ПОДГОТОВКА И ПРОВЕДЕНИЕ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ЖЕНЩИН \nС ПОВТОРНЫМИ НЕУДАЧАМИ ИМПЛАНТАЦИИ НА ОСНОВАНИИ НЕИНВАЗИВНОЙ ОЦЕНКИ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Сеидова Ляман Ариф кызы

• Сеидова Ляман Ариф кызы
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Сеидова Ляман Ариф кызы

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОЦЕССЕ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА И МАРКЕРАХ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)..................................................................10

1.1. Перспективы повышения эффективности программы ЭКО..........................10

1.2. Процесс имплантации эмбриона...................................................................122

1.3. Регуляция процессов имплантации.................................................................166

1.4. Использование гормональных лекарственных средств и их влияние на рецептивность эндометрия в программе ЭКО........................................................22

1.5. Методы оценки рецептивности эндометрия в циклах ЭКО...........................28

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................................32

2.1. Характеристика клинических групп.................................................................32

2.2. Методы обследования........................................................................................40

2.2.1. Общеклинические методы исследования...................................................41

2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования..................42

2.2.3. Морфологическое исследование функционального слоя эндометрия .... 45

2.2.4. Иммуногистохимическое исследование эндометрия...............................46

2.3. Статистическая обработка данных................................................................47

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...........................48

3.1. Клиническо-анамнестическая характеристика пациенток.............................48

3.2. Результаты оценки морфофункционального состояния и имплантационного потенциала эндометрия пациенток..........................................................................52

3.2.1. Морфологическая характеристика эндометрия.....................................53

3.2.2. Иммуногистохимическое исследование LIF, LIF-R и эзрина в эндометрии .............................................................................................................. 55

3.2.3. Исследование концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи...........66

3.2.4. Исследование концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи в зависимости от используемого препарата прогестерона................................72

3.2.5. Исследование концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи в программе ЭКО в зависимости от протокола стимуляции суперовуляции .... 75

3.2.6. Ультразвуковое исследование органов малого таза................................78

3.2.7. Оценка параметров овариального резерва..............................................82

3.2.8. Оценка параметров фолликуло-, оо-, эмбриогенеза................................82

3.3. Результаты оценки рецептивности эндометрия в зависимости от выраженности ответа яичников на стимуляции суперовуляции..........................83

3.4. Оценка функционального состояния эндометрия в зависимости от ведения посттрансферного периода........................................................................................84

3.5. Исходы программы ЭКО...................................................................................86

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ................................93

ВЫВЫДЫ.....................................................................................................................105

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................108

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................110

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОДГОТОВКА И ПРОВЕДЕНИЕ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ЖЕНЩИН \nС ПОВТОРНЫМИ НЕУДАЧАМИ ИМПЛАНТАЦИИ НА ОСНОВАНИИ НЕИНВАЗИВНОЙ ОЦЕНКИ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ»

Актуальность темы

Несмотря на значительные успехи в развитии вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), частота имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) невысока. Основной проблемой ЭКО остается отсутствие имплантации при переносе в полость матки эмбриона хорошего качества, что составляет 70% от всех неудач в программах ЭКО [69]. В процессе имплантации важную роль играют реципрокные взаимодействия между бластоцистой и эндометрием, приводящие к прикреплению эмбриона к стенке матки, что происходит в течение определенного периода менструального цикла в «окно имплантации». В этом взаимодействии участвуют эмбрион с унаследованной молекулярной программой клеточного роста и дифференцировки и слизистая тела матки, от временной дифференцировки которых зависит рецептивность эндометрия. Неудача имплантации считается следствием нарушения дифференцировочного потенциала эмбриона и/или изменения восприимчивости матки и нарушения взаимодействия эмбрион — матка [22].

Синтезируемые в яичниках стероиды считаются основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия в течение менструального цикла и в периимплантационном периоде [7, 21]. Более того, решающую роль в имплантации играет не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных рецепторов эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [4].

Под рецептивностъю эндометрия понимают комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющих способность эндометрия к

имплантации. Правильная циклическая экспрессия рецепторов играет критическую роль для восприимчивости эндометрия и успешности имплантации [122].

Успех имплантации во многом зависит от синхронности обмена сигнальными молекулами между матерью и эмбрионом в ходе «диалога», который характеризуется интенсивными молекулярными взаимодействиями между тканями и клетками, и экспрессией эффекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих паракринную, аутокринную и интракринную регуляцию столь сложного процесса [164].

Нарушение нормальной работы цитокинов проявляется в полном или частичном нарушении процесса имплантации и аномальном образовании, и прикреплении плаценты. Наиболее активно обсуждается вклад в процесс имплантации лейкемия ингибирующего фактора (LIF), интегринов, факторов роста и др.

