Показатели окислительного стресса у женщин с наружным генитальным эндометриозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Поддубная, Ольга Николаевна

• Поддубная, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поддубная, Ольга Николаевна

Введение.

Глава 1. Современные взгляды на проблему этиологии и патогенеза наружного генитального эндометриоза (литературный обзор).

1.1. Основные этиопатогенетические факторы в развитии наружного эндометриоза.

1.2. Окислительный стресс, его роль в развитии патологии репродуктивной системы.

1.3. Современные подходы к лечению наружного генитального эндометриоза.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика объекта исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистически-математическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика больных наружным генитальным эндометриозом.

Глава 4. Результаты собственных исследований.

4.1. Показатели окислительного стресса на системном уровне у больных наружным генитальным эндометриозом.

4.2. Показатели окислительного стресса на локальном уровне у больных наружным генитальным эндометриозом.

Глава 5. Результаты комплексного лечения больных наружным генитальным эндометриозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели окислительного стресса у женщин с наружным генитальным эндометриозом»

Актуальность исследования наружного генитального эндометриоза определяется не только высокой частотой встречаемости этого заболевания в популяции - от 12 до 60% женщин репродуктивного возраста [10, 93, 94, 97, 132], но и его ассоциацией с бесплодием - в 20-80% случаев [10, 17, 177], а также нарушением качества жизни [10,62, 88, 125].

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания, особенности клинической картины в зависимости от локализации процесса, отсутствуют данные о сравнительной информативности отдельных методов диагностики заболевания и выявления рецидивов, эффективности различных методов лечения и мониторинга.

До сих пор не совсем ясны механизмы, вызывающие имплантацию и дальнейшее распространение эктопического эндометрия по брюшине [10, 148, 149], не раскрыты причины бесплодия при эндометриозе; они остаются на уровне научных гипотез, при этом отдельные авторы не относят наружный генитальный эндометриоз к причинам инфертильности [122, 182].

В последнее время интенсивно изучается роль перитонеальной жидкости (ПЖ) в патогенезе наружного генитального эндометриоза (НГЭ). Некоторые авторы указывают на наличие выраженных сдвигов в системе местного иммунитета при НГЭ [84, 90, 104], в гормональном и цитокиновом обменах [99].

В последние годы появились публикации о возможной роли активных форм кислорода (АФК), а именно нарушений баланса между образованием активных форм кислорода и работой антиоксидантной системы защиты (оксидативный стресс) в патогенезе многих заболеваний, в том числе репродуктивной системы [64, 111, 113, 132].

В процессе окислительного (оксидативного) стресса происходит повреждение основных клеточных структур: клеточной мембраны, ДНК, белков и липидов. В клетках поврежденные макромолекулы либо подвергаются репарации, либо уничтожаются, однако темпы репарации при окислительном стрессе существенно отстают от скорости повреждения молекул [67]. Таким образом, окислительный стресс возникает тогда, когда увеличивается продукция АФК - как вследствие активации АФК-продуцирующих систем, так и в результате снижения способности клетки к их нейтрализации, то есть когда нарушается работа антиоксидантной системы.

Имеется небольшое количество исследований, в которых изучается влияние оксидативного стресса на развитие патологии репродуктивной системы. В частности, показано существенное повышение ТБК (тиобарбитуровая кислота) - реагирующих продуктов и снижение показателей общей антиоксидантной активности и супероксиддисмутазы у женщин с первичным бесплодием [54]; показано влияние оксидативного стресса на развитие и повышение частоты осложнений беременности, в частности, преэклампсии и эклампсии [82, 94], антифосфолипидного синдрома [82, 111] и т.д.

Оксидативный стресс играет значительную роль также в развитии эндометриоза. Так, по данным многоцентрового исследования американских ученых [93], исследовавших роль оксидативного стресса в развитии различных заболеваний репродуктивной системы, наибольшее значение при эндометриозе имеют ЪЮ-синтаза и цитокины. Оксид азота является свободным радикалом и важным регулятором апоптоза. Авторы показали, что у пациенток, страдающих эндометриозом, была снижена общая антиоксидантная защита организма и значительно снижен уровень антиоксидантных ферментов, в частности, супероксиддисмутазы в перитонеальной жидкости, в то время как уровень оксида азота, липидных пероксидов был значительно увеличен. Выработка оксида азота стимулируется эндотелиальной Ж)-синтазой, которая, в свою очередь, регулируется цитокинами. Было показано ингибирование Ж)-синтазы и, как следствие, снижение уровня оксида азота после применения ГнРГ у женщин с аденомиозом.

В работах других авторов [101, 181] сравнивались показатели оксидативного стресса в эутопическом и эктопическом эндометрии. Было показано, что содержание глутатионпероксидазы (показатель антиоксидантной защиты) было значительно ниже в эктопическом эндометрии, чем в эутопическом при эндометриозе, а показатели активных форм кислорода не отличались в двух исследуемых группах. Cao X. и Yang D. (2004) показали увеличение содержания каталазы (показатель антиоксидантной защиты) в перитонеальной жидкости больных эндометриозом, причем увеличение четко коррелирует с возрастанием степени тяжести заболевания.

