Подходы к консервативному лечению болезни крона с перианальными поражениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Нанаева, Бэлла Александровна

• Нанаева, Бэлла Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Нанаева, Бэлла Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Степень разработанности темы

Цель и задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая значимость работы

Практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

Публикации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 Эпидемиология

1.3 Патогенез

1.4 Классификация, клиника и диагностика

1.5 Лечение

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных в ретроспективной части исследования

2.2 Клиническая характеристика больных в проспективной части исследования

2.3 Методы исследования

2.4 Анализируемые в ходе исследования показатели

2.5 Проводимая терапия

2.6 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ КРОНА С ПЕРИАНАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ (РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ЧАСТЬ)

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

БОЛЕЗНЬЮ КРОНА С ПЕРИАНАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ

4.1 Оценка динамики показателей через 12 недель

4.2 Оценка динамики показателей через 12 месяцев

4.3 Выявление параметров агрессивного течения

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ ЦЕРТОЛИЗУМАБА ПЭГОЛ У БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ КРОНА С ПЕРИАНАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подходы к консервативному лечению болезни крона с перианальными поражениями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Болезнь Крона является хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта, распространенность поражения и клинические проявления при которой многообразны, что часто затрудняет выбор метода лечения. Одним из наиболее тяжелых и инвалидизирующих проявлений болезни Крона являются поражения анального канала и перианальной кожи. Так, трещины анального канала, параректальные и ректовагинальные свищи, встречаются в 25-75% случаев, составляя при терминальном илеите 25%, а при поражении толстой кишки с вовлечением в воспалительный процесс прямой кишки их частота достигает 92% [Schwartz D.A., 2002; Makowiec F., 1995]. В литературе существуют разноречивые данные о болезни Крона с перианальными поражениями, а в отечественной литературе представлены лишь единичные работы. Поэтому изучение больных болезнью Крона с перианальными поражениями в российской популяции является актуальным.

В настоящее время не существует универсального подхода к оптимальной терапии болезни Крона с перианальными поражениями. Формирование перианальных поражений с прогрессированием гнойного процесса и развитием инфильтратов в параректальной клетчатке, зачастую служит показанием для хирургического лечения, эффективность которого зависит от наличия активного воспаления в прямой кишке. Консервативное лечение проводится иммуносупрессорами и антибактериальными препаратами [Wilkins T., 2011], эффективность которых составляет 30% - 54% [Solomon M., 2003; Dejaco C., 2003; Pearson D., 1995]. В связи с этим был предложен альтернативный подход, который заключался в назначении биологических препаратов. При этом эффективность лечения увеличилась до 48% [Panaccione R., 2011]. Большинство работ, посвященных исследованию биологических препаратов относятся к инфликсимабу и адалимумабу. В тоже время такой препарат как цертолизумаба пэгол,

представляющий собой Fab-фрагмент, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) (пэгилированный Fab-фрагмент), имеет некоторые преимущества за счет особенностей его строения. Однако, работ посвященных эффективности данного препарата при болезни Крона с перианальными поражениями представлено мало [Schreiber S., 2011; Vavricka S. 2013].

В литературе также имеются сообщения об эффективности местной терапии с использованием нитроглицериновой мази, блокаторов кальциевых каналов, мазей и свечей с глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами [Madoff R. D., 2013]. Однако, малая выборка и ограниченное количество публикаций не позволяет выбрать оптимальные методы местной терапии перианальных поражений болезни Крона.

Целью современных подходов к местной терапии является заживление перианальных поражений и снижение индекса активности перианальной болезни Крона и, как следствие, улучшение качества жизни пациентов. В настоящее время активно обсуждаются новые перспективные методы консервативного лечения перианальных поражений болезни Крона, среди которых несомненный интерес представляет местное применение препарата такролимус 0,1% (протопик). Однако, в настоящий момент в литературе представлено лишь несколько исследований с включением небольшого числа пациентов. Практически не освещены отдаленные результаты терапии, не рассмотрены данные о качестве жизни пациентов, что диктует необходимость проведения исследований в этом направлении.

Степень разработанности темы

В Европейских рекомендациях по лечению болезни Крона с перианальными поражениями отмечено, что их консервативное лечение проводится антибиотиками, иммуносупрессорами и препаратами биологической терапии [Gecse K., 2014]. В то же время, имеются данные о назначении местной терапии препаратами с использованием нитроглицериновой мази, блокаторов кальциевых каналов, мазей и свечей с глюкокортикостероидами, а также мазей и свечей с

метронидазолом [Madoff R. D., 2003]. Проведение хирургического лечения может привести к очень низким показателям заживления, развитию анального недержания [Шелыгин Ю.А., 2005]. Все это может ухудшить качество жизни пациентов.

В отечественной литературе нет однозначных рекомендаций, по тактике ведения больных болезнью Крона с перианальными поражениями, определяющих оптимальные подходы терапии.

Цель и задачи исследования

Цель работы - разработать обоснованную консервативную терапию, направленную на лечение болезни Крона с перианальными поражениями. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить частоту и характер перианальных поражений при различных вариантах болезни Крона.

2. Изучить эффективность местной терапии такролимусом у больных болезнью Крона с перианальными поражениями в ближайший период (через 12 недель).

3. Оценить отдаленные результаты местной терапии такролимусом у больных болезнью Крона с перианальными поражениями (через 12 месяцев).

4. Выявить факторы плохого прогноза болезни Крона с перианальными поражениями, требующие назначения биологической терапии.

5. Определить эффективность терапии цертолизумаба пэгол у больных болезнью Крона с перианальными поражениями.

Научная новизна исследования

В рамках настоящего исследования проведен анализ локализации воспалительного процесса у больных болезнью Крона с перианальными поражениями и выявлено, что в 85,5% случаев преобладает поражение толстой

кишки (илеоколит и колит), причем в 87,8% случаев определяется вовлечение прямой кишки в воспалительный процесс. Установлено, что наличие выраженных воспалительных изменений в толстой кишке в 73,8% случаев сопровождается формированием перианальных поражений с наличием свищей. Проведен анализ демографических, клинических, эндоскопических параметров и выявлены прогностические критерии неэффективности иммуносупрессивной терапии болезни Крона с перианальными поражениями: сохранение активного воспаления в кишке через 3 месяца от начала терапии, наличие параректальных свищей.

Теоретическая значимость работы

В ходе исследования даны обоснованные возможности консервативного ведения пациентов с перианальными поражениями. Определено место препарата такролимус (протопик 0,1%) в схемах консервативного лечения болезни Крона с перианальными поражениями, эффективность которого в лечении анальных трещин составляет 81%. В результате анализа установлены математически подтвержденные закономерности, влияющие на отсутствие эффективности проводимой терапии иммуносупрессорами. Проведен многоэтапный статистический анализ данных, в результате которого выявлены факторы риска неэффективности иммуносупрессивной терапии болезни Крона с перианальными поражениями: сохранение активного воспаления в кишке через 3 месяца от начала терапии, наличие параректальных свищей.

Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены в клиническую практику рекомендации по ведению пациентов с болезнью Крона с перианальными поражениями. Впервые в отечественной практике применена местная терапия препаратом такролимус (протопик 0,1%) при болезни Крона с перианальными поражениями. Показано, что данная терапия способствует заживлению анальных трещин в 81% случаев, однако ее использование неэффективно у пациентов с перианальными поражениями в виде

свищей. Установлено, что проведение терапии препаратом цертолизумаба пэгол способствует заживлению параректальных свищей в 30% случаев, и приводит к наступлению клинико-эндоскопической ремиссии в 35% наблюдений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что местная терапия препаратом такролимус (протопик 0,1%) способствует заживлению анальных трещин у 81% больных болезнью Крона с перианальными поражениями.

2. Установлено, что факторами риска неэффективности иммуносупрессивной терапии болезни Крона с перианальными поражениями, является сохранение активного воспаления в кишечнике через 3 месяца от начала терапии и наличие свищей прямой кишки.

3. Выявлено, что проведение терапии препаратом цертолизумаба пэгол способствует снижению индекса активности перианальной болезни Крона (ИАПБК) облитерации свищей прямой кишки в 30% случаев и приводит к наступлению клинико-эндоскопической ремиссии в 35% наблюдений.

Область настоящего диссертационного исследования включает разработку тактики консервативного лечения больных болезнью Крона с перианальными поражениями и соответствует п. №5 (Совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболеваний внутренних органов) паспорта специальности «Внутренние болезни» (14.01.04).

Публикации

Материалы диссертации доложены на Юбилейной двадцатой объединенной Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, октябрь 2014 года), на Научной конференции «Человек и лекарство» (г. Москва, апрель 2016 года), на Объединенном Каспийском и Байкальском форумах по проблемам ВЗК,

посвященном 25-летию Ассоциации колопроктологов России (г. Астрахань, август 2016 года), на научной конференции ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (г. Москва, октябрь 2016 года), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Левитановские чтения" (г. Москва, ноябрь 2016 года), на 43-й сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии (г. Москва, март 2017 года) и на Межрегиональной научно-практической конференции - семинаре "Альянс гастроэнтеролога, колопроктолога и эндоскописта в диагностике и лечении заболеваний толстой кишки" (г. Москва, апрель 2017 года).

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в журналах рекомендованных ВАК для представления материалов кандидатских диссертаций:

1. Нанаева Б.А. Эффективность такролимуса при перианальных проявлениях болезни Крона / Б.А. Нанаева, А.В. Варданян // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - №3. - С. 53-57.

2. Нанаева Б.А. Эффективность терапии такролимусом при перианальных поражениях болезни Крона / Б.А. Нанаева, А.В. Варданян, И.Л. Халиф // Терапевтический архив. - 2015. - № 6. - С. 83-87

3. Шапина М.В. Применение цертолизумаба пэгол при болезни Крона / М.В. Шапина, И.Л. Халиф, Б.А. Нанаева // Колопроктология. - 2016. - № 3. - С. 102-108

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

Болезнь Крона - хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным сегментарным, гранулематозным поражением, с развитием местных и системных осложнений [1,2].

Заболеваемость БК в экономически развитых странах составляет 2 - 4 человека на 100 000 населения в год, распространенность - 30 - 45 случаев на 100 000 населения [63]. В США заболеваемость БК составляет 5 человек на 100 000 населения в год, а распространенность - 50 случаев на 100 000 населения [86]. Частота ее оказывается наиболее высокой у лиц в возрасте 20-29 лет [1,125]. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой [5,125]. Несмотря на относительно низкую заболеваемость и распространенность по сравнению с другими заболеваниями ЖКТ, стоимость консервативного и хирургического лечения для пациентов с БК в США достигает 2 млрд. долларов в год и с каждым годом увеличивается [36,54].

Распространенность БК в России в целом неизвестна. Эпидемиологическое исследование, проведенное в 1996 году в Московской области, показало, что заболеваемость БК среди взрослого населения в Московской области составила 3,4 на 100 000 населения, при этом ежегодно регистрируется 7-9 новых случаев этого заболевания [2,5,6,15]. По данным от 2000 года заболеваемость составила уже 3,7 на 100 000 населения [2]. По имеющимся литературным данным [4], в 2013 году число госпитализаций пациентов по поводу воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) составила 19 183, из которых БК - 6 709, язвенный колит - 12 474, что соответствует сводным данным форм статистической отчетности. Учитывая тот факт, что ежегодно госпитализируется 15-25% от общего числа пациентов с ВЗК, распространенность составляет 85 000-100 000 пациентов. Прирост заболеваемости БК в настоящее время, по мнению некоторых авторов

[1,3,125,131] превышает язвенный колит, что свидетельствует о тенденции к увеличению абсолютного числа пациентов с этой болезнью, в том числе и тех, которым необходимо хирургическое лечение [3].

В настоящее время диагноз БК устанавливается на основании общепринятых критериев, разработанных английским гастроэнтерологом J.Lennard-Jones, включающих [83]:

1. Поражение любого отдела ЖКТ от полости рта до анального канала: хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки губ или щек; пилородуоденальное поражение, поражение тонкой кишки.

2. Прерывистый характер поражения.

3. Трансмуральный характер поражения: язвы-трещины, абсцессы, свищи.

4. Фиброз: стриктуры.

5. Лимфоидная ткань (гистология): афтоидные язвы или трансмуральные лимфоидные скопления.

6. Муцин (гистология): нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки.

7. Наличие саркоидных гранулем (гистология).

Диагноз считается достоверным при наличии 3 любых признаков или при обнаружении саркоидных гранулем в сочетании с любым другим признаком.

Несмотря на многообразную клиническую симптоматику, течение болезни имеет ряд особенностей и закономерностей, зависящих от морфологической картины, глубины поражения кишечной стенки, локализации очага поражения и активности воспалительного процесса.

На Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Вене [85] в 1998 году была утверждена классификация БК, которая включала:

1. Возраст манифестации заболевания (моложе 40 лет, старше 40 лет).

2. Локализацию воспалительного процесса:

- терминальный илеит,

- колит,

- илеоколит,

- верхние отделы ЖКТ.

3. Фенотипические варианты:

- стриктурирующий тип,

- пенетрирующий тип,

- нестриктурирующий, непенетрирующий тип.

Важно подчеркнуть, что в данной классификации не предусматривалась возможность комбинированной локализации воспалительного процесса и не указаны перианальные поражения, которые значительно снижают качество жизни пациентов и трудно поддаются терапии. В начале XXI века появились данные, что наличие перианальных поражений не всегда связано с воспалительным процессом в кишке и на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Монреале, данная классификация была модифицирована и перианальные поражения были вынесены в отдельную субклассификацию [132]. Локализация воспалительного процесса: L1 - терминальный илеит, L2 - колит, L3 - илеоколит,

L4 - верхние отделы желудочно-кишечного тракта Фенотипические варианты:

B1 - нестриктурирующий, непенетрирующий тип, B2 - стриктурирующий тип, B3 - пенетрирующий тип, p - перианальные поражения

Несомненной проблемой в лечении БК являются поражения анального канала и перианальной кожи, приводящие к инвалидизации пациентов. В настоящее время, по данным консенсуса ECCO (The European Crohn's and Colitis Organization), перианальные поражения при БК выделяются как отдельный, более агрессивный фенотип [153], особенно если они являются первым проявлением заболевания [32,79,147] и, зачастую, определяют тяжесть течения БК [81].

