Показатели липидного метаболизма и их генетический полиморфизм при кальцинирующей болезни аортального клапана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Лайпанова Асият Хаджи-Исламовна

• Лайпанова Асият Хаджи-Исламовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лайпанова Асият Хаджи-Исламовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КАЛЬЦИНИРУЮЩАЯ БОЛЕЗНЬ АОРТАЛЬНОГО 12 КЛАПАНА И ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение и эпидемиология кальцинирующей болезни 12 аортального клапана

1.2. Современные представления о патогенезе кальцинирующей 15 болезни аортального клапана

1.3. Кальцинирующая болезнь аортального клапана 18 и липидный обмен

1.4.Аполипопротеин Е в норме и при патологии

1.5. Параоксоназа 1 в норме и при патологии 27 ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Определения основных клинических состояний

2.3. Методы скринингового клинического обследования

2.3.1. Исследование крови

2.3.2.Инструментальное обследование

2.4. Специальные исследования 42 2.4.1 .Иммунноферментный анализ 42 2.4.2. Генетический анализ

2.5. Статистический анализ 45 ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

3.1.Клинико-демографическая характеристика объектов 47 исследования

3.2. Результаты эхокардиографического обследования

3.3. Лабораторные показатели

3.4. Медикаментозная терапия 59 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Содержание апоЕ в сыворотке крови у больных КБАК и в 62 контрольной группе

4.1.1 .АпоЕ у больных КБАК

4.1.2. АпоЕ в контрольной группе

4.2. Содержание ПОН1 в сыворотке крови больных КБАК и в 70 контрольной группе

4.2.1. ПОН1 у больных КБАК

4.2.2. ПОН1 в контрольной группе

4.3. Сравнительный анализ уровней апоЕ и ПОН1 в сыворотке крови 77 больных основной и контрольной групп

4.4. Генотипы апоЕ и ПОН1 у больных КБАК и в контрольной группе

4.4.1.Полиморфизмы R158C (АроЕ*2) и (АроЕ*4) гена апоЕ

4.4.2.Полиморфизм Leu28Pro гена апоЕ у больных КБАК и в 85 контрольной группе

4.4.3.Полиморфизм Gln192Arg гена ПОН1 у больных КБАК и в 89 контрольной группе

4.5. Прогнозирование вероятности наличия КБАК на основании 92 комплекса независимых признаков

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ

5.1. Клинические особенности пациентов с КБАК

5.2. Аполипопротеин Е и его генетический полиморфизм при КБАК

5.3. Параоксоназа 1 и её генетический полиморфизм при КБАК

5.4. Методы ранней диагностики КБАК 102 ВЫВОДЫ 106 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 109 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 110 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели липидного метаболизма и их генетический полиморфизм при кальцинирующей болезни аортального клапана»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смертности населения: на них приходится 56,7% всех смертей. В Российской Федерации в качестве одного из приоритетных направлений развития здравоохранения обозначено изучение молекулярных-генетических механизмов сердечно-сосудистых заболеваний и создание новых, персонифицированных методов их диагностики и лечения [15]. В настоящее время установлены молекулярно-генетические факторы, участвующие в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии, некоторых нарушений ритма и кардиомиопатий, созданы ПЦР-диагностикумы для выявления генетической базы данных заболеваний. Гораздо менее изученной является проблема генетической предиспозиции к приобретенным порокам сердца, в том числе - к сенильному (дегенеративному) стенозу аортального клапана.

Кальцинирующая болезнь аортального клапана (КБАК) (синонимы: сенильный, дегенеративный аортальный стеноз) представляет собой утолщение и кальцификацию створок аортального клапана (АК) при отсутствии ревматической болезни сердца. Кальциноз аортального клапана является наиболее распространенной клапанной патологией сердца, занимая среди сердечно-сосудистых заболеваний третье место после артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца [42]. В кардиохирургии операция по замене кальцинированного АК по частоте выполнения уступает лишь аорто-коронарному шунтированию [154]. Распространенность аортального кальциноза среди больных старше 65 лет составляет 25% и возрастает до 48% в группе старше 85 лет. Частота стеноза аорты в популяции колеблется от 2 до 9% (в возрасте старше 80 лет - до 20%). Наличие кальциноза АК на 50% увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 5 лет, при присоединении стеноза риск возрастает до 80% [133]. Диагностика КБАК сопряжена с некоторыми

трудностями: заболевание длительное время протекает бессимптомно, маскируясь под другие болезни, присущие пациентам старшего возраста (ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ)), и проявляется лишь когда стенозирование АК становится критическим, угрожает жизни и требует оперативного лечения.

Таким образом, актуальность проблемы КБАК обусловлена её распространенностью (которая, учитывая прогнозы по старению населения, в ближайшие годы будет возрастать), неблагоприятным прогнозом, отсутствием эффективных скрининговых диагностических методик, позволяющих выявить заболевание на ранних этапах, и высокой смертностью пациентов при невыполнении оперативного вмешательства.

Степень разработанности темы

Дистрофическое обызвествление клапанов описано И. Менкебергом в 1904 г. Длительное время считалось, что кальцинированный аортальный стеноз у пожилых - это результат неспецифического дегенеративного процесса, развивающегося в результате «возрастного изнашивания» створок клапана с пассивным отложением в них кальция. Эта гипотеза в последние десятилетия претерпела существенные изменения. Результаты ряда исследований позволяют предполагать, что формирование кальциноза АК -это активный, генетически запрограммированный процесс, отчасти сходный с формированием кости и/или атеросклеротической бляшки [171].

На сегодняшний день сформированы основные понятия о патогенезе КБАК. Инициирующую роль играет повреждение эндотелия аортального клапана с развитием его дисфункции. В дальнейшем происходит инфильтрация створок аортального клапана клетками воспаления, депонирование в них окисленных липопротеинов низкой плотности, увеличение содержания ангиотензин-превращающего фермента и ангиотензина II. На следующем этапе происходит отложение микрокристаллов гидроксиапатита в участках поврежденного эндотелия и липидных частицах, активируется система матриксных металлопротеиназ.

Возникает дисбаланс между активными матриксными металлопротеиназами и их ингибиторами, что вызывает деградацию матрикса АК [97]. На завершающей стадии дегенерации клапана (оссификация или активное костное ремоделирование) возникает неоангиогенез, кальцификация пузырьков матрикса, трансформация клапанных миофибробластов в «клетки кальцификации клапана», продуцирующие индукторы кальцификации. Установлено, что формирование аортального стеноза происходит на фоне исходно нарушенного кальциевого обмена: у больных КБАК часто выявляется гипокальциемия, недостаток витамина D (кальцитриола), гиперпаратиреоз [9].

Несмотря на то, что патогенез КБАК активно изучается и достигнуты определенные успехи в его понимании, множество вопросов остаются неразрешенными. В частности, у кальциноза АК и сосудистого атеросклероза много общих черт (например, факторы риска), но есть и значимые различия, не позволяющие сделать однозначных выводов о патогенетической общности данных состояний. Мало изучены интимные механизмы взаимодействия молекул, участвующих в липидном обмене, генетическая опосредованность их роли в прогрессировании заболевания.

В процессе изучения генетики мультифакторных заболеваний сформировался принцип выделения так называемых генов-кандидатов, продукты экспрессии которых (ферменты, гормоны, рецепторы, структурные или транспортные белки) могут прямо или косвенно участвовать в развитии патологии. Учитывая современные данные о патогенезе КБАК, генами -кандидатами для данного заболевания среди прочих могут считаться гены, кодирующие белки - участники липидного обмена (аполипопротеин Е, параоксоназу). Комплексный анализ маркеров липидного обмена, их генетических детерминант в сочетании с детальным изучением особенностей патологического процесса позволит выявить новые звенья патогенеза КБАК и определить направления оптимизации лечебно-профилактических алгоритмов при данном заболевании.

Цель исследования - определить патогенетическое значение, диагностические и прогностические возможности маркеров липидного обмена (аполипопротеина Е и параоксоназы 1) и их генетических полиморфизмов при кальцинирующей болезни аортального клапана.

Задачи:

1. Определить сывороточное содержание аполипоротеина Е и параоксоназы 1 у больных кальцинирующей болезнью аортального клапана и пациентов контрольной группы.

2. Оценить наличие и степень взаимосвязи концентраций аполипоротеина Е и параоксоназы 1 с характером течения заболевания, результатами лабораторных и инструментальных исследований, медикаментозной терапией кальцинирующей болезни аортального клапана.

3. Определить распространенность аллельных вариантов генов аполипопротеиина Е и параоксоназы 1 у больных кальцинирующей болезнью аортального клапана и в контрольной группе, оценить наличие и степень ассоциации данных генетических маркеров с кальцинирующей болезнью аортального клапана.

