ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ К ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ С УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ЭНДОМЕТРИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Маслова Майя Анатольевна

• Маслова Майя Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Маслова Майя Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................4

Цель исследования..............................................................................................5

Задачи исследования...........................................................................................6

Научная новизна..................................................................................................6

Практическая значимость...................................................................................7

Положения, выносимые на защиту...................................................................8

Личный вклад автора..........................................................................................9

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.......................9

Реализация и внедрение полученных результатов в практику.......................9

Апробация работы.............................................................................................10

Структура и объем диссертации......................................................................10

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММЫ ЭКО И ПЭ У ЖЕНЩИН С ПОВТОРНЫМИ НЕУДАЧАМИ ИМПЛАНТАЦИИ В

АНАМНЕЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)............................................................11

1.1. Методы комплексной оценки функционального состояния эндометрия в программах ВРТ................................................................................................11

1.2. Провоспалительный фон в эндометрии как фактор успешной имплантации .............................................................................................................................24

1.3. Морфологические и молекулярно-генетические маркеры рецептивности эндометрия и их роль в процессе имплантации у женщин программы ЭКО..33

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................49

2.1. Материалы исследования..........................................................................49

Критерии включения и исключения................................................................49

Дизайн исследования......................................................................................521

2.2. Методы исследования................................................................................52

2.2.1. Общеклинические методы исследования.............................................53

2.2.2. Гормональное исследование..................................................................55

2.2.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза.............................56

2.2.4. Специальные методы исследования......................................................57

Аспирационная пайпель-биопсия эндометрия...............................................57

Гистологическое исследование биоптатов эндометрия................................57

Иммуногистохимическое исследование.........................................................58

Молекулярно-генетическое исследование......................................................59

2.3. Этапы проведения программы ЭКО и ПЭ...............................................62

2.4. Циклическая гормональная подготовка эндометрия........................64

2.5. Статистическая обработка результатов исследования...........................65

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...................................................................................................67

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток..........................67

3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования.................................76

3.2.2. Характеристика циклов стимуляции суперовуляции у обследованных женщин...............................................................................................................77

3.2.3. Морфологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-генетическая

оценка рецептивности эндометрия..................................................................79

Профиль экспрессии генов...............................................................................87

3.4. Показатели рецептивности эндометрия в зависимости от эффективности реализации программы ЭКО и ПЭ...................................................93

Сравнительный анализ исходов программы ЭКО и ПЭ в исследуемых группах

.............................................................................................................................93

Иммуногистохимическое исследование.........................................................97

Транскрипционный профиль...........................................................................99

Создание многофакторной прогностической модели для оценки эффективности программы ЭКО..............................................................................................105

ГЛАВА 4. ЦИКЛИЧЕСКАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ПОДГОТОВКА

ЭНДОМЕТРИЯ ПЕРЕД ПРОВЕДЕНИЕМ ПРОГРАММЫ ЭКО ..........110

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................................1285

ВЫВОДЫ....................................................Ошибка! Закладка не определена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................139

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................140

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................142

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ К ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ С УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ЭНДОМЕТРИИ»

Актуальность темы

Восстановление репродуктивной функции женщин, страдающих бесплодием, представляет актуальную медицинскую и социально-демографическую проблему. Важнейшим и принципиально новым этапом в лечении бесплодия явилась разработка и внедрение в 1978 году в клиническую практику метода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ), предоставляющего уникальную возможность реализации репродуктивной функции практически при всех формах женского и мужского бесплодия.

В настоящее время, несмотря на совершенствование данного метода и развитие его новых направлений в области синтеза новых гормональных препаратов, применения более совершенных схем контролируемой стимуляции суперовуляции, новых направлений и достижений в области эмбриологии и молекулярной генетики, частота наступления беременности в течение последних нескольких лет остается неизменной составляя в расчете на цикл стимуляции -33,0%, на перенос эмбрионов -37,5 % [11].

Успешная имплантация и наступление беременности зависят от качества эмбриона, рецептивности эндометрия и адекватного "диалога" между ними [135]. Однако, по мнению многих исследователей, при переносе морфологически качественных эмбрионов одной из значимых причин неудач в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является нарушение восприимчивости эндометрия [51].

Имплантация эмбриона - сложный многоступенчатый процесс с вовлечением большого числа гуморальных факторов и каскада разнообразных

межмолекулярных и межклеточных взаимодействий [8]. Материнский эндометрий остается восприимчивым для нидации бластоцисты в течение строго ограниченного во времени периода, получившего название "окно имплантации" и возникающего на 7-8 день после пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) у женщин с 28-дневным менструальным циклом (МЦ) [41].

В течение последних лет интерес исследователей сконцентрирован на изучении отдельных молекулярно-генетических факторов в эндометрии, обеспечивающих его восприимчивость в период «окна имплантации» [30,31,34,37,47,50,52,53,54,55,59,61,67,68,69,73,74,78,89,94,96,97,108,113,121,124, 126,127,133]. В научной литературе представлен анализ широкого спектра потенциальных маркеров восприимчивости эндометрия, в том числе интегринов, гликоделинов, лейкемияингибирующего фактора (LIF), HOXA генов, гепарин-связывающий фактора, подобного эпидермальному фактору роста (HB-EGF), колониестимулирующего фактора (CSF), интерлейкина-1 и др. Тем не менее, ни один из них до сих пор не применяется в рутинной практики для диагностики и коррекции состояния рецепторного аппарата слизистой оболочки матки, в том числе весьма перспективный и хорошо изученный LIF [51].

В настоящее время в научной литературе продолжается дискуссия и дальнейший анализ широкого спектра показателей, характеризующих рецептивный профиль эндометрия, однако, результаты исследований достаточно противоречивы. В связи с этим представляется весьма актуальным определить спектр наиболее информативных молекулярно-генетических маркеров успешной имплантации, которые, возможно, позволят дополнить существующие методы диагностики и подготовки эндометрия перед проведением программы ЭКО и ПЭ.

Цель исследования

Разработка прогностических критериев наступления беременности и оценка целесообразности применения гормональной терапии на основании молекулярно-генетических маркеров в эндометрии у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия при подготовке к программе ЭКО.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-анамнестические данные, параметры фолликулогенеза, оогенеза, раннего эмбриогенеза и частоту наступления беременности у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия.

2. Выявить молекулярно-генетические критерии рецептивности эндометрия у пациенток программы ЭКО на основании сопоставления с морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками эндометрия.

3. Оценить диагностическую значимость молекулярно-генетического метода исследования эндометрия для прогнозирования наступления беременности у пациенток программы ЭКО.

4. Оценить эффективность назначения гормональной терапии при подготовке к проведению программы ЭКО с учетом выявленных молекулярно-генетических особенностей рецептивности эндометрия.