1.2 Эпидемиология

Эпидемиологические данные перианальных поражений при БК у взрослого населения весьма разноречивы и частота их колеблется от 25% до 85% [16,126,127,154]. Важно отметить, что манифестация БК в молодом возрасте увеличивает риск развития перианальных поражений с течением времени [41,116], при этом в 5-10% случаев они являются первым проявлением заболевания [16,84] и менее чем у 5% пациентов определяется БК с поражением лишь промежности и анального канала [73]. По данным отечественной и зарубежной литературы нет существенных различий по частоте БК с перианальными поражениями как у мужчин, так у женщин [1,40,127].

При БК с изолированным поражением терминального отдела подвздошной кишки осложнения со стороны промежности и анального канала отмечаются в 25% - 30% случаев [95,127]. По данным литературы [75,95], БК в форме илеоколита и колита является значимым предиктором формирования перианальных поражений. Наиболее часто они встречаются при поражении толстой кишки, и по мнению различных авторов частота их составляет 45% - 92% пациентов [40,41,126,127], тогда как при БК в форме илеоколита - до 50% [95,127]. Необходимо отметить, что в отечественной литературе представлены лишь единичные работы по распространенности БК с перианальными поражениями [12,14].

Поражения анального канала и перианальной кожи включают: трещины анального канала, ректовагинальные и параректальные свищи различной степени сложности, стриктуры анального канала [56,126,127].

Формирование параректальных свищей приводит к снижению качества жизни пациентов трудоспособного возраста и является значительной социальной проблемой. Так, по имеющимся литературным данным частота встречаемости параректальных свищей колеблется от 10 до 36% [80,127,146] пациентов, а ректовагинальных свищей от 5 до 23% случаев [60,109,121,127]. Трещины анального канала при БК, по данным различных авторов встречаются от 21 до 59% [58,93,141,142].

К наиболее тяжелым перианальным поражениям при БК относят стриктуры анального канала, встречающиеся в 22-34% случаев [84,156]. Причиной образования стриктур в 50% наблюдений являются гнойно-септические осложнения в параректальной клетчатке. По некоторым данным [62,84], стриктуры анального канала формируются при выраженном воспалении в прямой кишке и в 43% приводят к необходимости выполнения проктэктомии [84]. По результатам одного из исследований, бужирование стриктуры анального канала или балонная дилатация прямой кишки в 47% не приносит желаемого эффекта, а в некоторых наблюдениях приводит к новым осложнениям [25].

1.3 Патогенез

Несмотря на высокую распространенность БК с перианальными поражениями, патогенез их мало изучен. Существуют две теории. Первая предполагает возникновение перианальных поражений в результате тяжелого деструктивного воспалительного процесса в прямой кишке и анальном канале с наличием глубоких язвенных дефектов. Вторая - в результате воспаления анальных желез [128].

Считается, что причина формирования перианальных поражений включает в себя микробиологические, генетические и иммунологические факторы [149]. При этом особый интерес представляет патогенез формирования перианальных поражений.

По некоторым литературным данным ключевой механизм формирования свища при БК заключается в том, что воспалительный процесс приводит к снижению фибробластов собственной пластинки кишечника [47]. Это в свою очередь влияет на миграцию эпителиальных клеток кишечника, как альтернативный механизм восстановления. Эпителиальные клетки кишечника подвергаются изменению в мезенхимально - подобные клетки (миофибробласты) в процессе эпителиально-мезенхимального перехода, который стимулируется под влиянием ФНО-альфа (фактор некроза опухоли - альфа), ИЛ-13 (интерлейкин - 13). Необходимо отметить, что эпителиальные клетки кишечника выявляются на внутреннем слое свищевого хода [55,134].

Выявление антител к ФНО-альфа способствовало проведению дальнейших исследований по определению цитокинов при БК с перианальными поражениями. Так, по данным одного из исследований [117], у 12 больных БК с перианальными поражениями было выявлено, что уровень ФНО-альфа сыворотки крови имеет положительную корреляцию с индексом активности перианальной БК (ИАПБК), при наличии свищей. По данным другого исследования [118], где проводился забор образцов сыворотки крови и биопсии слизистой оболочки толстой кишки при эндоскопическом исследовании, отмечено, что в группе больных БК с перианальными поражениями, профиль ИЛ-ip, ИЛ-6 слизистой оболочки и в сыворотке крови ИЛ-6 и ФНО-альфа были выше, чем у пациентов с БК тонкой кишки и у здоровых лиц. ИЛ-6 слизистой оболочки достоверно коррелирует с ИАПБК. Более того, повышенный уровень ИЛ - 6 и ИЛ - 12 слизистой оболочки являлись предиктором рецидива перианальных поражений и необходимости хирургического вмешательства.

Было установлено, что при проведении иммуногистохимического исследования определяются заметные отличия между БК с параректальными свищами и банальными свищами. Так, авторами [31] было проведено сравнение иммуногистохимических показателей банальных кишечных свищей у пациентов с диагностированной пенетрирующей формой БК. При этом было выявлено накопление CD45R0 позитивных Т - клеток в тканях свищевого хода и полная инфильтрация CD20 В - клеток вокруг свища у пациентов с БК, в отличие от больных с банальными свищами, у которых было преобладание CD68 позитивных гистиоцитов в грануляционной ткани.

Известно, что микрофлора оказывает влияние на иммунную систему, в том числе на структуру и функции слизистой оболочки кишечника, также как иммунная система оказывает влияние на микрофлору [12]. Так, в исследованиях по определению роли микробиологического фактора в формировании перианальных поражений при БК были получены данные, что некоторые штаммы Escherichia coli, Chlamydia, Mycobacteria вовлечены в воспалительный процесс [40,97,119]. Однако

не ясно, первичный или вторичный характер по отношению к патологическому процессу носят выявленные изменения.

Существуют противоречивые данные о том, что возникновение перианальных поражений при БК может быть связано со специфическим геном, расположенным в локусе хромосомы 5q31 (IBD5) [29,155]. Так в исследовании, проведенном Vermiere S. et al. было отмечено, что белок OCTN1, кодирующий ген SLC22A4, локуса IBD5, участвует в фенотипической экспрессии БК с перианальными поражениями [120,155]. Однако в исследовании Freire P et al. было получено, что мутация генов CARD15/NOD2 и SLC22A4 не предрасполагают к формированию перианальных поражений [56].

1.4 Классификация, клиника и диагностика

Для эффективной диагностики, а также определения тактики лечения

перианальных поражений, необходимо оценить их вид и степень тяжести. Самая ранняя и наиболее широко используемая классификация Cardiff, разработанная в 1978 году [72], оценивает степень тяжести перианальных поражений по шкале от 0 до 2 (0 - отсутствие, 2 - тяжелая степень), а также активность и локализацию воспалительного процесса в кишке. Однако, данная классификация в клинической практике применяется редко из-за большого количества критериев и трудностей в анализе.

Самая известная классификация параректальных свищей предложена Parks А. в 1976 году [108], которая предусматривает анатомическое описание параректальных свищей по отношению к наружному анальному сфинктеру -поверхностное, интрасфинктерное, транссфинктерное, экстрасфинктерное расположение. В настоящее время она применяется и у больных БК с параректальными свищами.

Также существует классификация, разработанная в 1985 году в России Тотиковым В.З. [19], где в зависимости от локализации внутреннего отверстия выделены «низкие» и «высокие» свищи прямой кишки. По мнению автора, внутреннее отверстие свищей при БК может локализоваться ниже и выше зубчатой

линии. Однако, в данной классификации не рассматривается расположение свищевого хода по отношению к анальному сфинктеру, что применяется для характеристики «банальных» свищей и является важным признаком для определения тактики лечения.