4. Установить наличие и характер взаимосвязи клинических и лабораторных параметров с генотипом аполипопротеина Е и параоксоназы 1 у больных кальцинирующей болезнью аортального клапана.

5. Разработать математическую модель для оценки вероятности наличия кальцинирующей болезни аортального клапана, основанную на комплексе молекулярных, генетических и клинико-анамнестических показателей.

Научная новизна исследования. В ходе исследования получены новые данные о причинах, механизмах развития и клинических проявлениях кальцинирующей болезни аортального клапана.

Впервые при изучении КБАК применен дизайн исследования, предполагающий сравнение данных, полученных у больных сердечнососудистой патологией и КБАК, с данными больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, но без КБАК, что снимает ограничения трактовки

результатов, возникающие при использовании в качестве группы сравнения относительно здоровых людей.

Впервые на большом клиническом материале произведена сравнительная оценка показателей липидного профиля, сывороточных уровней ионизированного кальция, аполипопротеина Е (апоЕ) и параоксоназы 1 (ПОН1) при КБАК.

Впервые изучена распространенность аллельных вариантов генов апоЕ и ПОН1 в выборке больных с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с КБАК и без таковой.

Впервые проведен комплексный анализ и выявлены статистически значимые ассоциации клинических проявлений, биохимических параметров липидного обмена и особенностей генотипа апоЕ и ПОН1 у больных КБАК.

Впервые предложена математическая модель, позволяющая на основании комплекса клинических, биохимических и генетических факторов оценить вероятность наличия у пациента с сердечно-сосудистой патологией кальцинирующей болезни аортального клапана.

Теоретическая и практическая значимость работы. Анализ сывороточных концентраций апоЕ и ПОН1 в совокупности с оценкой липидного профиля у больных КБАК позволяет уточнить характер изменений метаболизма липидов и его роль в патогенезе данного заболевания.

Изучение частоты встречаемости аллельных полиморфизмов генов апоЕ и ПОН1 дает возможность выявить генетические детерминанты КБАК и является теоретической основой для разработки персонифицинованных алгоритмов профилактики и лечения данной патологии.

Математическая модель, включающая такие предикторы, как сывороточная концентрация апоЕ, наличие стенокардии напряжения, хронической сердечной недостаточности 1-11 функциональных классов (ФК), фибрилляции предсердий (ФП), аллели е4 в генотипе апоЕ, может быть

использована для формирования группы риска КБАК среди пациентов с сердечно-сосудистой патологией старше 65 лет.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа представляет собой парное ретроспективное исследование по принципу «случай-контроль», посвященное выявлению новых звеньев патогенеза КБАК.

Объект исследования: основная группа - пациенты старше 65 лет, страдающие КБАК; контрольная группа - лица без КБАК, сопоставимые с основной группой по полу, возрасту, профилю сопутствующей сердечно -сосудистой патологии и получаемой медикаментозной терапии.

Предмет исследования: характер изменений липидного обмена и его генетическая детерминированность при КБАК.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Ставропольского государственного медицинского университета. В научной работе использовались клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также математическая обработка данных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Содержание аполипопротеина Е в сыворотке крови пациентов с кальцинирующей болезнью аортального клапана повышено, по сравнению с больными сердечно-сосудистой патологией без кальцинирующей болезни аортального клапана, и находится в прямой корреляционной связи со степенью стенозирования аортального клапана и функциональным классом сердечной недостаточности.

2. Содержание параоксоназы 1 в сыворотке крови больных кальцинирующей болезнью аортального клапана повышено, по сравнению с пациентами без таковой. При этом концентрация параоксоназы 1 выше у больных, получающих терапию варфарином и/или пероральным нитратами.

3. Аллель е4 аполипопротеина Е достоверно чаще встречается среди больных кальцинирующей болезнью аортального клапана в исследованной популяции жителей Ставропольского края.

4. Не выявлено ассоциации полиморфных маркеров ге 769452, ге 7412 гена аполипопротеина Е и ге 662 гена параоксоназы 1 с кальцинирующей болезнью аортального клапана в исследованной популяции жителей Ставропольского края.

5. Носительство аллели е4 гена аполипопротеина Е у больных кальцинирующей болезнью аортального клапана ассоциировано с более высоким уровнем общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, более тяжелым течением кальцинирующей болезни аортального клапана с формированием стеноза аортального отверстия, более выраженным ремоделированием миокарда со снижением фракции выброса левого желудочка, более высокой частотой развития фибрилляции предсердий.

6. Прогностическая модель, включающая сывороточную концентрацию аполипопротеина Е, наличие стенокардии напряжения, хронической сердечной недостаточности ФК 1-11, фибрилляции предсердий, а также аллели е4 в генотипе аполипопротеина Е, позволяет оценить риск развития кальцинирующей болезни аортального клапана у лиц с сердечно-сосудистой патологией со специфичностью - 89,7% и чувствительностью - 87,4%.

Степень достоверности исследования. Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным объемом и репрезентативностью обследованной выборки, применением принципов доказательной медицины, высокой информативностью использованных методов обследования, соответствием примененных методов статистической обработки данных поставленным задачам. Выводы и практические рекомендации аргументированы и логически следуют из результатов исследования.

Практическое использование результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», ГБУЗ СК «Краевой клинический кардиологический диспансер», а также могут быть

рекомендованы для применения в работе специализированных медицинских центров.

Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии, факультетской терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы. Основные положения диссертационного исследования отражены в 14 печатных работах, из которых 4 опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской Федерации.

Результаты работы доложены и обсуждены на Европейских конгрессах по внутренней медицине (Прага, 2013; Москва, 2013; Милан, 2017), конгрессах Европейского общества кардиологов (Рим, 2016; Барселона, 2017), ежегодных конгрессах Российского научного медицинского общества терапевтов (Москва, 2015-2017), ежегодных конгрессах Российского кардиологического общества (Казань, 2014; Москва, 2015; Екатеринбург, 2016), IV Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2015), Конгрессе Европейской ассоциации кардиоваскулярной профилактики и реабилитации (Лиссабон, 2015), 32-м Всемирном конгрессе по внутренней медицине (Сеул, 2014), II и III съездах терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 2014, 2016), V Конференции Юга России Общества специалистов по сердечной недостаточности «Хроническая сердечная недостаточность: современный взгляд на проблему» (Ростов-на-Дону, 2016), III Российско-Китайской кардиологической конференции молодых ученых (Харбин, 2017), а также на совместном заседании кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии, медицинской радиологии с курсом дополнительного профессионального образования, клинической физиологии, кардиологии с курсом интроскопии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2018).

ГЛАВА 1. КАЛЬЦИНИРУЮЩАЯ БОЛЕЗНЬ АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА И ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение и эпидемиология кальцинирующей болезни аортального клапана

Кальцинирующая болезнь аортального клапана представляет собой прогрессирующий фиброз и кальцификацию матрикса аортальных полулуний, что приводит к повышению жесткости клапанных створок, уменьшению просвета клапана и повышению постнагрузки левого желудочка. В зависимости от функции аортального клапана выделяют две стадии заболевания: уплотнение и кальцификация аортального клапана без стенозирования, кальцинированный аортальный стеноз (КАС). Следует подчеркнуть, что данное разделение условно, поскольку оба состояния являются закономерно следующими друг за другом этапами единого патогенетической процесса. КАС, в свою очередь, подразделяется на стадии с учетом открытия АК, градиента давления и скорости трансклапанного кровотока [28].

Этиологическая структура аортального стеноза за последние десятилетия претерпела значительные изменения. В частности, снизилась частота ревматических аортальных пороков с 30% до 18%, практически не изменилась доля врожденных аномалий (двустворчатых аортальных клапанов - около 33%) и значительно чаще (в 46% случаев вместо 25%), стали встречаться кальцинированные аортальные пороки. Данные различия характерны для старших возрастных групп [142]. Несколько крупных исследований были посвящены эпидемиологии клапанных заболеваний сердца, в частности аортального клапана. В проекте The Euro Heart Failure по изучению выживаемости и качества медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) у 29% из 11327 пациентов

причиной ХСН являлись клапанные пороки сердца [45]. В исследовании Euro Heart Survey 489 из 10207 (4,8%) пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имели доказанные пороки сердечных клапанов. Наиболее часто встречающимися клапанными аномалиями были относительная митральная недостаточность и кальцинированный аортальный стеноз. Пациенты с патологией клапанов были старше и чаще страдали сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность, у них чаще наблюдались ХСН и систолическая дисфункция левого желудочка, эпизоды ишемии миокарда и процедуры миокардиальной реваскуляризации [79]. Один из разделов Euro Heart Survey был посвящен клапанным заболеваниям. Аортальный стеноз был признан наиболее распространенной клапанной аномалией - 33,9% и 46,6% соответственно во всей когорте и среди больных, подвергшихся оперативным вмешательствам на сердце. Причиной аортального стеноза в подавляющем большинстве случаев (81,9%) являлся клапанный кальциноз, тогда как доли ревматического поражения и врожденных аномалий составили 11,2% и 5,6% [189].