Приведенные данные об изменении отдельных показателей оксидативного стресса при эндометриозе и возможной роли этого фактора в развитии заболевания, связи его со степенью тяжести заболевания подчеркивают актуальность исследования особенностей окислительного стресса при генитальном эндометриозе. Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики и лечения наружного генитального эндометриоза на основании определения роли окислительного стресса в патогенезе заболевания. Задачи исследования:

1. Оценить состояние соматического и репродуктивного здоровья женщин с наружным генитальным эндометриозом.

2. Изучить соотношение концентрации активных центров церулоплазмина и трансферрина и NO-связывающую способность белков крови как показателей антиоксидантного статуса крови на системном уровне у больных наружным генитальным эндометриозом.

3. Определить концентрацию лактоферрина в перитонеальной жидкости как показателя антиоксидантного статуса на локальном уровне у женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом.

4. Выявить значимость окислительного стресса в патогенезе наружного генитального эндометриоза в зависимости от степени тяжести заболевания.

5. Оценить направленность действия антиоксидантной терапии на параметры окислительного стресса в периферической крови у больных наружным генитальным эндометриозом и обосновать патогенетическую целесообразность включения антиоксидантных и противовоспалительных средств в комплексную терапию наружного генитального эндометриоза.

Научная новизна

Определены особенности окислительного стресса и его участие в патогенетических механизмах развития наружного генитального эндометриоза. Расширены представления о роли железотранспортных белков крови в антиоксидантной защите организма на системном и локальном уровнях и патофизиологии наружного генитального эндометриоза. Предложены дополнительные критерии для диагностики наружного генитального эндометриоза и обосновано применение антиоксидантных и противовоспалительных средств с целью оптимизации комплексного лечения заболевания.

Практическая значимость

Выявленные нарушения в системе антиоксидантной защиты организма при наружном генитальном эндометриозе позволили расширить возможности эффективной диагностики и лечения больных.

Показана диагностическая значимость изменения соотношения активных центров церулоплазмина и трансферрина, ЫО-связывающей способности крови и содержания лактоферрина в перитонеальной жидкости при наружном генитальном эндометриозе.

Отмечено нормализующее влияние антиоксидантной терапии с включением противовоспалительных средств на показатели антиоксидантной защиты организма у женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При наружном генитальном эндометриозе отмечается нарушение антиоксидантной системы организма на системном и локальном уровнях, способствующее развитию окислительного стресса.

2. Нарушение антиоксидантной системы при наружном генитальном эндометриозе происходит как в результате изменения соотношения железосвязывающих белков (церулоплазмин, трансферрин), так и, в большей степени, снижения NO-связывающей способности белков крови, а также снижения концентрации лактоферрина в перитонеальной жидкости.

3. Включение в комплексное лечение (хирургическое и медикаментозное) наружного генитального эндометриоза антиоксидантных и противовоспалительных средств является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность терапии. Личный вклад. Автором было проведено обследование и лечение 115 пациенток репродуктивного возраста. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе гинекологического отделения ГКБ №15 им. О.М. Филатова, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ.

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 21 ноября 2008 года. Основные положения работы доложены на:

- XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (март 2008);

- XV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008» (апрель, 2008);

- III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (январь, 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ (2 статьи и 8 тезисов), из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 132 страницах текста, содержит 15 таблиц, 19 диаграмм и 11 рисунков. Список литературы включает в себя 190 источников, из них - 91 на русском и 99- на английском языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Поддубная, Ольга Николаевна

Выводы

1. У больных наружным генитальным эндометриозом отмечен неблагоприятный преморбидный фон, характеризующийся отягощенной наследственностью, высоким индексом перенесенных инфекционно-воспалительных заболеваний, у 53% женщин имело место нарушение менструального цикла, у 40% больных - нарушение репродуктивной функции.

2. Наружный генитальный эндометриоз сопровождается изменением концентрации активных центров церулоплазмина и трансферрина с повышением показателя ЦП/ТФ в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой, снижением МО-связываюгцей способности белков сыворотки крови в 1,6 раза, а также уменьшением концентрации лактоферрина в перитонеальной жидкости в 3,5-4 раза, что свидетельствует о подавлении антиоксидантной защиты организма на системном и локальном уровнях.

3. Выявленные нарушения баланса в системе оксидант\антиоксидант свидетельствуют о развитии окислительного стресса у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

4. Зависимость между уровнем изменения соотношения ЦПУГФ, N0-связывающей способности белков сыворотки крови и степенью тяжести эндометриоза отсутствует.

5. Широкие сигналы, регистрируемые в ЭПР-спектрах образцов крови у больных эндометриозом, свидетельствуют о нарушении структурно-функционального состояния железосвязывающих белков и позволяют предположить важное значение нарушения связывания железа в срыве антиоксидантной защиты и формировании окислительного стресса при генитальном эндометриозе.

6. Применение в комплексной терапии больных наружным генитальным эндометриозом антиоксидантных и противовоспалительных средств патогенетически обоснованно и позволяет улучшить качество жизни женщин, снизить количество рецидивов данного заболевания до 5% и повысить процент наступления беременности до 57%.

Практические рекомендации

1. Женщинам, страдающим наружным генитальным эндометриозом различной степени тяжести, помимо общепринятых клинических методов исследования, целесообразно определять наличие показателей окислительного стресса.