5. Оптимизировать тактику проведения программы ВРТ, включая разработку индивидуализированного алгоритма обследования и применения гормональной терапии.

Научная новизна

В результате проведенного исследования на основе метода полимеразной цепной реакции с обратной транскипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени проведен сравнительный анализ широкого профиля экспрессии генов факторов роста HBEGF, IGFBP-1,2,4, AREG, IGF2, VEGFA, VEGFA189, цитокинов и их

рецепторов IL1B, IL12A, IL2, IL6, IL8, IL10, IL15, IL18, LIF, LIFR, OSM, TNF, TGFB, матриксных металлопротеиназ MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MMP11, поверхностных маркеров иммунокомпетентных клеток CD45, CD56, CD68, генов апоптоза BAX, BCL2, PTEN, биосинтеза простагландинов PTGS2 (COX2), эстрогеновых (ESR1) и прогестероновых (PGR) рецепторов, гомеобокс-содержащих генов MSX1, HOX10, HOX11 в эндометрии дифференцированно от стадии секреторной фазы менструального цикла.

Определен спектр наиболее информативных молекулярно-генетических маркеров успешной имплантации и их прогностическая значимость в определении исходов программы ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия в раннюю стадию фазы секреции (MMP7, VEGFA, IL1B, IL2, IL8, IL10, IL18, TNF, TGFB) и среднюю стадию фазы секреции (IGFBP2).

Разработан способ прогнозирования наступления беременности на основе интегральной оценки экспрессии мРНК генов IL15, MMP11, VEGFA.

Показана и научно подтверждена значимость сочетанного морфологического и молекулярно-генетического исследования эндометрия перед проведением программы ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия.

Практическая значимость

Полученные в результате исследования данные позволили дополнить и улучшить диагностику рецепторного статуса эндометрия на основании сочетанного морфологического и молекулярно-генетического исследования у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия перед проведением программы ЭКО.

В результате проведенного исследования уточнен алгоритм предварительного обследования и разработаны практические рекомендации по тактике подготовки и ведения женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия в соответствии с морфологическим развитием эндометрия и профилем

экспрессии генов PGR и ESR1, что позволит оптимизировать реализацию программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Дополнены рекомендации по назначению предварительной циклической гормональной подготовке эндометрия перед проведением программы ЭКО.

Положения, выносимые на защиту

1. В период предполагаемого "окна имплантации" в 46,6% случаев выявлено несоответствие фазы развития эндометрия средней секреторной фазе, что может свидетельствовать о том, что скорость созревания эндометрия является индивидуальной особенностью конкретной женщины. Частота имплантации и клинической беременности у женщин с выявленной по данным морфологического исследования ранней секреторной фазой в цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции, выше в 1,7 и 1,3 раза соответственно по сравнению с женщинами с диагностированной средней секреторной фазой.

2. Морфологическое развитие эндометрия характеризуется преимущественной активацией экспрессии генов ростовых факторов - VEGFA, VEGFA189, IGFBP1, IGFBP2; цитокинов - IL1ß, IL6, IL8, IL15, IL10, IL18, TNF, LIF, OSM; матриксной металлопротеиназы MMP7; поверхностных маркеров иммуннокомпетентных клеток - CD45, СD56, CD68 и гена апоптоза - PTEN, достигающих максимума в среднюю фазу стадии секреции, что имеет важное клиническое значение при планировании программы ЭКО.

3. Комплексное гистологическое и молекулярно-генетическое исследования ткани эндометрия, выполненные в цикле, предшествующем проведению программы ЭКО, являются взаимодополняющими методами диагностики рецептивности эндометрия, позволяющими прогнозировать вероятность наступления беременности у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, отсутствием органической патологии эндометрия по данным УЗИ. Положительным прогностическим признаком успешной имплантации у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия перед

проведением программы ЭКО является низкий уровень экспрессии мРНК генов IL1B, IL2, IL8, IL18, TNF, TGFB, MMP7, VEGFA, IL10 при гистологической картине эндометрия, соответствующей ранней стадии фазы секреции.

4. Исходно низкий уровень экспрессии ESR1 и PGR в раннюю стадию фазы секреции является предиктором успешной имплантации у пациенток, получающих циклическую гормональную подготовку эндометрия. У женщин с ранней стадией фазы секреции и высоким уровнем экспрессии PGR и ESR1 и у пациенток с диагностированной средней стадией фазы секреции проведение гормональной предгравидарной подготовки эндометрия нецелесообразно.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в выборе направления научной работы, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Диссертант самостоятельно производила сбор биологического материала. Автор лично принимала участие в ведении пациенток на всех этапах проведения программы ЭКО и ПЭ, анализе и научной интерпретации полученных результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Реализация и внедрение полученных результатов в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из которых 6 - статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы представлены на XXIII международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Волгоград, 2013); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва,2013); VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014). Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (26 марта 2015 года) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГ и П им. В.И.Кулакова» Минздрава России (18 мая 2015 года).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 156 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц, 24 рисунка. Список литературы включает 142 источников, из них 26 отечественных и 116 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММЫ ЭКО И ПЭ У ЖЕНЩИН С ПОВТОРНЫМИ НЕУДАЧАМИ ИМПЛАНТАЦИИ В АНАМНЕЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Методы комплексной оценки функционального состояния эндометрия в

программах ВРТ

Неудачи имплантации и преэмбрионические потери остаются ограничивающим фактором в повышении эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и составляют около 85% от общего числа потерь беременностей, в то время как самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках происходит примерно в 15% случаев [117]. Следует отметить, что 2 из 3 циклов ЭКО не приводят к успеху и около 75% переносимых эмбрионов останавливаются в развитии до момента имплантации или на ранних этапах беременности [90].

Повторные неудачи имплантации (ПНИ) определяют как отсутствие наступления беременности после двух последовательных циклов ЭКО/интрацитоплазмотической иньекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) или переноса криоконсервированных эмбрионов, в каждом из которых переносили эмбрионы хорошего качества, соответствующие дню культивирования (не менее четырех эмбрионов на начальных стадиях дробления и не менее двух бластоцист) [135,140].

Большинство исследователей сходятся в том, что при переносе морфологически качественных эмбрионов одной из значимых причин неудач программ ВРТ является нарушение рецептивности эндометрия [41,51,135]. Рецептивность эндометрия (от английского гесер^йу-восприимчивость, чувствительность) определяют как комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющими способность эндометрия к имплантации [26].

Морфофункциональное состояние эндометрия имеет решающее значение для успешной имплантации эмбриона и, следовательно, его изучение является одной из приоритетных задач для исследователей в области репродуктивной медицины.