КБАК является наиболее распространенной клапанной патологией сердца не только среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС), но и в общей популяции. Кальциноз АК присутствует у каждого четвертого человека старше 65 лет, а частота аортального стеноза составляет 2-9% случаев во всей популяции старше 65 лет, увеличиваясь до 48% среди лиц старше 85 лет [63]. В Helsinki Ageing Study доля пациентов с КБАК возрастала с 40% до 75% в возрастных группах старше 65 и 85 лет, а около 3% лиц старше 75 имели выраженный аортальный стеноз [102]. В Cardiovascular Health Study эхокардиография (ЭхоКГ) с допплер-анализом была выполнена 5621 лицам старше 65 лет без предшествующих сердечнососудистых заболеваний. В данной популяции кальциноз АК выявлен в 29% случаев, а в 2% установлен диагноз аортального стеноза [169]. В исследовании INSIGHT кальцинаты в аортальных клапанах обнаружены у

54% больных артериальной гипертензией [37]. В субисследовании LIFE ECHO SUBSTUDY, включившем 960 больных гипертонией в возрасте от 55 до 80 лет, частота аортального склероза и стеноза составила 40,4% и 1,6% соответственно. Примечательно, что при проспективном четырехлетнем наблюдении доля лиц с аортальным клапанным кальцинозом возросла до 63%, а со стенозированием - до 4% [134].

КБАК, независимо от степени тяжести, ассоциируется с риском возникновения инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности и внезапной смерти [140], а выраженный КАС, помимо перечисленного, повышает риск кровотечений [88], особенно желудочно-кишечных, обусловленных дефицитом фактора Виллебрандта [181].

КБАК в настоящее время представляет собой значимую нерешенную медицинскую и социально-экономическую проблему по ряду причин. Во-первых, заболевание имеет высокую распространенность. Во-вторых, выраженный КАС нередко остается бессимптомным длительное время. При появлении жалоб на одышку, стенокардию (независимо от присутствия поражения коронарных артерия), предсердных и желудочковых нарушений ритма, отмечается снижение качества жизни и увеличение частоты госпитализаций и летальности [32]. В-третьих, естественный прогноз КАС у пожилых неясен, но целый ряд исследований указывают на повышенную смертность в группах лиц, не подвергшихся оперативному лечению [26, 141, 179]. И, наконец, медикаментозные методы профилактики и лечения КБАК в настоящее время не имеют доказанной эффективности, а единственным методом борьбы с КАС является операция по замене клапана, что делает лечение дорогостоящим и сопряженным с высоким риском осложнений.

1.2. Современные представления о патогенезе кальцинирующей

болезни аортального клапана

Представления о патогенезе КБАК в течение последнего столетия претерпели значительные изменения. Долгое время общепринятой была «механическая теория» аортального кальциноза. Её основные положения были сформулированы еще Иоганном Георгом Менкебергом в 1904 г., опубликовавшим результаты вскрытия двух пожилых мужчин, в ходе которого им была обнаружена массивная петрификация АК. При этом обращала на себя внимание интактность митрального клапана [131]. Автор не исключал возможности предшествовавшего кальцинозу воспалительного процесса, но в качестве основной версии выдвинул другую: а не является ли кальцинирование результатом возрастного изнашивания, следствием сенильной дегенерации клапанных структур? Эта точка зрения утвердилась за рубежом почти до конца XX века. Однако позиции советских (позже российских) и зарубежных ученых в отношении патогенеза КБАК разнились. История изучения данной патологии в нашей стране подробно описана в статье А.А. Серговенцева «Кальцинированный аортальный стеноз: итоги 15 -летнего изучения в России» [18]. В России кальциноз АК рассматривался зачастую как одно из проявлений атеросклероза [7]. Именно эта теория цитировалась в руководствах и учебниках, написанных великими отечественными кардиологами - А.В. Вальтером 1948 [3], Ф.И. Комаровым (1990) [11], Е.И. Чазовым (1992) [18], В.И. Бураковским (1989) [2]. Согласно мнению западных исследователей, КАС у взрослых может быть результатом: 1) идиопатической кальцификации и дистрофических изменений нормального клапана; 2) кальцификации и фиброза врожденного двустворчатого АК; 3) ревматического поражения клапана. Первая из описанных причин аортального стеноза является наиболее частой [33, 60].

90-е годы прошлого века ознаменовались возобновлением интереса к проблеме КБАК во всем мире. Было показано, что клапанный кальциноз

представляет собой активный патологический процесс, включающий хроническое воспаление [135, 139], липидную инфильтрацию [131, 136], образование кальциевых депозитов [146, 147], активацию ренин-ангиотензиновой системы [132, 80]. В наши дни отчасти не утрачивает своей актуальности и механическая теория кальциноза АК. Из факторов, предрасполагающих к КБАК, многими учеными на первом месте указывается врожденный двустворчатый аортальный клапан, встречающийся у 1 -2% популяции. В течение жизни у большинства лиц с данной аномалией возникает клапанный кальциноз и лишь в 1% случаев он остается бессимптомным. При двустворчатом АК кальциноз развивается на 1 -2 декады раньше, чем в случаях с нормальным - трехстворчатым - АК. Этот факт указывает, что гемодинамическое повреждение, сопровождающее врожденную аномалию, ускоряет процессы клапанной кальцификации.

Некоторые публикации свидетельствуют о влиянии генетических факторов на развитие болезни. Предположение о наследственной предрасположенности к КБАК существует давно, но количество исследований, посвященных данному вопросу, весьма ограничено. Традиционно широко изучается проблема генетической предиспозиции при врожденных, но не приобретенных пороках сердца. В частности, поскольку кальцификация гораздо чаще затрагивает аномальный двустворчатый аортальный клапан, КБАК долгое время отождествлялась с данным пороком. Имеется много эпидемиологических данных о наследственной предиспозиции к двухстворчатому АК. Самые ранние исследования описывают примеры семей с определенными генетическими особенностями и аортальными аномалиями, выявляемыми у близких родственников пациентов с двустворчатым АК. Позднее в большой выборке пациентов выявлен высокий процент наследуемости данной патологии (до 89%), подтверждающий генетическую природу клапанной аномалии. В результате сканирования генома у 38 семей по трем хромосомным локусам: 18q, 5q и 13q были найдены гены, вероятно, предрасполагающие к двустворчатому АК

[115]. Высокая наследуемость также отмечается и при бессимптомной обструкции выносящего тракта левого желудочка, включающей в себя такие анатомические дефекты, как двустворчатый АК, коарктация аорты, аортальный стеноз и гипертрофия миокарда левого желудочка. Согласно популяционной базе данных штата Юта, включающей большое количество родственников, патология митрального и аортального клапанов часто дублируется в семьях, что служит подтверждением ее наследственного характера [82]. Probst с соавторами в 2006 году впервые продемонстрировали семейную предрасположенность к кальцинозу трехстворчатого АК в популяции на западе Франции [145]. Конкретные генетические предикторы кальцификации нормального трехстворчатого аортального клапана в настоящее время не названы. Формирование данной патологии обусловлено взаимодействием большого количества генов и современные геномные исследования направлены на поиск точечных маркеров, позволяющих определить вероятность развития КБАК. В 2005 году был впервые описан ген «клапанной кальцификации» - NOTCH1 в хромосоме 9q34-35. Мутация в этой области приводит к формированию как двустворчатого АК, так и к ускоренной кальцификации нормального АК [71]. Комплексный анализ генетических предикторов аортального и митрального кальциноза, основанный на результатах нескольких десятков научных работ, представлен в статье А.Г. Кутихина с соавторами. Генетические полиморфизмы, были разделены авторами на три группы: с высокой, умеренной и низкой степенью доказанности влияния на риск кальциноза. Генетические полиморфизмы аполипопротеина B (XbaI, rs1042031, rs6725189),

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лайпанова Асият Хаджи-Исламовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бураковский, В. И. Сердечно - сосудистая хирургия / В. И. Бураковский, Л.А. Бокерия. - М.: Медицина, 1989. - 752 с.

2. Вальтер, А. В. Хронические пороки аортальных клапанов / А. В. Вальтер. - Л.: ВММА, 1948. - 23-88 с.

3. Варясин, В.В. Ремоделирование сердца при вторичных аортальных пороках и после их протезирования / В.В. Варясин, А.Г. Евдокимова / Сердечная недостаточность // 2010. - Т. 11. - № 3 (59). - С. 10-18.