2. Для установления характера нарушений в системе оксидант/антиоксидант, с целью улучшения диагностики и повышения эффективности лечения целесообразно определять показатели антиоксидантной защиты - соотношение церулоплазмина к трансферрину и ЖЭ-связывающую способность белков крови, лактоферрин в перитонеальной жидкости.

3. У женщин с наружным генитальным эндометриозом при выявлении показателей окислительного стресса для улучшения течения послеоперационного периода и снижения вероятности рецидива заболевания целесообразно включать в комплексное лечение курсы антиоксидантной и противовоспалительной терапии под контролем параметров антиоксидантной защиты организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поддубная, Ольга Николаевна, 2009 год

1. Абашова Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и недостаточность яичников: автореф. дис. .канд.мед.наук. Спб., 1996.

2. Адамян Л.В. Репродуктивная функция больных эндометриоидными кистами яичников до и после лечения: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1977.- 167с.

3. Адамян JI.B. Состояние репродуктивной системы у больных доброкачественными опухолями внутренних гениталий и принципы восстановительного лечения: Дисс. .д-ра мед. наук. М., 1985. - 354.

4. Адамян Л.В., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. // Методическое пособие для врачей. М., -2001.

5. Адамян Л.В., Андреева E.H., Спицин В.А. // Эндометриоз. Международный конгресс 22-26 апр. 1996г.: Материалы и тезисы / Под ред. Кулакова В.И., Адамян Л.В. М., - 1996. - с.48-52.

6. Адамян Л. В., Гаврилова Т. Ю., Степанян А. А., Яровая Г. А. Система протеолиза в генезе аденомиоза. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5.- С. 22-25.

7. Адамян Л.В., Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. Монография. Ставрополь. СГМА. 2004. С. 228.

8. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. // Москва. «Медицина». -1998.-c.365.

9. Ю.Адамян Л.В., Кулаков И.И., Андреева E.H. Эндометриозы: Руководство для врачей. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 416с.: ил.

10. П.Адамян Л.В., Кулаков В.И., Мынбаев O.A. Оперативная гинекология -хирургические энергии: Руководство.- М.: Медицина-Антидор,2000.-862с.

11. Адамян Л.В., Бургова E.H., Микоян В.Д. и др. Нарушение электронно-транспортной цепи как проявление оксидативного стресса при эндометриозе // Проблемы репродукции. 2007. - Т. 13. - № 5. - С. 103107.

12. Адамян Л.В., Стрижаков А.Н., Алексеева М.Л. Состояние эстроген- и прогестерон-рецепторных систем у больных эндометриозом на фоне лечения даназолом // Акуш. И гин. 1987. № 5. - С. 51-53.

13. М.Адамян Л^В., Стрижаков А.Н., Соколова З.П. и др. Гонадотропная функция гипофиза у больных эндометриоидными гетеротопиями яичников. // Акуш. и гин. 1977. - №4. - с.39-42.

14. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Распространенные формы генитального эндометриоза. // Материалы международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии, Москва, 1996. С.30-40.

15. Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р. Принципы гистероскопической хирургии. // Эндоскопия в диагностике и лечении, мониторинге женских болезней. М. -2000.-С.484-501.

16. Айламазян Э.К. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза / Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. // Новости фармакотерапии. 1997. - №3—4. - С. 9398.

17. Алиханова З.М. Биологические свойства пертонеальной жидкости в норме и при патологии репродуктивной системы / Алиханова З.М. // Акуш. и гин. 1991. - №9. -С.3-6.

18. Андреева E.H. Распространенные формы геннтального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных. // Дисс. . докт.мед.наук. М., 1997. - 333с.

19. Баранов А.Н. Возможность прогнозирования геннтального эндометриоза. // Акушерство и гинекология. 1992. - №2. - с.64-66.

20. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. — М. 1990. - 240с.

21. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В. Эндометриоз как причина «острого» живота. // Вестн. хирургии им. Грекова. 1970. - т. 105. - №8. - с.40.

22. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. -СПб.: ООО «Издательство H-JI». 2002. - 452 с.

23. Баскаков В.П. Медикаментозное лечение эндометриоза // Вестникроссийской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. — 33. - с. 121-122.

24. Беляева Ж.Н. Особенности гормональной и репродуктивной функции женщин, страдающих генитальным эндометриозом различной локализации. // Автореф. дис. . .канд. мед.наук. Иваново, 1976. - 24с.

25. Бескровная Н.И. Лечение и профилактика геннтального эндометриоза. // Акуш. и гинек. 1978. -№12. - с.47-50.

26. Беспалова Ж.В. Оптимизация ранней диагностики наружного геннтального эндометриоза у женщин с бесплодием: автореф. дис. . канд.мед.наук. М., 2004.

27. Бобкова М.В. Клинико-морфологические особенности наружного геннтального эндометриоза: Дис. . канд. мед. Наук. -М., 1995. 174с.

28. О.Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. - № 4. - С. 21-28.

