Подкрепляющее и противосудорожное действие новых антагонистов глутаматных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Потапкин Александр Михайлович

• Потапкин Александр Михайлович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Потапкин Александр Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Основные физиологические функции глутаматергической системы

1.2. Классификация глутаматных рецепторов. Распределение в центральной нервной системе различных подтипов глутаматных рецепторов

1.2.1. ММОА рецепторный комплекс

1.2.2. АМРА рецепторный комплекс

1.2.3. Каинатный рецепторный комплекс

1.2.4. Метаботропные рецепторы

1.3. Исследование противосудорожной активности антагонистов глутаматных рецепторов

1.4. Исследование глутаматных рецепторов в механизмах аддикции

1.5. Психомиметический и аддитивный потенциал антагонистов глутаматных рецепторов

Глава 2. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животных

2.2. Методы изучения противосудорожной активности препаратов

2.3. Метод электрической самостимуляции мозга

2.3.1. Операция

2.3.2. Электрическая самостимуляция латерального гипоталамуса

2.4. Условная реакция предпочтения места

2.5. Фармакологические вещества, используемые для анализа

2.6. Статистика и рассчёт

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. Исследование противосудорожной активности препаратов на модели ММОА индуцированных судорог

Глава 4. Исследование противосудорожной активности препаратов на модели никотин индуцированных судорог

Глава 5. Исследование подкрепляющих свойств в реакции электрической самостимуляции

Глава 6. Исследование подкрепляющих свойств условной реакции предпочтения места

Глава 7. Обсуждение результатов

7.1. Результаты исследования подкрепляющих свойств исследуемых веществ

7.2. Результаты исследования противосудорожных свойств исследуемых веществ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подкрепляющее и противосудорожное действие новых антагонистов глутаматных рецепторов»

Актуальность исследования

Глутаминовая кислота (глутамат) является основным возбуждающим медиатором в центральной нервной системе млекопитающих и выполняет ряд важных физиологических функций. В настоящее время разработка перспективных лекарственных средств глутаматергической природы ведется во многих лабораториях России и за рубежом (Беспалов А.Ю. и др., 2000; Anovadiya A., 2012; Hellyer S. et al., 2017). По-прежнему актуальными вопросами является применение антагонистов глутаматных рецепторов и, прежде всего, антагонистов ионотропных рецепторов (Vyklicky V. et al., 2014).

Исследование ионотропных рецепторов глутамата в эксперименте показало, что их повышенная активация вызывает эпилептиформную активность в паттернах ЭЭГ (Punnakkal P. et al., 2018). В то же время, антагонисты АМРА-подтипа глутаматных рецепторов снижают возбуждающий постсинаптический потенциал нейронов и в дальнейшем могут использоваться как противосудорожные средства (Lorigados et al., 2013). В настоящее время единственным неконкурентным антагонистом АМРА рецепторов, применяющимся в клинике, является перампанел (Krauss et al., 2012). Антагонист NMDA рецепторов фелбамат является эффективным противоэпилептическим препаратом, купирующим широкий диапазон судорог, но он не применяется как лечебное средство, так как имеет неблагоприятное побочное действие на клетки крови и печени (Pellock, 1999). Низкоафинный неконкурентный антагонист NMDA рецепторов ремаценид оказывает противосудорожное действие у лабораторных животных, однако он оказался не эффективным в клинике (Wesnes et al., 2009). Широкое клиническое применение также имеет неконкурентный антагонист NMDA рецепторов мемантин. Он обладает противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием (Kumamoto T. et al., 2018; Wang C. et al., 2018). В то же время у него не выявлено

противосудорожного действия (Xia P. et al., 2010). Селективный антагонист GluN2B NMDA-рецепторов ифенпродил уменьшает частоту и время открытия канала, оказывая нейропротективное действие (Karakas et al., 2014).

Клиническое применение находит только ограниченное число препаратов, влияющих на глутаматергическую передачу. Причиной является факт вовлечения глутаматергической системы в механизмы подкрепления и аддикции (Hellyer S. et al., 2017). В частности, показано, что ряд антагонистов глутаматных рецепторов, в том числе фенциклидин и МК-801, обладают выраженными аддиктивными свойствами (Беспалов А.Ю. и др., 2000; Hansen K. et al., 2012). С другой стороны, многие препараты данной группы, обладающие противосудорожными свойствами (антагонисты NMDA рецепторов CGP37849, CGP39551, CNQX), пока не дошли до стадии клинических испытаний (Benrath J. et al., 2005).

Степень разработанности темы

Анализ литературы позволяет предположить, что перспективное направление разработки новых фармакологических средств, действующих на глутаматергическую передачу, является поиск соединений с противосудорожной активностью, не обладающих аддиктивными свойствами (Брусина М.А. и др., 2018; Dey S. et al., 2018). В последние годы в отделе нейрофармакологии имени С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» синтезированы новые антагонисты NMDA- и АМРА-рецепторов, и охарактеризованы их свойства (Гмиро В.Е., 2008; Брусина М.А. и др., 2018). У части из них выявлен широкий спектр психофармакологической активности, включая противосудорожное, противоэпилептическое, анксиолитическое, антидепрессантное действие (Брусина М.А. и др., 2018). Следует подчеркнуть, что применение известных антагонистов рецепторов глутамата (МК-801, фенциклидин) затруднено вследствие их высокого аддиктивного потенциала и относительно слабого противосудорожного эффекта. Это диктует необходимость поиска соединений этого ряда с высокой противосудорожной активностью, но лишенных свойств вызывать зависимость. С этой целью в настоящей работе проведен фармакологический анализ

противосудорожной активности и оценка аддиктивного потенциала новых потенциальных антагонистов NMDA-рецепторов, производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, - ИЭМ-1791 и ИЭМ-2181 в сравнении с ранее синтезированными соединениями ИЭМ-1921 и ИЭМ-1460, представляющими собой антагонисты NMDA и АМРА-рецепторов соответственно. Выбор соединений определялся их явным химическим отличием от классических антагонистов глутамата (МК-801, фенциклидин), что давало основание для решения главной посылки настоящей работы.

Цель исследования

Изучить подкрепляющее и противосудорожное действие новых антагонистов NMDA-рецепторов из числа производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты - ИЭМ-1791, ИЭМ-2181, производных фенилциклогексана - ИЭМ-1921и антагониста АМРА-рецепторов из ряда производных адамантана -ИЭМ-1460.

Задачи исследования:

1) Изучить противосудорожную активность новых антагонистов ММОА рецепторов ИЭМ-1921, ИЭМ-1791, ИЭМ-2181 и антагониста АМРА-рецепторов ИЭМ-1460 на модели судорог, вызванных введением ^метил^-аспартата у мышей.

2) Изучить противосудорожную активность новых соединений из числа антагонистов ММОА и АМРА рецепторов на модели судорог, индуцированных введением никотина, у мышей.

3) Оценить аддиктивные свойства новых соединений из числа антагонистов ЫМОА-и АМРА-рецепторов в реакции электрической самостимуляции латерального гипоталамуса (первичное подкрепление) у крыс, сравнить с действием РСР (сернила), МК-801, Р-фенилизопропиламина (ФИПА) и выявить степень проявления фенциклидино-подобных эффектов.

4) Оценить аддиктивные свойства новых соединений из числа антагонистов ММОА- и АМРА-рецепторов в тесте условной реакции предпочтения места (вторичное подкрепление) у крыс, провести анализ подкрепляющих свойств.

5) Выявить среди антагонистов ММОА- и АМРА-рецепторов соединения, имеющие противосудорожную активность, при этом не обладающие аддиктивным потенциалом.

Научная новизна

Основным научным результатом работы явилось выявление и обоснование действия новых антагонистов NMDA- и AMPA-рецепторов в качестве потенциальных противосудорожных средств, не обладающих аддиктивным потенциалом. Так, водорастворимый антагонист NMDA рецепторов ИЭМ-2181 (1-алкил-ИДК-ТЭА (органическая соль 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с триэтаноламином)) полностью подавляет судороги в модели NMDA-индуцированных судорог при системном введении, в отличие от нерастворимого в воде антагониста NMDA-рецепторов ИЭМ-1791 (1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты). При этом антагонисты NMDA рецепторов ИЭМ-1791 и ИЭМ-2181 не проявляли холиноблокирующего действия в модели никотиновых судорог. Антагонист NMDA рецепторов ИЭМ-1921 (1-амино-1-фенил-циклогексан), производное фенилциклогексила проявлял лишь умеренную противосудорожную активность в модели NMDA-индуцированных судорог, но выявил выраженные аддиктивные свойства, превосходя эффекты вещества сравнения МК-801 в моделях электрической самостимуляции латерального гипоталамуса и условной реакции предпочтения места (УРПМ) у крыс. Следовательно, ИЭМ-1921 может быть использован лишь в качестве вещества анализатора для изучения подкрепляющих систем мозга в лабораторных условиях. Антагонист АМРА рецепторов ИЭМ-1460 (5-(1-адаментилметиламино)-пентилтриметазалин бромид), производное адамантана,

вызывает снижение подкрепляющих свойств реакции самостимуляции и полностью купирует судороги в модели никотиновых судорог у мышей, то есть проявляет Н-холиноблокирующее действие. В то же время в модели условного предпочтения места (УРПМ), ИЭМ-1460, не выявил антиаддиктивных свойств. Это предполагает его изучение в качестве потенциального противосудорожного средства без выраженной аддиктивной активности. Таким образом, антагонисты NMDA-рецепторов на основе имидазол-дикарбоновой кислоты и антагонисты АМРА-рецепторов, содержащие MeзN+-гpyппy являются перспективными препаратами для фармакологического воздействия, направленного на коррекцию судорожных и аддиктивных расстройств.