4. Воевода, М.И. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и атеросклероз / М.И. Воевода, Е.В. Шахтшнейдер, В.Н. Максимов [и др.] / Атеросклероз // 2008. - №1. - С. 11-26.

5. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотр // М. - 2012.

6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4-й пересмотр) / Системные гипертензии // 2010. - № 3. -С. 5-26.

7. Егоров, И. В. Аортальный стеноз дегенеративного генеза - проблема на пересечении мнений / И. В. Егоров, Н. А. Шостак, Е. А. Артюхина // Российский кардиологический журнал. - 1999. - №4. - С. 50-53.

8. Ефимцева, Э.А. Параоксоназа: молекулярно-генетические аспекты и клиническое значение / Э.А. Ефимцева, Т.И. Челпанова / Успехи современной биологии // 2012. - Т. 132(3). - С. 282-296.

9. Карпова, Н.Ю. Кальцинированный аортальный стеноз в клинике внутренних болезней - взаимосвязь с системным обменом кальция и костным метаболизмом: автореф. дис... докт. мед. наук / Карпова Нина Юрьевна. - М., 2007.

10. Комаров, Ф. И. Внутренние болезни / Ф. И. Комаров. - М.: Медицина, 1990.

11. Короленко, Ц. П. Молекулярно - генетические факторы риска болезни Альцгеймера / Ц. П. Короленко, Т. Е. Виноградова, М. И. Воевода [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - 2001. - д № 1. - С. 65-68.

12. Молчанов, А.Н. Патофизиологические особенности и ремоделирование левых отделов сердца при стенозе аортального клапана у пожилых пациентов / А.Н. Молчанов, Э.М. Идов / Вестник Уральской медицинской академической науки // 2016. - Т. 2 (57). - С. 126-133.

13. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - Т. 11, № 1 (57). - 2010. - С. 3-62.

14. Национальные Российские рекомендации по применению методики Холтеровского мониторирования в клинической практике / Российский

кардиологический журнал // 2014. - Т. 106 (2). - С. 6-71.

15. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 2580-р об утверждении Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года // URL: http: //www.consultant .ru.

16. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М.: Медиа Сфера. - 2002. - С. 312.

17. Серговенцев, А. А. Кальцинированный аортальный стеноз: итоги 15-летнего изучения в России / А. А. Серговенцев // РМЖ. - 2013. - № 27. -С. 13-14.

18. Чазов, Е. И. Болезни сердца и сосудов / Е. И. Чазов. - М.: Медицина, 1992.

19. Adams, K.F. Clinical definition and epidemiology of advanced heart failure / K. F. Adams, F. Zannad // Am Heart J. - 1998. - Vol. 135. - P. 204-219.

20. Agmon, Y. Inflammation, infection and aortic valve sclerosis; insights from the olmsted county (Minnesota) population / Y. Agmon, B.K. Khandheria, A. Jamil Tajik [et al.] // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 174. - P. 337-342.

21. Akahori, H. Interaleaflet haemorrage as a mechanism of rapid progression of stenosis in bicuspid aortic valve / H. Akahori, T. Tsujino, Y. Naito [et al.] // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 167. - P. 514-518.

22. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes / Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32 (Suppl 1). - S13-S61.

23. Ardehali, R. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on the progression of aortic sclerosis and mortality / R. Ardehali, N. J. Leeper, A. M. Wilson [et al.] // J Heart Valve Dis. - 2012. Vol.21. - P. 337e43.

24. Audet, A. Amyloid substance within stenotic aortic valves promotes mineralization / A. Audet, N. Cote, C. Couture [et al.] // Histopathology. -2012. - Vol. 61. - P. 610-619.

25. Avakian, A. D. Apolipoproteins AI, B and E polymorphisms in severe aortic valve stenosis / A. D. Avakian, J. M. Annicchino-Bizzacchi, M. Grinberg [et al.] // Clin Genet. - 2001. - Vol. 60. - P. 381-384.

26. Bakaeen, F. G. Severe aortic stenosis in a veteran population: treatment considerations and survival / F. G. Bakaeen, D. Chu, M. Ratcliffe [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2010. - Vol. 89. - P. 453-458.

27. Banerjee, I. Relationship between paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and susceptibility of stroke: a meta-analysis / I. Banerjee // Eur J Epidemiol. - 2010. - Vol. 25 (7). - P. 449-458.

28. Baumgartner, H. Echocardiographic assessment of valve stenosis : EAE / ASE recommendations for clinical practice / H. Baumgartner, J. Hung, J. Bermejo [et al.] // Eur J Echocardiogr. - 2009. -Vol. 10. - P. 1-25.

29. Blatter-Garin, M.C. Aspirin use is associated with higher serum concentrations of the anti-oxidant enzyme, paraoxonase-1 / M.C. Blatter-

Garin, B. Kalix, S. De Pree [et al.] // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46 (4). - P. 593.

30. Bonominia, F. Apolipoprotein E and its role in aging and survival / F. Bonominia, F. Filippinia, T. Hayekb [et al.] // Experimental Gerontology. -2010. - Vol. 45 (2). - P. 149-157.

31. Bounafaa, A. Association between paraoxonase-1 (PON-1) polymorphisms and the risk of acute coronary syndrome in a North African population / A. Bounafaa, H. Berrougui, N. Ghalim [et al.] / PloS One. - 2015. - Vol. 10 (8). -e0133719.

32. Braunwald, E. and Goldman L. Primary cardiology / E. Braunwald, L. Goldman // Philadelphia: W. B. Saunders Company, 2003.

33. Braunwald, E. Physicalexamination / E. Braunwald. - Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. - Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1988. - 13-41 p.

34. Breithardt, G. Native valve disease in patients with non-valvular atrial fibrillation on warfarin or rivaroxaban / G. Breithardt, H. Baumgartner, S.D. Berkowitz // Heart. - 2016. - Vol. 102. - P. 1036-1043.

35. Briand, M. Metabolic syndrome negatively influences disease progression and prognosis in aortic stenosis / M. Briand, I. Lemieux, J. G. Dumesnil [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47. - P. 2229-2236.

36. Brophy, V. H. Effects of 5' regulatory-region polymorphisms on paraoxonase-gene (PON-1) expression / V. H. Brophy, R. L. Jampsa, J. B. Clendenning[et al.] // Am J Hum Genet. - 2001. - Vol. 68. - P. 1428-1436.

37. Brown, M. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) / M. Brown, C. Palmer, A. Castaigne [et al.] // The Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 345-366.

38. Burdon, K. P. Association of genes of lipid metabolism with measures of subclinical cardiovascular disease in the Diabetes Heart Study / K. P. Burdon,

C. D. Langefeld, S. R. Beck [et al.] // J Med Genet. - 2005. - Vol. 42. - P. 720-724.

39. Busseuil, D. Regression of aortic valve stenosis by ApoA-1 mimetic peptide infusions in rabbits / D. Busseuil, Y. Shi, M. Mecteau [et al.] // Br J Pharmacol. - 2008. - Vol. 154. - P. 765-773.

40. Cagirci, G. Paraoxonase activity might be predictive of the severity of aortic valve stenosis / G. Cagirci, S. Cay, O. Karakurt [et al.] // J Heart Valve Dis. -2010. - Vol. 19(4). - P. 453-461.

41. Campeau, L. Letter: Grading of angina pectoris / L. Campeau // Circulation. -1976. - Vol. 54 (3). - P. 522-523.

42. Carabello, B. A. Aortic stenosis / B. A. Carabello, W. J. Paulus // Lancet. -2009. - Vol. 373. - P. 956-966.

43. Chan, K. L. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis. Results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial / K. L. Chan, K. Teo, J.G. Dumesnil [et al.] Tam J.Circulation. - 2010. - Vol.121. - P.306e14.

44. Chasman, D.I. Qualitative and quantitative effects of APOE genetic variation on plasma C-reactive protein, LDL-cholesterol, and apoE protein // D.S. Chasman, P. Kozlowski, R.Y. Zee, D.J. Kwiatkowski // Genes and Immunity. - 2006. - Vol.7. - P. 211-219.

45. Cleland, J. G. The EuroHeart Failure survey programme-- a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis / J. G. Cleland, K. Swedberg, F. Follath [et al.] // Eur Heart J. - 2003. - Vol. 24(5). - P. 442-495.

46. Cockerill, G.W. High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules / G. W. Cockerill, K. A. Rye, J. R. Gamble [et al.] - J Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1995. - Vol. 15(11). - P. 1987-1994.

47. Coombes, R. H. Relationship of human paraoxonase-1 serum activity and genotype with atherosclerosis in individuals from the Deep South / R. H.

Coombes, J. A. Crow, M. B. Dail [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2011.

- Vol. 21 (12). - P. 867-875.