В результате повреждающего действия каких-либо первичных этиологических факторов, а именно, инфекционного, с развитием хронического эндометрита, наиболее часто ассоциированного с трубно-перитонеальным бесплодием, дисгормонального, с развитием гиперпластических процессов при эндокринном бесплодии, а также сочетанных, приводящих к формированию полипов и внутриматочных синехий, формируются патологические изменения в эндометрии, сопровождающиеся нарушением его рецепторного аппарата [24]. В то же время отсутствие органической патологии эндометрия не исключает его функциональную неполноценность, которая в ряде случаев может являться причиной бесплодия неясного генеза, ПНИ [54,61,74,108,111,113124,133,137]

Перед проведением программы ЭКО и ПЭ для определения патогенетического лечения и тактики предгравидарной подготовки необходима комплексная оценка состояния эндометрия с использованием как инвазивных, так и неинвазивных методов исследования.

К неинвазивным методам относят высокоразрешающую

трансвагинальную ультрасонографию, ультрасонографию в режиме 3D и

комбинации трансвагинального цветового допплеровского картирования и импульсной допплерометрии с эхографией в реальном масштабе времени [17].

Широкое применение трансвагинального ультразвукового исследования эндометрия (УЗИ) в программах ВРТ в связи с его неинвазивностью, высокой разрешающей способностью и доступностью позволяет достаточно точно оценить состояние эндометрия на протяжении менструального цикла, а также в циклах стимуляции суперовуляции. Метод основан на поглощении и отражении ультразвуковых волн тканями различной толщины, плотности и структуры. Для оценки состояния эндометрия используются такие эхографические параметры как толщина и структура, соответствующие дню и фазе менструального цикла.

Ультразвуковая структура эндометрия - «тройная линия» (многослойный) с толщиной более 7 мм в настоящее время рассматривается в качестве одного из прогностических критериев успешной имплантации [35,40,56] (рисунок 1). За толщину эндометрия принимается максимальное значение передне-заднего размера М-эхо. Адекватность толщины эндометрия оценивается в день введения триггера овуляции в циклах стимуляции суперовуляции и в циклах заместительной гормональной терапии в день назначения прогестерона [75]. Интересно, что первое сообщение, описывающее взаимосвязь между ультразвуковой толщиной, структурой эндометрия и частотой наступления беременности было отклонено в 1989 году журналом "Fertility and Sterility" и опубликовано спустя год в другом журнале [72].

Рисунок 1. УЗИ эндометрия в день введения триггера овуляции в программе ЭКО

На протяжении менструального цикла под воздействием стероидных гормонов толщина эндометрия претерпевает существенные изменения. К моменту овуляции (поздняя пролиферативная фаза) толщина срединного маточного эхо эндометрия (М-эхо) составляет 9-12 мм, к концу секреторной фазы максимальное значение М-эхо соответствует 10-14 мм [21].

Оценка толщины эндометрия как одного из предикторов оптимального времени переноса эмбриона и наступления беременности длительное время находится в фокусе интересов исследователей. Считается, что увеличение толщины эндометрия положительно коррелирует с частотой наступления беременности и родов живым плодом.

Систематический обзор и мета-анализ Kasius А. и соавт., показал, что ЧНБ в цикле ЭКО у женщин с толщиной эндометрия <7 мм значительно ниже по сравнению с пациентками с толщиной М-эхо >7 мм (23,3% против 48,1%, ОР 0,42 [95% ДИ 0.27-0.67 ]) [56].

В свою очередь, в ретроспективном исследовании Chen S.L. и соавт. был проведен анализ толщины и структуры эндометрия в 2896 циклах ЭКО и ПЭ.

Ультразвуковые параметры эндометрия оценивались в день введения овуляторной дозы препарата человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ). В зависимости от толщины эндометрия были сформированы три группы (группа 1 -< 7 мм; группа 2- 7,1-14 мм; группа 3->14 мм). Далее женщины были разделены на две подгруппы по структуре эндометрия: трехслойная эхо-структура (А) и эндометрий гомогенной эхо-структуры (В). Основными критериями анализа были частота наступления клинической беременности (ЧНБ) из расчета на перенос эмбрионов и самопроизвольных выкидышей. ЧНБ в 1 группе из расчета на число клинических беременностей составила - 23,1%, во 2-ой - 47,6%, в 3-ей - 55,2% (р<0,01). Частота самопроизвольных выкидышей между исследуемыми группами не отличалась. Достоверных различий в ЧНБ в зависимости от структуры эндометрия в подгруппах А и В выявлено не было (48,6% и 46,2% соответственно, р> 0,05). Однако, частота выкидышей в подгруппе В была значительно выше, чем в подгруппе А (15,6% против 7,9%, р <0,05). На основании этих данных авторы сделали заключение, что при толщине эндометрия <7 мм и отсутствии трехслойной структуры снижается вероятность наступления беременности и пациентке должна быть рекомендована криоконсервация эмбрионов [35].

В то же время, другим исследователям не удалось выявить достоверных различий между ультразвуковыми параметрами эндометрия у беременных женщин по сравнению с небеременными [40].

В литературе имеются единичные описания отдельных клинических случаев успешного наступления беременности при гипоплазированной толщине эндометрия 3,7 мм, а также беременности двойней после ЭКО и ПЭ при величине М-эхо, равной 20 мм [116].

По данным различных исследований минимальное значение толщины эндометрия в период имплантационного окна, необходимое для успешной имплантации, находится в диапазоне 6-8 мм. Однако, приблизительно у 0,6 %-0,8 % женщин величина М-эхо не достигает данных пороговых значений [70]. К

причинам патологического истончения внутренней слизистой оболочки матки относят синдром Ашермана, генитальный инфантилизм, дисбаланс стероидных гормонов, длительный прием комбинированных оральных контрацептивов (>10лет), перенесенный воспалительный процесс, исскуственные аборты, травмы и др [33]. Феномен отрицательного влияния несоответствия толщины эндометрия нормальным показателям на частоту имплантации эмбриона объяснить сложно. Однако, было высказано предположение, что при толщине эндометрия <7 мм может страдать функциональный слой, а это приводит к тому, что эмбрион в процессе имплантации близко соприкасается со спиральными артериями и находится в зоне повышенной концентрации кислорода. Агрессивные формы кислорода (свободные радикалы или оксиданты) в базальном слое эндометрия оказывают, в свою очередь, пагубное влияние на клеточные структуры [4]. В то же время низкие концентрации кислорода в брюшной полости и маточных трубах могут частично объяснить возникновение внематочной беременности.

