Поиск путей повышения эффективности лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Воробьев, Николай Андреевич

• Воробьев, Николай Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воробьев, Николай Андреевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ЭПИТЕЛИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА (обзор литературы).

1.1 Определение.

1.2 Морфологические аспекты ГРРПЖ.

1.3 Развитие гормонорезистентности.

1.4 Современные подходы в терапии ГРРПЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск путей повышения эффективности лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы»

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. В РФ опухоли простаты находятся на 3-ем месте по уровню заболеваемости у мужчин после рака легкого и рака желудка, а по величине прироста - на первом. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, составляя в 2000 году 13,6 случаев, а в 2008 году 26,6 случаев на 100*000 мужского населения [1]. В настоящее время в, лечении больных распространенным РПЖ основное место занимает гормонотерапия, с помощью которой удается достичь лечебного эффекта более чем у 80 % пациентов. Однако-у всех этих больных рано или поздно наступает прогрессирование, но уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРРПЖ). Особенностью течения ГРРПЖ является потеря чувствительности раковых клеток к воздействию андрогенов и продолжающийся рост опухоли на фоне проводимой гормональной терапии.

В настоящее время эффективность схем химиотерапии ГРРПЖ остается низкой. Такие виды* лечения ГРРПЖ, как проведение второй линии гормонотерапии, местная или системная лучевая терапия, химиотерапия на основе митоксантрона способны оказывать лишь симптоматический эффект и применяются в качестве паллиативной помощи.

Ведется активный поиск новых вариантов лечения. Перспективы развития терапии ГРРПЖ связаны с изучением типичных молекулярных фенотипов опухоли и определением чувствительности* опухоли к лечению с использованием молекулярных маркеров.

Одним из путей улучшения результатов терапии злокачественных новообразований является индивидуализация лечения больных. Это возможно в том числе с помощью определения ведущих механизмов развития опухоли у каждого пациента и последующего назначения адекватной терапии.

На сегодняшний день известно множество факторов, способствующих развитию РПЖ и формированию гормонорезистентности. Некоторые из них также обусловливают устойчивость опухоли к лекарственным препаратам. Очевидно, что у разных больных ведущую роль играют различные механизмы; развития опухоли, что обуславливает необходимость индивидуального подхода к лечению. Однако на практике часто бывает недостаточно данных о том, какой; из механизмов является наиболее значимым для конкретного пациента^ В; то же время адекватное планирование.на этапе начала лечения может способствовать, увеличению времени до . формирования гормонорезистентности- и продолжительности1 жизни;

Ведется активная разработка новых препаратов для лечения ГРРПЖ. Однако лишь немногие из них обладают достаточной эффективностью и практически все имеют побочные эффекты разной степени выраженности. Самым эффективным и широко применяемым, классом противоопухолевых препаратов в лечении ГРРПЖ в настоящее время являются таксаны. Несмотря на это у части больных положительный эффект отсутствует вовсе, у других со временем развивается резистентность к проводимому лечению; На сегодняшний день механизмы резистентности к таксанам изучены лишь частично. Среди них выделяют мутации в гене, кодирующем (3-тубулин, различную экспрессию изотипов Р-тубулина. Отмечается связь резистентности к таксанам с пониженной экспрессией белка-ингибитора киназ р27 [163].

Определение резистентности к таксанам до * начала лечения может способствовать более адекватному планированию терапии и, как следствие, повышению её эффективности.

Цель исследования. Целью планируемого исследования является улучшение результатов лечения больных ГРРПЖ.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических и морфологических особенностей опухоли у больных РПЖ, способствующих быстрому формированию гормонорезистентности.

2. Построить прогностическую модель сроков формирования гормонорезистентности у больных раком предстательной железы.

3. Проанализировать эффективность монохимиотерапии доцетакселом в стандартном режиме у больных ГРРПЖ.

4. Проанализировать эффективность терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

5. Сравнить эффективность химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

6. Проанализировать частоту и характер осложнений терапии в используемых режимах.

7. Провести анализ молекулярно-генетических особенностей опухоли у больных ГРРПЖ и оценить предиктивную значимость молекулярно-генетических факторов для выбора схемы лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексный анализ клинико-морфологических параметров опухоли с помощью специально разработанной компьютерной программы способствует совершенствованию индивидуального прогнозирования агрессивности течения заболевания и сроков формирования вторичной гормонорезистентности.

2. Ввиду низкой токсичности и хорошей переносимости! терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть рекомендована больным, которым применение доцетаксела не показано п© причине тяжести состояния, обусловленной опухолевым процессом или сопутствующей патологией.

3. Ввиду отсутствия перекрестной резистентности терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть эффективной у больных ГРРПЖ, рефрактерных к стандартному лечению доцет&кселом.

Научная новизна. Впервые построена прогностическая модешь сроков формирования гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов. На основании математической модели разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать время до формирования гормонорезистентности и. продолжительность жизни в, зависимости от клинико-морфологических факторов. Получено Свидетельство Российской* Федерации о-государственной регистрации программы для ЭВМ №2010617586.