Научно-практическая значимость

В работе охарактеризованы противосудорожные и аддиктивные свойства новых фармакологических веществ из числа антагонистов NMDA- и АМРА-рецепторов глутамата. В частности, соединений ИЭМ-1791 (1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота), ИЭМ-2181 (соль 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с триэтаноламином), ИЭМ-1921 (1-амино-1-фенил-циклогексан), ИЭМ-1460 (5-(1 -адаментилметиламино)-пентилтриметазалин бромид). Среди исследованных соединений обнаружены эффективные противосудорожные средства (ИЭМ-2181, ИЭМ-1460). При этом ИЭМ-1460 демонстрировал четкое Н-холиноблокирующее действие в модели никотиновых судорог. Поиск противосудорожных средств с антиаддиктивными свойствами выявил соединение ИЭМ-1460, которое существенно подавляло показатели самостимуляции латерального гипоталамуса (модель первичного подкрепления), но не оказывало такого действия в модели УРПМ (модель вторичного подкрепления). Полученные результаты подчеркивают перспективу поиска противосудорожных средств со сниженными аддиктивной активностью среди антагонистов NMDA- и АМРА-рецепторов глутамата.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в изучении противосудорожных свойств новых антагонистов ионотропных глутаматных рецепторов в моделях судорог у мышей, индуцированных введением NMDA либо никотина, а также в изучении подкрепляющих свойств исследуемых антагонистов глутаматных рецепторов с использованием методик электрической самостимуляции латерального гипоталамуса (первичное подкрепление) и условной реакции предпочтения места (вторичное подкрепление) у крыс.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Водорастворимый антагонист NMDA-рецепторов ИЭМ-2181 (органическая соль 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, или ИЭМ-1791) подавляет судороги в модели NMDA-индуцированных судорог, в отличие от не водорастворимого в воде антагониста NMDA рецепторов ИЭМ-1791 (1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты). При этом антагонисты NMDA-рецепторов ИЭМ-1791 и ИЭМ-2181 не проявляют холиноблокирующей активности в модели никотиновых судорог.

2. Антагонист NMDA рецепторов ИЭМ-1921 (1-амино-1-фенил-циклогексан), обладает слабыми противосудорожными свойствами, но высокой аддиктивной активностью, превосходя действие веществ сравнения РСР и МК-801 в моделях электрической самостимуляции латерального гипоталамуса и условной реакции предпочтения места.

3. Антагонист АМРА рецепторов ИЭМ-1460, производное адамантана, проявляет выраженную Н-холиноблокирующую активность в модели никотиновых судорог и снижает подкрепляющие (аддиктивные) свойства реакции самостимуляции латерального гипоталамуса.

Реализация результатов работы

Данные полученные в настоящем исследовании применяются в лекциях на кафедрах фармакологии медицинских вузов, также данные используются в отделе

нейрофармакологии им С.В. Аничкова Института Экспериментальной медицины, научными сотрудниками, аспирантами. Диссертация выполнялась на разработках ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». По данным работы вышли статьи, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, материалы публиковались в иностранных журналах. Материал получен при работе над проектом гранта (РФФИ №13-04-00186).

Апробация и публикация материалов исследования

Данные настоящей работы нашли выход в виде статей и тезисов. Наиболее значимые статьи вышли в журналах: «Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии», «Медицинский академический журнал», «European psychoneuropharmacology», «Химико-фармацевтический журнал». Всего опубликовано 5 статей в журналах, учитываемых высшей аттестационной комиссией; 18 тезисов.

Материалы работы докладывались различных научных конференциях и чтениях:

- «Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения», (Рязань, 2013),

- «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 2013)

- 26 конгресс международный Европейское общество нейропсихофармакологии (Барселона, 2013),

- «Фармакология экстремальных состояний», (Санкт-Петербург, 2015),

- международная конференция «Знания молодых для развития ветеринарной медицины и АПК страны» (Санкт-Петербург, 2016),

- 30й международный конгресс Европейского общества нейропсихофармакологии (Париж, 2017).

Локальный этический комитет ФГБНУ «ИЭМ» признал работу соответствующей этическим нормам и допустимости проведения экспериментов.

Апробация диссертации на соискание кандидата медицинских наук успешно проведена на заседании отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Структура и объем диссертации

Диссертация и автореферат диссертации составлены согласно ГОСТ Р 7.0.11-2011.

Диссертация составлена на ста десяти листах, имеется тридцать две иллюстрации, пять таблиц. Используемая для написания диссертации литература включает сто восьмьдесят источников, из которых сорок шесть отечественных и сто сорок три иностранных.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в организации экспериментов, сам проводил эксперименты, выполнял оперативные вмешательства на животных, обучал животных, осуществлял внимательную выборку экспериментальных групп. При анализе полученных данных использовал возможности статистических программ. Самостоятельно писал научные статьи и тезисы, участвовал в конференциях, где редставлял полученные данные. Тесно взаимодействовал с химиками-синтетиками отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова «ИЭМ» по вопросам применения препаратов, их дозировки, полученным эффектам и побочных действиях, а также возможных модификациях. Написание диссертации и автореферата осуществлялось также самотоятельно, с консультациями научного руководителя, научных сотрудников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Обзор литературы 1.1. Основные физиологические функции глутаматергической системы

Основным возбуждающим медиатором в ЦНС млекопитающих является глутамат (Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. 2000). Глутаматергическая передача включена в большое число физиологических функций, обеспечивающих адаптивные возможности организма (Ogden K. et all., 2011). Центральная роль глутаматергической системы состоит в регуляции нейрональной возбудимости (Dingledine R. et al., 1999). Так, ионотропные глутаматные рецепторы опосредуют поступление через каналы ионов кальция (Петров и др. 1997). Именно с кальцием связано повышение нейрональной активности, опосредованное глутаматными рецепторами.

Чрезмерная активация глутаматных рецепторов сопровождается избытком ионов Ca 2+, что активирует внутриклеточные ферменты, приводят к гибели нейронов (Kew et al, 2005). Глутаматергическая система участвует в универсальном механизме повреждения нервной ткани, именуемом «эксайтотоксическая смерть нейронов» (Mehta A. et al, 2013).

Избыточное воздействие глутамата вызывает перевозбуждение нейрона, что сопровождается эпилептиформной активностью, приводящее к развитию судорог (Zaitsev A. et all., 2014). Данное состояние вызывается при системном и локальном введении больших концентраций агонистов и при электрической стимуляции глутаматергических терминалей (Kim K. et all., 2012; Lukomskaya N. et all., 2007).

Нейротоксическое действие, обусловленное гиперактивацией глутаматергической системой, клинически проявляется нейродегенативными заболеваниями и состояниями, такими как гипоксия, ишемия (Khatri N. et all., 2013; Namura S. et all., 2013); травма головного мозга (Wang C. et all., 2018; Stoica

B., et all., 2010), посттравматическое стрессовое расстройство (Averill L. et all., 2017) болезнь Гентингтона, Паркинсона (Hsieh M. et all.. 2012; Picconi B. et all., 2014; Bibbiani E., 2005), Альцгеймера, эпилепсия (Carlen et all., 2012; Barad Z. et all., 2012; Punnakkal P.et all., 2018), нейропатологическая боль (Kortesi T. et all., 2018; Ferrari A. et all., 2017), алкоголизм (Пиотровский и др., 2005; Шабанов П. и др., 2008), шизофрения (Drummond J. et all., 2013; Cadinu D. et all., 2017), аутизм (Aroniadou-Anderjaska V. et all., 2018); нарушения психоэмоциональной сферы (Khatri N. et all 2013), хронический болевой синдром (Fundytus et all., 2001; Zhou J. et all., 2018), нарушение памяти и обучения (Mathews M. et all., 2018); кататония (Theibert H. et all., 2017).

Важнейшей физиологической функцией глутаматергической системы является синаптическая пластичность. Возбуждающая синаптическая передача реализуется через выброс L-глутамата из пресинаптических терминалей, диффузию через синаптическую щель и связывание с постсинаптическими ионотропными рецепторами (Болдырев А.А. 2000; Hassel B. et all 2006). При этом активация AMPA и каинатных рецепторов быстрая и кратковременная, характеризуется возникновением потенциала действия и деполяризацией продолжительностью не более нескольких милисекунд (Jackson A.C. et all 2011). Активация NMDA рецепторного комплекса зависят от степени деполяризации нейронов (Gladding C.M. 2011). В состоянии гиперполяризации и потенциале покоя ионы магния связаны с внутриканальным участком рецепторного комплекса, и ионы кальция не в состоянии проникнуть внутрь клетки. Достаточная по силе деполяризация снимает магниевый блок, что способствует прохождению ионов кальция внутрь клетки (Gladding C.M., 2011).

В механизме долговременной потенциации основополагающая роль принадлежит глутаматным рецепторам (Lusher C., Malenka R.C. 2012). Этот эффект лежит в основе синаптической пластичности и описан Конорским и Хэббом. (Bliss T. et all., 2013). Если аксон клетки А расположен достаточно близко к клетке Б и участвует в ее активации, то некоторые метаболические процессы происходят в обеих клетках и эффективность работы клетки А по

активации клетки Б возрастает. В основе этой важной системы лежит взаимодействие между различными типами глутаматных рецепторов. Долговременная потенциация как и долговременная депрессия является следствием взаимодействия различных типов глутаматных рецепторов. Ускорение синаптической проводимости при долговременной потенциации связано с двумя главными механизмами - фосфолирированием AMPA рецепторов с существенным увеличением их активности и увеличением плотности АМРА рецепторов на постсинаптической мембране (Paleoletti et all., 2013). Данный эффект возможен вследствие активации NMDA рецепторного комплекса и входом ионов кальция в клетку, активацией Сa2+/кальмодулин-зависимой киназы и других систем вторичных мессенджеров. Долговременная депрессия в противоположность к долговременной потенциации является следствием дефосфорилирования АМРА рецепторов и переход АМРА рецепторного комплексов обратно в везикулы (Park et all., 2014). Регулирующую роль в данном эффекте играют метаботропные рецепторы глутамата 2-го и 3-го типов (Williams et all., 2009; Lusher et all., 2012).