Применение УЗ сканирования в сочетании с допплерометрией кровотока сосудов матки позволяет в овуляторном цикле неинвазивно оценить функциональное состояние эндометрия и его способность к имплантации эмбриона [39]. Для оценки кровотока в сосудах матки и эндометрия используют цветовое картирование и спектральную допплерометрию [3,7,40,123]. Эффект Допплера применяется в медицине в основном для измерения скорости тока крови, при этом отражающей поверхностью служат клетки крови, в первую очередь, эритроциты.

В первую фазу цикла происходит интенсивный рост сосудов эндометрия и подготовка к имплантации эмбриона. При отсутствии имплантации сосудистая сеть эндометрия подвергается регрессу через 8-9 дней после овуляции. В фазу пролиферации сосуды эндометрия удлиняются, разветвляются и становятся спиральными, в течение поздней пролиферативной и ранней секреторной фаз менструального цикла формируется субэпителиальное капиллярное сплетение.

Кровоснабжение эндометрия осуществляется за счет радиальных артерий, которые образуются в результате деления аркуатных артерий в толще миометрия. После прохождения через границу между миометрием и эндометрием радиальные артерии формируют меньшие по диаметру базальные артерии, которые кровоснабжают базальный слой эндометрия и спиральные артериолы, достигающие поверхности эндометрия [7].

При оценке маточной гемодинамики обращают внимание на показатели скорости и резистентности кровотока, причем в зависимости, как от калибра сосуда, так и от фазы менструального цикла. Наиболее низкие значения сопротивления кровотока и, как следствие, наиболее интенсивное кровоснабжение матки отмечено в период максимальной функциональной активности желтого тела, т.е предполагаемого "окна имплантации" [5].

Исследование Алиевой К.У показало, что у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и ранее неэффективными исходами программы ЭКО в 82,3% случаев выявляются нарушения внутриорганной маточной гемоциркуляции. При этом повышение индексов сосудистого сопротивления на уровне маточных артерий отмечено в 27,3% случаев, аркуатных - в 16,5% случаев, радиальных - в 35,5% случаев, а их сочетанные нарушения выявлены в 20,6% случаев [3].

В проспективном исследовании Wang L. и соавт. была выявлена взаимосвязь между частотой имплантации, наступления беременности и ее исходами с характером кровотока в эндометрии. Показатели уголнезависимых индексов кривых скоростей кровотока: пульсационный (PI), индекс резистентности (RI), систолодиастолического соотношения (S/D) в спиральных артериях у женщин с клинической беременностью были значительно ниже [123].

В свою очередь, в исследовании Dechaud H. и соавт. было показано, что сочетание показателей УЗ структуры, толщины эндометрия и конечного диастолического кровотока в маточных артериях являются информативными для

прогнозирования успешной имплантации. Чувствительность и специфичность данной комбинации составила около 81%, положительная прогностическая ценность - 68,2%, в то время как отрицательная - 89,7% [103].

Таким образом, толщина, УЗИ структура эндометрия и показатель маточной гемодинамики являются информативными критериями состояния эндометрия, как при подготовке, так и в циклах ЭКО и ПЭ.

К наиболее распространенным инвазивным методам оценки состояния эндометрия у бесплодных женщин относят гистероскопию (№) с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и стенок полости матки (РДВ) и аспирационную пайпель-биопсию эндометрия

[32,36,43,81,82,83,98,102,105,106,131,141].

При подозрении на наличие внутриматочной патологии по данным УЗИ или гистеросальпингографии проведение № с РДВ с последующим гистологическим исследованием удаленной ткани является "золотым стандартом" для уточнения состояния полости матки и окончательной постановки диагноза. Плановую № необходимо проводить в первую фазу менструального цикла, так как на фоне тонкого эндометрия возможна хорошая визуализация полости матки и незначительная кровоточивость [32]. Различают оперативную и диагностическую (офисную) гистероскопию [106]. Основным преимуществом традиционной гистероскопии является не только обнаружение патологии, но и возможность ее устранения, при этом к недостаткам относят необходимость проведения анестезии, относительная инвазивность и стоимость. Проведение офисной гистероскопии за счет гибкого гистероскопа малого диаметра, не требующего расширения канала шейки матки, отсутствия анестезии и небольшой длительности процедуры возможно в амбулаторных условиях, однако, данный метод обследования носит только диагностический характер [102,114].

Структурные аномалии слизистой оболочки матки могут нарушать имплантацию эмбриона и вызывать самопроизвольный аборт. У женщин с

неудачами ЭКО частота выявления внутриматочной патологии при гистероскопии (врожденные аномалии, полипы, субмукозной лейомиомы, внутриматочные синехии, хронический эндометрит) колеблется от 21 до 47%. Так, в структуре патологии хронический эндометрит выявляется почти в половине случаев (47%), полипы эндометрия - у трети пациенток (в том числе железисто-фиброзные - в 24%, железистые - в 11%), гиперплазия эндометрия - у шестой части от верифицированной патологии эндометрия [16].

Были предложены различные гипотезы, объясняющие отрицательное влияние внутриматочной патологии на фертильность. Так, полипы в трубных углах тела матки могут приводить к бесплодию в результате механического эффекта и нарушения транспорта эмбриона, их ассоциации с эндометриозом ввиду защиты от ретроградной менструации или путем экспрессии фермента ароматазы [131]. Полипы эндометрия могут деформировать полость матки, оказывать отрицательное влияние на эндометрий и увеличивать риск неудач имплантации [42,109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маслова Майя Анатольевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм клинико-морфологического обследования при подготовке к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий / К.Г. Серебренникова [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2010. - №2. -С. 29-32.

2. Александрова, Н.В. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод/ Н.В. Александрова, О.Р. Баев //Акушерство и гинекология. - 2011.- № 8.-C.4-10.

3. Алиева, К.У. Оптимизация подготовки эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения у пациенток с нарушениями маточной гемодинамики: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.01/Алиева Камила Уллубиевна. - М., 2007. - 25 С.

4. Боярский, К.Ю. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ: обзор литературы / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков, Н.А. Пальченко // Проблемы репродукции. - 2013. - №4.- C. 51-60.

5. Волкова, Е.Ю. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия/Е.Ю. Волкова, И.Е. Корнеева, Е.С. Силантьева // Проблемы репродукции. - 2012.-№2.- С.57-62.

6. Дюжева, Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 /Дюжева Елена Валерьевна.- М., 2010.- 135 С.

7. Каменецкий, Б. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия методами вспомогательной

репродукции (обзор литературы) /Б.Каменецкий // Проблемы репродукции. -2001.-№ 4.-С.14-19.

8. Келлэт, Е.П. Роль эндометрия в неудачах реализации репродуктивной функции / Е.П. Келлэт, А.В. Шуршалина, И.Е. Корнеева // Проблемы репродукции. -2010.-№2.-С.16-20.

9. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

10. Кондриков, Н.И. Патология матки / Н.И. Кондриков. - М.: Практическая медицина, 2008. - 334 с.

11. Корсак, В.С. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2012 год / В.С. Корсак, А.А. Смирнова, О.В. Шурыгина // Проблемы репродукции. - 2014. - №5.-С.13-21.

12. Мартынова, А.Е. Морфофункциональное состояние эндометрия и исходы программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Мартынова Анна Евгеньевна. - М., 2013. - 16 С.

13. Морфофункциональная характеристика эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза /Е.П. Келлэт [и др.] // Проблемы репродукции.-

2011. - № 3. - С.26-30.

14. Назаренко, Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А.Назаренко. -М.:МЕДпресс-инфо, 2008.-272 С.

15. Ольховская, М. А. Биомаркеры «имплантационного окна» (обзор литературы) / М. А. Ольховская // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 7277.

16. Ольховская, М.А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе ЭКО : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Ольховская Мария Андреевна. -Москва, 2007. - 28 С.

17. Принципы комплексной оценки и подготовки эндометрия у пациенток программ вспомогательных репродуктивных технологий/ Л.Н. Кузьмичев [и др.] // Акушерство и гинекология .-2010.- № 5.- С.32-36.

18. Серов, В.В. Воспаление: Руководство для врачей / В.В. Серов, В.С. Пауков. - М.: Медицина, 1995. - 640 С.

19. Сидельникова, В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 536 С.

20. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М.Сидельникова. - 2-е изд. - М.:МЕДпресс-информ, 2009. - 352С.

21. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей / В.П. Сметник, Л. Г. Тумилович. - 3-е изд., перераб. и доп.-М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. -632 С.

22. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т.Сухих, Л.В. Ванько. - М: Издательство РАМН, 2003. - 248-256.

23. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.А.Бурлев [и др.] // Проблемы Репродукции. -1998.-№3.-С.17-25.

24. Феоктистов, А.А. Маточный фактор в клинике женского бесплодия: автореф. дис. ... канд.мед.наук: 14.00.01/ Феоктистов Андрей Александрович. -Москва, 2006. -С19.

25. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности / В. А. Бурлев [и др. ] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 2. - С. 41- 52.

26. Шуршалина, А.В. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации»/ А.В. Шуршалина, Т.А.Демура // Акушерство и гинекология.- 2011.-№7-2.-С.9-13

27. A critical analysis ofthe accuracy, reproducibility,and clinical utility of histologic endometrial dating in fertile women/M.J. Murray [et al.] // Fertil .Steril. - 2004.-Vol.81, № 5.- P1333-43.

28. A distinct cohort ofthe TGFbeta superfamily members expressed in human endo metrium regulatedecidualization/C.J.Stoikos [et al.] // Hum. Reprod.-2008. - Vol.23, № 6. -P.1447-56.

29. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on

the transcriptomic signature /P.Diaz-Gimeno [et al.] // Fertil.Steril. - 2011.-Vol.95,№1.-P.50-60.

30. Altered expression of interleukin-6, interleukin-8 and their receptors in decidua of women with sporadic miscarriage/ H.Pitman [et al.] // Hum. Reprod. - 2013, Vol.28, №8.-P.2075-86.

31. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in end ometrium and uterine flushing:a possible diagnostic tool for impaired fertility/M.A.Taw feek [et al.]// BMC.Womens. Health. - 2012,Vol.12.-P.10.

32. Carneiro, M.M. What is the role of hysteroscopic surgery in the management of female infertility? A review of the literature / M.M.Carneiro // Surg. Res. Pract.- 2014, Vol.2014-P.105412.

33. Casper, R.F. It's time to pay attention to the endometrium/ R.F.Casper // Fertil. Steril .- 2011.-Vol. 96, №3.-P.519-521.

34. Cheng, J.C. Transforming Growth Factor-01 Inhibits Trophoblast Cell Invasion by Inducing Snail-mediated Down-regulation of Vascular Endothelial-cadherin Protein /J.C. Cheng, H.M.Chang, P.C. K. Leung // Biol.Chem. -2013. - Vol. 288, № 46.-P.33181-33192.

35. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization andembryo transfer: a retrospective cohort study/ S.L.Chen [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - Vol.24, № 8. -P.30.

36. Comparison of the success of histopathological diagnosis with dilatation-curettage and Pipelle endometrial sampling /M.Kazandi [et al.] //J. Obstet. Gynaecol. -2012. -Vol.32, №8.-P.790-4.

37. Control of human endometrial stromal cell motility by PDGF-BB, HB-EGF and trophoblast-secreted factors /M. Schwenke [et al.] //PLoS.One. -2013. -Vol. 8, №.1.-P. e54336.

38. Controlled ovarian stimulation induces a functional genomic delay of the endometrium with potential clinical implications/ Horcajadas JA [et al.] // J.Clin. Endocrinol.Metab. -2008. - Vol.93,№11.- P.4500-10.

39. Corbacioglu, A. Effects of endometrial thickness and echogenic pattern on assisted reproductive treatment outcome/A.Corbacioglu, B.Baysal // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. -2009, Vol.36, №3. -P.145-147.

40. Correlation of subendometrial-endometrial blood flow assessment by two-dimensional power Doppler with pregnancy outcome in frozen-thawed embryo transfer cycles/ D. Sardana [et al.] // J .Hum. Reprod .Sci. - 2014. - Vol. 7, №2.-P.130-135.

41. Deciphering the molecular basis of uterine receptivity/ S.Zhang [et al.]//Mol. Reprod. Dev. - 2013. - Vol.80, №1. - P.8-21.

42. Diagnosis and management of endometrial polyps:a critical review of

the literature / S. Salim [et al.] // J. Minim. Invasive.Gynecol. - 2011.-Vol.18, № 5. - P. 569-81.

43. Different methods forthe diagnosis of endometrial histological comparativestudy/ X. Leng [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2013. - Vol.48, №12. - P.891-5.

44. Disrupted gene pattern in patients with repeated in vitro fertilization (IVF) failure. M.Koler [et al.] //Hum.Reprod.2009.-Vol.24, №10.-P.2541-8.

45. Does local endometrial injury in the nontransfer cycle improve the IVF-ET outcome in the subsequent cycle in patients with previous unsuccessful IVF? A randomized controlled pilot study/ S.A. Narvekar [et al.] // J. Hum. Reprod. Sci. - 2010. - Vol.3, №1. -P.15-19.

46. Does local injury to the endometrium before IVF cycle really affect treatment outcome? Results of a randomized placebo controlled trial / M. Baum [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28, N.12. - P. 933-936.