Впервые проведено клиническое исследование по определению зависимости между экспрессией III р-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом.

В рамках исследования впервые проведено сравнение эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме Иг циклофосфамидом в. режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

Практическая значимость работы. Создана математическая модель и компьютерная программа, позволяющая прогнозировать агрессивность течения болезни, сроки формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни больных РПЖ, что может способствовать индивидуальному планированию и улучшению результатов лечения.

Показано, что при наличии положительного эффекта (стабилизация или ответ по ПСА, уменьшение болей, улучшение качества жизни) и хорошей переносимости лечения, целесообразно не ограничивать длительность терапии доцетакселом определенным количеством циклов.

Изучена эффективность, безопасность и уточнены показания к терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

Показано, что : метрономная терапия; циклофосфамидом может быть эффективной при резистентности к стандартному лечению доцетакселом.

Апробация диссертации; Основные положения диссертации доложены на заседании экспертного совета Санкт-Петербурга по программе ФСР МФП ПТС "УМНИК',' (Санкт-Петербург, 2011), XI конференций4 молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2011" (24 мая 2011' г.,Санкт-Петербург, Россия), а также на совместном; заседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. H.H. Петрова. Работа удостоена почетной грамоты победителя программы ^Участник Молодежного Научно-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И:К.») и поддержана государственным финансированием (Госконтракт №9556р/14193 от 04.07.2011).

Структура; и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах, машинописного текста на! русском языке и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных ' исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения: Работа иллюстрирована 32 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 188 публикаций, в том числе 7 отечественных и 181 зарубежная.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Воробьев, Николай Андреевич

ВЫВОДЫ

1. Увеличение продолжительности эффективной гормонотерапии РПЖ коррелирует с увеличением продолжительности жизни больных после развития гормонорезистентности (коэффициент корреляции г=0,8 при р<0,001).

2. Выбор первой линии гормонального лечения является важным фактором, влияющим как на сроки формирования гормонорезистентности, так и на общую продолжительность жизни больных РПЖ. Наименьшие сроки до формирования гормонорезистентности и наименьшая продолжительность жизни больных РПЖ были отмечены при, использовании в качестве гормонотерапии, первой линии режима максимальной андрогенной блокады в виде комбинации "аналог ЛГ-РГ + стероидный антиандроген" и составили 18,0±20,6 месяцев и 21,5±8,8 месяцев соответственно.

3. Проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей .андрогенной блокады может способствовать увеличению периода до формирования гормонорезистентности (в 1,8 раза) и общей продолжительности жизни (в 1,7 раза).

4. Продолжительность жизни больных ГРРПЖ в отсутствии болевого синдрома достоверно выше, нежели при наличии болей. Так, медиана продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением скелета, в группе терапии доцетакселом составила 20,0±2,1 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома - 11,0±3,0 месяцев, (р=0,05). Медиана г продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома в группе терапии циклофосфамидом составила 20,6±2,2 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома - 11,0±4,6 месяцев, (Р=0,05).

5. При оценке эффективности лечения больных ГРРПЖ уровень ПСА как критерий ответа на терапию может использоваться только в совокупности с другими клиническими показателями (уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни, уменьшение измеримых очагов).

6. Не выявлено достоверных различий медианы продолжительности жизни больных ГРРПЖ в группах стандартного лечения доцетакселом (15,9±1,7 мес.) и метрономной терапии циклофосфамидом (15,4±2,2 мес.) (р=0,5). Токсические реакции III-IV степени при лечении доцетакселом в стандартном режиме отмечены в 33,3% случаев (10 пациентов). В группе метрономной терапии циклофосфамидом тяжелых токсических проявлений отмечено не было.

7. Экспрессия III ß-тубулина определяется у большинства больных ГРРПЖ и не может использоваться с целью прогнозирования эффективности планируемой терапии доцетакселом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование разработанной компьютерной программы "Прогнозирование сроков формирования и вариантов клинического течения гормонорезистентного рака предстательной железы" позволяет прогнозировать время наступления гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости как от клинико-морфологических факторов, так и от предполагаемой схемы терапии, тем самым способствуя индивидуализации, оптимизации выбора схемы и улучшению результатов лечения больных РПЖ.

2. Рекомендуется проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей андрогенной блокады (при условии достижения стойкой ремиссии на фоне проводимого лечения) с целью увеличения периода до формирования гормонорезистентности и увеличения продолжительности жизни.

3. Циклофосфамид в метрономном режиме обладает меньшей, чем доцетаксел, но терапевтически значимой эффективностью при ГРРПЖ, что наряду с хорошей переносимостью позволяет рекомендовать его в случае наличия противопоказаний к лечению таксанами, а также в качестве 2-й линии терапии у больных ГРРПЖ, устойчивых к терапии доцетакселом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воробьев, Николай Андреевич, 2011 год

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.-2010.-Т. 21, №3 (80) (прил. 1).-160с.

2. Жижин К.С. Медицинская статистика // М.: Феникс, 2007.-160с.