48. Corbo, R. M. An investigation of human apolipoproteins B and E polymorphisms in two African populations from Ethiopia and Benin / R. M. Corbo, R Scacchi O. Rickards [et al.] // Am J Human Biol. - 1999. - Vol. 11 (3). - P. 297-304.

49. Corella, D. Associations of LPL and APOC3 gene polymorphisms on plazma lipids in a Mediterranean population : interaction with tobacco smoking and the APOE locus / D. Corella, M. Guillen, C. Saiz, et al // J Lipid Res. - 2002.

- Vol. 43. - P. 416-427.

50. Costa, L. G. Modulation of paraoxonase (PON1) activity / L. G. Costa, A. Vitalone, T. B. Cole, C. E. Furlong // Biochem Pharmacol. - 2005. - Vol. 69.

- P. 541-550.

51. Cowell, S. J. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis / S.J. Cowell, D. E. Newby, R. J. Prescott [et al.] // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352. - P.2389e97

52. Davies, G. A genome-wide association study implicates the APOE locus in nonpathological cognitive ageing / G. Davies, S. E. Harris, C. A. Reynolds, [et al.] // Mol Psychiatry. - 2014. - Vol. 19 (1). - P. 76-87. doi: 10.1038/mp.2012.159. Epub 2012 Dec 4.

53. Davignon, J. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis / J. Davignon, R. E. Gregg, C. F. Sing // Arteriosclerosis. - 1988. - Vol. 8. - P. 121.

54. Deakin, S. P. Genetic and environmental factors modulating serum concentrations and activities of the antioxidant enzyme paraoxonase - 1 / S. P. Deakin, R. W. James // Clin Sci. - 2004. - Vol. 107. - P. 435-447.

55. Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects // JAMA. - 2013. - Vol. 310 (20). - P. 2191-2194.

56. Dimitrow, P. P. The influence of statins on levels of calcification biomarkers in patients with aortic sclerosis or mild aortic stenosis / P. P. Dimitrow, M. Jawie, J. Gackowski// J Heart Valve Dis. - 2011. - Vol. 20. - P. 18e22

57. Draganov, D. I. Pharmacogenetics of paraoxonases: a brief review / D. I. Draganov, B. N. La Du // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2004. -Vol. 369. - P. 78-88.

58. Draganov, D. I. Rabbit serum paraoxonase 3 (PON3) is a high density lipoprotein - associated lactonase and protects low density lipoprotein against oxidation / D. I. Draganov, P. L. Stetson, C. E. Watson [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275 (33). - P. 435 - 442.

59. Drolet, M. C. A high fat / high carbohydrate diet induces aortic valve disease in C57BL / 6J mice / M. C. Drolet, E. Roussel, Y. Deshaies [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47. - P. 850-855.

60. Edwards, J. E. Pathology of acquired valvular disease of the heart / J. E. Edwards // Seminars in roentgenol. - 1979. - Vol. 14. - P. 96-115.

61. Elahi, M.M. One problem two issues! Left ventricular systolic and diastolic dysfuntion in aortic stenosis / M.M. Elahi, A. Chuang, M.J. Ewing [et al.] // Ann Transl Med. - 2014. - Vol. 2 (1). - P. 12-25.

62. Eom, S. Y. Effects of intronic and exonic polymorphisms of paraoxonase 1 (PON1) gene on serum PON1 activity in a Korean population / S. Y. Eom, Y. S. Kim, C. J. Lee [et al.] // J Korean Med Sci. - 2011. - Vol. 26(6). - P. 720725.

63. Faggiano P. Epidemiology and cardiovascular risk factors of aortic stenosis / P. Faggiano, F. Antonini-Canterin, F. Baldessin // Cardiovasc Ultrasound. -l2006. - Vol. 4. P. 27.

64. Fang, D. H. Differential effects of paraoxonase 1 (PON1) polymorphisms on cancer risk: evidence from 25 published studies / D. H. Fang, C. H. Fan, Q. Ji [et al.] // Mol Biol Rep. - 2012. - Vol. 39 (6). - P. 6801-6809.

65. Farhat, G. N. Volumetric and areal bone mineral density measures are associated with cardiovascular disease in older men and women: the health,

aging and body composition study / G. N. Farhat, E. S. Strotmeyer, A. B. Newman [et al.] // Calcif Tissue Int. - 2006. - Vol. 79. - P. 102-111.

66. Farhat, G. N. Volumetric BMD and vascular calcification in middle-aged women: the study of women's health across the nation / G. N. Farhat, J. A. Cauley, K. A. Mattews, A. B. Newman [et al.] // J Bone Miner Res. - 2006. -Vol. 21. - P. 1839-1846.

67. Frost, M. L. Relationship of calcification of atherosclerotic plaque and arterial stiffness to bone mineral density and osteoprotegerin in postmenopausal women referred for osteoporosis screening / M. L. Frost, R. Grella, S. C. Millasseau [et al.] // Calcif Tissue Int. - 2008. - Vol. 83. - P. 112-120.

68. Fuhrman, B. Paraoxonase 1 (PON1) is present in postprandial chylomicrons / B. Fuhrman, N. Volkova, M. Aviram // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 180. -P. 55-61.

69. Gaidukov, L. ApoE induces serum paraoxonase PON1 activity and stability similar to ApoA-1 / L. Gaidukov, R.I. Viji, S. Yacobson [et al.] / Biochemistry. - 2010. - Vol. 49 (3). - P. 532-540.

70. Galante, A. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis / A. Galante, A. Pietroiusti, M. Vellini [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2001. - Vol. 38. - P. 1078-1082.

71. Garg, V. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease / V. Garg, A.N. Muth, J.F. Ransom [et al.] // Nature. - Vol. 437 (2005). - P. 270-274.

72. Gotoh, T. Kuroda T, Yamasawa M, et al.Correlation between lipoprotein(a) and aortic valve sclerosis assessed by echocardiography (the JMS Cardiac Echo and Cohort Study) / T. Gotoh, T. Kuroda, M. Yamasawa [et al.] // Am J Cardiol. - 1995. - Vol. 76. - P. 928-932.

73. Gunduz, H. Can serum lipid and CRP levels predict the "severity"of aortic valve stenosis? / H. Gunduz, R. Akdemir, E. Binak [et al.] // Acta Cardiol. -2003. - Vol. 58. - P. 321-326.]

74. Gungor, O. Serum paraoxonase 1 activity predicts arterial stiffness in renal transplant recipients / O. Gingor, F. Kircelli, M. S. Demirci, [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2011. - Vol. 18 (10). - P. 901-905.

75. Gungor, O. The associations between serum paraoxonase 1 activity and carotid atherosclerosis in renal transplant patients / O. Gungor, E. Kismali, A. R. Sisman [et al.] // Clin Nephrol. - 2013. - Vol. 80 (3). - P. 198-202.

76. Gupta, N. Serum paraoxonase-1 (PON1) activities (PONase / AREase) and polymorphisms in patients with type 2 diabetes mellitus in a North-West Indian population / N. Gupta, B. K. Binukumar, S. Singh, [et al.] // Gene. -2011. - Vol. 487 (1). - P. 88-95.

77. Ham, T. The receptor binding domain of apolipoprotein E is responsible for its antioxidant activity / T. Ham, A. Kodyawala, D. Y. Hui // Biochemistry. -2005. - Vol. 44. - P. 7577-7582.

78. Harold, D. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease / D. Harold // Nat Genet. -2009. - Vol. 41. - P. 1088-1093.

79. Hasdai, D. Acute coronary syndromes in patients with pre-existing moderate to severe valvular disease of the heart: lessons from the Euro-Heart Survey of acute coronary syndromes / D. Hasdai, E. I. Lev, S. Behar [et al.] // Eur Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 623-641.

80. Helske, S. Induction of local angiotensin ll-producing systems in stenotic aortic valves / S. Helske, K. A. Lindstedt, M. Laine, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol. 44. - P. 1859-1866.

81. Hoagland, P. M. Case-control analysis of risk factors for presence of aortic stenosis in adults (age 50 years or older) / P. M. Hoagland, E. F. Cook, M. L. Flatley [et al.] // Am J Cardiol. - 1985. - Vol. 55. - P. 744-747.

82. Horne, B.D. Evidence for a heritable component in death resulting from aortic and mitral valve diseases / B.D. Horne, N.J. Camp, J.B. Muhlestein [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 3143-3148.

83. Hubacek, J. Effect of apolipoprotein E polymorphism on statin-induced decreases in plasma lipids and cardiovascular events / J. Hubacek, M. Vrablik // Drug Metabolism and Drug Interactions. - 2001. - Vol. 26 (1). - p. 13-20.

84. Jaramillo-Correa, J. P. Population genetic analysis of the genes APOE, APOB (3'VNTR) and ACE in some black and amerindian communities from Columbia / J. P. Jaramillo-Correa, G. Keyex, M. Ruiz - Garcia [et al.] // Hum Hered. - 2001. - Vol. 52. - P. 14-33.