В связи с тем, что перианальные поражения трудно диагностируются и поддаются лечению, Pikarsky et al. [110] в 1995 году разработали индекс активности перианальной БК (PCDAI - Perianal Crohn's Disease Activity Index), включающий в себя 5 признаков, такие как наличие отделяемого, боль и ограничение деятельности, ограничение сексуальной активности, тип перианальных поражений, степень инфильтрации. Каждый признак имеет градацию от 0 до 5 баллов (Таблица 1). Индекс активности перианальной БК позволяет оценить тяжесть перианальных поражений и оптимизировать тактику лечения пациентов, однако наиболее широкое применение данный индекс получил в клинических исследованиях.

Таблица 1. Индекс активности перианальной БК (ИАПБК)

Признак Баллы Характеристика признака

Отделяемое 0 Отсутствие отделяемого

1 Минимальное выделение слизи

2 Умеренное слизистое или гнойное отделяемое

3 Значительное отделяемое

4 Макроскопически заметное присутствие кала

Боль и ограничение деятельности 0 Отсутствие ограничения деятельности

1 Небольшой дискомфорт, отсутствие ограничения

2 Умеренный дискомфорт, некоторое ограничение активности

3 Значительный дискомфорт, значительное ограничение

4 Сильная боль, строгое ограничение

Ограничение сексуальной активности 0 Отсутствие ограничения сексуальной активности

1 Незначительное ограничение сексуальной активности

2 Умеренное лимитирование сексуальной активности

3 Значительное ограничение сексуальной активности

4 Невозможность заниматься сексом

Тип перианальных поражений О Отсутствие перианальных поражений и разрастаний кожи

1 Анальная трещина или разрыв слизистой

2 < 3 перианальных свищей

3 > 3 перианальных свищей

4 Свищевое изъязвление анального сфинктера со значительным подрывом кожи

Степень инфильтрации О Отсутствие уплотнения

1 Минимальное уплотнение

2 Умеренное уплотнение

3 Значительное уплотнение

4 Явная флюктуация или абсцесс

Сумма

Другим способом определения активности перианальных поражений является оценка активности дренирования свища: наличие гнойного отделяемого из наружного отверстия свища после надавливания, при условии отсутствия абсцесса [87].

Как было отмечено ранее, свищи прямой кишки встречаются у 10-36% [80,95,96,127,146] пациентов, ректовагинальные свищи - в 5-23% случаев [60,109,121,127], основным клиническим проявлением которых является выделение газа и кала через влагалище, а также рецидивирующие инфекции мочеполовых путей [28,65], которые снижают качество жизни молодых пациенток трудоспособного возраста и является значительной социальной проблемой. По анатомическому расположению ректовагинальные свищи подразделяются на низкие и высокие, при этом большинство ректовагинальных свищей имеет транссфинктерное расположение и, чаще формируются по передней полуокружности анального канала или прямой кишки [72]. Более того наличие ректовагинальных свищей является фактором риска полной потери прямой кишки [52,68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нанаева, Бэлла Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. - М.: «Гэотар-Мед», 2001.

2. Белоусова Е.А. Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника/Е.А. Белоусова//Фарматека. - 2006. - №6. - С. 8.

3. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона/Е.А. Белоусова. - Тверь: «Триада», 2002. - 128 С.

4. Веселов А.В. Принципы оценки эффективности использования эндоскопического оборудования при диагностике колопроктологических заболеваний/А.В. Веселов, В.В. Веселов, А.Г. Запольский//Медицинские технологии. Оценка и выбор. - М. 2015. -№1. - С 38-42.

5. Воробьев Г.И. Основы колопроктологии/Г.И. Воробьев. - Ростов н/д: Феникс, 2001. -380 С.

6. Воробьев Г.И. Лапароскопическая илеостомия в лечении воспалительных заболеваний толстой кишки/Т.Л. Михайлова, С.А. Фролов, Н.В. Костенко и др.// Пособие для врачей. - М.- 2004. -154 С.

7. Григорьева Г.А. О трудностях диагностики болезни Крона на клинических примерах/Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина//Фарматека. - 2012.- 2.- С.61-64.

8. Жарков Е.Е. Комплексное лечение хронической анальной трещины: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27/ Жарков Евгений Евгеньевич - Москва, 2009. -113 С.

9. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов Росии по диагностике и лечению болезни Крона /В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф и др.//Колопроктология. - 2017.- №2. - С. 7-29.

10. Канделаки С.М. Возможности эндоректальной эхографии с контрастным усилением в диагностике свищей/С.М. Канделаки//Мед. Журнал «SonoAce-Ultrasound» - 2004.- №12.- С. 20-26.

11. Князев О.В. Комбинированная биологическая терапия свищевой формы болезни Крона. Клиническая демонстрация/О.В. Князев, А.И. Парфенов, П.Л. Щербаков и др.//Терапевтический архив.- 2014.- №2.- С. 102-105.

12. Конович Е.А. Иммунопатогенз воспалительных заболеваний кишечника/ Е.А. Конович, И.Л. Халиф, М.В. Шапина//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013.- №4. - С. 69-78.

13. Левитан М.Х. Воспалительные заболевания толстой кишки/М.Х. Левитан, В.Д. Федоров//- Т: Медицина, 1982. - 316 с.

14. Михайлова Т.Л. Болезнь Крона. Клиническая характеристика/Т.Л. Михайлова, И.Л. Халиф//Воспалительные заболевания кишечника/Под ред. Г.И. Воробьева, И.Л. Халифа. - М.: Миклош, 2008. - 400 С.

15. Никулина И.В. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области/И.В. Никулина, А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова и др.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997.- №2.-С. 67-71.

16. Орлова Л.П. Ультразвуковой и рентгенологический методы исследования в диагностике транссфинктерных и экстрасфинктерных свищей прямой кишки/Л.П. Орлова, А.А. Тихонов, Ю.Ю. Чубаров и др.// Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2012. -№1.- С. 24-29.

17. Титов А.Ю. Дифференциально-диагностические критерии эрозивно-язвенных поражений анального канала и перианальной области/А.Ю. Титов, Е.Е. Жарков, Е.Г. Рыбаков и др. // Колопроктология. - 2012.- №3.-С.41-46.

18. Тихонов А.А. Рентгенологический метод в обследовании больных со свищами промежности/ А.А. Тихонов, А.М. Кузьминов, Н.Н. Полетов//Вестник рентгенологии и радиологии. - 2011. - №6. - С. 26-30.

19. Тотиков В.З. Свищи прямой кишки при болезни Крона (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27/Тотиков Валерий Зелимханович - М.1985.-17 С.

20. Шелыгин Ю.А. Илеостомия и ее эффективность при осложненных формах БК толстой кишки/Ю.А. Шелыгин, В.Н. Кашников, К.В. Болихов и др.// Колопроктология. - 2012. - №3.- С.19-23.

21. Шелыгин Ю.А. Долгосрочные результаты иссечения анальной трещины в сочетании с боковой подкожной сфинктеротомией/Ю.А.Шелыгин, Е.Е. Жарков, Л.П. Орлова и др.// Журнал им. Н.И. Пирогова.- 2005.-№7.-С. 13-18.