Взаимодействие различных типов глутаматных рецепторов также лежит в основе повышения эффективности функционирования синапсов и в синаптогенезе (Rozov A. et all., 2017). Эффект «молчащих синапсов» подразумевает отсутствие дальнейшего распространения потенциала действия за пределы данного синапса. В таких синапсах на постсинаптической мембране не имеются АМРА и каинатные рецепторы, только в небольшом количестве NMDA рецепторные комплексы. В дальнейшем, после деполяризации высокой амплитуды и продолжительности происходит активация NMDA рецепторного комплекса, после чего АМРА и каинатные рецепторы встраиваются в постсинаптическую мембрану, делая данный синапс активным (Yang et all., 2013).

Глутаматерегическая система характеризуется как одна из важнейших нейромедиаторных систем организма, участвуюшей в развитии центральной нервной системы (Edwards D. et all., 2017), регуляции сенсорных систем (Fernandez-Montoya J. et all., 2017); генерации ритмов дыхания (Burton et all., 2000;

Толкушина Д. и др., 2007; Александров В. и др., 2012) и локомоции, в процессах обучения (Van der Staay F. et all., 2011), памяти (Bannerman D. et all., 2009) и нейропластичности (Márquez J. et all., 2016; Park P. et all., 2014).

1.2. Классификация глутаматных рецепторов. Распределение в центральной нервной системе различных подтипов глутаматных рецепторов.

В настоящее время глутаматные рецепторы подразделяют на две основные группы - ионнотропные и метаботропые. Ионотропные рецепторы меняют проницаемость катионов, метаботропные - через систему вторичных мессенджеров, сопряженных с G-белком (Болдырев А. и др., 2000, Traunelis S.F. et all., 2010).

Ионотропные рецепторы подразделяют на 4 типа, названные по селективному агонисту: NMDA (селективный агонист - ^метил^-аспартат), АМРА (агонист - альфа-амино-3 гидрокси-5-метил-4-изоназол- пропионовой кислоты); каинатные рецепторы (агонист - каиновая кислота); орфановые рецепторы, отнесенные к ионотропным рецепторам благодаря гомологии (Traunelis S.F. et all., 2010; Orth A. et all., 2013). Группа метаботропных рецепторов подразделяется на 3 типа, причем метаботропные рецепторы 1 -го типа оказывают положительное модулирующее влияние на ионотропные рецепторы, осуществляющие передачу информации по инозитолфосфатному пути; рецепторы 2-го и 3-го типов - отрицательное модулирующее влияние на ионотропные рецепторы, осуществляя передачу сигнала по аденилатциклазному пути ( Hellyer S. et all., 2017).

1.2.1. NMDA рецепторный комплекс.

NMDA - наиболее изученный и важнейший рецепторный комплекс. Он представляет собой гетеротетрамер, составлен из 2-х субъединиц, связывающих глицин - NR1 и 2 субъединиц, связывающих глутамат - NR2. Гетеротетрамер формирует неселективный ионный канал (Karakas et all., 2014). Также имеется NR3 субъединица, активируемая глицином, которая взаимодействует с NR2 субъединицами, изменяя функциональную активность рецептора (Pachernegg S. et all., 2012). Также внесинаптически расположенные NMDA рецепторы имеют различия в активации, чем синаптически расположенные (Papouin et all., 2012; Das S. et all., 1998; Palygin O. et all., 2011)

Глицин-связывающий участок NR1 состоит из 8 типов субъединиц, формируемых вследствие альтернативного сплайсинга гена GR1N1 (Vance et all., 2012). Субъединица NR1 входит в состав рецепторного комплекса, распространена во всех отделах ЦНС (Stephenson et all, 2001; Inabe et all., 2005). Глутамат связывающий участок NR2 состоит из 4 типов субъединиц, которые динамично распределены в различных структурах и претерпевают значительные изменения в онтогенезе (Lee et all., 2014). Субъединицы NR2A имеют широкое распространение в головном мозге с максимальной концентрацией в гиппокампе, таламусе (Stroebel et all., 2011; Gezelius H. et all., 2017); субъединицы NR2C широко распространены в мозжечке. Данные типы субъединиц проявляют максимум экспрессии в постнатальном периоде (Takai et all., 2003). Субъединицы NR2B находятся преимущественно в переднем мозге, структурах мезокортиколимбической системы, NR2D - в стволе мозга, спинном мозге, максимум их экспрессии наблюдается в эмбриональном периоде и раннем постнатальном периоде (Acker et all., 2011). Данные субъединицы позволяют более продолжительное время оставаться открытым ионному каналу, способствуя развитию долговременной потенциации (Gielen et all., 2009). Вместе с этим вероятность развития эксайтотоксичности многократно повышается, поэтому постепенная замена на NR^ и NR^ типы субъединиц имеет важное

приспособительное значение для организма (Mony et all., 2011). NR3 - группа глицин связывающих белков, существует в 2-х вариантах. NR3A имеет максимумом экспрессии в раннем онтогенезе с преимущественной локализацией в спинном мозге, стволе головного мозга, гипоталамусе, таламусе, гиппокампе, миндалине, играет роль в дифференцировке нейронов и их миграции; NR3B -группа глицин связывающих белков, экспрессия их увеличивается с возрастом организма, также широко представлены в головном мозге - коре, мозжечке, гиппокампе, стриатуме, глиальных клетках мозга (Eriksson M. et all., 2002).

1.2.2. АМРА рецепторный комплекс

АМРА рецепторный комплекс, представляет собой гетеротетрамер, состоящий из субъединиц GluR1, GluR2, GluR3, GluR4, существующий в виде гомо- и гетерокомплексов. (Kim et all., 2010). АМРА рецепторный комплекс формируется в эндоплазматическом ретикулуме. Основной субъединицей АМРА рецептора является субъединица GluR2. Наличие в субъединице GluR2 сайта

редактирования (Q/R сайт) определяет способность рецептора к проницаемости

2+ 2+ ионов Са - GluR2(Q) проницаем для ионов Са , GluR2(R) - нет. Включение в

АМРАR субъединиц GluR1, GluR3, GluR4 делает рецептор проницаем ионов для

Са (Sobolevsky et all., 2009). При отсутствии замены АМРА рецептор становится

способен пропускать кальций, с развитием эксайтотоксичности, и клиническими

проявлениями судорог и нейродегенеративных заболеваний. Субъединица GluR1,

GluR2 наиболее распространена в гранулярных и пирамидных клетках

гиппокампа. GluR1, GluR2 GluR3 имеются в значительном количестве в переднем

мозге, базальных ганглиях. обонятельных долях, миндалевидном теле.

1.2.3. Каинатный рецепторный комплекс

Каинатный рецепторный комплекс представлен четырьмя субъединицами. Таких субъединиц известно 5 - GluK1, GluK2, GluK3, GluK4, GluK5. GluK1-3 могут формировать гомотетрамеры, GluK4 и GluK5 присутствуют только в виде гетеротетрамеров (Kumar et all., 2011). Каинатный рецепторный комплекс формирует канал, проницаемый для ионов натрия, в некоторых случаях - кальция (Kumar et all., 2011). Каинатные рецепторы распространены очень широко. Особой характеристикой каинатных рецепторов является быстрая десенситизация, угасание токов представляет собой одиночную экспоненциальную кривую (Paternain et all., 2014). Субъединица GluK2 распространена во всех отделах, редакция на уровне мРНК субъединицы отсутствует на раннем эмбриональном развитии и нарастает в процессе онтогенеза. В результате чего проницаемость ионного канала для кальция увеличивается. Данная субъединица может является одной из причиной в патогенезе судорожного синдрома (Paternain et all., 2014). Субъединица GluR^ участвует в построении рецепторного комплекса в составе гетеротетрамеров с субъединицами GluK1, GluK2, GluK3. Присутствие субъединицы Glu^ делает рецептор проницаемым для кальция, участвует в эксайтотоксичности нейронов. Субъединица Glu^ присутствует в заднекорешковых нейронах, септальных ядрах, пириформной и поясной коре, в клетках Пуркинье мозжечка, с помощью кальмодулинкиназы 2 регулирует плотность рецепторов на постсинаптической мембране. GluR6 широко представлена в гранулярных клетках мозжечка, зубчатой извилине, СА-3 области гиппокампа, полосатом теле (Левина и др., 2011). GluR7 экспрессируется в полосатом теле, тормозных нейронах молекулярного слоя мозжечка, глубоких слоях коры головного мозга. Каинатные рецепторы также располагаются на дендритах и пресинаптических мембранах. (Pinheiro et all., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Потапкин Александр Михайлович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, В.Г Влияние ^метил^-аспартата на паттерн дыхания и объемно-зависимую обратную связь в системе дыхания анестехированной крысы / В.Г. Александров, Б.Т. Хыонг, Н.П. Александрова // Известия РГПУ А.И. Герцена. - 2012. - № 147. - с. 103-109.

2. Архипов, В.И. Метаботропные глутаматные рецепторы как мишени создания новых фармакологических средств / В.И. Архипов, М.В. Капралова // Эксперим. и клин, фарм. - 2011. - Т. 74. - № 10. - С. 46-52.

3. Беспалов, А. Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау // СПб.: Невский Диалект, 2000 - 297 с.

4. Болдырев, А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов / Болдырев А.А. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -2000. - Т. 130. - № 9. - с. 244-252.

5. Брусина, М.А. Водорастворимая форма 1-алкил(арил)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот. Особенности строения и противосудорожная активность триэтаноламмониевой соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / М.А. Брусина, Д.Н. Николаев, В.С. Фундаменский, В.В. Гуржий, А.А. Золотарев, А.В. Селитреников, Ю.Э. Зевацкий, А.М. Потапкин, С.М. Рамш, Л.Б. Пиотровский // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т.52. - №4 - C. 13-18.