29. Борисенко Н. В. Клинико-биохимические показатели при леченииэндометриоза (аденомиоза и эндометриоза яичников): автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.01 / Твер. гос. мед. акад. М, 2002.- С. 22

30. Бургова E.H., Мурашко A.B., Мурашко J1.E., Сереженков В.А., Ванин А.Ф. Особенности продукции оксида азота при беременности и экспериментальной острой почечной недостаточности// Биомедицинская химия, 2003, т.40, № 1, с. 12-18.

31. Бурлев В.А., Ильясова H.A., Волков Н.И., Гаспаров A.C., Дубинская Е.Д. Плотность микрососудов и ангиогенная активность в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза.// Проблемы репродукции-№6-2004-с.51-56.

32. Бурлев В.А., Ильясова H.A., Дубинская Е.Д. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза.// Проблемы репродукции-№1-2005-с.7-13.

33. Бурлев В.А., Волков Н.И., Стыгар Д.А., Гаспаров A.C., Аванесян Н.С. Значение факторов роста в патогенезе эндометриоза. // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин. №1. — 1999. - с.51-57.

34. Ванин A.A. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник РАМН. 2000. - №4. - С.3-5.

35. Варданян Л.Х., Пшеничникова Т.Я., Волков Н.И. Иммунологические аспекту наружного генитального эндометриоза. // Акуш. и гин. 1992. -№2. - С.6-9.

36. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.И. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. // М. 1998.

37. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эдометриозе (клиника, диагностика, лечение, патогенез) : Дис. . докт.мед.наук. — М., 1996.-260с.

38. Гадаева И.В. Клиническое значение маркеров апоптоза и пролиферации у больных наружным генитальным эндометриозом / Дисс. На соиск. Уч. Ст. к.м.н. М., 2001. - 120 с.

39. Гаспарян С.А. Инфильтративная форма генитального эндометриоза: патогенез, диагностика, лечение, методы реабилитации, отдаленные результаты: Дис. .д-ра .мед.наук. Москва. — 2002 — 325с.

40. Герасимов A.M., Посисеева Л.В., Гришанкова М.А. Молекулы средней массы у больных наружным генитальным эндометриозом // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №12. - С. 16-18.

41. Гинекология от десяти учителей. Под ред. С. Кэмпбелла и Э. Монга, перевод с английского под ред. В.И. Кулакова. МИА. - 2003. - 309с.

42. Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели: Автореферет дис. . канд.мед.наук. — Спб, 1998.- 24с.

43. Горрен А.К. Энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. 1998. -Т.63. — Вып.7. - С.870-880.

44. Давыдов А.И. Современные аспекты патогенеза наружного генитального эндометриоза / А.И. Давыдов, А.Н. Стрижаков / Акушерство и гинекология. 1997. - №2. - С. 44-48.

45. Давыдов А.И. Значение трансвагинальной эхографии в комплексной диагностике генитального эндометриоза. И Ультразвук, диагн. в акуш., гин. и педиатр. 1993. - №1. - с.13-15.

46. Дамиров М.М. Аденомиоз. М.: ООО «БИНОМ-Пресс», 2004. - 320с.: ил.

47. Дрампян А.Ф. Новые подходы к патогенезу, диагностике и тактике ведения больных с наружным генитальным эндометриозом / Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. / М.: 1996. - С.76

48. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М., Медицина, 1985. - 160с.

49. Иванова Г.П. Иммунологические аспекты патогенеза наружного генитального эндометриоза: Автореф. дис. . канд.мед.наук. — М., 1997. — 24с.

50. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. // М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002.- 104 с.

51. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва. - 1993. - 44с.

52. Карселадзе А.И. Эндометриоз яичников // Архив патологии. 1990. -т.52. - №9. - С. 24-29.

53. Колосов А.Е. Эндометриоз, эндометриоидные кисты и эндометриоидный рак яичников. //Автореф. дисс. .д.м.н.- Л., 1985.- 21 с.

54. Кондриков Н.И. Эндометриоз: за и против имплантационной концепции / Н.И. Кондриков, Л.В. Адамян // Акушерство и гинекология. 1999. - №2. -С. 9-12.

55. Коновалова В.И. Орлов Е.Ю., Мазур А.Е. Оценка гормонального статуса больных эндометриозом без лечения и после гормональной терапии \\ Гинекология. 2001. - Том 3, №4. - с. 144-150.

56. Корсак B.C. Гормональная и иммуноориентированная терапия генитального эндометриоза. Пособие для врачей / B.C. Корсак, М.А. Тарасова, С.А. Сельков. Спб.: Издательство H-JI, 2002. - 21с.

57. Кудрина Е.А. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза. // Дис. . д-ра мед. наук. М. -1999.-327с.

58. Кудрина Е.А. Молекулярно-биологические характеристики наружного генитального эндометриоза / Е.А. Кудрина, А.И. Ищенко, И.В. Гадаева // Акушерство и гинекология. 2000. - №3. - С. 24-27.

59. Куценко Н.И. Гудков Г.В., Томина О.В. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различной активности аденомиоза // Российский вестник акушера — гинеколога. — 2003. Т.З. -№5.-С. 13-16.

60. Лищук В. Д. Клинико-морфологические особенности эндометриоза яичников в прогностическом аспекте: дис. канд. мед. наук: СПб, 1993. -168

61. Маллак И.К. Состояние липидтранспортной системы и перекисного окисления липидов у больных внутренним и ретроцервикальным эндометриозом: Автореф. .канд. мед. наук. Минск. - 1995. - 20с.