22. Щукина О.Б. Перианальная болезнь Крона: диагностика и медикаментозная терапия/ О.Б. Щукина, Е.А. Маркова//Фарматека. - 2008. - № 13. - С. 22-29.

23. Щукина О.Б. Иммуносупрессоры в современных подходах к терапии воспалительных заболеваний кишечника/ О.Б. Щукина, А.Г. Харитонов, А.М. Харитидис и др.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - №2. - С. 71-78.

24. Ailsa L. Topical Tacrolimus in the Treatment of Perianal Crohn's Disease: Exploratory Randomized Controlled Trial/ L. Ailsa, S. Plamondon, A. Michael// Inflamm Bowel Dis. - 2007. - 3 - Р. 13.

25. Alexander-Williams J. The therapeutic dilatation of enteric strictures due to Crohn's disease/ J. Alexander-Williams, A. Allan, P. Morel et al.//Ann R Coll Surg Engl. -1986. - 2 - Р. 95-7.

26. Allan A. Management of perianal Crohn's disease/A. Allan, M. Keighley//World J Surg. - 1988. - 12. - Р. 198-202.

27. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Diagnosis and Care of Patients With Anal Fissure.//Gastroenterology. - 2002. 124. - Р. - 233234.

28. Andreani S. Rectovaginal fistula in Crohn's disease/S. Andreani, H. Dang, P. Grondona et al.// Dis Colon Rectum. - 2007. - 50. - P. 2215-2222.

29. Armuzzi A. Genotype-phenotype analysis of the Crohn's disease susceptibility haplotype on chromosome 5q31/ A. Armuzzi, T. Ahmad, K. Ling et al.//Gut. -2003.52. - P. 1133-1139.

30. Asteria C. Treatment of perianal fistulas in Crohn disease by local injection of antibody to TNF - alpha accounts for a favourable clinical response in selected cases: a pilot study. C. Asteria, F. Ficari, S. Bagnoli et al.//Scand J Gastroenterol. -2006. - 41. - P.1064-1072.

31. Bataile F. Morphological characterisation of Crohn disease fistulae/F. Bataile, F. Kleble, J. Schoroeder J et al.//Gut. - 2004. - 53. - P.1314-1321.

32. Beaugerie L. Predictors of Crohn's disease/P. Seksik, I. Nion-Larmurier, J. Gendre//Gastroenterology. - 2006. - 130.- P. 650-656.

33. Bernstein L. Healing of perianal Crohn's disease with metronidazole/L. Bernstein, M. Frank, L. Brandt et al.//Gastroenterology. - 1980. -79. - P.599 - 601.

34. Bernard D. Selective surgical management of Crohn's disease of the anus/D. Bernard, S. Morgan, D. Tass//Can J Surg. - 1986. - 29. - P. 318-321.

35. Brandt L. Metronidazole therapy for perianal Crohn's disease: a follow-up study/L. Bernstein, S. Boley, M. Frank//Gastroenterology. -1982. - 83.- P. 383-387.

36. Bodger K. Cost of illness of Crohn's disease/K. Bodger//Pharmacoeconomics. -2002. - 20. - P. 639 - 652.

37. Casson D. Topical tacrolimus may be effective in the treatment of oral and perianal Crohn disease/D. Casson, M. Eltumi, S. Tomline et al.//Gut. - 2000. - 47 - P. 436440.

38. Ciccocioppo R. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn disease/R. Ciccocioppo, M. Bernardo, A. Sgarella et al.// Gut. - 2011. - 60(6). - P.788-798.

39. Carcia-Olmo D. Expamded adiposederived stem cells for the treatment of complex perianal fistula a phase 2 clinical trial/D. Carcia-Olmo, D. Herreros, I. Pascual et al.//Dis Colon Rectum. - 2009. - 52(1). - P. 79-86.

40. Chen W. Detection of Chlamydia pneumoniae by polymerase chain reaction-enzyme immunoassay in intestinal mucosal biopsies from patients with inflammatory bowel disease and controls/W. Chen, D. Li, I. Wilson et al.//J Gastroenterol Hepatol. -2002. - 17.- P. 987-993.

41. Cosnes J. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease/J. Cosnes, S. Cattan, A. Blain et al.//Inflamm Bowel Dis. - 2002. - 8(4).- P. 244-250.

42. Colosio A. Local colorectal cancer recurrence: pelvic MRI evaluation/A. Colosio, P. Fornes, P. Soyer et al.//Abdom Imaging. - 2016. - 38. - P.72-81.

43. Colombel J. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn disease/J. Colombel, D. Schwartz, W. Sandborn et al.//Gut. - 2009. - 58. - P. 940948.

44. Colombel J. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial/J. Colombel, W. Sandborn, P. Rutgeerts et al.//Gastroenterology. - 2007. - 132. - P. 52-65.

45. Cohen Z. An approach to perirectal disease in inflammatory bowel disease/Z. Cohen//Inflamm Bowel Dis. - 1999. - 5. - P. 228-230.

46. Columbo M. Human skin mast cells express functional beta1 integrins that mediate adhesion to extracellular martix proteins/M. Columbo, B. Bochner, G. Marone//J Immunol. - 1995. - 154. - P. 6058—6064.

47. Dignass A. Mechanisms and modulation of intestinal epithelial repair/ A. Dignass// Inflamm Bowel Dis. - 2001. - 7. - P. 68-77.

48. Deen K. Fistulas in ano: endoanal ultrasonographic assessment assists decision making for surgery/K. Deen, J.Williams, R. Hutchinson et al.//Gut. - 1994. - 35(3). -P.391-394.

49. Dejaco C. Antibiotics and azathioprine for the treatment of perianal fistulas in Crohn's disease/C. Dejaco, M. Harrer, T. Waldhoer et al.//Aliment Pharmacol Ther. 2003. - 18(11-12). - P.1113—1120.

50. D'Ugo S. Medical and surgical treatment of haemorrhoids and anal fissure in Crohn's disease: a critical appraisal. S. D'Ugo, L. Franceschilli1, F. Cadeddu1// BMC Gastroenterology. - 2014. -13.- P. 47.

51. Dawn M. Managing perianal Crohn disease/M. Dawn, M. Wiese, D. Schwartz// Curr. Gastroenterol Rep. - 2012. - 14. - P.153-161.

52. El-Gazzaz G. Analysis of function and predictors of failure in women undergoing repair of Crohn's related rectovaginal fistula/ G. El-Gazzaz, T. Hull, E. Mignanelli et al.//J Gastrointest Surg. - 2010. - 14. - P. 824-829.

53. Echarri A. Evaluation of adalimumab therapy in multidisciplinary strategy for perianal Crohn's disease patients with infliximab failure/A. Echarri, J. Castro, M. Barreiro et al.//J Crohn's Colitis. - 2010. -4. - P. 654-660.

54. Feagan B. Annual cost of care for Crohn's disease: a payor perspective/B. Feagan, M. Vreeland, L. Larson et al.//Am J Gastroenterol. - 2000. - 95. - P.1955 - 1960.

55. Frei S. The role for dickkopf-homolog-1 in the pathogenesis of Crohn disease-associated fistulae/S. Frei, C. Hemsley, T. Pesch et al.//PLoS One. - 2013. - 8(11).-P. 1.

56. Freire P. CARD15 mutations and perianal fistulating Crohn's disease: correlation and predictive value of antibiotic response/P. Freire, F. Portela, M. Donato et al.//Dig Dis Sci. - 2011. - 56. - P. 853-859.