3. Зайцев В.М., Лифляндский B.F., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. // М.: Фолиант, 2006.-432с.

4. Нинул1 А.С. Оптимизация целевых» функций. Аналитика. Численные' методы.,Планирование эксперимента: //М.: Физматлит, 2009.-336с.

5. Сивков А. В., Аполихин О. И. Рак предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. // М'.: 2002.-С. 351—371.

6. Соколов Г.А., Сагитов Р.В. Введение в регрессионный анализ и' планирование регрессионных экспериментов в.экономике. // М.: Инфра-М, 20Ю.-208с.

7. Халафян. A.A. Statistica 6. Статистический, анализ данных. // М:: Бином-Пресс, 2007.-512с.

8. Abdulla A, Kapoor. А-. Emerging novel, therapies in the treatment of castrate-resistant prostate cancer // Can Urol Assoc J.-2011.-Vol. 5(2).-P. 120-133.

9. Adler HL, McCurdy MA,. Kattan MW, et al. Elevated levels of circulating interleukin-6 and transforming growth factor (31 in patients with metastatic prostatic carcinoma//JUrol.-1999.-Vol. 161.-P. 182-187.

10. Alers JC, Rochat J; Kritenburg P-J, et al. Identification of genetic markers, for, prostatic cancer progression//LabInvest.-2000.-Vol. 80.-P. 931-942.

11. Amerongen R., Berns A. TXR-1 mediated thrombospondin repression: a novel mechanism of resistance to taxanes? // Genes Dev.-2006.-Vol. 20(15).-P. 197581.

12. Anzick SL, Kononen J, Walker RL, et al. AIB1, a steroid receptor coactivator amplified in breast and ovarian cancer// Science.-1997.-Vol. 277.-P. 965-968.

13. Armas OA, Aprikian AG, Melamed J, et al. Clinical and pathobiological effects of neoadjuvant total androgen ablation on clinically localized prostatic carcinoma // Am J Surg Pathol.-1994.-Vol. 18.-P. 979-991.

14. Armstrong AJ, Garrett-Mayer E, de Wit R, et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer// Clin CancerRes.-2010.-Vol. 16(1).-P. 203-11.

15. Banerji U. Heat shock protein 90 as a drug target: some like it hot // Clin Cancer Res.-2009.-Vol. 15.-P. 9-14.

16. Beer TM, Slovin SF, Higano CS, et al. Phase I trial'of ipilimumab (IPI) alone and in combination with radiotherapy (XRT) in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) // J Clin Oncol.-2008.-Vol. 26.-Suppl; abstract 5004.

17. Bellmunt J, Rosenberg JE, Choueiri TK. Recent progress and pitfalls in testing novel agents in castration-resistant prostate cancer // Eur Urol.-2009.-Vol. 56(4).-P. 606-8.

18. Berthold DR, Pond GR, DeWitt R, et al. SurvivaLand PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to recieve docetaxel after mitoxantrone or vice versa// Ann Oncol.-2008.-Vol. 19(10).-P. 1749-53.

19. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study // J Clin Oncol.-2008.-Vol. 26(2).-P. 242-5.

20. Bertolini F., Paul S, Mancuso P, et al. Maximum tolerable dose and low-dose metronomic chemotherapy have- opposite effects on the mobilization and viability of circulating endothelial progenitor cells // Cancer Res.-2003.— Vol. 63. P.4342-4346.

21. Brandstrom A, Westin P, Bergh A, et al. Castration induces apoptosis in the ventral prostate but not in an androgen-sensitive prostatic adenocarcinoma in the rat // Cancer Res.-1994.-Vol. 54.-P. 3594-3601.

22. Brison O. Gene amplification and tumor progression // Biochim Biophys Acta.-1993.-Vol. 1155.-P. 25-41.

23. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, et al. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer // Cancer Res.-2000.-Vol. 60.-P. 1878.

24. Bruckheimer EM, Spurgers K, Weigel NL, et al. Regulation of Bcl-2 expression by dihydrotestosterone in hormone sensitive LNCaP-FGC prostate cancer cells //JUrol.-2003.-Vol. 169.-P. 1553-1557.

25. Buhmeida A, Pyrhônen S, Laato M, Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer // Diagn Pathol.-2006.-Vol. l.-P. 4-36.

26. Cha E, Fong L. Therapeutic vaccines for prostate cancer // Curr Opin Mol Ther.-2010.-Vol. 12.-P. 77-85.'

27. Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, et al. Insulin-like growth.factor-I (IGF-I) and IGF binding protein-3 as predictors of advanced-stage prostate cancer // J Natl Cancer Inst.-2002.-Vol. 94.-P; 1099-106.

28. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy // Nat Med.-2004.-Vol. 10.-P. 33-9.

29. Chi K, Bjartell.A, Dearnaley D, etal. Castration-resistant Prostate Cancer: From New Pathophysiology to New Treatment Targets // Eur Urol.-2009.-Vol. 56.-P. '594-605.

30. Chi KN, Hotte SJ, Yu E, et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-Oll in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer // J Clin Qncol.-2010.-Vol. 20.-P. 4247-4254.