62. Меньшикова Е.Б. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. М.: Фирма «Слово», 2006. -556с.

63. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и зболевания / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, И.А. Бондарь, В.А. Труфакин. Новосибирск: APTA, 2008. -284с.

64. Минина Л.С., Волков Н.И., Новиков Е.А., Алексеева М.Л. Эстроген-и прогестерон рецепторные системы в эндометрии больных с малыми формами эндометриоза. \\ Акушерство и гинекология. 1989. - №2. - с.71-73.

65. Мурашко JI.E., Бургова E.H., Губарева М.С. Связь циркадных колебаний артериального давления и уровня оксида азота в тканях при физиологической беременности и гестозе // Здравоохранение и медицинская техника, 2005, 9(23), с. 50-52.

66. Недоспасов A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях // Биохимия. 1998. - V.63. - N7. - Р.881-904

67. Пазычев A.A. Диагностическое значение показателей систем перекисного окисления липидов и циклических нуклеотидов при эндометриозе яичников: Автореф. дис.канд. мед. наук. Санкт-Петербург. - 1996. -23с.

68. Параметры функционального состояния лимфоцитов перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом / Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева J1.B. и др. // Иммунология. 2000. -№3. - С.53-56.

69. Пересада O.A. Клиника, диагностика и лечение эндометриоза (учебное пособие).- Минск, 2001.- 274 с.

70. Поморцев A.B., Гудков Г.В., Дегтярев A.M. Гормональный профиль больных наружным генитальным эндометриозом в различные фазы менструального цикла \\ Акушерство и гинекология. 2002. - №1, с.35-40.

71. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М., МедиаСфера, 2006. 312с. 3-е издание.

72. Реутов В.П. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности: ретроспективный анализ идей, принципов и концепций. — М., 2003.

73. Савицкий Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: новые аспекты патогенеза/ Савицкий Г.А., Горушин С.М., Скопичев В.Г. // Вестник рос. Ассоц. Акуш. и гинек. 1997. - №4. - С.32.

74. Савицкий Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие / Г.А. Савицкий, С.М. Горбушин. Спб.: «Элби - Спб», 2002. - 170с.

75. Сельков С.А., Солодовникова Н.Г., Павлов О.В. и др. Особенности локальной продукции интерлейкинов и ростовых факторов при наружном генитальном эндометриозе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т.139. - №4. - С. 439-442.

76. Сидорова И.С., Боровкова Е.И., Мартынова И.В. и др. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза // Акушерство и гинекология.- 2007. №3. - С.3-5.

77. Сметник В.П. Современные подходы. Эндометриоз: симптомы, диагностика и неоперативное лечение. // Медицина для всех. №1. - 1999.- с.3-6.

78. Солодовникова Н.Г. Особенности стояния компонентов иммунной системы у больных с наружным генитальным эндометриозом. Дисс. .канд. мед.наук. Спб. - 2006. - 108с.

79. Старцева Н.В. Эндометриоз как новая болезнь цивилизации / Н.В. Старцева. Пермь, 1997. - 182с.

80. Стрижаков А.Н. Патогенез, клиника и терапия генитального эндометриоза. // Дис. . д-ра. мед. наук. -М. — 1977. — с.357.

81. Стрижаков А.Н., Адамян Л.В. Современные принципы диагностики и лечения генитального эндометриоза. // Акуш. и гин. 1980. - №3. - с.57-60.

82. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. -М.: Медицина, 1996. 330с.

83. Яроцкая Е.J1. Клиническая эффективность антигормонов в комбинированном лечении распространенных форм наружного генитального эндометриоза: Дис. . канд. мед. наук. — М., 1995. — 172с.

84. Agarwal A., Alamaneni S., 2004. Oxidants and antioxidants in human fertility. Middle East Fertility Journal 9. 187-197.

85. Agarwal A., Gupta S., К Sharma R. Role of oxidative stress in female reproduction // Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3; 28.

86. Agarwal A., Gupta S., Krajcir N. Role of oxidative stress in endometriosis // Reproductive BioMedicine Online, Volume 13, Number 1, July 2006 , pp. 126-134(9).

87. An Q., Radcliffe G., Vassallo R., et al (1992) Infection with a Plasmid-Free Variant Chlamydia Related to Chlamydia trachomatis Identified by Using Multiple Assays for Nucleic Acid Detection. J. Clin. Microbiology,. 30, (11), 2814-2821.

88. Arnold, R.R., Russell, J.E., Champion, W.J., Brewer, M., Gauthier, J.J.(1982) Bactericidal activity of human lactoferrin: differentiation from the stasis of iron deprivation. Infect.Immun. 35, 792-799.

89. Bailey M.T., Сое, C.L. (2002) Endometriosis is associated with an altered profile of intestinal microflora in female rhesus monkeys. Human reproduction 17, No 7,1704-1708.

90. Barbieri R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1990. - Vol.162. - №2. - P.565-567.

91. Barcz E., Kamieski P., Marianowski L. Role of cytokines in pathogenesis of endometriosis 11 Med. Sci. Monit. 2000. - Vol. 6, №5. - P. 1042-1046.