57. Fuhrman G. Experience with perirectal fistulas in patients with Crohn's disease/ G. Fuhrman, S. Larach// Dis. Colon. Rectum. - 1989. - 32. - P. 847-848.

58. Fleshner P. Anal fissure in Crohn's disease: a plea for aggressive management/ P. Fleshner, D. Schoetz, P. Roberts et al.// Dis Colon Rectum. - 2005. - 38.- P. 11371143.

59. Fleischer A. Treatment of atopic dermatitis: Role of tacrolimus ointment as a topical noncorticosteroid therapy/ A. Fleischer//J Allergy Clin Immunol. - 2000. -104.- P. 126—130.

60. Galandiuk S. Perianal Crohn disease: predictors of need for permanent diversion/ S. Galandiuk, J. Kimberling, T. Al-Mishlab et al.//Ann Surg. 2005. - 241. - P. 796801.

61. Garcia-Olmo D. A phase I clinical trial of the treatment of Crohn fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantanion/D. Garcia-Olmo, M. Garcia-Arranz, D. Herreros et al//Dis Colon Rectum. -2005. - 48. - P. 1416-1423.

62. Greenstein A. Stricture of the anorectum in Crohn's disease involving the colon/A. Greenstein, D. Sachar, A. Kark//Ann Surg. - 1975. - 181. - P. 207-212.

63. Gordon P. Principles and practice of surgery for the colon, rectum and anus/P. Gordon, N. Santhat//2007. - 116. - 1502 p.

64. Haggett P. Pelvic and perianal complications of Crohn's disease: assessment using magnetic resonance imaging/P. Haggett, N. Moore, J. Shearman et al//Gut. - 1995. -36. - P. 407-410.

65. Hannaway C. Current considerations in the management of rectovaginal fistula from Crohn's disease/C. Hannaway, T. Hull//Colorectal Dis.-2008. - 10. - P. 747-755.

66. Halligan S. MR imaging of fistula in-ano/S. Halligan, G. Buchanan//Eur J Radiol. -2003. - 47. - P.98-107.

67. Hanifin J. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adults patients: Part I, efficacy/J. Hanifin, M. Ling, R. Langley et al//J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. - 44. - P. 28-38.

68. Heyen F. Vaginal fistulas in Crohn's disease/F. Heyen, M. Winslet, H. Andrews et al//Dis Colon Rectum. -1989.- 32.- P. 379-382.

69. Hellers G. Occurrence and outcome after primary treatment of anal fistulae in Crohn's disease/G. Hellers, O. Bergstrand, S. Ewerth et al//Gut.-1980.- 21.- P. 525527.

70. Hori M. Diffusion- weighted MRI: a new tool for the diagnosis of fistula in ano/M. Hori, A. Oto, S. Orrin et al//J Magn Reson Imaging. - 2009. - 30.- P. 1021-1026.

71. Ho G. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease/G. Ho, P. Chiam, H. Drummond et al//Aliment Pharmacol Ther.-2006. - 24.- P. 319-330.

72. Hughes L. Surgical pathology and management of anorectal Crohn's disease/ L. Hughes//J R Soc Med. - 1978.- 71. - P. 644-651.

73. Ingle S. The natural history of perianal Crohn's disease/S. Ingle, E. Loftus Jr.//Dig Liver Dis. - 2007.- 39.- P. 963-969.

74. Jakobovits J. Metronidazole therapy for Crohn's disease and associated fistulae/J. Jakobovits, M. Schuster//Am J Gastroenterol. -1984. -79. - P.533-540.

75. Kanaan Z. Perianal Crohn's Disease: Predictive Factors and Genotype-Phenotype Correlations/ Z. Kanaan, S. Ahmad//Dig Surg.- 2012. - 29. - P.107-114.

76. Kiyak G. Results of lateral internal sphincterotomy with open technique for chronic anal fissure: evaluation of complications, symptom relief, and incontinence with long-term follow-up. G. Kiyak, B. Korukluoglu, A. Kusdemir et al.//Dig Dis Sci. -2009. - 54(10). - P. 2220-2224.

77. Korelitz B. Long-term experience with 6-mercaptopurine in the treatment of Crohn's disease/ B. Korelitz, D. Adler, R. Mendelsohn et al.//Am J Gastroenterol.- 1993. -88. - P.1198-1205.

78. Khubchandani I. Sequelae of internal sphincterotomy for chronic fissure in ano/I. Khubchandani, J Reed//Br J Surg.- 1989. -76.- P. 431-434.

79. Lapidus A. Clinical course of colorectal Crohn's disease: a 35-year follow-up study of 507 patients/A. Lapidus, O. Bernell, G. Hellers et al.//Gastroenterology.- 1998. -114. - P. 1151-1160.

80. Lapidus A. Crohn's disease in Stockholm County during 1990-2001: an epidemiological update/A. Lapidus//World J Gastroenterol.- 2006. - 12.- P.75-81.

81. Latiano A. Polymorphism of the IRGM gene might predispose to fistulizing behavior in Crohn's disease/A. Latiano, O. Palmieri, S. Cucchiara et al.//Am J Gastroenterol. - 2009. -104. - Р.110-116.

82. Leung D. Cellular and immunologic mechanisms in atropic dermatitis/D. Leung, N. Soter//J Am Acad Dermotol.- 2011. - 44. - Р.1-12.

83. Lennard-Jons J. Classification of inflammatory bowel disease/J. Lennard-Jons// Scand J Gastroenerol.- 2007. - 42.- Р. 576-582.

84. Linares L. Natural history and treatment of anorectal strictures complicating Crohn's disease/L. Linares, L. Moreira, H. Andrews et al.//Br J Surg.-1988. - 75(7). - Р.653-655.

85. Louis E. Behaviour of Crohn disease according to the Vienna classification changing pattern over the course of the disease/ E. Louis, A. Collard, A. Oger et al//Gut. -2011. - 49(6). - Р.777-782.

86. Loftus E. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences/E. Loftus//Gastroenterology.- 2004.- 126.-Р. 1504-1517.

87. Losco A. Assessing the activity of perianal Crohn's disease: comparison of clinical indices and computer-assisted anal ultrasound/ A. Losco, C. Vigano, D. Conte et al.//G. Inflamm Bowel Dis. - 2009.-15. - Р.742-749.

88. Lewis R. Anorectal Crohn's disease/R. Lewis, D. Maron//J Surg Clin North Am.-2010.- 90.- Р.83-97.

89. Lunniss P. Magnetic resonance imaging of anal fistulae. P. Lunniss, P. Armstrong, P. Barker et al.//Lancet.- 2012.- 340.- Р.394-396.

90. Loock M. MRI and pelvic abscesses: a pictorial review/ M. Loock, P. Fornes, P. Soyer et al//Clin Imaging.- 2012.- 36.- Р. 425-431.

91. Lawson M. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis/M. Lawson, A. Thomas, A. Akobeng//Cochrane IBD Group.- 2006.

92. Lichtiger S. The CHOICE trial: adalimumab demonstrates safety, fistula healing, improved quality of life and increased work productivity in patients with Crohn's disease who failed prior infliximab therapy/S. Lichtiger, D. Binion, D. Wolf et al.//Aliment Pharmacol Ther.- 2010.- 32.- P.1228-1239.