47. Effects of interleukin6 on extravillous trophoblast invasion in early human pregn ancy/ H.Champion [et al.] // Mol. Hum.Reprod.-2012. -Vol.18, №8. -P.391-400.

48. El-Toukhy, T. Local endometrial injury and IVF outcome: a systematic review and meta-analysis / T.El-Toukhy, S.Sunkara, Y.Khalaf // Reprod. Biomed. Online. -2012. - Vol. 25, №4. - P.345- 354.

49. Endometrial biopsy-induced gene modulation: first evidence for the expression of bladder-transmembranal uroplakin Ib in human endometrium / Y. Kalma [et al.]// Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, №4. - P.1042-1049.

50. Endometrial claudin-4 and leukemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome /P.C.Serafini [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. -2009. -Vol.19, №7.-P.30.

51. Endometrial gene expression analysis at the time of embryo implantation in women with unexplained infertility / S.Altmae [et al.] // Mol.Hum. Reprod. - 2010. -Vol.16, № 3.-P.178-187.

52. Endometrial integrin expression in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization and its relationship to pregnancy outcome/ C.Coughlan [et al.] //Fertil. Steril. - 2013.-Vol.100, № 3.- P.825-30.

53. Endometrial leukemia inhibitory factor as a predictor of pregnancy after in vitro fertilization/ P.Serafini [et al.] // Int.J.Gynecol.Obstet. - 2008.-Vol.102.-P.23-27.

54. Endometrial mRNA expression of matrix metalloproteinases, their tissue inhibitors and cell adhesion molecules inunexplained infertility and implantation failure patients / E. Konac [et al.] // Reprod. Biomed. Online.- 2009. -Vol.19, №3.- P.391-7.

55. Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF/ C.M. Boomsma [et al.] // Hum. Reprod. -2009.-Vol. 24, №6.-P.1427-1435.

56. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF:a systematic review and met a-analysis/ A.Kasius [et al.] // Hum.Reprod.Update. -2014.-Vol.20, №4.-P.530-41.

57. Expression of COX-1 and COX-2 in the endometrium of cyclic, pregnant and in a model of pseudopregnant rats and their regulation by sex steroids / I.St-Louis [et al.]// Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010-Vol.8-P.103

58. Expression of immunomodulatory genes, their protein products and specific ligands/receptors during the window of implantation in the human endometrium /A.Franchi [et al.] // Mol.Hum.Reprod .- 2008.- Vol.14, №7.-P.413-21.

59. Expression of HOXA-10 and HOXA-11 in the endometria of women with idiopathic infertility / M.Szczepanska // Folia.Histochem.Cytobiol. -2011. -Vol.49,№1. - P.111-8.

60. Expression pattern of osteopontin and av03 integrin during the implantation window in infertile patients withearly stages of endometriosis / G.Casals [et al.] // Hum. Reprod. -2012. - Vol.27,№3.-P.805-13.

61. Expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptor-1 in a luteal endometrium in patients with repeated in vitro fertilization failure / B.C. Jee [et al.] // Fertil Steril. - 2009. -Vol.91, №2. - P.528-34.

62. Finn, C.A. Endocrine control of the timing of endometrial sensitivity to a decidual stimulus / C.A. Finn, L .Martin // Biol Reprod. -1972. - Vol. 7, №1. - P.82-86.

63. Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in vitro fertilization cycles: a systematic review and meta-analysis / M. Roque [et al.]// Fertil .Steril. 2013. -Vol.99, №1.-P.156-62.

64. Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific an d clinical evidence/J.Evans [et al.]// Hum. Reprod. Update.2014- Vol.20, №6. -P.808-21.

65. Function-specific intracellular signaling pathways downstream of heparin-binding EGF-like growth factor utilized by human trophoblasts / P.Jessmon [et al.] //Biol. Reprod. - 2010. - Vol. 82, №5. - P.921-9

66. Gardner D.K., Schoolcraft W.B. In vitro culture of human blastocysts. - Jansen R., Mortimer D. (eds.) Towards Reproductive Certainty: Infertility and Genetics Beyond. - Carnforth: Parthenon Press, 1999. - P.378 - 388.

67. Gene expression analysis of the endometrium reveals that controlled ovarian stimulation induces a genomic delay with potential clinical implications/ J.A.Horcajadas [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008.-Vol.93.-P.4500-4510.

68. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients/D.Haouzi [et al.]//Hum.Reprod. -2009.- Vol.24,№6.-P.1436-45.

69. Genome-based expression profiling as a single standardized microarray platform for the diagnosis of endometrial disorder: an array of 126-gene model/ L.H. Tseng [et al.] // Fertil. Steril- 2010. - Vol.94, №1.-P.114-9.

70. Gleicher,N. Successful treatment of unresponsive thin endometrium /N.Gleicher, A.Vidali, D.H.Barad //Fertil Steril. 2011.-Vol.95, №6.-P.2123

71. Granot, I. Endometrial inflammation and effect on implantation improvement and pregnancy outcome / I.Granot, Y. Gnainsky, N.Dekel // Reproduction. - 2012. -Vol.144, №6. - P.661-668.

72. Gonen,Y. Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization (IVF) / Y.Gonen, R.F. Casper //J. In. Vitro. Fert. Embryo.Transf. - 1990. -Vol. 7, №. 3. -P.146-52.

73. Guzeloglu-Kayisli, O. The role of growth factors and cytokines during implantation: endocrine and paracrine interactions/ O.Guzeloglu-Kayisli, U.A.Kayisli, H.S.Taylor // Semin. Reprod. Med. -2009.- Vol.27,№1. -P.62-79.

74. HB-EGF but not amphiregulin or their receptors HER1 and HER4 is altered in endometrium of women with unexplained infertility / L.Aghajanova [et al.] // Reprod. Sci.- 2008.- Vol. 15, №5.- P. 484-92.

75. Heger, A. Endometrial Receptivity and its Predictive Value for IVF/ICSI-Outcome/ A. Heger, M. Sator, D.Pietrowski // Geburtshilfe. Frauenheilkd. -2012.-Vol.72, №8.-P.710-715.

76. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status / C. Coutifaris [et al.] //Fertil .Steril. - 2004. - Vol.82, №5.-P.1264-72.

77. HOXA-11 mediated dysregulation of matrix remodeling during implantation window in women with endometriosis /S.K.Jana [et al.]// Assist.Reprod.Genet. -2013.- Vol.30,№11. -P.1505-12.

78. Horcajadas,J.A.Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new ti mes, new opportunities/ J.A.Horcajadas, A.Pellicer, C.Simon// Hum.Reprod. Update. -2007. -Vol.13, №1. - P.77-86.