Впервые роль LIF в обеспечении имплантации бластоцисты была показана в 1992 г. в экспериментальных исследованиях C. Stewart и соавт. LIF продуцируется эндометрием на протяжении всего менструального цикла, однако значительное повышение его продукции отмечается во второй половине фазы секреции на 19-25-й день цикла [44]. В дальнейшем было установлено, что концентрация LIF в смывах из полости матки и образцах ткани эндометрия ниже у пациенток с бесплодием неясного генеза, а также у больных с безуспешными попытками ЭКО по сравнению с фертильными женщинами [57, 186].

Изменения рецептивности эндометрия у женщин с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе могут стать причиной неудач последующих циклов ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ), так как на фоне стимуляции изменяются уровни прогестерона и эстрогена и экспрессия их рецепторов клетками эндометрия [90, 175].

Несмотря на значительное количество работ, связанных с изучением вопросов функциональной транскриптомики, до сих пор недостаточно знаний о функции и состоянии эндометрия в предимплантационном периоде,

немногочисленны данные о неинвазивных методах оценки функционального состояния эндометрии in vivo. Поскольку существует противоречивое представление о влиянии различных протоколов стимуляции яичников на рецептивность эндометрия, до сих пор не определены методы его модуляций как в естественных циклах, так и в циклах ВРТ.

Последние работы по разработке неинвазивных методов оценки рецептивности эндометрия предоставляют новые возможности его оценки в лечебных циклах без риска негативного влияния на исходы программ ВРТ [11].

С точки зрения малоинвазивности перспективным представляется метод исследования содержания паракринных медиаторов в цервикальной слизи у пациенток с бесплодием. Имеются лишь единичные работы, в которых оценивали возможности использования цервикальной слизи для оценки рецептивности эндометрия как неинвазивный метод в циклах ЭКО [11].

С целью улучшения имплантационного потенциала эндометрия, а также увеличения чувствительности и/или уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона в различные фазы менструального цикла и повышения функциональной активности эндометрия, оправданной представляется предварительная подготовка эндометрия различными гормональными гестагенными препаратами в цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции в программе ЭКО. Однако до настоящего времени нет однозначного мнения о выборе оптимального препарата прогестерона и продолжительности такой терапии.

Цель исследования заключается в оптимизации подготовки и проведения программы ЭКО у женщин с повторными неудачами имплантации в анамнезе на основании комплексной оценки рецептивности эндометрия.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные характеристики пациенток с повторными неудачными попытками ЭКО в анамнезе.

2. Оценить имплантационный потенциал эндометрия с использованием морфологического и иммуногистохимического методов исследования с изучением маркеров рецептивности - ЬШ, ЬШ-К и эзрина.

3. Изучить возможность неинвазивной оценки рецептивности эндометрия с использованием иммуноферментного анализа концентрации LIF и ЫБ-Я в цервикальной слизи (ЦС) и оценить их взаимосвязь с аналогичными маркерами в ткани эндометрия.

4. Изучить влияние различных препаратов прогестерона на рецептивность эндометрия у женщин с повторными неудачами имплантации в анамнезе с целью подготовки к ЭКО на основании определения LIF и LIF-R в цервикальной слизи.

5. Провести анализ концентраций LIF и LIF-R в цервикальной слизи в зависимости от протокола стимуляции суперовуляции и особенностей овариального ответа и препаратов прогестерона, используемых для ведения посттрансферного периода.

6. На основании полученных данных разработать алгоритм ведения женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1. У женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и повторными неудачными попытками ЭКО в анамнезе при нормальных параметрах овариального резерва неудачи имплантации обусловлены нарушением имплантационных свойств эндометрия, что проявляется дискоординацией созревания эндометрия, отставанием секреторной трансформации, снижением количества зрелых пиноподий в поверхностном эпителии менее 20%, а также снижением экспрессии LIF, LIF-R и эзрина в поверхностном эпителии и железах эндометрия.

2. У женщин с бесплодием и повторными неудачами имплантации снижена концентрация LIF и ЬШ^ как в цервикальной слизи, так и в эндометрии. Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией маркеров рецептивности в цервикальной слизи и их экспрессией в эндометрии, что позволяет использовать иммуноферментный анализ LIF и LIF-R в цервикальной слизи как неинвазивный и объективный метод оценки имплантационного потенциала эндометрия.

3. У женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и повторными неудачами имплантации в анамнезе в рамках подготовки ЭКО целесообразно использование препаратов как дидрогестерона, так и микронизированного прогестерона в течение 3 месяцев. В программе ЭКО следует использовать протоколы с антагонистами ГнРГ и мягкие схемы стимуляции, что в меньшей степени неблагоприятно отражается на рецептивности эндометрия и подтверждается оптимальными показателями LIF и LIF-R в цервикальной слизи.

Научная новизна

Впервые оценена рецептивность эндометрия у пациенток с бесплодием на основании определения концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи и сопоставления их с экспрессией в эндометрии. Установлена что, у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и повторными неудачными попытками ЭКО в анамнезе снижена концентрация LIF и LIF-R как в цервикальной слизи, так и в эндометрии. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией маркеров в слизи и их экспрессией в эндометрии. Полученные данные свидетельствуют о том, что определение концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи возможно использовать в качестве неинвазивного метода оценки имплантационного потенциала эндометрия.