93. Lockhart-Mummery H. Anal lesions in Crohn's disease/H. Lockhart-Mummery//Br J Surg. -1985.- 72.- P. 95-96.

94. Lawrence I. Tacrolimus (FK506): experience in dermatology/I. Lawrence//Dermatol Ther.- 1998. - 5.- P.74—84.

95. Makowiec F. Clinical course of perianal fistulas in Crohn's disease/F. Makowiec, E. Jehle, M. Starlinger//Gut. 1995. - 37(5). - P.696-701.

96. McClane S. Anorectal Crohn's disease/S. McClane, J. Rombeau//Surg Clin North Am.- 2001.- 81(1).- P.169-183.

97. Masseret E. Genetically related Escherichia coli strains associated with Crohn's disease/E. Masseret, J. Boudeau, J. Colombel et al.//Gut.- 2001. - 48.- P.320-325.

98. Mueller M. Risk of Fecal Diversion in Complicated Perianal Crohn's Disease/M. Mueller, M. Geis, J. Glatzle et al//J Gastrointest Surg. - 2007.- 11(4).- P. 529-537.

99. Minguez M. Long-term follow-up (42 months) of chronic anal fissure after healing with botulinum toxin/M. Minguez, B. Herreros, A. Espi A et al.//Gastroenterology.-2002.- 123.- P. 112-117.

100. Madoff R. AGA technical review on the diagnosis and care of patients with fissure/R. Madoff, J. Fleshman//Gastroenterology.- 2003. -124(1).-P. 235-245.

101. MaedaY. Randomized clinical trial of metronidazole ointment versus placebo in perianal Crohn's disease. Y. Maeda, P. Durney, C. Burt et al.//Br J Surg.- 2010. - 97 (9).- P. 1340-1347.

102. Morris J.MR imaging classification of perianal fistulas and its implications for patient management/J. Morris, J. Spencer, N. Ambrose//Radio Graphics.- 2000.20.- P. 623-635.

103. Nghiem P. Tacrolimus and pimecrolimus: from clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis/P. Nghiem, G. Person, R. Langley// J. Am. Acad. Dermatol.- 2002.- 46.- P. 228-241.

104. Navarro-Luna A. Ultrasound study of anal fistulas with hydrogen peroxide enhancement/A. Navarro-Luna, M. García-Domingo, J. Rius-Macías et al.//Dis Colon Rectum. -2004.- 47. - P. 108-114.

105. Nielsen O. Diagnosis and management of fistulizing Crohn's disease/O. Nielsen, G. Rogler, D. Hahnloser// Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.- 2009.- 6.- P.92-106.

106. Orlando A. Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study/A. Orlando, E. Colombo, A. Kohn et al.//Dig Liver Dis.- 2005.- 37.- P. 577-583.

107. Paller A. Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: Results from 3 randomized, comparative studies/A. Paller, M. Lebwohl, A. Fleischer et al.// J. Am. Acad. Dermatol.- 2005.- 52.-P. 810-822.

108. Parks A. A classification of fistula-in-ano/A. Parks, P. Gordon, J. Hardcastle//Br J Surg.- 1976.- 63.- P. 1-12.

109. Platell C. Anal pathology in patients with Crohn's disease/C. Platell, J. Mackay, B. Collopy et al.//R. Aust N Z J Surg.- 2006.- 66.- P. 5-9.

110. Pikarsky A. Perianal Crohn disease: a new scoring system tevaluate and predict outcome of surgical intervention/A. Pikarsky, P. Gervaz, S. Wexner//Arch Surg. -2002. - 137. -P. 774-778.

111. Poen A. Hydrogen peroxide-enhanced transanal ultrasound in the assessment of fistula-in-ano/A. Poen, R. Felt-Bersma, Q. Eijsbouts et al.//Dis Colon Rectum.-1998.-41.- P. 1147-1152.

112. Pearson D. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease: a meta-analysis/D. Pearson, G. May, G. Fick et al.//Ann Intern Med. -1995.- 123.-P. 132142.

113. Poggioli G. Local injection of infliximab for the treatment of perianal Crohn disease/G. Poggioli, S. Lauretti, F. Pierangeli et al.//Dis Colon Rectum.- 2005. - 48 (4).- P. 768-774.

114. Radlmayr M. The c-insertion mutation of the NOD2 gene is associated with fistulizing and fibrostenotic phenotipes in Crohn disease/M. Radlmayr, K. Martin, C. Folwaczny//Gastroenterology.- 2002. - 122. - P. 2091-2092.

115. Rice S. Topical tacrolimus 0.1% ointment for treatment of cutaneous Crohn's Disease/S. Rice, P. Woo, E. El-Omar et al.//BMC Res Notes.- 2013.-18.- P. 6.

116. Roberts P. Clinical course of Crohn's disease in older patients. A retrospective study/P. Roberts, D. Schoetz Jr, R. Pricolo et al.//Dis Colon Rectum. 1990. - 33(6). -P.458-462.

117. Ruffolo C. Cytokine network in chronic perianal Crohn's disease and indeterminate colitis after colectomy/C. Ruffolo, M. Scarpa, D. Faggian et al.// J Gastrointest Surg.- 2007. - 11.- P. 16-21.

118. Ruffolo C. Cytokine network in rectal mucosa in perianal Crohn's disease: relations with inflammatory parameters and need for surgery/C. Ruffolo, M. Scarpa, D. Faggian et al.//Inflamm Bowel Dis.-2008. - 14. -P.1406-1412.

119. Romero C. Evaluation of surgical tissue from patients with Crohn's disease for the presence of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis DNA by in situ hybridization and nested polymerase chain reaction/C. Romero, A. Hamdi, J. Valentine et al.//Inflamm Bowel Dis.- 2005. - 11.- P.116-125.

120. Radlmayr M. The c-insertion mutation of the NOD2 gene is associated with fistulizing and fibrostenotic phenotipes in Crohn disease/M. Radlmayr, K. Martin, C. Folwaczny//Gastroenterology.- 2002. -122. - P. 2091-2092.

121. Radcliffe A. Anovaginal and rectovaginal fistulas in Crohn's disease/A. Radcliffe, J. Ritchie, P. Hawley et al.//Dis Colon Rectum.- 1988. - 31. - P. 94-99.

122. Ricardo Sordo-M. Multidisciplinary and evidence-based management of fistulizing perianal Crohn's disease/M. Ricardo, B. Wolfgang//World J Gastrointest Pathophysiol.-2014. -15. - P. 239-251.

123. Ricart E. Infliximab for Crohn's disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients/E. Ricart, R. Panaccione, E. Loftus et al//Am J Gastroenterol.-2001. - 96.- P. 722-729.

124. Ruzicka T. Tacrolimus: The drug for the turn of the millennium/T. Ruzicka, T. Assmann, B. Homey//Arch Dermatol.- 1999. - 16.- P. 574—580.

125. Russell D. Inflammatory Bowel Disease: Diagnosis and Therapeutics/ D. Russell//2003. - 364 p.

126. Sandborn W. AGA technical review on perianal Crohn's disease/W. Sandborn, V. Fazio, B. Feagan et al.//Gastroenterology.- 2003. - 125(5). - P.1508-1530.

127. Schwartz D. The natural history of fistulizing Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota/D. Schwartz, E. Loftus Jr, W. Tremaine et al.//Gastroenterology.- 2002. -122(4). - P.875-880.