92. Barlati A., Cosmi E.V., Spaziami R. Serum and peritoneal fluid Ca 125 levels in patients with endometriosis. //Fértil. Steril.- 1994.- V 61, N 3.- P.438-442.

93. Bescer C.M., Bartley J., Mechsner S. Angiogenesis and endometriose / Zentralbl. Gynacol. 2004. Vol. 126, №4. - P. 252-258.

94. Bedaiwy MA, Falcone T 2003 Peritoneal fluid environment in endometriosis. Clinicopathological implications. Minerva Ginecológica 55, 333-345.

95. Bedaiwy M.A., Falcone T. Laboratory testing for endometriosis // Clin. Chim. Acta. 2004. - Vol. 340, № 1-2. - P. 41-56.

96. Bedaiwy M.A. Falcone T. Peritoneal Fluid environment in endometriosis. Clinicopathological implications / Minerva gynecol. 2003. Vol. 55, №4. - P. 333-345.

97. Bedaiwy MA, Falcone T, Sharma RK et al. 2002 Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Human Reproduction 17, 426-431.

98. Beretta P., Franchi M., Lanatoni F. Et al. Fulness of Ca 125 in endometriosis. //Int. J. Gynecol. Obstet.- 1994.- V 46.- P.5.

99. Blumenkrantz M.J., Gallagher N., Bashore R.A. et al. Retrogrademenstruation in women undergoing chronic peritoneal dialysis. // Obstet. and Gynec. 1981. - Vol.57. - P.667-670.

100. Brenner R. Slay den O. Estrogen action in the endometrium and oviduct of rhesus monkeys during RU 486 treatment. // Hum. Reprod. 1994. - Vol.9. -P.82-97.

101. Brock, J.H. The physiology of lactoferrin.(2002) Biochem Cell Biol 80, 16.

102. Bulun S.E., Zeitoun K.M., Takayama K., Sasano H. Estrogen biosyntesis in endometriosis: molecular basis and clinical relevance. \\ J. Mol. Endocrinol. — 2000. Vol.25, 3. -P.35-42.

103. Burgova E.N., Gubareva M.S., Murashko L.E., Mikoyan V.D., Vanin A.F. Nitric oxide, metals and endothelial function // Eur J Clin Invest 2004.-V 34. -Supl I, - P.223-224.

104. Cameron IT, Campbell S 1998 Nitric oxide in the endometrium. Human Reproduction Update 4, 565-569.

105. Cao X, Yang D, Song M et al. 2004 The presence of endometrial cells in the peritoneal cavity enhances monocyte recruitment and induces infl ammatory cytokines in mice: implications for endometriosis. Fertility and Sterility 82 (Suppl. 3), 999-1007.

106. Carmichael A.J., Steel-Goodwin L., Gray B., Arroyo C.M. (1993) Nitric oxide interaction with lactoferrin and its production by macrophage cells studied by EPR and spin trapping. Free Rad Res Comms., 19, Suppl. S201-209.

107. Cramer D.W. The epidemiology of endometriosis / Cramer D.W., Missmer S.A. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 955. - P. 11 -22.

108. De Leon F.D., Vijayakumar R., Brown M. et al. Peritoneal fluid volume, estrogen, progesterone, prostaglandin, and epidermal growth factor concentrations in patients with and without endometriosis. // Obstet. and Gynec. 1986. - Vol.68. - P. 189-194.

109. Dokras A, Habana A, Giraldo J et al. 2000 Secretion of inhibin B during ovarian stimulation is decreased in infertile women with endometriosis. Fertility and Sterility 74, 35-40.

110. Dong M, Shi Y, Cheng Q et al. 2001 Increased nitric oxide in peritoneal fl uid from women with idiopathic infertility and endometriosis. Journal of Reproductive Medicine 46, 887-891.

111. Donnez J., Pirard C., Smets M. Pre- and post-surgical management of endometriosis // Semin.reprod.med. 2003. - № 21. - P. 235-242.

112. Edwards R.G. Endometriosis / Edwards R.G., Brody S.A. // International congress on endometriosis with advance endoscopic course. Moscow, 1997. -P.80-83.

113. Fedele L., Bianchi S., Bocciolone L. Pain symptoms assocated with endometriosis // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.79. - P.767-769.

114. Frey C.H. The familian occurrence of endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1957. - Vol. 73. - P. 418

115. Gallinelli A., Chiossi G., Gianella L. Different concentrations ofinterleukins in the peritoneal fluid of women with endometriosis: relationshipswith lymphocyte subsets. // Gynecol. Endocrynol. 2004. - Vol. 18, №3. - P. 144-151.

116. Garcia — Velasco JA., Quea G. Medical treatment of endometriosis // Minerva Gynecol. 2005. - Vol. 57, №3. - P. 249-255.

117. Gazavani R., Tampleton A. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis // Reprod. 2002. -№123.-P. 217-226.

118. Groothuis P.G., Nap A.W., Winterhager E. Vascular development of endometriosis // Angiogenesis. 2005. - Vol. 8, № 2. - P. 147-156.

119. Gupta S., Agarwal A. , Krajcir N., Alvarez J. G. (2006) Role of oxidative stress in endometriosis. Reproductive BioMedicine Online,13(1) 126-134.