79. Human decidua and invasive trophoblasts are rich sources of nearly all human matrix metalloproteinases / J.Anacker [et al.] //Mol. Hum. Reprod. - 2011.-Vol. 17, №10. -P.637-52.

80. Hypoxic stress simultaneously stimulates vascular endothelial growth factor via hypoxia-inducible factor-1a and inhibits stromal cell-derived factor-1 in human endometrial stromal cells/ T. Tsuzuki [et al.] // Hum. Reprod. 2012. - Vol.27, №2. -P.523-30.

81. Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cav ity abnormalities / J. Bosteels [et al.] //Cochrane. Database. Syst. Rev.- 2015.-Vol.21.-P.2.

82. Hysteroscopic findings in women with recurrent IVF failures andthe effect of corr ection of hysteroscopicfindings on subsequent pregnancy rates / P. Cenksoy [et al.]// Arch. Gynecol Obstet. -2013.-Vol.287,№2. -P.357-60.

83. Hysteroscopy prior to the first IVF cycle:a systematic review and meta-analysis/ J.Pundir [et al.] //Reprod. Biomed. Online. -2014.-Vol.28, №2.-P.151-61.

84. In GnRH antagonist/rec-FSH stimulated cycles, advanced endometrial maturation on the day of oocyte retrieval correlates with altered gene expression / I.Van Vaerenbergh [et al.]// Hum Reprod. - 2009. -Vol.24, №5. -P.1085-91.

85. Inflammation and Implantation / N. Dekel [et al.] //Am. J. Reprod. Immunol.-2010. - Vol.63, N.1. - P.17-21.

86. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site/ G.Mor [et al.] //Ann. N Y Acad. Sci. - 2011. - Vol.1221 - P. 80-87.

87. Inflammation and pregnancy / J.R. Challis [et al.] // Reproductive Sciences. -2009. - Vol.16. - P. 206-215.

88. Is there a uniform basal endometrial gene expression profile during the implantation window in women who became pregnant in a subsequent ICSI cycle?/ A.Allegra [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, №10 - P.2549-2557.

89. Jessmon, P. Diverse functions of HBEGF during pregnancy/ P.Jessmon, R.E.Leach, D.R.Armant // Mol Reprod. - 2009.-Vol. 76, №12.-P.1116-1127.

90. Kovalevsky, G. High rates of embryo wastage with use of assisted reproductive technology: a look at the trends between 1995 and 2001 in the United States / G. Kovalevsky, P. Patrizio // Fertil. Steril.- 2005.- Vol.84, № 2.- P.325-330.

91. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation / Y.Gnainsky [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, №6. -P. 2030-2036.

92. Local regulation of implantation at the human fetal-maternal interface/ E. Dimitriadis [et al.] // Int.J Dev. Biol. - 2010. - Vol.54, №2-3.- P.313-22.

93. Loeb, L. The experimental proof changes in the uterine decidua of guinea pig after mating / L. Loeb // Zentralbl. Allg. Pathol. - 1907. - Vol.18. - P.563-565.

94. Mariee, N. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells/ N.Mariee, T.C. Li, S.M. Laird // Hum.Reprod. -2012.- Vol. 27, №7.- P.1946-54.

95. Matrix metalloproteinases 1, 2, 3 and 9 functional single-nucleotide polymorphisms in idiopathic recurrent spontaneous abortion /N.Pereza [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. -Vol.24, №5.-P. 567-75.

96. Matrix metalloproteinases 2 and 9 and e-cadherin expression in

the endometrium duringthe implantation window of infertile women before

in vitro fertilization treatment / V.O.Maia-Filho [et al.]//Reprod. Sci. -2015.-Vol.22,№4.-P.416-22.

97. Matsumoto, H. Insulin-like growth factor binding protein-1 induces decidualization of human endometrial stromal cells via alpha5beta1 integrin /H.Matsumoto, K.Sakai, M.Iwashita //Mol. Hum.Reprod. - 2008.-Vol.14, №8.-P.485-9.

98. Mazur, M.T. Diagnostic of endometrial biopsies and curreting. A clinical approach / M.T.Mazur, R.J. Kurman // Spinger. - 2005. - P. 7 -13, 100 - 120, 147 -148.

99. Mclntire, R.H. Programming of human monocytes by the uteroplacental environment / R.H. Mclntire, K.G. Ganacias, J.S. Hunt // Reprod. Sci. - 2008. -Vol.15, № 5. - P.437- 447.

100. Mucins Help to Avoid Alloreactivity at the Maternal Fetal Interface/A.Redzovic [et al.] // Clin. Dev. Immunol. -2013.-Vol.2013. -P. e542152.

101. Nagamatsu, T. The contribution of macrophages to normal and pathological pregnancies /T.Nagamatsu, D.J.Schust //Am.J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol.63, №6. -P.460-71.

102. Office hysteroscopy improves pregnancy rates following IVF/ R. Karayal?m[et al.] // Reprod. Biomed.Online. -2012. -Vol. 25, №3.- P.261-6.

103. Optimal timing of ultrasonographic and Doppler evaluation of uterine receptivity to implantation/ H. Dechaud [et al.] //Reprod. Biomed.Online. -2008.- Vol.16, №3. P. 368-75.

104. Osteopontin and alphavbeta3 integrin as markers of endometrial receptivity:

the effect of different hormonetherapies /G.Casals [et al.] //Reprod. Biomed. Online. -2010.-Vol.21, №3.-P.349-59.

105. Outpatient hysteroscopy and subsequent IVF cycle outcome: a systematic review and meta-analysis / T. El-Toukhy [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2008. - Vol. 16, N.5. - P.712 -9.

106. Palshetkar,N. Role of hysteroscopy prior to assisted reproductive techniques/ N.Palshetkar, H.Pai, S.Pisat // J. Gynecol. Endosc. Surg. - 2009. - Vol.1,№1.-P.27-30.

107. Physiological and molecular determinants of embryo implantation /S. Zhang [et al.] // Mol.Aspects.Med. -2013.-Vol. 34, №5.-P.939-80.

108. Pinopodes, leukemia inhibitory factor, integrin-p3, and mucin-1 expression in the peri-implantation endometriumof women with unexplained recurrent pregnancy loss / B.Xu [et al.] // Fertil. Steril. - 2012.- Vol.98,№2- P.389-95.

109. Pregnancy rates after hysteroscopic polypectomy depending on the size or number of the polyps/ I.Stamatellos [et al.] //Arch Gynecol Obstet. - 2008. -Vol. 277, № 5. - P.395-9.

110. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results/T. Garrido-Gómez [et al.] // Fertil.Steril. - 2013. - Vol. 99, №4. -P. 1078-1085.