31. Chodak GW, Kranc DM, Puy LA, et al. Nuclear localization of androgen receptor in heterogeneous samples of normal, hyperplastic and neoplastic human prostate // J Urol.-1992.-Vol. 147.-P. 798-803.

32. Coleman MP, Babb P, Mayer. D, et al. Cancer survival trends in England and Wales, 1971-1995: deprivation and NHS Region (CDROM). London: Office for National Statistics, 1999.

33. Colombel M, Symmans F, Gil S, et al: Detection of the apoptosis suppressing' oncoprotein bcl-2 in hormone refractory human prostate cancers // Am J'Pathol.-1993.-Vol. 143.-PJ 390-400.

34. Crundwell MC, Morton DG, Arkell DG, Phillips SM. Genetic instability in-incidentally discovered and advanced prostate cancer // BJU Int.-1999.-Vol. 84.-P. 123-127.

35. Culig Z, Hobisch A, Cronauer MV, et al. Mutant androgen receptor detected in an advanced stage prostatic carcinoma is activated by adrenal'androgens and progesterone//MolEndocrinol.-1993.-Vol. 7.-P. 1541-1550.

36. Cunningham JM, Shan A, Wick MJ, et al. Allelic imbalance and microsatellite instability in>prostatic adenocarcinoma // Cancer Res.-1996.-Vol. 56.-P. 44754482.

37. Dahiya R, Lee C, McCarville J, et al. High frequency of genetic instability of microsatellintes in human prostatic adenocarcinoma // Int J Cancer.-1997.-Vol. 72.-P. 762-767.

38. Damber JE, Vallbo C, Albertsson P, et al. The anti-tumour effect of -dose continuous chemotherapy maypartly be mediated by thrombospondin // Cancer Chemother Pharmacol.-2006.-Vol. 58.-P. 354-60:

39. Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, et al. Phase II multicentre study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer // J Clin Oncol.-2010.-Vol. 28.-P. 1496-501.

40. Dawson NA, Vogelzang NJ. Secondary hormonal therapy. In: Resnick MI, Thompson MI, eds. Advanced therapy of prostate disease // Hamilton, Ontario: BG Decker.-2000.-P. 378-384.

41. De Winter JAR, Janssen PJA, Sieddens HM, et aL Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer // Am J-Pathol.-l994,-Vol. 144.-P. 735-746.

42. Debes JD, Sebo TJ; Iiohse CM, et al. p300 In prostate cancer proliferation and progression // Cancer Res.-2003.-Vol. 63.-P. 7638-7640:

43. Djakiëw D. Dysregulatediexpressionofgrowthfactors anditheir receptors im the development of prostate cancer//Prostate.-2000;-Vol. 42.rP. 150-160. .

44. Drachenberg DE, Elgamal AA, Rowbotham R, et al. Circulating levels, of; interleukin-6> in patients; with'hormone refractory prostate cancer // Prostatc.-1999:-Vol. 41.-P. 127-133. ; .

45. Edwards J, Krishna? NS, Mukherjee R, ' et al. Amplification, of the androgen? receptor may not explain the development of androgen-independent prostate cancer //BJU int.-2001.-Vol. 88.-P. 633-637.

46. Feldman : BJ; Feldman D. The development ofr androgenindependent prostate ' cancer//Nat Rev Cancer.-2001.-Vol. 1.-P. 34-45.

47. Fong L, Small EJ. Anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 antibody: the first in an-emerging class of immunomodulatory antibodies for cancer treatment// J

48. Clin 0ncol.-2008.-vor. 26.-P. 5275-83.

49. Ford D; Easton DF,, Bishop DT, et al. Risks of cancer in BRCA1 mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium // Lancet.-1994.-Vol. 343.-P. 692695.

50. Fowler JE, Whitmore WF Considerations for the use of testosterone with systemic chemotherapy in prostate cancer // Cancer.-1982.-Vol. 49.-P. 13731377.

51. Fräser, J. H., Rinco'n M, McCoy K, Le Gros G. CTLA4 ligation attenuates AP-1, NFAT. and NF-kB activity in,activated T cells,// Eur. J. Immunol.-1999.-Vol. 29.-P. 838-844.

52. Furusato M, Allsbrok Jr WC, Nishii H; et al. Prevalence of androgen receptor gene mutations in,latent prostatic carcinomas from Japanese men // Cancer Res.-1995.-Vol. 55.-P. 1621-1624.

53. Gaddipati JP, McLeod DG, Heidenberg HB, et al. Frequent detection of codon 877 mutation in the androgen receptor gene in advanced prostate cancer // Cancer Res.-1994.-Vol. 54.-P. 2861-2864.

54. Gao X, Wu N, Grignon D, et al. High frequency of mutator phenotype in human prostatic adenocarcinoma // Oncogene.-1994:-Vol. 9.-P. 2999-3003.

55. Gleave M, Chi KN. Knock-down of the cytoprotective gene, clusterin, to enhance hormone and chemosensitivity in prostate and other cancers // Ann N Y Acad Sci.-2005.-Vol. 1058.-P. 1-15.