128. Schwartz D. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn disease/D. Schwartz, J. Pemberton, W. Sandborn//Ann Intern Med.- 2001. - 135.- P. 906-918.

129. Schwartz D. A comparison of endoscopic ultrasound, magnetic resonance imaging, and exam under anesthesia for evaluation of Crohn's perianal fistulas/D. Schwartz, M. Wiersema, K. Dudiak et al.//Gastroenterology.-2001.-121.- P. 1064-1072.

130. Schwartz D. Use of endoscopic ultrasound to guide combination medical and surgical therapy for patients with Crohn's perianal fistulas/D. Schwartz, C. White, P. Wise et al.//Inflamm Bowel Dis. -2005. -11. -P. 727-732.

131. Stange E. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis/E. Stange, S. Travis, S. Vermeire et al.//Gut. -2006. - 55. - P.1-15.

132. Silverberg M. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology/M. Silverberg, J. Satsangi, T. Ahmad et al.//Can J Gastroenterol. -2005.- 19.- P. 5-36.

133. Sileri P. Conservative and surgical treatment of chronic anal fissure: prospective longer term results/P. Sileri, V. Stolfi, L. Franceschilli et al.//J Gastrointest Surg.-2010. - 14(5).- P.773-780.

134. Scharl M. Pathophysiology of fistula formation in Crohn disease/M. Scharl, G. Rogler//World J Gastrointest Pathophysiol.- 2014. - 5. -P. 205-212.

135. Solomon M. Combination Ciprofloxacin and Metronidazole in Severe Perianal Crohn's-Disease/M. Solomon, R. McLeod, B. Oconnor et al.//J Gastroenterol Hepatol. -1993. - 7. -P. 571-573.

136. Swaminath A. Use of methotrexate in inflammatory bowel disease in 2014: A User's Guide/A. Swaminath, R. Taurk//World J Gastrointest Pharmacol Ther.- 2014. - 5(3).- P. 113-121.

137. Soon S. Experience with the use low-dose methotrexate for inflammatory bowel disease/S. Soon, A. Ansari, M. Yaneza et al.//Eur. J Gastroenterol Hepatol. -2004.16.- P. 921-926.

138. Sandborn W. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease/W. Sandborn//Inflam Bowel Dis.- 2005.-1.-P.48-63.

139. Schreiber S. Randomised clinical trial: certolizumab pegol for fistulas in Crohn's disease—subgroup results from a placebo-controlled study/S. Schreiber, I. Lawrance, O. Thomsen et al.//Aliment Pharmacol Ther.- 2011. - 33. - C. 185-193.

140. Sands B. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease/B. Sands, F. Anderson, C. Bernstein et al.//N Engl J Med.- 2004.- 350.-P. 876-885.

141. Sweeney J. Anal fissure in Crohn's disease J. Sweeney, J. Ritchie, R. Nicholls//Br J Surg.- 2008.- 75. -P. 56-57.

142. Siproudhis L. Anal lesions: any significant prognosis in Crohn's disease/L. Siproudhis, A. Mortaji, J. Mary et al.//Eur J Gastroenterol Hepatol.-2007.-9.-P. 239243.

143. Shawki S. Anal Fissure and Stenosis/S. Shawki, M. Costedio//Gastroenterol Clin N Am.-2013.- 42.- P. 729-758.

144. Sajid M. Systematic review of the use of topical diltiazem compared with glyceryltrinitrate for the nonoperative management of chronic anal fissure/M. Sajid, P. Whitehouse, P. Sains et al.//Colorectal Dis.- 2013. - 15(1). -P. 19-26.

145. Sostegni M. Crohn's Disease monitoring disease activity/M. Sostegni, M. Daperno, N. Scagleone, A. Lavagna//Aliment Pharmacol Ther. -2003.- 17.- P. 11-17.

146. Tang L. Are perianal and luminal fistulas associated in Crohn's disease. A population-based study/L. Tang, P. Rawsthorne, C. Bernstein//Clin. Gastroenterol Hepatol.- 2006.- 4.- P. 1130-1134.

147. Tarrant K. Perianal disease predicts changes in Crohn's disease phenotyperesults of a population-based study of inflammatory bowel disease phenotype/K. Tarrant, M. Barclay, C. Frampton et al.//Am J Gastroenterol.- 2008. - 103.- P. 3082-3093.

148. Thia K. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study/K. Thia, U. Mahadevan, B. Feagan et al.//Inflamm Bowel Dis.- 2009.- 15.- P. 17-24.

149. Tozer P. Etiology of perianal Crohn's disease: role of genetic, microbiological, and immunological factors/P. Tozer, K. Whelan, R. Phillips//Inflamm Bowel Dis.-2009.- 15.-P. 1591-1598.

150. Thomas R. Tacrolimus. The drug for the turn if Millen/R. Thomas, A. Till, H. Bernhard//Arch. Dermotol. -2011. - 135. -P.574-580.

151. Tamaki H. The effect of tacrolimus (FK-506) on Japanese patients with refractory Crohn's disease/H. Tamaki, H. Nakase, M. Matsuura et al.//Department of Gastroenterology & Hepatology.- 2008. - 43(10). - P. 774-779.

152. Triantafillidis J. Granulomatous cheilitis associated with exacerbations of Crohn's disease: a case report patients with Crohn's disease (CD)/J. Triantafillidis, F. Valvi, E. Merikas//Journal of Medical Case Reports.- 2008.- 4.-P.63-65.

153. Van Assche G. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations/G. Van Assche et al.//Journal of Crohn's and Colitis. 2010.- 4.- P. 63-101.

154. Vermeire S. Perianal Crohn's disease: classification and clinical evaluation/S. Vermeire, G. Van Assche, P. Rutgeerts//Dig Liver Dis.-2007. -39.- P. 959-962.

155. Vermeire S. Association of organic cation transporter risk haplotype with perianal penetrating Crohn's disease but not with susceptibility to IBD/S. Vermeire, M. Pierik, T. Hlavaty et al.// Gastroenterology.- 2005.- 129.-P. 64-68.

156. Wolff B. Anorectal Crohn's disease: A long-term perspective/B. Wolff, C. Culp, R. Beart Jr. et al.//Dis Colon Rectum.- 1985. - 28. - P. 709-711.

157. Wolkomir A. Surgery for symptomatic hemorrhoids and anal fissures in Crohn's disease/A. Wolkomir, M. Luchtefeld//Dis Colon Rectum.- 1993. - 36. - P. 545-547.

158. Wollenberg A. Strategies for Immunointerventions in Dermatology/ A. Wollenberg, T. Bieber/Tacrolimus//Heidelberg.- 1997.- P. 53—57.

159. Yoshizakoa T. Diffusion-weighted MRI for evaluating perianal fistula activity: Feasibility study/T. Yoshizakoa, A. Wadaa, T. Takaharab//European Journal of Radiology.- 2012.- P. 2049-2053.

160. Yoshizako T. A pictorial review of the impact of adding diffusion-weighted MR imaging to other MR sequences for assessment of anal fistulae/T. Yoshizako, H. Kitagaki//Jpn J Radiol.- 2013.- P. 64-68.

161. Zhang Q. Mesenchymal stem cells derived from human gingiva are capable of immunomodulatory functions and ameliorate inflammation-related tissue destraction in experimental colitis/Q. Zhang, S. Shi, Y. Liu et al.//J Immun.- 2009.- 183(12). -P. 7787-7798.