen E.A., Schlulcr M. et al. The Canadian Study of the Sirolimus-Eluting Stent in the Treatment of Patients With Long De Novo Lesion in Small Native Coronary Arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004;43:1110-tl 15,

115. Scheller B.r Schmitt A., Bohm M., Nickenig G. Atorvastatin stent coating does not reduce oeointimal proliferation after coronary stenting. Kardiol 2003,92(12)11025-1028.

116. Schillinger M., Exner M., Mlekusch W. et al. Acute-phase response after stent implantation in the carotid artery; association with 6-month in-stent restenosis. Radiology 2003;227(2 ):516-521.

117. Schofer J., Sdiluter M„ Gcrshlick A. et al. Sirolimus- cluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesion in small coronary arteries: double-blind, randomized controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003;362:1093-1099.

118. Schumacher M., Eber В., Tiran A. el al. Fibrinogen values in patients with and without restenosis following percutaneous transluminal coronary' angioplasty. Cardiology 1992;80:345-348.

119. Schwartz R.S. Hubcr K-C,. Murphy J.G, el al. Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model. J Am Cojf Cardiol 1991; 19:267-274.

120. Schwartz S.M-, dr Blois D., O'Brien E.R. The tntima soiJ for atherosclerosis and restenosis. Circ Res 1995;77:445-465

121. Segev A., Kassam S., Bullcr C.E. et al. Pre-procedural plasma levels of C-reactive protein and interleukin-6 do not predict late coronary angiographic restenosis after elective stenting. Eur Heart J 2004;25:1029-1035.

122. Sharma S.K., Israel D.H. Kamean J,L. et aLCIinical, angiographic and procedural determinants of major and minor coronary dissection during angioplasty. Am Heart J 1993;126:39-47,

123. Sierevogel МЛ, Paslerkamp G,T Velema E. ei al. Oral matrix metalloproteinase inhibition and arterial remodeling after ballon dilatation:An intravascular ultrasound study in the pig. Circulation 2001.103:302-307.

124. Siow R.C.M., Richards J.P., Pcdlcy K.C. et al. Vitamin С protects human vascular smooth muscle cells against apoptosis induced by moderately oxidized LDL containing high levels of lipid hydroperoxides. Arterioscler Thromh Vase Biol 1999;19:2387-2394.

125. Speir E., Modali R-, Huang E.-S. et al. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary' restenosis- Science 1994;265:391-394.

126. Steinhubl SR. Berger P.B., Mann IX et al.; for the CREDO investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy (oilowing percutaneous coronary Intervention. Jama 2002 ,-20:19:24. 1 -2420,

127. Suzuki Т., Ishiwata S., Hasegawa K. ct al. Raised inicrtcukin -6 concentration as a predictor of postangioplasty restenosis. Heart 2000;83:578.

128. Szondy E-, Horvath M.+ Mezey L. et al. Free and completed antilipoprotein antibodies in vascular diseases. Aterosclerosis 1983;49:69-72.

129. Taniuchi M., Kurz Н.1., Lasala J.M. Randomized Comparison of Ticiopidin and Clopidogrel After Intracoronary Stent Implantation in a Broad Patient Population. Circulation 2001 ;I04:539-543.

130. Tanguay J.F., Geoffrey P„ Sirois M,G. et al. Prevention of in-stent restenosis via reduction of thrombo-inflammatory reactions with recombinant P-selectin glycoprotein ligand-l. Thromb Haemost 2004;9I(6):I186-1193

131. Thcilmeier G., Quarck R , Verhamme P. et al, Hypercholesterolemia impairs vascular remodelling after porcine coronary angioplasty. Cardiovasc Research 2002;55:385-395.

132. Toutouzas K., Colombo A.t Stefanadis C, Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2004;25( 19): 1679-1687.

133. O. Tsuchiya Y., Lansky A., Mchran R. el al. Effect of cverolimus-cluting stent in different vessel sizes results from the FUTURE trial. Am J Cardiol 2003;92:6(1);6I,

134. Unverdorben M„ Kunkcl В., Leucht M. et al. Reduction of restenosis after PTCA by diliiazem? Circulation 1992; 86:1:1-53.

135. Walter D.H., Fichtischere S-, Sell M. et al, Prcprocedural С-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 2001 ;37:839-S46.

136. Wang J„ Niu W,, Wine D P et al. Ovcrcxpression of insulin-like growth factor-binding protein-4 (IGFBP-4) in smooth muscle obral-phaoblc-!w:tin-IGFBP-4 fusion gene induces smooth muscle hypoplasia. Endocrinology 1998;139:2605-2614,

137. Wehinger A„ Kastrati A., Elejii S. et al. Lipoprotein(a) and coronary thrombosis and restenosis after stent placement. 1 Am Coll Cardiol 1999;33:1005-1012

138. Weintraub W.S., Kosinski A.S., Brown С.1., King S,B. Can restenosis after coronary angioplasty be predicted from clinical variables? J Am Coll Cardiol 199321:6-14,

139. Weintraub W.S., Boccuzzi S.J., Klein J.L, ct al, Lack of effect of lovasutin on restenosis after coronajy angioplasty, Lovastatin Restenosis Trral Study Group. N Engl J Med 1994;331:1331-1337.

140. Weintraub W.S., Pcderson T.R. Atherosclerosis and restenosis: reflections on the Lovastatin Restenosis and Scandinavian Simvastatin Survival Study. Am J Cardiol 1996;78:1036-1038.

141. Welt F.G.P., Rogers С. Inflammation and restenosis in the Stent Era. Arterioseler Thromb Vase Biol 2002;22:1769-1776.

142. Widimsky P., Budesinsky T-. Vorac D, et al. Long distance transport lor primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction: final result of the randomized national multicentre trial PRAGUE-2. Eur Heart J 2003;94-W4.

143. Yukihiro Hojo, IJichi Ikeda, Taka-aki Katsuki et al, Matrix metalloproteinase expression in the coronaiy circulation induced by coronary angioplasty. Atherosclerosis 2002; 161:185-192.

144. Zhou Y.F. Martin B.L., Myron A W. et al. Association between pnor cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. New Engl J 1996;335:624-630.

145. Zhou Y,F., Lean M-. Waclawiw M. ct al. Assosiation between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy N Engl J Med 1996;335:624-630.

146. Zhou Y.F. Csako G,, Groyston TJ ct al. Lack of association of restenosis following coronary angioplasty with elevated C-reactive protein levels or seropositivity to Chlamydia pneumoniae. Am J Cardiol 1999;84:595-598.