56. Gnanapragasam VJ, Leung HY, Pulimood AS, et al. Expression of RAC3, a steroid hormone receptor coactivator in prostate cancer // Br J Cancer.-2001.-Vol. 85.-P. 1928-1936.

57. Goodin S, Kane MP, Rubin EH. Epothilones: mechanism of action and biologic activity//J. Clin. Oncol.-2004.-Vol. 22.-P. 2015-25.

58. Grossmann ME, Huang H, Tindall DJ. Androgen-receptor signaling in androgen-refractory prostate cancer // J Natl1 Cancer Inst.-2001.-Vol. 93.-P. 1687-1697.

59. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, et al. Prognostic modelfor predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer // J' Clin Oncol.-2003,-Vol. 21.-P. 1232Л237:

60. Harbour JW, DeanDC. The Rb/E2F pathway: expanding roles and" emerging paradigms // Genes Dev.-2000.-Voh l'4'.-P. 2393-2409.

61. Harris KA, Weinberg V, Bok RA, et. ah Low dose ketoconazole withreplacement doses of hydrocortisone in, patients with progressive' androgen-independent prostate cancer // J Urol.-2002.-Vol. 168.-P. 542-545.

62. Heath EI, Hillman DW, Vaishampayan U, et al. A phase II trial of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin' in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer // Clin Cancer Res.-2008.-Vol. 14.-P. 7940-6.

63. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer // Eur Urol.-2008.-Vol. 53.-P. 68-80.

64. Heidenreich A., Bolla M:, JoniauS. et al. Рак предстательной железы // Под ред. Б.Я. Алексеева, К.М1 Нюшко: EAU, 2010, ООО "АБВ-пресс", 2010.-167с.

65. Honchel R, Hailing КС, Thibodeau SN. Genomic instability in neoplasia // Semin Cell Biol.-1995.-Vol. 6.-P. 45-52.

66. Hoosein N, Abdul M, McCabe R, et al. Clinical significance of elevation in neuroendocrine factors and interleukin-6 in metastatic prostate cancer // Urol Oncol.-1995.-Vol. l.-P. 246-251.

67. Jain RK, Tong RT, Munn LL. Effect of vascular normalization by antiangiogenic therapy on interstitial hypertension, peritumor edema, and lymphatic metastasis: insights fromia.mathematicab model // Cancer Res.-2007.-Vol. 67.-P. 2729-35. '

68. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // N Engl J>Med:-2010.-Vol. 363.-P. 411-22.

69. Keller ET, Wanagat J, Ershler WB. Molecular and cellular biology of interleukin-6 and its receptor // Front Biosci.-1996.-Vol. l.-P. 340-357.

70. Kelly WK, Scher HI, Mazurmdar. M; et all Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer // J' ClinOncol.-1993.-Vol. 11.-P. 607-15.

71. Kerbel RS, Kfmen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy // Nature Reviews Cancer.-2004.-Vol. 4.-P. 423-436.

72. Kim SJ, Kim SI. Current Treatment Strategies for Castration-Resistant Prostate Cancer // Korean J Urol.-2011.-Vol. 52.-P. 157-165.

73. Klotz LH, Auger M, Andrulis I, Srigley J Molecular analysis of neu, sis, c-myc, fos and p53 oncogenes in benign prostatic hypertrophy and prostatic carcinoma //J Urol;-1990.-Vol. 143.-P:401. ^ .

74. Klotz LH, Herr HW, Morse MJ; Whitmore WF Jr. Intermittent:, endocrine therapy for advanced prostate cancer// Cancer.-1986;-Voli 58.-P: 2546-50

75. Krajewska M, Krajewski S, Epstein JI, et al. Immunohistochemical analysis;of bcl-2, Bäx, Bcl-X, and mcl-1 expression? in prostate cancers // Am X Pathol.-1996.-Vol. 148.-P. 1567-76.

76. Kuhn EJ, Kürnot RA, Sesterhenn IA, et al. Expression of the c-erbB-2 (Her2/neu) oncoprotein in human prostatic carcinoma // J Urol.-1993;-Vol. 150.-P. 1427-1433.

77. Leach DR, Krümmel MF, Allison JP. Enhancements of antitumor immunity by CTLA-4 blockade II Science.-1996.-VolL271.-P. 1734-6.

78. Lee C, Sintich SM, Mathews EP, et al. Transforming growth factor p in benign and malignant prostate // Prostate.-1999.-Vol. 39.-P. 285-290.

79. Lee D. High androgen receptor levels are predictive of decreased survival in prostate cancer // Clin Prostate Cancer.-2003.-Vol. 2.-P. 13-14.

80. Lee FY, Borzilleri R, Fairchild CR, et al. Preclinical discovery of ixabepilone, a, highly active antineoplastic; agent // Cancer Chemother Pharmacol.-2008:-Vol. 63;-P. 157-66. ,

81. Leskov KS, Klokov DY, Li Jiet ali Synthesis and functionalvanalyses ofinuclear clusterin; a cell death protein //JrBiol Chemi-2003.-Vol. 278:-P. 11590-600.