85. Jarvik, G. P. Paraoxonase (PON1) phenotype is a better predictor of vascular disease than is PON1 (192) or PON1 (55) genotype / G. P. Jarvik, L. S. Rozek, V. H. Brophy [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2441-2447.

86. Kamboh, M. I. A novel mutation in the apolipoprotein E gene (APOE*4 Pittsburgh) is associated with the risk of late-onset Alzheimer's disease / M. I. Kamboh, C. E. Aston, J. Perez-Tur [et al.] // Neurosci Lett. - 1999. - Vol. 263 (2-3). - P. 129-132.

87. Kasprzak, M. P. PON1 status evaluation in patients with chronic arterial occlusion of lower limbs due to atherosclerosis obliterans / M. P. Kasprzak, M. Iskra, W. Majewski [et al.] // Arch Med Sci. - 2014. - Vol. 10 (6). - P. 1101-1108.

88. King, R. M. The association of unexplained gastrointestinal bleeding with calcific aortic stenosis / R. M. King, J. R. Pluth, E. R. Giuliani // Ann Thorac Surg. - 1987. - Vol. 44. - P. 514-516.

89. Kotur-Stevuljevic, J. Oxidative stress and paraoxonase 1 status in acute ischemic stroke patients / J. Kotur-Stevuljevic, N. Bogavac-Stanojevic, Z. Jelic-Ivanovic [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 241 (1). - P. 192-198.

90. Kuchta, A. PON-1 activity and plasma 8-isoprostane concentration in patients with angiographically proven coronary artery disease / A. Kuchta, A. Strzelecki, A. Cwiklinska [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2015. - Epub 2015 Nov 30. 5136937. doi: 10.1155/2016/5136937.

91. Kutikhin, A. G. Genetic predisposition to calcific aortic stenosis and mitral annular calcification / A. G. Kutikhin, A. E. Yuzhalin, E. B. Brusina [et al.] // Mol Biol Rep. - 2014. - Vol. 41(9). P. 5645-5663.

92. Lada, A.T. Associations of low density lipoprotein particle composition with atherogenesity / A.T. Lada, L.L. Rudel // Curr Opin Lipidol. - 2004. - Vol. 15 (1). - P. 19-24.

93. Lambert, J. C. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease / J. C. Lambert // Nat Genet. -2009. - Vol. 41. - P. 1094-1099.

94. Lamia, F. Relationship between ApoE gene polymorphism and coronary heart disease in Gaza Strip / F. Lamia, A. Marrzoq, F. A. Sharif [et al.] // J Cardiovasc Dis Res. - 2011. - Vol. 2 (1). - P. 29-35.

95. Lariffa, L. Association of APOE gene polymorphism with lipid profile and coronary artery disease in Afro-Caribbeans / L. Lariffa, C. Armand, J. Bangou // PloS One. - 2017. - Vol. 12 (7). doi: 10.1371/journal.pone.0181620.

96. Larkin, L. Regulation of apolipoprotein E production in macrophages / L. Larkin, L.M. Khachigian, W. Jessup // Int J Mol Med. - 2000. - Vol. 6 (3). -P. 253-258.

97. Lerman, D. A. Calcific aortic valve disease: molecular mechanisms and therapeutic approaches / D. A. Lerman, S. Prasad, N. Alotti // Eur Cardiol. -2015. - Vol.10(2). - P.108-112.

98. Levine, S.A. Clinical auscultation of the heart / S.A. Levine, W.P. Harvey // Philadelphia. - W.B. Saunders Company. - 1959.

99. Lewis, J.P. PON1 Q192R variant and clopidogrel efficacy: fact or fiction? / J.P. Lewis, A.R. Shuildiner // Circ Cardiovasc Genet. - 2012. - Vol. 5 (2). -P. 153-155.

100. Li, H. L. Paraoxonase gene polymorphisms, oxidative stress and diseases / H. L. Li, D. P. Liu, C. C. Liang // J Mol Med. - 2003. - Vol. 81. - P. 766-779.

101. Liberman, M. Oxidant generation predominates around calcifying foci and enhances progression of aortic valve calcification / M Liberman, E. Bassi,

V.K. Martinatti [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Vol. 28. -P. 463-470.

102. Lindroos, M. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample / M. Lindroos, M. Kupari, J. Heikkila, R. Tilvis // J Am Coll Cardiol. - 1993. - Vol. 21. - P. 1220 - 1225.

103. Liu, C.C. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy / C.C. Liu, T. Kanekiyo, H. Xu, G. Bu // Nat Rev Neurol. - 2013. -Vol. 9 (2). - P. 106-118.

104. Lommi, J. I. High-density lipoproteins (HDL) are present in stenotic aortic valves and may interfere with the mechanisms of valvular calcification / J. I. Lommi, P. T. Kovanen, M. Jauhiainen [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. -Vol. 219. - P. 538-544.

105. Lu, Y. Exploring genetic determinants of plasma total cholesterol levels and their predictive value in a longitudinal study / Y. Lu, E.J. Feskens, J.M. Boer [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 213 (1). - P. 200-205.

106. Lucotte, G. Pattern of gradient of apolipoprotein E allele * 4 frecuencies in Western Europe / G. Lucotte, F. Loirat, S. Hazout // Hum Biol. - 1997. - Vol. 69. - P. 253-262.

107. Mackness, B. Effect of the human serum paraoxonase 55 and 192 genetic polymorphisms on the protection by high density lipoprotein against low density lipoprotein oxidative modification / B. Mackness, M. I. Mackness, S. Arrol [et al.] // FEBS Lett. - 1998. - Vol. 423. - P. 57-60.

108. Mackness, B. Paraoxonase-1 (PON-1) promoter region polymorphisms, serum PON-1 status and coronary heart disease / B. Mackness, W. Turkie, M. Mackness // Arch Med Sci. - 2013. - Vol. 9 (1). - P. 8-13.

109. Mackness, B. Paraoxonase-1 is not associated with coronary artery calcification in type 2 diabetes: results from the PREDICT study / B. Mackness, J. Marsillach, R. S. Elkeles [et al.] // Dis Markers. - 2012. - Vol. 33 (2). - P. 101-112.

110. Mackness, M. Human paraoxonase-1 (PON-1): gene structure and expression, promiscuous activities and multiple physiological roles / M. Mackness, B. Mackness // Gene. - 2015. - Vol. 567 (1). - P. 12-21.

111. Mackness, M. I. Serum paraoxonase activity in familial hypercholesterolaemia and insulin-dependent diabetes mellitus / M. I. Mackness, D. Harty, D. Bhatnagar [et al.] // Atherosclerosis. - 1991. - Vol. 86. - P. 193-198.

112. Mahley, R. W. Remnant lipoprotein metabolism: Key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E / R. W. Mahley, Z. S. Ji. // J Lipid Res. - 1999. - Vol. 40. - P.: 1-16.

113. Mahley, R. W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology / R. W. Mahley // Science. - 1988. - Vol. 240(4852). P. 622-652.

114. Marchegiani, F. Paraoxonase 1: genetics and activities during aging / F. Marchegiani, M. Marra, F. Olivieri [et al.] // Rejuvenation Res. - 2008. - Vol. 11. - P. 113-127.

115. Martin, L. J. Evidence in favor of linkage to human chromosomal regions 18q, 5q and 13q for bicuspid aortic valve and associated cardiovascular malformations / L.J. Martin, V. Ramachandran, L.H. Cripe [et al.] //Hum Genet. - 2007. - Vol. 121. - P. 275-284.

116. Masemola, M.L. Apolipoprotein E genotypes and their relation to lipid levels in a rural South African population / M.L. Masemola, M. Alberts, P. Urdal // Scandinavian journal of public health. Supplement. - 2007. - Vol. 69. - P. 60-5.

117. Mautner, G. C. Clinical factors useful in predicting aortic valve structure in patients over 40 years of age with isolated valvular aortic stenosis / G. Mautner, S. L. Mautner, R. O. Cannon [et al.] // Am J Cardiol. - 1993. - Vol. 72. - P. 194-198.

118. McElveen, J. Distribution of paraoxon hydrolytic activity in the serum of patients after myocardial infarction / J. McElveen, M. I. Mackness, C. M. Colley [et al.] // Clin Chem. - 1986. - Vol. 32. - P. 671-673.

119. Mochizuki, H. Human PON-2 gene at 7q21.3: cloning, multiple mRNA forms and missense polymorphisms in the coding sequence / H. Mochizuki, S. W. Scherer, T. Xi [et al.] // Gene. - 1998. - Vol. 213. - P. 149-157.