6. Брусина, М.А. триэтаноламмониевая соль 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты: особенности строения и фармакологическая активность / М.А. Брусина, Д.Н. Николаев, В.С. Фундаменский, А.А. Золотарёв, А.М. Потапкин, А.В. Селитреников, Ю.А. Зевацкий, С.М. Рамш, Л.Б. Пиотровский // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т.16, №4 - C. 176-177.

7. Гмиро, В.Е. Бис-аммониевые адамантан-содержащие соединения - новые модуляторы полиаминового участка связывания / В.Е. Гмиро, С.Е. Сердюк // Экспер. и клин. Фармакол. - 2000. - Т. 63 - №3 - с. 16-20.

8. Гмиро, В. Е. Сравнительная оценка антиамнестических свойств «быстрых» блокаторов NMDA-рецепторов и полиаминов / В.Е. Гмиро, А.В. Журавский, И.В.

Комиссаров, В.Н. Тихонов // Экспер. и клин. Фармакол. - 2002. - Т. 65 - № 1 - с. 11-14

9. Гмиро, В.Е. Четвертичное аммониевое соединение ИЭМ-1460 при переферическом и центральном введении равноэффективно ослаюляет никотиновые судороги у мышей. / Гмиро В.Е., Сердюк С.Е., Ефремов О.М. // Биллютень экспериментальной фармакологии и медицины. - СПб., 2008. - Т. 146 №7 - с. 22-25.

10. Ефремов О.М. Влияние модуляторов полиаминного сайта на судороги, вызванные системным и внутримозговым введением ^метил^-аспартата у белых мышей / Ефремов О.М., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. - СПб.,2007. - Т. 143 № 5 - с. 557-559.

11. Ефремов, О. М. Влияние ряда производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты на активность рецепторов ^метил^- аспарагиновой кислоты (NMDA). / О.М. Ефремов, И.Я. Александрова, С.В. Куликов, Н.А. Лосев, Л.Б. Пиотровский // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2005 - Том 68. - № 1- с. 7-9.

12. Комиссаров, И. В. Коррекция лигандами глутаматных рецепторов нарушений мнестических функций при экспериментальной фокальной ишемии коры мозга / И. В. Комиссаров, А. В. Журавский, В. Е. Гмиро // "Журн. АМН Украши" - 2003. - Т. 9 - № 2. - с 238-249.

13. Лебедев, А.А. Значение системы кортиколиберина, дофамина и ГАМК в структурах расширенной миндалины для подкрепляющих эффектов наркогенов / А.А. Лебедев, Р.О. Роик, М.В. Шевелева, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т.11, спецвыпуск - C. 92-94

14. Лебедев, А.А. Исследование подкрепляющих свойств антагониста NMDA рецепторов ИЭМ-1921 / А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков, Р.О. Роик, М.В. Шевелева, А.А. Смирнов, А.М. Потапкин, В.Е. Гмиро // Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения. Сборник тезисов Всероссийской научной конференции, посвященной 90-летию профессора. А.А.Никулина - под ред. Е.Н. Якушевой. - Рязань: РязГМУ - 2013. - C. 97-99.

15. Лебедев, А.А. Регуляторные пептиды и подкрепляющие системы мозга / Лебедев А.А., Е.Г. Шумилов, Е.Р. Бычков, П.П. Хохлов, И.Ю. Тиссен, Ю.Н. Бессолова, А.В. Яклашкин, А.М. Потапкин, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т.15, прил. 2. -С.42-44.

16. Левина, А. С. Каинатные рецепторы в гиппокампе крыс линий, различающихся по уровню возбудимости нервной системы // А.С. Левина, Ю.Н. Савенко, Н.А. Дюжикова и др. // Морфология. - 2011. - № 3. - с. 25-29.

17. Лукомская, Н. Я. Исследование роли nmda и АМРА глутаматных рецепторов в механизме коразоловых судорог у мышей / н. Я. Лукомская, Н. И. Рукояткина, Л. В. Горбунова, В. Е. Гмиро, Л. Г. Магазаник // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова - 2003. - Т. 89. - №3. - с. 292—301.

18. Лукомская, Н. Я. Влияние блокаторов каналов инотропных глутаматных рецепторов на развитие пентилен-тетразолового киндлинга у мышей / Н. Я. Лукомская, В. В. Лаврентьева, Л. А. Старшинова, Е. П. Жабко, Л. В. Горбунова, Т. Б. Тихонова, В. Е. Гмиро Л. Г. Магазаник // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова - 2005 - Т. 91. - №11. - 1241-1251.

19. Лукомская, Н. Я. Участие ионотропных глутаматных рецепторов в возникновении ареколинового тремора у мышей / Н.Я. Лукомская, В.В. Лаврентьева, Л.А. Старшинова, Е.П. Жабко, В.Е. Гмиро, Л.Г. Магазаник // Рос. физиол. жур. им. И.М. Сеченова - 2007. - Т. 93 - №3 - с. 275-282.

20. Магазаник, Л.Г. Избирательное угнетение AMPA/каинатных рецепторов интернейронов гиппокаипа как новый подход к исследованию тормозной системы / Л.Г. Магазаник, М.В. Самойлова, С.Л. Булдакова, К.В. Есин, В.Е. Гмиро // Росс.физиол. жур. им. И.М.Сеченова - 1997. -Т. 83 - №5-6 - с. 19-29.

21. Магазаник, Л.Г. Исследование строения ионных каналов рецепторов глутамата и механизмов их блокады органическими катионами / Л. Г. Магазаник, Д. Б. Тихонов, К. В. Большаков, В. Е. Гмиро, С. Л. Булдакова, М. В. Самойлова // Рос. физиол. жур. им. И.М.Сеченова - 2001. - Т. 87 - № 8 - с. 1026-1039.

22. Петров В.И. Возбуждающие аминокислоты. / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев // Волгоград. - 1997. - 167 с.

23. Пиотровский, Л. Б. Новый класс агонистов и антагонистов рецепторов N-метил^-аспарагиновой кислоты - производные имидазол 4,5- и пиразол-3,4-дикарбоновых кислот / Л.Б. Пиотровский, И.Я. Александрова, О.А. Крышталь, П.В. Лишко, А.П. Максимюк // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, - 1999. -№4 - с. 523-530.

24. Пиотровский, Л. Б. Синтез и изучение биологической активности аналогов возбуждающих аминокислот / Л.Б. Пиотровский // Дис... д. б. н. защищена 17.03.1994 ИЭМ РАМН, - 1994. - 175 с.

25. Пиотровский, Л.Б. Актуальные вопросы профилактики и терапии интоксикаций. / Пиотровский Л.Б., Думпис М.А., Блохина Е.А., Беспалов Ю.А.// -СПб.: Астерион, - 2005. - с 116.

26. Пиотровский, Л.Б. Достижения в области экспериментальной биологии и медицины. / Пиотровский, Л.Б., Думпис М.А., Гмиро В.Е. // Институт экспериментальной медицины на рубеже тысячелетий. - СПб., 2000. - с. 13-16.

27. Потапкин, А.М. Исследование подкрепляющих свойств новых антагонистов глутаматных рецепторов / А.М. Потапкин, А.А. Лебедев, В.Е. Гмиро, Е.В. Литасова, М.А. Брусина, Л.Б. Пиотровский, П.Д. Шабанов // Обзор по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т.15, №1 - C. 4147.

28. Роик, Р.О. Изучение роли центрального ядра миндалины и ядра ложа конечной полоски для реализации механизмов подкрепления у крыс / Р.О. Роик, А.А. Лебедев, М.В. Шевелева, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов, А.М. Потапкин, Е.Р. Бычков // Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения: Сборник тезисов Всероссийской научной конференции, посвященной 90-летию профессора. А.А.Никулина - под ред. Е.Н. Якушевой. - Рязань: РязГМУ - 2013. -C. 130-135.

29. Роик, Р.О. Нейромедиаторные и гормональные механизмы прилежащего ядра в реализации реакции самостимуляции / Р.О. Роик, А.А. Лебедев, М.В.

Шевелева, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов, А.М. Потапкин, Е.Р. Бычков // Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения: Сборник тезисов Всероссийской научной конференции, посвященной 90-летию профессора. А.А.Никулина - под ред. Е.Н. Якушевой. - Рязань: РязГМУ - 2013. -C. 124-130.

30. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, - 2012. — 240 с.

31. Семененко, М.А. Повышение растворимости 1,2-алкилзамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот - материалы научной конференции, посвященной 185-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). / Семененко М.А., Николаев Д.Н., Потапкин А.М. // СПб., Издательство Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета), 2013г. - с 225-226.

32. Сердюк, С. Е. Блокада a3ß4 н-холинорецепторов и GluR1 АМРА рецепторов устраняет клонико-тонические никотиновые и каинатные судороги / С. Е. Сердюк, В. Е. Гмиро // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2008. -Т. 71. - №4. - с. 14-17.

33. Сердюк, С. Е. Комбинированная блокада D3D4 Н-холинорецепторов и GluR1 AMPA рецепторов устраняет клонико-тонические каинатные судороги у крыс / С. Е. Сердюк, В. Е. Гмиро // Бюл. эксп. биол. и мед. - 2007. - Т. 143 - №5. -с. 548-550.

34. Сердюк, С.Е. ИЭМ-1460 и спермин потенцируют анальгезирующее действие фентанила и анальгина у крыс / С.Е. Сердюк, В.Е. Гмиро // Рос. физиол. жур. им. И.М. Сеченова - 2013. Т. 99 - № 12. - с. 1361-1365.