82. Lih C.-J., Wei W., Cohen S:N. Txrl: A; transcriptional regulator of thrombospondin-1 that modulates cellular sensitivity to taxanes // Genes & Dev.-2006.-Vol. 20:-P.: 2082-95.

83. Linja MJ, Savinainen KJ; Saramaki OR, ct al. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer // Cancer Res.-2001.-Vol.61.-P. 3550-5:

84. Lord R, Nair S, Schache A, et al. Low dose metronomic oral cyclophosphamide for hormone resistant' prostate cancer:. a phase II study // J Urol.-2007.-Vol. 177.-P. 2136-40.

85. Lu J, Daniclsen M; Differential regulation of androgen and: glucocorticoid rcceptors by retinoblastoma protein // J Biol Chem.-1998.-Vol. 273.-P. 3152831533.

86. Lutsiak ME, Semnani RT, De Pascalis R, et al. Inhibition of CD4(+)25 + T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by -dose cyclophosphamide // Blood.-2005.-Vol. 105.-P. 2862-8.

87. McMcnamin ME, Soung P, Perera S, et al. Loss of PTIiN expression in paraffin-embedded primary prostate cancer correlates with high Gleasom score, and advanced stage // Cancer Res.-1999.-Vol. 59.-P. 4291-4296.

88. Meinyk O, Zimmerman M-; Kim KJ; Shuman Ml Neutralizing antivascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and?metastases^^in^^a preclinicaBmodel //^^jFÜroli-1999.-^Vol; 161.-P. 960-3.

89. Miayake H, Tolcher A, Gleave ME. Chemosensitization and delayed androgen-independent recurrence of prostate cancer with the use of antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides II J Natl Cancer Inst.-2000.-Vol. 92.-P. 34-411.

90. Miyake H, Nelson C, Rennie PS, Gieave ME. Testosteronerrepressed! prostate; message-2 is an antiapoptotic gene involved in progression to androgen* independence in prostate cancer//Cancer Res.-2000.-Vol. 60.-P. 170-6.

91. Miyamoto H, Yeh S, Lardy H, et al. 5-Androstenediol is a natural hormone with androgenic activity in human prostate cancer cells // Proc Natl Acad Sei USA.-1998.-Vol. 95.-P. 11083-11088.

92. Morote J; de Torres I, Caceres C, et ah. Prognostic: value; of immunohistochemical expression of the c-erbB-2 oncoprotein in metastatic prostate cancer// Int J Cancer.-1999.-Voll 84.-P. 421-425.

93. Murphy WM, Solo way MS, Barrows GH. Pathologic changes associated with androgen deprivation therapy for prostate: cancer // Cancer.-19911-Voll 68.-P. 821-828. ; ■ ' . " ' :.

94. Nelius ; T, Klatte T, De Riese W, et al; Clinical outcome of patients with docetaxel-resistant hormone-refractory prostate cancer treated' with second-line cyclophosphamide-based metronomic chemotherapy // Med; Oncol.-2010.-Vol. 27.-P. 363-7. '

95. Nelius T, Rinard K, Filleur S: Oral/metronomic cyclophosphamide-bascd chemotherapy as option for patients with castration-refractory prostate cancer — Review of the literature // Cancer Treat Rtev.-201'L-VoL 37.-P.444-55.

96. Nishimura K, Ting. I IJ; I Iarada Y, et. al. Modulation of androgen receptor transactivation by gelsolin: a newly identified' androgen receptor coregulator // Cancer Res.-2003.-Vol. 63:.-P. 4888-4894.

97. Nishiyama T, Terunuma M, Tomita Y, Takahashi K. Changes in dihydrotestosterone level in prostatic tissues before and after hormonal therapy for prostate cancer // J Urol.-2002.-Vol. 167.-P. 46.

98. Nupponen NN, Kakkola L, Koivisto P, Visakorpi T Genetic alterations in hormone refractory recurrent prostate carcinomas // Am J Pathol.-1998.-Vol. 153.-P. 141-148.

99. Oh W.K. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer // Clin. Prostate Cancer.-2002.-Vol. l.-P. 81-89:

100. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustin compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate-cancer (Southwest Oncology Group SWOG. Protocol 99-16) // N Engl J Med.-2004.-Vol. 35F.-P. 1513-1520.

101. Picus J, Halabi S, Rini B, et al. The use of bevacizumab (B) with docetaxel (D) and estramustine (E) in hormone refractory prostate cancer (HRPC): initial results of CALGB 90006 // Proc Am Soc Clin Oncol.-2003.-Voi: 22, abstract-, -1578.

102. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials // Lancet.-2000.-Vol. 355.-P. 1491-1498.

103. Raffo AJ, Perlman H, Chen MW, et al. Overexpression of bcl-2 protects prostate cancer cells from apoptosis in vitro and confers resistance to androgen depletion in vivo // Cancer Res.-1995.-Vol: 55.-P. 4438^1445.

104. Ranganathan S, Benetatos CA, Colarusso PJ, et al. Altered beta-tubulin, isotype expression in paclitaxel-resistant human prostate carcinoma cells // Br J Cancer.-1998.-Vol. 77.-P. 562-6.

105. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis // Lancet.-2004.-Vol. 363.-P. 1346-53.

106. Reuter VE. Pathological changes in benign and malignant prostatic tissue following androgen deprivation therapy//Urology.-1997.-Vol. 49.-P: 16-22.128

107. Rivera E, Gomez H. Chemotherapy resistance in metastatic breast cancer: the evolving role of ixabepilone // Breast CancerRes.-2010.-Vol: 12. (Suppl!2): S2;

108. Robertson;C.N., Roberson K.M., Padilla G.M., et; al. Induction of apoptosis by diethylstilbestrol imhormone-insensitive prostate cancer cells // J- NatH Cancer Inst.-1996.-Vol. 88.-P. 908-917.

109. Rosen; EM, Fan S, Goldberg ID. BRCA1 and prostate cancer // Cancer Invest.-2001.-Vol. 19.-P. 396-412.

110. RusselBPJ;.Bennett S, Strieker P. Growth;factor involvement- in progression!of prostate cancer// Clin Chem.-1998;-Vol. 44.-P. 705-723.

111. Sadasivan R, Morgan R, Jennings S, et al. Overexpression of Her2/neu may be an indicator of poor prognosis in prostate cancer//J Urol.-1993.-Vol. 150.-P. 126-131,

112. Sadi MV, Walsh PC, Barrack ER. Immunohistochemical study, of androgen receptors in metastatic prostate cancer// Cancer.-1991 .-Vol. 67.-P. 3057-3064.

113. Salomon DS, Brandt R,. Ciardiello F,. Normanno N. Epidermal growth factor-, related peptides and their, receptors in; human malignancies // Crit Rev Oncol Hematol.-1995.-Vol. 19.-P. 183-232.

114. Sartor O, Cooper M, Weinberger M, et al. Surprising activity of flutamide withdrawal, when combined with aminoglutethimide in treatment of "hormone refractory" prostate cancer // J Natl Cancer Inst.-1994.-Vol. 86.-P. 222-227.

115. Schatzl G, Madersbacher S, Gsur A, et al. Association of polymorphisms within androgen receptor, 5-reductase, and PSA genes with prostate volume, clinical parameters, and endocrine status in elderly men // Prostate.-2002.-Vol. 52.-P. 130-138:

116. Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase, 1-2 study // The Lancet.-20101. Vol. 375.-P. 1437-1446.

117. Seruga B':,, Ocana A., Tannock I.F. Drug resistance in metastatic castration-resistant prostatecancer // Nat Rev Clin-Oncoli-201 L-Vol: 8:JR:\12-23;

118. Shi XB; Ma AH, Xia L, et al. Functional analysis of 44 mutant androgen receptors from: human, prostate- cancer // Cancer Res.-2002.-Vol; 62.-P. 14961502. ■. ,

119. Signoretti S; Montironi- R, Manola J, et al. I Ier2-neu expression; and progression toward androgen independence in human prostate cancer // J Natl Cancer Inst.-2000:-Voi: 92:-P:: 1918-1925:

120. Simpson L, Parsons R. PTEN:: life as a.tumor suppressor //. Exp Cell Res.-2001.-Vol. 264.-P. 29-41.

121. Sinclair^ Berry R^iSchaidID;.et al: BRCA1 and BRCA2have a limited role in familialiprostatecancer IIÇancèivRes.-2000r-Vol. 60.-P. 1371-1375.

122. Smaletz O; Scher HI; Kelly WK, et al. A nomogram for overall survival of patients with castrate-metastatic prostate cancer (PC) // Proc Am Soc Clin Onc.-2001.-Vol. 20, abstract 728.

123. Smaletz O, Scher HI, Small EJ. A nomogram for overall survival of patients with progressive metastatic prostate cancer following castration // J Clin Oncol.-2OO2.-V0I. 20.-P. 3972-3982.

124. Small EJ, Baron A, Bok R. Simultaneous antiandrogen withdrawal and treatment with ketoconazole and hydrocortisone in patients with advanced prostate carcinoma //Cancer.-1997.-Vol. 80.-P. 1755-1759.

125. Smith DC, Dunn RE, Strawderman MS, Pienta KJ. Change im.serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxictherapy for hormone-refractory prostate cancer // J Clin Oncol:-1998;-Vol. 16.-P. 1835-43.

126. Stravodimos K, Constantinides C, Manousakas T, et al. Immunohistochemical expression of TGF ßl and nm-23 HI antioncogene in prostate cancer: divergent correlation with clinicopathological parameters // Anticancer Res.-2000.-Vol. 20.-P. 3823-3828.

127. Suzuki H, Sato N, Watabe Y, et al. Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer // J Steroid Biochem Mol Biol.-1993.-Vol. 46.-P. 759-765.

128. Takahashi H, Furusato M, Allsbrok Jr WC, et al. Prevalence of androgen receptor gene mutations in latent prostatic carcinomas from Japanese men // Cancer Res.-1995.-Vol. 55.-P. 1621-1624.