120. Haider R.C. Nature of nontransferrin-bound iron. Eur J Clin Invest 2002; 32: Suppl. 1, 50-54.

121. Halliwell B. 1994 Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence. Lancet 344, 721-724.

122. Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. // Obstet. and Gynec. -1984. Vol.64.-P.151-154.

123. Harada T., Yoshioka H., Yosida S. Increased interleukin 6 levels inperitoneal fluid on infertile patients with endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.176, №3. - P. 593-597.

124. Hayashida, K., Takeuchi, T., Shimizu, H., Ando K., Harada, E. (2003) Lactoferrin enhances opioid-mediated analgesia via nitric oxide in the spinal cord. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285, R306 R312.

125. Hayashida, K., Takeuchi, T., Ozaki, T., Shimizu, H., Ando K., et al (2004) Bovine lactoferrin has a nitric oxide-dependent hypotensive effect in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R359-365.

126. He Q.Y, Mason A.B., Woodworth R. et al (1998) Mutations at nonliganding residues Tyr-85 and Glu-83 in the N-lobe of human serum transferrin. J Biol Chem 273, No 27, 17018-17024.

127. Hernandez Guerrero CA, Bujalil Montenegro L, de la Jara Diaz J. et al. Endometriosis and deficient intake of antioxidants molecules related to peripheral and peritoneal oxidative stress. Ginecol Obstet Mex. 2006;74(1):20-8.

128. Jackson L.W., Schisterman E.F., Dey-Rao R. et al. Oxidative stress and endometriosis //Human Reproduction 2005 20(7): 2014-2020.

129. Jozwik M, Wolczynski s, Szamatowicz M 1999 Oxidative stress markers in preovulatory follicular fl uid in humans. Molecular Human Reproduction 5, 409-413.

130. Yildiz Öner-iyidosan, Ko9ak H., Gürdöl F. et al. Indices of Oxidative Stress in Eutopic and Ectopic Endometria of Women with Endometriosis. // Gynecologic and obstetric investigation. Vol. 57, No.4, 2004.

131. Kamada Y, Nakatsuka M, Asagiri K et al. 2000 GnRH agonistsuppressed expression of nitric oxide synthases and generation of peroxynitrite in adenomyosis. Human Reproduction 15, 2512-2519.

132. Kavtaradze ND, Dominguez CE, Rock JA, Parthasarthy S 2003 Vitamin E and C supplementation reduces endometriosis related pelvic pain. Fertility and Sterility 80, S221-222.

133. Khorram O, Lessey BA 2002 Alterations in expression of endometrial endothelial nitric oxide synthase and avß3 integrin in women with endometriosis. Fertility and Sterility 78, 860-864.

134. Koninckx P.R., S.N. Kennedy, D.N. Barlow Endometriotik disease: the role of peritoneal fluid // Hum. Reprod. Update. 1998. - Vol.4, №5. - P. 741-751.

135. Koninckx P.R., D. Martin Surgical treatment of deeply infiltraining endometriosis / Endometriosis: Current understanding mandmanagement // Ed. R.W. Shaw. Oxford.: Blakwell Science, 1995. - P. 264-282.

136. Kuipers, M.E., Heegsma, J., Bakker, H.L., et al, (2002) Design and fungicidal activity of mucoadhesive lactoferrin tablets for the treatment of oropharyngeal candidosis. Drug Deliv. 9, 31-38.

137. Kumar S, Bandyopadhyay U 2005 Free heme toxicity and its detoxifi cation systems in human. Toxicology Letters 157, 175-188.

138. Lancaster J.R., Jr. A tutorial on the diffiisibility and reactivity of free nitric oxide // Nitric Oxide. 1997. - N1. - P.18-30

139. Lebovis D.I., Bentzien F., Chao V.A. Induction of angiogeic phenotype in endometriotic stromal cell cultures by interleukin-1 beta // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol.6. - P. 269-275.

140. Lebovis D.I., Mueller M., Taylor R. Immunobiology of endometriosis // Fertil. Steril.-2001.-Vol. 75, № l.-P. 1-8.

141. Legrand D., Elass E., Carpentier M., Mazurier J. (2005) Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses. Cell. Mol. Life Sci. 62, 2549-2559.

142. Liu D.T.Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology. // Br. J. Obstetr. Gynecol. -1986.-Vol.93.-P.859-862.

143. Mason A. B., Halbrooks P. J., James N. G.,et al (2005) Mutational Analysis of C-Lobe Ligands of Human Serum Transferrin: Insights into the Mechanism of Iron Release. Biochemistry, 44, 8013-8021.

144. Matsushima T, Kaseki H, Ishihara K et al. 2002 Assessment of fallopian tube cytology for the diagnosis of endometriosis and hydrosalpinx. Journal of Nippon Medical School 69, 445-450.

145. Maxwell P.H., Ratcliffe PJ. Oxygen sensors and angiogenesis // Semin. Cell Dev. Biol. 2002. - Vol.13, №1. - p. 29-37.

146. McLaren J, Prentice A, Charnock-Jones DS et al. 1996 Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids. Journal of Clinical Investigation 98, 482-489.

147. Morin M., Dellehumeur C., Therriault M.J. Elevated levels of macrophage migration inhibitory factor in the peripheral blood of women with endometriosis // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83, №4. - P. 865-872.