35. Сторожева, З.И. Отставленное влияние антагониста NMDA-рецепторов глутамата МК-801 на хранение и реконсолидацию пространственной памяти у крыс. / З.И. Сторожева, О.А. Соловьева, А.Т. Прошин и др. // Бюллютень экспериментальной биологии и медициныц - 2012. - Т. 153. - № 5. - с. 551-554.

36. Толкушина, Д.Н. Респираторные реакции на микроинъекции L-глутамата в область голубого пятна / Д.Н. Толкушина, Е.Л. Морозова, Н.А. Меркулова // Вестик Самарского государственного университета - 2007. - № 8. - с. 276-285.

37. Шабанов, П.Д. Гормональные механизмы подкрепления / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, В.Ф. Стрельцов // - СПб.: Н-Л, 2008. - 278 с.

38. Шабанов, П.Д. Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы в механизмах безусловного и условно-рефлекторного подкрепления / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.Д. Ноздрачев // Доклады Академии наук. - 2005. - Т. 404. -№ 2. - С. 275-278.

39. Шабанов, П.Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, Ш.К. Мещеров // СПб.: Лань, 2002. - 208 с.

40. Шабанов, П.Д. Нарушения памяти и их коррекция. / П.Д. Шабанов, Ю.С. Бородкин // - Л.: Наука, 1989. - с. 110.

41. Шабанов, П.Д. Нейрохимические механизмы прилежащего ядра, реализующие подкрепляющие эффекты самостимуляции латерального гипоталамуса / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Мед. акад. журн. - 2012. - Т. 12. -№ 2. - С. 68-76.

42. Шабанов, П.Д. Психофармакология. / П.Д. Шабанов // - СПб.: Н-Л, 2008. — с. 250.

43. Шабанов, П.Д. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2011. - Т. 97. - № 2. - с. 180-188.

44. Шабанов, П.Д. Участие ГАМК- и дофаминергических механизмов ядра ложа конечной полоски в подкрепляющих эффектах психотропных средств, реализуемых через латеральный гипоталамус / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т. 97. № 8. - С. 804-813.

45. Шабанов, П.Д. Участие прилежащего ядра в механизмах условного подкрепления у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, М.В. Шевелева и др. // Наркология. - 2014. - № 7. - с. 52-59.

46. Шевелева, М.В. Участие прилежащего ядра в выработке условной реакции предпочтения места наркогенов / М. В. Шевелева, А.А. Лебедев, Р.О. Роик, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов, А.М. Потапкин // Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения: Сборник тезисов Всероссийской научной конференции, посвященной 90-летию профессора. А.А.Никулина - под ред. Е.Н. Якушевой. - Рязань: РязГМУ - 2013. - C. 141-144.

47. Acker, Т.М. Mechanism for noncompetitive inhibition by novel GluN2C/D N-methyl-D-aspartate receptor subunit-selective modulators / T.M. Acker, H. Yuan, K.B. Hansen et al. // Mol. Pharmacol. - 2011. - Vol. 80. - № 5. - p. 782-795.

48. Amico-Ruvio, S.A. Ifenprodil Effects on GluN2B-Containing Glutamate Receptors / S.A. Amico-Ruvio, M.A. Paganelli, J.M. Myers, G.K. Popescu // Mol. Pharmacol. - 2012. - V. 82. - № 6. - p. 1074-1081.

49. Anovadiya, A.P. Epilepsy: Novel therapeutic targets / A.P. Anovadiya, J.J. Sanmukhani, C.B. Tripathi // J. Pharmacol. Pharmacother. - 2012. - V. 3. - № 2. - P. 112-117.

50. Aroniadou-Anderjaska, V. Oscillatory Synchronous Inhibition in the Basolateral Amygdala and its Primary Dependence on NR2A-containing NMDA Receptors. / V. Aroniadou-Anderjaska, V.I. Pidoplichko, T.H. Figueiredo, M.F.M. Braga // Neuroscience. - 2018 - Jan 13.

51. Averill, L.A. Glutamate dysregulation and glutamatergic therapeutics for PTSD: Evidence from human studies. / L.A. Averill, P. Purohit, C.L. Averill, M.A. Boesl, J.H. Krystal, C.G. Abdallah // Neurosci Lett. - 2017 - V. 10. - ISS.649. - P. 147-155.

52. Bannerman, D.M. Fractionating spatial memory with glutamate receptor subunit-knockout mice / D.M. Bannerman // Biochem. Soc. Trans. - 2009. - V. 37. - № 6. -p.1323-1327.

53. Barad, Z. Selective loss of AMPA receptors at corticothalamic synapses in the epileptic stargazer mouse / Z. Barad Z, O, Shevtsova, G.W. Arbuthnott et al. // Journal Neuroscience. - 2012. - V.16. - № 217. - p. 19-31.

54. Benrath, J. Low dose of S-ketamine prevents long-term potentiation in pain pathways under strong opioid analgesia in the rat spinal cord in vivo / J. Benrath, C. Brechtel, J. Stark et al. // Brit. J. of Anaesth. - 2005. - V. 95. - № 4. - p. 518-523.

55. Berent-Spillson, A. Metabotropic glutamate receptor 3 protects neurons from glucose- induced oxidative injury by increasing intracellular glutathione concentration / A. Berent-Spillson, J.W. Russell // J. Neurochem. - 2007. - V. 101. - №2. - P.342-354.

56. Bibbiani, E. Combined blockade of AMPA and NMDA glutamate receptors reduces levodopa-induced motor complications in animal models of PD / E. Bibbiani, J. D. Oh, A. Kielaite et al. // Exp. Neurol. - 2005. - V. 196. - № 2. - P. 422-429.

57. Bliss, T.V. Expression of NMDA receptor-dependent LTP in the hippocampus: bridging the divide / T.V. Bliss, G.L. Collingridge // Mol. Brain. - 2013. - V. 6. - № 5. -14 p.

58. Bocklisch, C. Cocaine disinhibits dopamine neurons by potentiation of GABA transmission in the ventral tegmental area. / C. Bocklisch, V. Pascoli, J.C. Wong, D.R. House et al. // Science. 2013 - V. 341(6153). - P. 1521-1525.

59. Bolshakov, K.V. Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors. / K.V. Bolshakov, K.H. Kim, N.N. Potapjeva, V.E. Gmiro, et all. // Neuropharmacology. -2005;49(2) - p.144-155.

60. Boye, L.D. Investigating the expression of metabotropic glutamate receptors in trigeminal ganglion neurons and satellite glial cells: implications for craniofacial pain / L.D. Boye, K.G. Ingemann, V. Panchalingam et al. // J. Recept. Signal Transduct. Res. -2014. - V. 34. - № 4. - P. 261-269.

61. Breysse, N. Chronic but not acute treatment with a metabotropic glutamate 5 receptor antagonist reverses the akinetic deficits in a rat model of Parkinsonism / N. Breysse, C. Baunez, W. Spooren et al. // J. Neurosci. - 2002. - V. 22. - №. 13. - P. 56695678.

62. Burton, M.D. Neurotransmitters in central respiratory control M.D. Burton, H. Kazemi // Resp. Physiol. - 2000. - V. 122. - P. 111-121.

63. Cadinu, D. NMDA receptor antagonist rodent models for cognition in schizophrenia and identification of novel drug treatments, an update. / D. Cadinu, B.

Grayson, G. Podda, M.K. Harte, N. Doostdar, J.C. Neill // Neuropharmacology. 2017. -pii: S0028-3908(17)30584-1.

64. Carien, M. A critical role for NMDA-receptors in parvalbumin intemeurons for gamma rhythm induction and behavior M. Carlen, K. Meletis, J. Siegle et al. // Mol. Psychiatry. - 2012. - V. 17. - № 5. - P. 537-548.

65. Carlezon, W.A. Biological substrates of reward and aversion: a nucleus accumbens activity hypothesis / W.A. Carlezon, M.J. Thomas // Neuropharmacology. 2009;56 (Suppl1) - p. 122-132.

66. Casillas-Espinosa, P.M. Regulators of synaptic transmission: Roles in the pathogenesis and treatment of epilepsy / P.M. Casillas-Espinosa, K. L. Powell, T.J. O'Brien // Epilepsia - 2012 - V. 53 - Suppl. 9 - P. 41-58.

67. Castillo, P.E. Presynaptic LTP and LTD of excitatory and inhibitory synapses / P.E.Castillo // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. - V. 4. - № 2.

68. Caulder, E.H. Activation of group 2 metabotropic glutamate receptors reduces behavioral and electrographic correlates of pilocarpine induced status epilepticus / E.H. Caulder, M.A. Riegle, D.W. Godwin // Epilepsy Res. - 2014. - V. 108. - №2. P. - 171181.

69. Chaffey H. NMDA receptor subtypes: Structure, function and therapeutics H. Chaffey, P.L. Chazot // Curr. Anaesth. & Critical Care. - 2008. - V. 19, - № 4. - P. 183201.

70. Chanda, S. Excitatory modulation in the cochlear nucleus through group I metabotropic glutamate receptor activation / S. Chanda, M.A. Xu-Friedman // J. Neurosci. - 2011. - V. 31. - №20. - P.7450-7455.

71. Chen, Y. Memantine and dizocilpine interactions with antinociceptive or discriminative stimulus effects of morphine in rats after acute or chronic treatment with morphine / Y. Chen, M. Evola, M.A. Young // Psychopharmacology (Berl). - 2013 V. 225 - № 1. - 187-199.

72. Crawford, J.T. The group II metabotropic glutamate receptor agonist, LY379268, decreases methamphetamine self-administration in rats J.T. Crawford, D.C. Roberts, T.J. Beveridge // Drug Alcohol Depend. - 2013. - V. 132. - № 3. - P. 414—419.

73. Criddle, M.W. Attenuation of noise-induced hyperactivity in the dorsal cochlear nucleus by pre-treatment with MK-801. / M.W. Criddle, D.A. Godfrey, J.A. Kaltenbach // Brain Res. - 2018 - Jan 9.