120. Mohler, E. R. Development and progression of aortic valve stenosis: atherosclerosis risk factors—a causal relationship? A clinical morphologic study / E. R. Mohler, M. J. Sheridan, R. Nichols [et al.] // Clin Cardiol. - 199. - Vol. 14. - P. 995-999.

121. Mohty, D. Association between plasma LDL particle size, valvular accumulation of oxidized LDL and inflammation in patients with aortic stenosis / D. Mohty, P. Pibarot, J. P. Despres [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 187-193.

122. Moncheberg, J.G. Der normale histologischeBau und die ScleroseAortenklappen / J.G. Moncheberg // Virchows Archiv fur pathologische Anatomie und Physiology und fur Klinische Medizin. - 1904. -Bd. 176. - S. 472-496.

123. Mooijaart, S. P. ApoE plasma levels and risk of cardiovasvascular mortality in old age / S. P. Mooijaart, Jimmy F. P. Berbe'e, D. van Heemst [et al.] // PLoS Medicine. - 2006. - Vol. 3 (6). - P. 176- 186.

124. Moura, L. M. Relationship of PON1 192 and 55 gene polymorphisms to calcific valvular aortic stenosis / L. M. Moura, S. Faria, M. Brito [et al.] // Am J Cardiovasc Dis - 2012. - Vol. 2(2). P. 123-152.

125. Moura, L.M. Rosuvastatin affecting aortic valve endothe-lium to slow the progression of aortic stenosis / L. M. Moura, S.F. Ramos, J. L. Zamorano [et al.] J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 554e61.

126. National Center for Biothechnology Information: [сайт]. URL: https : //www.ncbi.nlm.nih.gov

127. Navab, M. Middly oxidized LDL induces an increased apolipoprotein J / paraoxonase ratio / M. Navab, S. Hama-Levy, B. J. Van Lenten [et al.] // J Clin Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 2005-2019.

128. Neale, M.C. ApoE polymorphism accounts for only part of the genetic variation in quantitative ApoE levels // M.C. Neale, L.M. Havekes, D.I. Boomsma // Genet Epidemiol. - 2000. - Vol. 18. - P. 331-340.

129. Novaro, G.M. Pearce GL, Sprecher DL, Griffin BP.Comparison of cardiovascular risk and lipid profiles in patients undergoing aortic valve surgery versus those undergoing coronary artery bypass grafting / G. M. Novaro, G.L. Pearce, D. L. Sprecher [et al.] // J Heart Valve Dis. - 2001. -Vol. 10. - P.19-24.

130. Novaro, G.M. Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease / G.M. Novaro, R. Sachar, G. L. Pearce [et al.] // Circulation 2003. - Vol. 108. №15. - P. 1804-1808.

131. O' Brien, K.D. Apolipoproteins B, (a) and E accumulate in the morphologically early lesion of «degerative» valvular aortic stenosis / K. D. O' Brien, D. D. Reichenbach, S. M. Marcovina [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 523-532.

132. O' Brien, K.D. Association of Angiotensin-converting enzyme with low-density lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma / K. D. O' Brien, D. M. Shavelle, M. T. Caulfield [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2224-2230.

133. O'Brien, K. D. Epidemiology and genetics of calcific aortic valve disease / K. D. O'Brien // J Investig Med. - 2007. - Vol. 55(6). - P.284-291

134. Olsen, M. H. Effect of losartan versus atenolol on aortic valve sclerosis (a LIFE substudy) // M. H. Olsen, K. Wachtell, J. N. Bella [et al.] // The Am J Cardiol. - 2004. Vol. 94. - P. 1076.

135. Olsson, M. Accumulation of T-lymphocytes and expression of interleukin-2 receptors in nonrheumatic stenotic aortic valves / M. Olsson, C. J. Dalsgaard,

A. Haegerstrand [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 1994. - Vol. 23. - P. 11621170.

136. Olsson, M. Presence of oxidized low density lipoprotein in nonrheumatic stenotic aortic valves / M. Olsson, J. Thyberg, J. Nilsson // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1999. - Vol. 19. -- P. 1218-1222.

137. Orth, M. Effects of a frequent apolipoprotein E isoform, apoE4 freiburg (leu28^pro), on lipoproteins and the prevalence of coronary artery disease in whites / M. Orth, W. Weng, H. Funke [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 1999. - Vol. 19. - P. 1306-1315.

138. Ortlepp, J.R. The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis / J.R. Ortlepp, R. Hoffmann, F. Ohme [et al.] // Heart. - 2001. - Vol. 85(6). P. 635-638.

139. Otto, C. M. Characterization of the early lesion of «degerative» valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies / C. M. Otto, J. Kuusisto, D. D. Reichenbach [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - P. 844-853.

140. Otto, C. M. Why is aortic sclerosis associated with adverse clinical outcomes? / C. M. Otto // J Amer Coll Cardiology. - 2004. - Vol. 43. - P. 176-178.

141. Pai, R. G. Malignant natural history of asymptomatic severe aortic stenosis: benefit of aortic valve replacement / R. G. Pai, N. Kapoor, R. C. Bansal, P. Varadarajan // Ann Thorac Surg. - 2006. - Vol. 82. - P. 2116-2122.

142. Passik, C. S. Temporal changes in the causes of aortic stenosis: a surgical pathologic study of 646 cases / C.S. Passik, D.M. Ackermann, J. R. Pluth // Mayo Clin Proc. - 1987. - Vol/ 62(2). - P. 119-142.

143. Perera, S. Outcomes of patients with untreated severe aortic stenosis in real-world practice / S. Perera, N. Wijesingle, E. Ly // New Zeeland Medical Journal. - 2011. - Vol. 124 (1345).

144. Perez-Herrera, N. Pon1 Q192R polymorphism is associated with lipid profile in Mexican men with Mayan ascendancy / N. Perez-Herrera, C. May-Pech, I. Hernandez-Ochoa [et al.] // Exp Mol Pathol. - 2008. - Vol. 85. - P. 129-134.

145. Probst, V. Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France / V. Probst, S. Le Scouarnec S, Legendre A et al.. Circulation 2006; 113:856-860.

146. Rajamannan, N.M. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced calcification in the aortic valves via the Lrp5 receptor pathway / N. M. Rajamannan, M. Subramaniam, F. Caira [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 1229-1234.

147. Rajamannan, N. M. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype / N. M. Rajamannan, M. Subramaniam, D. Rickard [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 2181-2184.

148. Rajamannan, N. M. Hypercholesterolemic aortic-valve disease / N. M. Rajamannan, W. D. Edwards, T. C. Spelsberg // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 717-718.

149. Rajamannan, N. M. Oxidative-mechanical stress signals stem cell niche mediated Lrp5 osteogenesis in eNOS (-/-) null mice / N. M. Rajamannan // J Cell Biochem. - 2012. - Vol. 113. - P. 1623-1634.

150. Rajamannan, N. M. The lipid hypothesis in calcific aortic valve disease the role of the multi-ethnic study of atherosclerosis /N. M. Rajamannan, L. Moura // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - Vol. 36. - P. 774-776.

151. Rapp A. H. Prevalence of coronary artery disease in patients with aortic stenosis with and without angina pectoris / A. H. Rapp, L. D. Hillis, R. A. Lange [et al.] // Am J Cardiol. - 2001. - Vol. 87. - P. 1216-1217.

152. Rasmussen, K.L. Plasma levels of apolipoprotein E, APOE genotype and risk of dementia and ischemic heart disease: A review / K.L. Rasmussen // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 255. - P. 145-155.

153. Rezeli, M. Quantification of total apolipoprotein E and its specific isoforms in cerebrospinal fluid and blood in Alzheimer's disease and other neurodegerative diseases / M. Rezeli, H. Zetterberg, K. Blennow // EuPA Open Proteomics. - 2015. - Vol. 8. - P. 137-143.

154. Roberts, W.C. Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation / W. C. Roberts, J. M. Ko // Circulation. - 2005. - Vol. 111(7). - P. 920-925]

155. Rosenhek, R. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis / R. Rosenhek, T.G. Binder, et al. // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343(9). - P. 611-618.

156. Rossebo, A. B. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis / A. B. Rossebo, T. R. Pedersen, K. Boman [et al.] // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. - P.1343e56.

157. Sanchez, P.L. Relation of circulating C-reactive protein to progression of aortic valve stenosis / P.L. Sanchez, J.L. Santos, J.C. Kasci [et al.] // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 90-93.

158. Sathyamurthy, I. Risk factor profile of calcific aortic stenosis / I. Sathyamurthy, S. Alex, K. Kirubakaran // Indian Heart J. - 2016. - Vol. 68 (6). - P. 828-831.

159. Scott, J. Localization of genes encoding apolipoprotein CI, CII and E to the p13 -> cen region of human chromosome 19 / J. Scott, T. J. Knott, D. J. Shaw [et al.] // Hum Genet. - 1985. - Vol. 71. - P. 144-146.