111. Proinflammatory cytokines induced altered expression of cyclooxygenase-2 gene results in unreceptiveendometrium in women with idiopathic recurrent spontaneous miscarriage /P.Banerjee [et al.] // Fertil.Steril. -2013,Vol.99,№1.-P.179-87.

112. Pro-inflammatory cytokine-stimulated first trimester decidual cells enhance macrophage-induced apoptosis of extravillous trophoblasts Z.-M.Wu [et al.] //Placenta. -2012. - Vol.33, №3.-P.188-94.

113. Prospective assessment of midsecretory endometrial leukemia inhibitor factor expression versus avß3 testing in women with unexplained infertility / J.M. Franasiak [et al.] // Fertil.Steril. -2014. - Vol. 101, №6. -P. 1724-31.

114. Pundir, J.Uterine cavity assessment prior to IVF / J.Pundir, T.El Toukhy // Womens Health (Lond Engl). - 2010. - Vol. 6, №.6.-P.841-7.

115. Quinn, CE., Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity / C.E.Quinn, R.F. Casper // Hum. Reprod.Update. - 2009.- Vol.15, №2.-P. 229-236.

116. Quintero,R.B.Successful pregnancies inthe setting of exaggerated endometrial thi ckness/R.B. Quintero, F.I. Sharara, A.A.Milki // Fertil Steril. - 2004.-Vol.82,№1.-P.215-217.

117. Recent advances in understanding immunology of reproductive failure/A. Makrigiannakisa [et al.] // J.Reprod Immunol. - 2011. - Vol. 90, №1. - P.96-104.

118. Recombinant human leukemia inhibitory factor does not improve implantation and pregnancy outcomes after assisted reproductive techniques in women with recurrent unexplained implantation failure / P.R. Brinsden [et al.] // Fertil. Steril. - 2009.-Vol. 91.-P.1445-1447.

119. Regulation of decidualization and angiogenesis inthe human endometrium: mini r eview /H.Okada [et al.] // J.Obstet.Gynaecol.Res. -2014. -Vol.40, № 5. - P. 1180-1187.

120. Regulation of decidualization in human endometrial stromal cells through exchange protein directly activated by cyclic AMP (Epac)/ K.Kusama [et al.]// Placenta. - 2013. -Vol.34, №3.-P. 212-21.

121. Regulation of endometrial receptivity by the highly expressed HOXA9, HOXA11 and HOXD10 HOX-class homeobox genes / B.Xu [et al.]// Hum. Reprod. - 2014.-Vol.29, №4. -P.781-90.

122. Renaud, S.J. The role of macrophages in utero-placental interactions during normal and pathological pregnancy // S.J. Renaud, C.H. Graham // Immunol. Invest. -2008. - Vol.37, №5. - P.535-564.

123. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler energy in predicti ng pregnancy outcome of IVF-ET cycles/ L.Wang [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. -2010.- Vol.18, № 8. - P.122.

124. Role of Mucin 1 and Glycodelin A in recurrent implantation failure/ E.Bastu [et al.] // Fertil. Steril. - 2015.-Vol. 103, №4. -P.1059-1064.

125. Ruiz-Alonso, M. The genomics of the human endometrium / M.Ruiz-Alonso, D. Blesa, C. Simón // Biochim. Biophys. Acta. -2012. - Vol.1822,№12.-P.1931-42.

126. Salleh, N. Leukemia Inhibitory Factor: Roles in Embryo Implantation and in Nonhormonal Contraception/N.Salleh, N.Giribabu// Scientific.World.Journal.-2014.-Vol. 2014.-P.e 201514.

127. Serum IL-6 level may have role in the pathophysiology of unexplained infertility/ B.Demir [et al.] //Am.J.Reprod. Immunol. -2009, Vol.62, №4. -P.261-7.

128. Sharma, A. Understanding implantation window, a crucial phenomenon/ A.Sharma, P. Kumar //J. Hum. Reprod. Sci. - 2012. - Vol.5, №1.- P.2-6.

129. Singh, M. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors/ M.Singh, P.Chaudhry, E.Asselin //J. Endocrinol. - 2011.-Vol.210, №1.- P.5-14.

130. Submucous myomas and their implications in the pregnancy rates of patients with otherwise unexplained primary infertility undergoing hysteroscopic myomectomy: a randomized matched control study / Shokeir T [et al.] // Fertil Steril. -2010.- Vol. 94, №2. - P.724-9.

131. The effectiveness of hysteroscopy in improving pregnancy rates in subfertile wo men without othergynaecological symptoms: a systematic review / J.Bosteels [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol.16, №.1. -P.1-11.

132. The effects of sex steroid hormones and interleukin-1

beta on MUC1 expression in endometrial epithelial celllines/A.W.Horne [et al.]// Reproduction. - 2006. - Vol.131,№4.- P.733-42.

133. The low expression of leukemia inhibitory factor in endometrium: possible relevant to unexplained infertility with multiple implantation failures/M.Wu [et al.]// Cytokine. - 2013. - Vol.62, №2. -P.334-339.

134. The role of inflammation for a successful implantation/ N.Dekel [et al.] // Am. J. Reprod.Immunol. - 2014. - Vol. 72, № 2. -P.141-7.

135. Timeva, T. Recurrent implantation failure: the role of the endometrium / T.Timeva, A.Shterev, S.Kyurkchiev // J.Reprod.Infertil. 2014. - Vol.15, №4. -P.173-83.

136. Trophoblast-macrophage interactions: a regulatory network for the protection of pregnancy / S. Fest [et al.] //Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol.57, №1. - P.55 -66.

137. Uterine and circulating natural killer cells andtheir roles in women with recurrent pregnancy loss, implantationfailure and preeclampsia / A.Fukui [et al.] //J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 90, №1. -P.105-10.

138. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF/ E.Tuckerman [et al.] // J.Reprod. Immunol.-2010. - Vol.87, №1-2. - P.60-66.

139. van Mourik, M.S. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment / M.S. van Mourik, C.J. Heijnen, N.S Macklon // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol.85, №1. - P.4-19.

140. What exactly do we mean by 'recurrent implantation failure'? A systematic review and opinion / L.T.Polanski [et al.] // Reprod Biomed Online. -2014. - Vol. 28, № 4. -P. 409-23.

141. Which is the best technique for endometrial sampling? Aspiration (pipelle) versus dilatation and curettage (D&C) /F.Demirkiran [et al.] //Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. -286,№5.-P.1277-82.

142. Wilczynski, J.R. Th1/Th2 cytokines balance—yin and yang of reproductive immunology / J.R. Wilczynski // Eur.J.Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. -Vol. 122, №2. - P.136-143.