74. Das S., Sasaki Y.F., Rothe T. et al. Increased NMDA current and spine density in mice lacking the NMDA-receptor subunit NR3A//Nature. 1998. V. 393. №6683. P.377-381.

75. Davis, M.J. Measures of anxiety, sensorimotor function, and memory in male and female mGluR4-/- mice / M.J. Davis, T. Haley, R.M. Duvoisin, J. Raber // Behav. Brain Res. - 2012. - V. 229. - № 1. - P. 21-28.

76. Dey, S. 2-Methyltetrahydro-3-benzazepin-1-ols - The missing link in SAR of GluN2B selective NMDA receptor antagonists. / S. Dey, D. Schepmann, B. Wünsch // Bioorg Med Chem. - 2018. V. 26. ISS. 2. P. 501-508.

77. Dhingra, A. «mGlu Receptors in the Retina» / A. Dhingra, N. Vardi // WIREs Membr. Transp. Signal. - 2012. - V. 1. -№ 5. - P. 641-653.

78. Ding, Y.X. A possible association of responsiveness to adrenocorticotropic hormone with specific GRIN1 haplotypes in infantile spasms. / Y.X. Ding, Y. Zhang, B. He, W.H. Yue, D. Zhang, L.P. Zou // Dev Med Child Neurol - 2010. - V. 52 - P. 10281032.

79. Dingledine, R. The glutamate receptor ion channels / R. Dingledine, K. Borges, D. Bowie et al. // Pharmacol. Rev. - 1999. - V. 51. - № 1. - P.7-61.

80. Drummond, J.B. Transmembrane AMPA-receptor regulatory protein (TARP) dysregulation in anterior cingulate cortex in schizophrenia / J.B. Drummond, J. Tucholski, V. Haroutunian et al. // Schizophr. Res. - 2013. - V. 147. - № 1. - P. 32-38.

81. Edwards, D. Comparison of NMDA and AMPA Channel Expression and Function between Embryonic and Adult Neurons Utilizing Microelectrode Array Systems. ACS Biomater / D. Edwards, F. Sommerhage, B. Berry, H. Nummer, M. Raquet, B. Clymer, M. Stancescu, J.J. Hickman // Sci Eng. - 2017 - V.3 ISS.12 - P. 3525-3533.

82. Endele, S. Mutations in GRIN2A and GRIN2B encoding regulatory subunits of NMDA receptors cause variable neurodevelopmental phenotypes. / S. Endele, G. Rosenberger, K. Geider et al. // Nat Genet - 2010 - V. 42 - P. 1021-1026.

83. Erichsen, J.L. Group I metabotropic glutamate receptors: a potential target for regulation of proliferation and differentiation of an immortalized human neural stem cell line / J.L. Erichsen, M. Blaabjerg, H. Bogetofte et al. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2015. - V. 116. - № 4. - P. 329-336.

84. Eriksson, M. Cloning and expression of the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR3A / M. Eriksson, A. Nilsson, S. Froelich-Fabre et al. // Neurosci. Lett. - 2002. - V. 321. - № 3. - P. 177-181.

85. Ezquerra-Romano I.I. Ketamine for the treatment of addiction: Evidence and potential mechanisms / I.I. Ezquerra-Romano, W. Lawn, E. Krupitsky, C.JA. Morgan // Neuropharmacology. 2018 - Jan 12. pii: S0028-3908(18)30017-0.

86. Fernández-Montoya, J. The Glutamatergic System in Primary Somatosensory Neurons and Its Involvement in Sensory Input-Dependent Plasticity. / J. Fernández-Montoya, C. Avendaño, P. Negredo // Int J Mol Sci. - 2017 - V. 19 ISS. 1. - pii: E69.

87. Ferrari, A. Glutamate receptor antagonists with the potential for migraine treatment. / A. Ferrari, C. Rustichelli, C. Baraldi // Expert Opin Investig Drugs. - 2017. - V.26. - ISS.12 - P. 1321-1330.

88. Fleming, J.J. AMPA receptors and synaptic plasticity: a chemist's perspective / J.J. Fleming, P.M. England // Nat. Chem. Biol. - 2010. - V. 6. - № 2. - P. 89-97.

89. Fundytus M.E. Glutamate receptors and nociception: implications for the drug treatment of pain / M.E. Fundytus // CNS Drugs. - 2001. - V. 15. - № 1. - P. 29-58.

90. García-Pardo, M.P. Involvement of NMDA glutamate receptors in the acquisition and reinstatement of the conditioned place preference induced by MDMA. / M.P. García-Pardo, C. Escobar-Valero, M. Rodríguez-Arias, J. Miñarro, M.A. Aguilar // Behav Pharmacol. - 2015. - V. 26. - №5. - P. 411-417.

91. Gezelius, H.Thalamic neuronal specification and early circuit formation. / H. Gezelius, G. López-Bendito // Dev Neurobiol. 2017. - V. 77. - ISS. 7. P. 830-843.

92. Gielen, M. Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits / M. Gielen, B. Siegler Retchless B., L. Mony et al. // Nature. - 2009. V. 459. -№ 7247.- P. 703-707.

93. Gieros, K. Differential involvement of mGluRl and mGluR5 in memory reconsolidation and retrieval in a passive avoidance task in 1 -day old chicks / K. Gieros, A. Sobczuk, E. Salinska // Neurobiol. Learn Mem. - 2012. - V. 97. - № l. - P. 165-172.

94. Gladding, C.M. Mechanisms underlying NMDA receptor synaptic/extrasynaptic distribution and function / C.M. Gladding, L.A. Raymond // Mol. Cell Neuroscience.

2011. V. 48. №. 4. P. 308-320.

95. Govindaiah, G. Activity-dependent regulation of retinogeniculate signaling by metabotropic glutamate receptors / G. Govindaiah, I. Wang, M.U. Gillette, C.L. Cox // J. Neurosci. - 2012. - V. 32. - № 37. - P. 12820-12831.

96. Gu, Z. Regulation of N-methyl- D-aspartic acid (NMDA)-receptors by metabotropic glutamate receptor 7 / Z. Gu, W. Liu, J. Wei, Z. Yan // J. Biol. Chem. -

2012. - V. 287. - № 13. - P. 10265-10275.

97. Hansen, K.B. Modulation of the dimer interface at ionotropic glutamate like receptor delta2 by D-serine and extracellular calcium / K.B. Hansen, P. Naur, N.L. Kurtkaya // J. Neurosci. 2009. - V. 29. - P. 907-917.

98. Hansen, K.B. Subunit- selective allosteric inhibition of glycine binding to NMDA receptors / K.B. Hansen, K.K. Ogden, S.F. Traynelis // Journal Neuroscience - 2012. -V. 32. - №18. - P. 6197-6208.

99. Hassel, B. Glutamate. In: Siegel G.J., Albers R.W., Brady S.T., Price D.L., editors. Basic neurochemistry, molecular, cellular, and medical aspects. / B. Hassel, R. Dingledine // Burlington, MA: Elsevier Academic Press, - 2006. - P. 267-290.

100. Hellyer, S. Neurobiological insights and novel therapeutic opportunities for CNS disorders from mGlu receptor allosteric and biased modulation. / S. Hellyer, K. Leach, K.J. Gregory // Curr Opin Pharmacol. 2017. - V.32.- P.49-55.

101. Hermans, E. Structural, signalling and regulatory properties of the group I metabotropic glutamate receptors: prototypic family C G-protein- coupled receptors / E. Hermans, J.R.A. Challiss // Biochem. J. - 2001. - V. 359. - P. 465- 484.

102. Hovels, N. Therapeutic Potential of Metabotropic Glutamate Receptor Modulators / N. Hovels N, F. Sotty, L.P. Montezinho et al. // Curr. Neuropharmacol. -2012. - V. 10. - № l. - P. 12-48.

103. Hsieh, M.H. Blockade of metabotropic glutamate receptors inhibits cognition and neurodegeneration in an MPTP induced Parkinson's disease rat model / M.H. Hsieh, S.C. Ho, K.Y. Yeh et al.// Pharmacol. Biochem. Behav. - 2012. - V. 102. - № l. - P. 6471.

104. Inanobe, A. Mechanism of partial agonist action at the NR1 subunit of NMDA -receptors. Inanobe A., Furukawa H„ Gouaux E. Neuron. 2005. V.47. № 1. P. 71-84.

105. Jackson, A.C. The Expanding Social Network of Ionotropic Glutamate Receptors: TARPs and Other Transmembrane Auxiliary Subunits A.C. Jackson, R.A. Nicoll // Neuron. - 2011. - V. 70. - №2. - P. 178-199.

106. Jaeschke, G. Metabotropic glutamate receptor 5 negative allosteric modulators: discovery of 2-chloro-4-[l-(4- fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1 H-imidazol-4-ylethynyl] pyridine (basimglurant, R04917523), a promising novel medicine for psychiatric diseases Jaeschke G., Kolczewski S., Spooren W. et al. // J. Med. Chem. 2015. V. 58. № 3. P. 1358-1371.

107. Jazayeri, A. Implications of metabotropic glutamate receptor structures for drug discovery in neurotherapeutics / A. Jazayeri, F. Marshal // Expert Rev. Neurother. -2015. - V. 15. - № 2. - P. 123-125.

108. Jin, D.Z. Metabotropic glutamate receptor 5 upregulates surface NMDA- receptor expression in striatal neurons via CaMKII / D.Z. Jin, B. Xue, L.M. Mao, J.Q. Wang // Brain Res. - 2015. - V. 1624. - P. 414-123.

109. Juan L. Molecular physiology of kainate receptors / L. Juan, A.V. Paternain, A. Rodriguez-Moreno et al. // Physiol. Rev. - 2001. - V. 81. - № 3. P. - 971-998.