129. Takeda<H, Akaura K, Masai M, et al. Androgen receptor content of prostate carcinoma cells estimated by immunohistochemistry is related to prognosis of patients with stage D2 prostate carcinoma // Cancer.-1996,-Voll 77.-P: 934-940.

130. Tan J, Sharief Y, Hamil KG, et al. Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgendependent human prostate cancer xenograft. CWR22 and LNCaP cells // Mol Endocrinol.-1997.-Vol. 11.-P. 450459.

131. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer (TAX 327) // N Engl J Med.-2004.-Vol. 351.-P. 1502-1512.

132. Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, et al. Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist // Cancer Res.-1999.-Vol. 59i-P. 2511-2515.

133. Taplin ME, Bubley GJ; Shuster TD, et al. Mutation of the androgen receptor gene in' metastatic androgen-independent prostate cancer // N Engl J Med.-1995,-Vol. 332.-P. 1393-1398.

134. Taplin ME, Rajeshkumar B, Halabi S, et al. Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: cancer and leukemia group B study 9663 //J Clin 0ncol.-2003.-vol. 21.-P. 2673-2678.

135. Terry S, Ploussard G, Allory Y, et al. Increased expression of class III ß-tubulin in castration-resistant human prostate cancer // Br J Cancer.-2009.-Vol. 101.-P. 951-956.

136. Theodorescu D, Broder SR, Boyd JC, et al. p53', bcl-2, and retinoblastoma-proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate //J Urol.-1997.-Vol. 158.-P. 131-137.

137. Tilley WD, Buchanan G, Hickey TE, Bentel JM. Mutations in the androgen» receptor gene are associated' with progression of human prostate cancer to androgen independence // Clin Cancer Res.-1996.-Vol. 2.-P. 277-285.

138. Tricoli JV, Gumerlock PH, Yao JL, et al. The Cooperative Prostate Network Alterations in the retinoblastoma gene in human prostate adenocarcinoma // Genes Chromosomes Cancer.-1996.-Vol. 15.-P. 108-114.

139. Trougakos I. P., Djeu J. Y., Gonos E. S., Boothman D. A. Advances and Challenges in Basic and Translational Research on Clusterin // Cancer Res.-2009.-Vol. 69.-P. 403-406.

140. Twillie DA, Eisenberger MA, Carducci MA, et al. Interleukin-6: a candidate mediator of human prostate cancer morbidity // Urology.-1995.-Vol. 45.-P. 542549.

141. Vazina A, Baniel J, Yaacobi Y, et al. The rate of the founder Jewish mutations in BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer patients in Israel // Br J Cancer. -2000.-Vol.,83.-P. 463-46.

142. Verheul HM, Hammers H, van Erp K, et al. Vascular endothelial gr<z trap blocks tumor growth, metastasis formation, and vascular lealfcorthotopic murine renal cell cancer model // Clin Cancer Res.-2007.— 4201-8.

143. Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, et al. In vivo amplification of tliL<£ receptor gene and progression of human prostate cancer // Nat Gear Vol. 9.-P. 401-406.

144. Wallen MJ, Linja M, Kaartinen K, et al. Androgen receptor gene imhormone-refractory prostate cancer//rPathol.1999.-Vol. 189.-P. 559—=

145. Weinberg RA. The retinoblastoma protein and cell cycle control // Voh 81.-P. 323-330.

146. Westin P, Bergh A, Damber J-E. Castration rapidly results in» a- majo rin epithelial cell numbers in the rat prostate, but not in the highly, difzf:

147. Wilding G, Chen M, Gelmann EP: Aberrant response in vitro of responsive prostate cancer cells to antiandrogens // Prostate.-1989.-^ 103-115.

148. Wilkens EP, Freije D, Xu J, et al'. No evidence for a role of BRCA1 cr:mutations in Ashkenazi Jewish families with hereditary prostate i

149. Prostate.-1999.-Vol. 39.-P. 280-284.

150. Yeh S, Hu YC, Rahman M, et al. Increase of androgen-induced cell death and androgen receptor transactivation by BRCA1 in prostate cancer cells // Proc Natl Acad Sei USA.-2000.-Vol. 97.-P. 11256-11261.

151. Yeh S, Miyamoto H, Nishimura K, et al. Retinoblastoma, a tumor suppressor, is a coactivator for the androgen receptor in human prostate cancer DU145 cells // Biochem Biophys Res Comm.-1998.-Vol. 248.-P. 361-367.

152. Yeh S, Miyamoto H, Shima H, Chang C. From estrogen to androgen receptor: a new pathway for sex hormones in prostate // Proc Natl Acad Sei USA.-1998.-Vol. 95.-P. 5527-5532.

153. Zhang H, Kim JK, Edwards CA, et al. Clusterin inhibits apoptosis by interacting with activated Bax // Nat Cell Biol.-2005.-Vol. 7.-P. 909-15.

154. Ziada AM, Crawford ED. TxNxMl: the case for total androgen deprivation. In: Resnick MI, Thompson IM, eds. Advanced therapy of prostate disease. Hamilton, Ontario: ВС Decker; 2000.-P. 324-331.