160. Scowasch, D. Tissue resident C-reactive protein in degenerative aortic valves: correlation with serum C-reactive protein concentrations and modification by statins / D. Scowasch, S. Schrempf, C.J. Preusse [et al.] // Heart. - Vol. 92 (4) - P. 495-8.

161. Shao, J. S. Inflammation and the osteogenic regulation of vascular calcification: a review and perspective / J. S. Shao, S.L. Cheng, J. Sadhu // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 579-592

162. Shih, D. M. Combined serum paraoxonase knockout / apolipoprotein E knockout mice exhibit increased lipoprotein oxidation and atherosclerosis / D. M. Shih, Y. R. Xia, X. P. Wang [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. -P. 17527-17535.

163. Shrivastava, A.K. C-reactive protein, inflammation and coronary heart disease / A.K. Shrivastava, H.V. Singh, A. Raizada, S.K. Singh // The Egyptian Heart Journal. - 2015. - Vol. 67 (2). - P. 89-97.

164. Sider, K.L. Animal models of calcific aortic valve disease / K.L. Sider, M.C. Blaser // International Journal of Inflammation. - 2011. - Vol.4. - P. 125-137.

165. Smith, J. G. Cohorts for heart and aging research in genetic epidemiology (CHARGE) extracoronary calcium working group. Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis / J. G. Smith, K. Luk, C. A. Schulz [et al.] // J Am Med Assoc. - 2014. - Vol. 312. - P. 1764-1771.

166. Song, Y. Meta-analysis: Apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease / Y. Song, M. J. Stampfer, S. Liu // Ann Intern Med. - 2004. -Vol. 141. - P. 137-147.

167. Soran, H. Antioxidant properties of HDL / H. Soran, J. D. Schofield, P. N. Durrington // Front Pharmacol. - 2015. - Vol. 6. - P. 222.

168. Sritharen, Y. Pathophysiology of aortic valve stenosis: is it both fibrocalcific and sex specific? / Y. Sritharen, M. Enriquez-Sarano, H.V. Schaff [et al.] // Physiology (Bethesda). - 2017. - Vol. 32, № 3. - P. 182-196.

169. Stewart, B. F. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular health study / B. F. Stewart, D. Siscovick, B. K. Lind [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - P. 630-634.

170. Su, N. D. Oxidative inactivation of lactonase activity of purified human paraoxonase 1 (PON1) / N. D. Su, N. D. Hung, P. Cheon-Ho [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1790. - P. 155-160.

171. Sverdlov, A. L. Pathogenesis of aortic stenosis: not just a matter of wear and tear / A. L. Sverdlov, D.T. Ngo, M. J. Chapman [et al.] // Am J Cardiovasc Dis. - 2011. - Vol. 1(2). - P. 185-199.

172. Taddei, K. Increased plasma apolipoprotein E (apoE) levels in Alzheimer's disease / K. Taddei, R. Clarnette, S.E. Grandy, R.N. Martins // Neurosci Lett. - 1997. - Vol. 223 (1). - P. 29-32.

173. Tanaka, K. Age-associated aortic stenosis in apolipoprotein E-deficient mice / K. Tanaka, M. Sata, D. Fukuda [et al.] // I Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 46 (1). - P. 134-141.

174. Tarantini, G. Prevalence and impact of atrial fibrillation in patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement: An Analysis From the SOURCE XT Prospective Multicenter Registry / G. Tarantini, M. Mojoli, S. Windecker // JACC Cardiovasc Interv. - 2016. - Vol. 9 (9). - P. 937-46.

175. Thyagarajan, B. Factors associated with paraoxonase genotypes and activity in a diverse, young, healthy population: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study / B. Thyagarajan, D.R. J.r Jacobs, J.J. Carr [et al.] // Clin Chem. - 2008. - Vol. 54. № 4. - P. 738-784.

176. Tward, A. Decreased atherosclerotic lesion formation in human serum paraoxonase transgenic mice / A. Tward, Y. R. Xia, X. P. Wang [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 484-490.

177. Utermann, G. Polymorphism of apolipoprotein E and occurrence of dysbetalipoproteinemia in man / G. Utermann, M. Hess, A. Steinmetz // Nature. - 1977. - Vol. 269. - P. 604-607.

178. Van den Elzen, P. Apolipoprotein-mediated pathways of lipid antigen presentation / P. van den Elzen, S. Garg, L. Leon [et al.] // Nature. - 2005. -Vol. 437 (7060). - P. 906-910.

179. Varadarajan, P. Clinical profile and natural history of 453 nonsurgically managed patients with severe aortic stenosis / P. Varadarajan, N. Kapoor, R. C. Bansal, R. G. Pai // Ann Thorac Surg. - 2006. - Vol. 82. - P. 2111-2115.

180. Veiga, L. Q192R polymorphism of the paraoxonase-1 gene as a risk factor for obesity in Portuguese women / L. Veiga, J. Silva-Nunes, A. Melao [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2011. - Vol. 164 (2). - P. 213-218.

181. Veyradier, A. Abnormal von Willebrand factor in bleeding angiodysplasias of the digestive tract / A. Veyradier, A. Balian, M. Wolf [et al.] // Gactrjenterology. - 2001. - Vol. 120. - P. 346-353.

182. Wacholder, S. Assessing the probability that a positive report is false: an approach for molecular epidemiology studies / S. Wacholder, S. Chanock, M. Garcia-Closas [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 434-442

183. Wang, Y. L. Association between Apolipoprotein E polymorphism and myocardial infarction risk: a systematic review and meta-analysis / Y. L. Wang, L. M. Sun, L. Zhang [et al.] // FEBS Open Bio. - 2015. - Vol. 5. - P. 852-858.

184. Warkentin, T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management / T.E. Warkentin // Br J Haemotol. - 2003. - Vol. 121 (4). - P. 535-55.

185. Watson A. D. Protective effect of high density lipoprotein associated paraoxonase. Inhibition of the biological activity of minimally oxidized low density lipoprotein / A. D. Watson, J. A. Berliner, S. Y. Hama [et al.] // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 96(6). - P. 2882-2891.

186. Weisgraber, K. H. Human E apoprotein heterogeneity: cysteine-arginine interchanges in the amino acid sequence of the apoE isoforms / K. H. Weisgraber, S. C. Rall, R. W. Mahley // Biol Chem. - 1981. - Vol. 256. - P. 9077-9083.

187. Wilmshurst, P. T. A case-control investigation of the relation between hyperlipidaemia and calcific aortic valve stenosis / P. T. Wilmshurst, R. N. Stevenson, H. Griffiths [et al.] // Heart. - 1997. - Vol. 78. - P. 475-479.

188. Wu, J. Paraoxonase gene polymorphisms and aortic calcification / J. Wu, Z. Jin, S. Y. Oh [et al.] // International Journal of Gerontology. - 2010. - Vol. 4 (4). - P. 192-196.

189. Wung, B. The prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease / B. Wung, G. Baron, E. G. Butchart [et al.] // Eur Heart J. - 2003. - Vol. ;24. - P.1231-1245.

190. Yamamoto, K. Prognostic factors for progression of early- and late-stage calcific aortic valve disease in Japanese Aortic Stenosis Study (JASS)

Retrospective Analysis / K. Yamamoto, H. Yamamoto, K. Yoshida [et al.] // Hypertens Res. - 2010.- Vol. 33. - P. 269-274.

191. Yamamoto, K. Risk Factors for progression of degenerative aortic valve disease in the japanese - The japanese aortic stenosis study (JASS) Prospective Analysis / K. Yamamoto, H. Yamamoto, M. Takeuchi [et al.] //Circulation Journal. - 2015. - Vol. 79 (9). - P. 1818-1825.

192. Yee-Moon Wang, A. Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: A Prospective Study/ A. Yee-Moon Wang, M. Wang, J. Woo [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2003. - Vol. 14. - P. 159.

193. Yilmaz, M. B. Lipid profile of patients with aortic stenosis might be predictive of rate of progression / M. B. Yilmaz, U. Guray, Y. Guray [et al.] // Am Heart J. - 2004. - Vol. 147. - P. 915-918.

194. Zhang, Y. Meta-analysis for the Association of Apolipoprotein E e2/ e3 / e4 polymorphism with coronary heart disease / Y. Zhang, H. Q. Tang, W. J. Peng, [et al.] // Chin Med J. - 2005. - Vol. 128 (10). - P. 1391-1398.

195. Zhou, Ch. Reduced paraoxonase-1 activity as a marker for severe coronary artery disease / C. Zhou, J. Cao, L. Shang [et al.] // Disease Markers. - 2013. - Vol. 35 (2). - P. 97-103.