110. Julio-Pieper, M. Exciting Times beyond the Brain: Metabotropic Glutamate Receptors in Peripheral and Non-Neural Tissues / M. Julio-Pieper, P.J. Flor, T.G. Dinan, J.F. Cryan // Pharmacol. Rev. - 2011. - V. 63. - № 1. - P. 35-58.

111. Karadottir, R. NMDA-receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischemia / R. Karadottir, P. Cavelier, L.N. Bergersen et al. // Nature. 2005. - V. 438. -P. 1162-1166.

112. Karakas, E. Crystal structure of a heterotetrameric NMDA receptor ion channel / Karakas E., Furukawa H. // Science. 2014. - V. 344. - № 6187. - P. 992-997.

113. Kew, J.N. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology / J.N. Kew, J.A. Kemp // Psychopharmacology (Berl). - 2005. - V. 179. -№ 1. - P. 4-29.

114. Khatri, N. Synaptic activity and bioenergy homeostasis: implications in brain trauma and neurodegenerative diseases / Khatri N., Man H.Y. // Front. Neurol. - 2013. -V. 4. - Art. 199.

115. Kim, K.Kh. The effect of ionotropic glutamate receptor antagonist on pentylenetetrazole-indused seizures in Krushinsky-Molodkina rats. / K.Kh. Kim, A.V. Zaitsev, V.V. Lavrent'eva et al. // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. - 2012 - V. 98(12). - P.1520-1529.

116. Kim, K.S. Assembly and stoichiometry of the AMPA receptor and transmembrane AMPA-receptor regulatory protein complex /K.S. Kim, D. Yan, S. Tomita // J. Neuroscience. - 2010. - V. 30. - № 3. - P. 1064-1072.

117. Kortesi, T. Kynurenic Acid Inhibits the Electrical Stimulation Induced Elevated Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Expression in the TNC. / T. Kortesi, B. Tuka, J. Tajti, T. Bagoly, F. Fulop, Z. Helyes, L. Vecsei // Front Neurol. -2018 Jan. - V. 16 - № 8 - P.745.

118. Kumamoto, T. Design, synthesis, and evaluation of polyamine-memantine hybrids as NMDA channel blockers. / T. Kumamoto, M. Nakajima, R. Uga, N. Ihayazaka, H. Kashihara, K. Katakawa, T. Ishikawa, R. Saiki, K. Nishimura, K. Igarashi // Bioorg Med Chem. - 2018 - V. 26. - ISS.3 - P. 603-608.

119. Kumar, J. Structure and assembly mechanism for heteromeric kainate receptors / J. Kumar, P. Schuck, M.L. Mayer // Neuron. - 2011. - V. 71. - № 2. - P. 319-331.

120. Le Poul, E. A potent and selective metabotropic glutamate receptor 4 positive allosteric modulator improves movement in rodent models of Parkinson's disease / E. Le Poul, C. Bolea, F. Girard et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2012. - V. 343. - № 1. -P. 167-177.

121. Lee, C.H. NMDA-receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture / C.H. Lee, W. Lii, J.C. Michel et al. //Nature. - 2014. - V. 511. - № 7508. -P. 191-197.

122. Lorigados, L. Excitotoxicity and neuronal death in epilepsy / L. Lorigados, S. Orozco, L. Morales et al. // Biotecnologia Aplicada. - 2013. - V. 30. - № 1. - P. 9-16.

123. Lukomskaya, N.Y. Effects of ionotropic glutamate receptor channel blockers on the development of pentylenetetrazol kindling in mice. / N.Y. Lukomskaya, V.V. Lavrent'eva, L.A. Starshinova, E.P. Zhabko, et al. // Neurosci Behav Physiol.- 2007. -V.37 - ISS.1. - P.75-81.

124. Luscher, C. NMDA receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP/LTD) / C. Luscher, R.C. Malenka // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012. - V. 4 - № 6.

125. Magazanik, L.G. Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives / L.G. Magazanik, S.L. Buldakova, M.V. Samoilova, V.E. Gmiro, I.R. Mellor, P.N. Usherwood // Physiol. -1997. - Dec 15 - V. 505 - Pt 3 - p. 655-63.

126. Márquez, J. Glutamate and Brain Glutaminases in Drug Addiction. / J. Márquez, J.A. Campos-Sandoval, A. Peñalver, J.M. Matés, J.A. Segura, E. Blanco, F.J. Alonso, F.R. de Fonseca // Neurochem Res. 2017. - V. 42. - ISS. 3. - P. 846-857.

127. Mathews, M.J. Effects of N-Methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists ketamine, methoxetamine, and phencyclidine on the odor span test of working memory in rats. / M.J. Mathews, R.N. Mead, M. Galizio // Exp Clin Psychopharmacol. - 2018 Feb - V.26 - №1 P. 6-17.

128. McNamara, J.O. Molecular signaling mechanisms underlying epileptogenesis. / J.O. McNamara, Y.Z. Huang, A.S. Leonard // Sci STKE - 2006 - V. 2006 - Issue 356 -pp. re12.

129. Mehta, A. Excitotoxicity: Bridge to various triggers in neurodegenerative disorders / A. Mehta, M. Prabhakar, P. Kumar et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - V. 698. - № 1. - P. 6-18.

130. Mony, L. Molecular basis of positive allosteric modulation of GluN2B NMDA-receptors by polyamines / L. Mony, S. Zhu, S. Carvalho, P. Paoletti // EMBO J. - 2011. - V. 30. - №15. - P.3134-3146.

131. Morrell, C. Glutamate mediates platelet activation through the AMPA-receptor / C.N. Morrell, H. Sun, M. Ikeda et al. // J. Experim. Med. - 2008. - V. 205. - № 3. - P. 575-584.

132. Murphy-Royal, C. Astroglial glutamate transporters in the brain: Regulating neurotransmitter homeostasis and synaptic transmission. / C. Murphy-Royal, J. Dupuis, L. Groc, S.HR. Oliet // J Neurosci Res. 2017. V. 95. - ISS. 11. P. 2140-2151.

133. Namura, S. Neuroprotection after cerebral ischemia. / S. Namura, H. Ooboshi, J. Liu et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2013. - Vol. 1278. - P. 25-32.

134. Nairn, A.C. DARPP-32 Mediates the Actions of Multiple Drugs of Abuse. / A.C. Nairn & P. Greengard // The AAPS Journal. - 2005. - V. 7. - № 2. - p. 353-60.

135. O'Riordan, K. The role of Homeric in metabotropic glutamate receptor-dependent long-term potentiation /K. O'Riordan, H. Gerstein, R. Hullinger, C. Burger // Hippocampus. - 2014. - V. 24. - № 1. - P. 1-6.

136. Ogden, K. New advances in NMDA receptor pharmacology. / K. Ogden, S. Treynalis // Trends Pharmacol Sci. - 2011- V. 32 - P.726-733.

137. Orth, A. The delta subfamily of glutamate receptors: characterization of receptor chimeras and mutants / A. Orth, D. Tapken, M. Hollmann // Eur. J. Neurosci. - 2013. -V. 37. - № 10. - P. 1620-1630.

138. Pachernegg, S. GluN3 subunit-containing NMDA receptors: not just one-trick ponies / S. Pachernegg, N. Strutz-Seebohm, M. Hollmann // Trends Neurosci. -2012. -V. 35. - № 4. - P. 240-249.

139. Palazzo, E. Supraspinal metabotropic glutamate receptor subtype 8: a switch to turn off pain / E. Palazzo, V. de Novellis, E. Rossi, S. Maione //Amino Acids. - 2014. -V. 46. - № 6. - P. 1441-1448.

140. Palygin O., Lalo U., Pankratov Y. Distinct pharmacological and functional properties of NMD A-receptors in mouse cortical astrocytes // Brit. J. Pharmacol. 2011. V. 163. № 8. P. 1755-1766.

141. Paoletti, P. NMDA-receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease / P. Paoletti, C. Bellone, Q. Zhou // Nat. Rev. Neuroscience. - 2013. - V. 14. - №. 6. - P. 383-400.

142. Papouin T. Synaptic and extrasynapticNMDA-receptors are gated by different endogenous coagonists / T Papouin T, Ladepiche L., Ruel J. et al. // Cell. 2012. V. 150. № 3. P. 633-646.

143. Papp M. Antidepressant-like effects of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid and D-cycloserine in an animal model of depression / M. Papp, E. Moryl // Eur. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 316. — P. 145-151.

144. Park, P. NMDA- receptor-dependent long-term potentiation comprises a family of temporally overlapping forms of synaptic plasticity that are induced by different patterns of stimulation / P. Park, A. Volianskis, T.M. Sanderson et al. // Philos. Trans. R. Soc. bond. B. Biol. Sci. 2014. - V. 369. - № 1633. 20130131

145. Paternain, A. V. GluR5 and GluR6 kainate receptor subunits coexist in hippocampal neurons and coassemble to form functional receptors / A.V. Paternain, M.T. Herrera, M.A. Nieto et al. // J. Neurosci. - 2014. - V. 20. - № 1. - P. 196— 205.

146. Picconi, B.Targeting metabotropic glutamate receptors as a new strategy against levodopa- induced dyskinesia in Parkinson's disease / B. Picconi, P. Calabresi // Mov. Disord. - 2014. - V. 29. - № 6. - P. 715-719.

147. Pinheiro, P.S. GluR7 is an essential subunit of presynaptic kainate autorecep-tors at hippocampal mossy fiber synapses / P.S. Pinheiro, D. Perrais, F. Coussen et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2007.- V. 104. - № 29. - P. 12181-12186.

148. Punnakkal, P. NMDA Receptor GluN2 Subtypes Control Epileptiform Events in the Hippocampus / P. Punnakkal, D. Dominic // Neuromolecular Med. - 2018 - Jan 15.

149. Rauner C. Triheteromeric NR1/NR2A/NR2B- receptors constitute the major N-methyl-D-aspartate receptor population in adult hippocampal synapses / C. Rauner, G. Kohr // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 9. P. 7558-7566.