148. Murphy AA, Palinski W, Rankin S et al. 1998a Evidence for oxidatively modifi ed lipid-protein complexes in endometrium and endometriosis. Fertility and Sterility 69, 1092-1094.

149. Nannini S., Murphy Ana A. Parthasarathy Sampath Macrophages, Oxidation, and Endometriosis. Ann NY Acad Sci 2002; 955: 183— 198

150. Nap A.W., Griffooen A.W., Dunselman G.A. Antiangiogenesis therapy forendometriosis // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol.89, №3. - P. 10891095.

151. Ness RB, Cottreau C 1999 Possible role of ovarian epithelial infl ammation in ovarian cancer. Journal of the National Cancer Institute 91, 1459-1467.

152. Nothnick W.B. Novel targets for the treatment of endometriosis // Expert Opin Ther Targets. 2004. - Vol. - 8, № 5. - P. 459-471.

153. Nuojua-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R et al. 1999 Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Human Reproduction 14, 698-703.

154. Olive David L. Medical therapy of endometriosis // Semin. Reprod. Med. -2003.-№21.-P. 209-222.

155. Omata, Y., Satake, M., Maeda, R., Saito, A., et al, (2001) Reduction of infectivity of Toxoplasma gondii and Eimeria stiedai sporozoites by treatment with bovine lactoferricin. J. Vet. Med. Sci. 63, 187-190.

156. Omland AK, Tanbo T, Dale PO et al. 1998 Artificial insemination by husband in unexplained infertility compared with infertility associated with peritoneal endometriosis. Human Reproduction 13, 2602-2605.

157. Oosterlynck D., Meuleman C., Sobis H. Angiogenic activity of peritoneal fluid from the women with endometriosis // Fertile, and Steril. 1993. - Vol. 59.-P. 778-782.

158. Pritts E.A., Taylor R.N. 2003. An evidence-based evaluation of endometriosis-associated infertility. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 32, 653-667.

159. Said TM, Agarwal A, Falcone T et al. 2005 Infliximab may reverse the toxic effects induced by tumor necrosis factor alpha in human spermatozoa: an in vitro model. Fertility and Sterility 83, 1665- 1673.

160. Saleh RA, Agarwal A 2002 Oxidative stress and male infertility: from research bench to clinical practice. Journal of Andrology 23, 737-752.

161. Santanam NK, Kavtaradze N, Dominguez C et al. 2003 Antioxidant supplementation reduces total chemokines and infl amatory cytokines in women with endometriosis. Fertility and Sterility 80, S32-S33.

162. Scarselli G, Rizzello F, Cammilli F et al. 2005 Diagnosis and treatment of endometriosis. A review. Minerva Ginecológica 57, 55-78.

163. Schmidt C. Endometriosis:Pathogenesis and Treatment. // Fértil. Steril. -1990. Vol.53. - №3. - P.407-410.

164. Sikka SC 2004 Role of oxidative stress and antioxidants in andrology and assisted reproductive technology. Journal of Andrology 25, 5-18.

165. Szczepanska M, Kozlik J, Skrzypczak J et al. 2003 Oxidative stress may be a piece in the endometriosis puzzle. Fertility and Sterility 79, 1288-1293.

166. Teng C.T., Beard C., Gladwell W. (2002) Differential expression and estrogen response of lactoferrin gene in the female reproductive tract of mouse, rat and hamster. Biology of reproduction, 67, 1439-1449.

167. Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Donnez J 2002 Oxidative stress and peritoneal endometriosis. Fertility and Sterility 77, 861-870.

168. Vanin A.F., Papina A.A., V.A.Serezhenkov, W. Koppenol,(2004) Themechanism of S-nitrosotiol decomposition catalyzed by iron, Nitric oxide Biology and Chemistry,V. 10.,p.60

169. Ylikorkala O., Koskimies A., Loatkainen T. et al. Peritoneal fluid prostaglandins in endometriosis, tubal disorders, and unexplained infertility. // Obstet. and Gynec. 1984. - Vol.63. -P.616-620.

170. Wang Y., Sharma R.K., Falcone T. et al. (1997) Importance of reactive oxygen species in the peritoneal fluid of women with endometriosis or idiopathic infertility. Fertility and Sterility 68, 826-830.

171. Wu MY, Chao KH, Yang JH et al. 2003 Nitric oxide synthesis is increased in the endometrial tissue of women with endometriosis. Human Reproduction 18, 2668-2671.

172. Wu Y, Kajdacsy-Balla A, Strawn E et al. 2006 Transcriptional characterizations of differences between eutopic and ectopic endometrium. Endocrinology 147, 232-246.

173. Zak O., Aisen P. (2003) Iron release from Tf, its C-lobe, and their complexes with Tf receptor: Presence of N-lobe accelerates release from C-lobe at endosomal pH. Biochemistry, 42, 12330-12334.

174. Zasloff M. (2002) Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 415, 24 Jan, 389-395.

175. Zeller JM, Henig I, Radwanska E et al. 1987 Enhancement of human monocyte and peritoneal macrophage chemiluminescence activities in women with endometriosis. American Journal of Reproductive Immunology and Microbiology 13, 78-82.