150. Reynolds, G.P. Modelling the cognitive and neuropathological features of schizophrenia with phencyclidine. / G.P. Reynolds, J.C. Neill // J Psychopharmacol. -2016. - V. 30 - № 11. - P. 1141-1144.

151. Rezvani, A.H. Sub-anesthetic doses of ketamine attenuate nicotine self-administration in rats. / A.H. Rezvani, Y. Tizabi, S. Slade, B. Getachew, E.D. Levin // Neurosci Lett. - 2018 - Jan 12 - V. 668. - P. 98-102.

152. Ribeiro, F.M. Group I metabotropic glutamate receptor signalling and its implication in neurological disease / F.M. Ribeiro, M. Paquet, S.P. Cregan, S.S. Ferguson // CNS &neurology, disorders-drug targ. - 2010. - V. 9. - P. 574- 595.

153. Rozov, A.V. Mechanisms of Long-Term Plasticity of Hippocampal GABAergic Synapses. / A.V. Rozov, F.F. Valiullina, A.P. Bolshakov // Biochemistry (Mosc). 2017.

- V. 82 - ISS. 3. - P. 257-263.

154. Schlicker, E. Human presynaptic receptors. / E. Schlicker, T. Feuerstein // Pharmacol Ther. 2017. - V.172 - P. 1-21..

155. Schwendt, M. Extinction- dependent alterations in corticostriatal mGluR2/3 and mGluR 7receptors following chronic methamphetamine self-administration in rats / M. Schwendt, C.M. Reichel, R.E. See // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 3.

156. Shostak ,Y. Metabotropic glutamate receptor 5 shows different patterns of localization within the parallel visual pathways in macaque and squirrel monkeys / Y. Shostak, A. Wenger, J. Mavity-Hudson, V.A. Casagran- de // Eye Brain. - 2014. - V. 6.

- P. 29-43.

157. Sobolevsky A.I., Rosconi M.P., Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA- subtype glutamate receptor // Nature. 2009. V. 462. № 7274. P. 745-756.

158. Stephenson F.A. Subunit characterization of NMDA- receptors// Curr. Drug Targets. 2001. V. 2. № 3. P. 233-239.

159. Stoica, B.A. Cell death mechanisms and modulation in traumatic brain injury. / B.A. Stoica, A.I. Faden // Neurotherapeutics. - 2010. - V.7. - №1. - C. 3-12.

160. Stroebel D., Carvalho S., Paoletti P. Functional evidence for a twisted conformation of the NMDA- receptor GluN2A subunit /N-terminal domain // Neuropharmacology. 2011. V. 60. № 1. P. 151-158.

161. Sweatt, J.D. Neural plasticity and behavior - sixty years of conceptual advances. / J.D. Sweatt // J Neurochem. - 2016 - V. 139. - Suppl 2 - P.179-199.

162. TakaiH., KatayamaK, UetsukaK. et al. Distribution of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) in the developing rat brain // Exp. Mol. Pathol. 2003. V. 75. № 1. P. 89-94.

163. Theibert, H.PM. NMDA antagonists in the treatment of catatonia: A review of case studies from the last 10years. / H.PM. Theibert, B.T. Carroll // Gen Hosp Psychiatry. - 2017. - pii: S0163-8343(17)30443-7.

164. Tomek, S.E. NMDA Receptor Modulators in the Treatment of Drug Addiction. / S.E. Tomek, A.L. Lacrosse, N.E. Nemirovsky, M.F. Olive // Pharmaceuticals (Basel) -2013 - V.6. - P. 251-268.

165. Tomitori H„ Suganami A., Saiki R. et al. Structural changes of regulatory domain heterodimer of N-methyl-D-aspartate receptor subunits GluNl and GluN2B through the binding of spermine and ifenprodil //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. V. 343. № 1. P. 82 -90.

166. Tovar K.R., McGinley M.J., Westbrook G.L. Triheteromeric NMDA-receptors at hippocampal synapses // J. Neuroscience. 2013. V. 33. № 21. P. 9150-9160.

167. Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J. et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function// Pharmacol. Rev. 2010. V. 62. № 3. P. 405-496.

168. Vallano, A.Targeting striatal metabotropic glutamate receptor type 5 in Parkinson's disease: bridging molecular studies and clinical trials / A. Vallano, V. Femandez-Duenas, G. Garcia-Negredo et al. // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. -2013. - V. 12. - №8. - P. 1128— 1142.

169. Van der Staay F.J., Rutten K., Erb C. et al. Effects of the cognition impairer MK-801 on learning and memory in mice and rats // Behav. Brain Res. 2011. V. 220. № 1. P. 215-229.

170. van Huijstee, A.N. Glutamatergic synaptic plasticity in the mesocorticolimbic system in addiction /A.N. van Huijstee, H.D. Mansvelder // Front. Cell. Neurosci -2015. - Vol.8 - Artile 466

171. VanceK.M., Hansen K.B., Traynelis S.F. GluNl splice variant control of GluNl /GluN2D NMD A -receptors // J. Physiol. 2012. V. 590. № 16. P. 3857-3875.

172. Vanzulli, L. mGluR 5-protect astrocytes from ischemic damage in postnatal CNS white matter / L. Vanzulli, A.M. Butt // Cell Calcium. - 2015.

173. Vyklicky V., Korinek M., Smejkalova T. et al. Structure, function, and pharmacology of NMDA receptor channels // Physiol. Res. 2014. V. 63. № 1. P. 191203.

174. Wagner, K.V. Homer 1 ImGluRS activity moderates vulnerability to chronic social stress / K.V. Wagner, J. Hartmann, C. Labermaier et al. // Neuropsychopharmacol. - 2015. - V. 40. № 5. - P. 1222-1233.

175. Wang Y, Neumann M., Hansen K. et al. Fluoxetine increases hippocampal neurogenesis and induces epigenetic factors but does not improve functional recovery after traumatic brain injury // J. Neurotrauma. 2011. Vol. 28. № 2. P. 259-268

176. Wang, C.C. The effects of memantine on glutamic receptor associated nitrosative stress in a traumatic brain injury rat model. / C.C. Wang, H.Y. Wee, C.Y. Hu, C.C. Chio, J.R. Kuo // World Neurosurg. - 2018 Jan - V.27.

177. Wang, Z. Activation of Group I and Group II Metabotropic Glutamate Receptors Causes LTD and LTP of Electrical Synapses in the Rat Thalamic Reticular Nucleus / Z. Wang, R. Neely, C.E. Landisman // J. Neurosci. - 2015 - V. 35. - № 19. - P. 7616-7625.

178. Watanabe, Y. Participation of metabotropic glutamate receptors in pentetrazol-induced kindled seizure / Y. Watanabe, Y. Kaida, S. Fukuhara et al. // Epilepsia. - 2011. - V. 52. - P. 140-150.

179. Weiss RD. Adherence to pharmacotherapy in patients with alcohol and opioid dependence. / R.D. Weiss //Addict. - 2004;99: p. 1382-1392.

180. Willard, S.S. Glutamate, Glutamate Receptors, and Downstream Signaling Pathways / S.S. Willard, S. Koochekpour // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - V. 9. - № 9. - P. 948-959.

181. Williams, K. Extracellular Modulation of NMDA Receptors / Van Dongen AM, editor // Biology of the NMDA Receptor. Boca Raton (FL) - CRC Press/Taylor & Francis. - 2009. - Chapter 11.

182. Xia, P. Memantine preferentially blocks extrasynaptic over synaptic NMDA-receptor current in hippocampal autapses / P. Xia, H.S. Chen, D. Zhang, S.A. Lipton // Journal Neuroscience 2010.- Vol.30. - № 33. - P.11246-11250

183. YadavR., Gupta S.C., Hillman B.G. et al. Deletion of glutamate delta-1 receptor in mouse leads to aberrant emotional and social behaviors // PLoS One. 2012. V. 7. № 3. e 32969.

184. Yakushina, N.D. Amphetamine affects behavioral patterns of obsessive-compulsive and addictive gambling in rat marble test / N.D. Yakushina, A.G. Pshenichnaya, V.A. Lebedev, E.R. Bychkov, K.E. Gramota, Yu.N. Bessolova, K.A. Privalov, A.M. Potapkin, P.D. Shabanov // Stress, Brain and Behavior. - 2017. - Vol.7. - P. 29-30.

185. Yang Y., Calakos N. Presynaptic long-term plasticity// Front Synaptic Neurosci. 2013. V. 5. №8. doi: 10.3389/fnsyn.2013.00008.

186. Yu, F. Metabotropic Glutamate Receptor I (mGluRl) Antagonism Impairs Cocaine- Induced Conditioned Place Preference via Inhibition of Protein Synthesis / F. Yu, P. Zhong, X. Liu, et al. //Neuropsychopharmacol. - 2013. - V. 38. - P. 1308-1321.

187. Zaitsev, A.V. N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers prevent pentylenetetrazole-induced convulsions and morphological changes in rat brain neurons. A.V. Zaitsev, K.Kh. Kim, D.S. Vasilev, N.Y. Lukomskaya // J. Neurosci Res. 2015. -V. 93 - ISS. 3 - P. 454-465.

188. Zamudio-Bulcock, P.A. Loss of Ethanol inhibition of NMDAR-mediated currents and plasticity of cerebellar synapses in mice expressing the GluN1(F639A) subunit / P.A. Zamudio-Bulcock, G.E. Homanics, J.J. Woodward // Alcohol Clin Exp Res. -2018 - Jan 11.

189. Zhou, J.J. Enhanced Hypothalamic NMDA Receptor Activity Contributes to Hyperactivity of HPA Axis in Chronic Stress in Male Rats. / J.J. Zhou, Y. Gao, X. Zhang, T.A. Kosten, D.P. Li // Endocrinology. - 2018 - Jan 30.