Впервые определены диагностические возможности эзрина как маркера рецептивности эндометрия и установлена прямая корреляционная связь между его экспрессией в биоптатах эндометрия и экспрессией LIF и LIF-R.

Определена зависимость функционального состояния эндометрия от использования различных протоколов стимуляции суперовуляции (длинный протокол и протокол с антГнРГ).

Изучена зависимость рецептивности эндометрия от выраженности ответа яичников на стимуляции. Установлено влияние различных препаратов прогестерона на рецептивность эндометрия. Обоснована тактика коррекции нарушений рецептивности эндометрия при подготовке к программе ЭКО.

Практическая значимость

На основании полученных результатов разработан дифференцированный подход к обследованию пациенток с неудачными программами ЭКО в анамнезе. Разработаны рекомендации для комплексной оценки имплантационных свойств эндометрия путем морфологического и иммуногистохимического исследования ткани эндометрия в «окно имплантации», а также исследования LIF и LIF-R в цервикальной слизи. Выявлены наиболее диагностически значимые параметры оценки рецептивности эндометрия на уровне LIF и LIF-R в цервикальной слизи, как на этапе подготовки, так и в программе ЭКО. Определение концентрации ЬШ и ЫБ-Я в ЦС предложено в качестве неинвазивного метода определения рецептивности эндометрия и прогнозирования наступления имплантации в программе ЭКО.

Установлены прогностически благоприятные для наступления беременности концентрации LIF и LIF-R в цервикальной слизи.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОЦЕССЕ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА И МАРКЕРАХ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Перспективы повышения эффективности программы ЭКО

Проблемы реализации репродуктивного потенциала женщин России, рост количества бесплодных семей, а также случаев невынашивания беременности, ухудшение здоровья детей и подростков диктуют необходимость разработки и вн др ния в акушер ко гин кологиче кую п актику новых ме ицинс их технологий. Частота бесплодных браков в РФ, по данным ВОЗ, колеблется от 3 до 23% и имеет тенденцию к увеличению [10].

Лечение бесплодия традиционными методами — процесс доительный и малоэффективный. В последние тридцать лет самым важным и принципиальным этапом в лечении бес лод я стала разработка и вн др ние в к ниче кую практику методов ЭКО. Проблема повышения эффективности программ ЭКО решается в разных направлениях: развиваются новые и совершенствуются имеющиеся протоколы стимуляции супер в ляц и, сове шенств ются эмбриологические этапы. Однако, по мнению большинства исследователей, повышение эффективности существующих, и разработка новых методов лечения бесплодия н возможны б з изуче ия меха змов р г ля ии имп ан ации — одного из ключевых этапов наступления беременности [85, 95, 135, 145].

Достижение клинической беременности после ЭКО остается одной из основных психологических и финансовых проблем, учитывая показатель эффективности программы ЭКО, не превышающий 30-35% [158, 178].

Улучшение результативности ЭКО во многом связано не только с качеством эмбриона, но и с состояни м эндометрия, его р лостью и гото ностью к имплантации [36, 72, 117]. Учитывая тот факт, что с каждой последующей п пы кой вероятность положительного результата ЭКО ум н шается, оптимизация процессов созревания эндометрия, подготовка «окна имплантации», а также подд ржка развития б р ме нос и на ран х эта ах ее раз и ия

представляются важнейшими аспектами повышения эффективности ВРТ. Эти факторы во многом определяют конечный результат ЭКО. Важнейшее направление развития программы — всестороннее изучение процессов гормональн й регуляции имплан ации, и раз аботка п дход в к свое р ме ной коррекции этого процесса [154].

Фундаментальные исследования последних десятилетий позволили опр делить основные меха измы функ ионирован я р род кт вной сист мы женщины. Установлена связь между функцией яичников и секрецией гонадо ропинов, опр делены м ха измы р г ля ии фо ик логен а, сформулирована теория о л я ии ур вня половых гормон в на т ническ ю и циклическую секрецию гонадотропинов гипофизом [3, 22, 87]. Результаты этих исследований выявили основные акон мерности фун циональн й деятельности репродуктивной системы в норме и при различных типах нарушения ее функции.

В настоящее время известно, что имплантация эмбриона в полости метки — мн гоэтапн й процесс, регул ция котор го осуществляет я за счет межмолекулярных и межклеточных взаимодействий, а успех ее во многом зави ит от синхр нности обме а сигнальными молекулами ме ду эндомет ием матери и эмбрион м. В ходе заимод йствия между клетками и тка ями продуцируются эффекторные молекулы, факторы роста и цитокины, осуществляющие паракр нн ю, аутокринную и ин а ринную регуляцию этого процесса [2, 17, 23, 50, 167, 168]. Подобные взаимодействия модулируют дальнейшее развитие и «поведение» бластоцисты, а также пролонгирование беременности и адаптацию к ней организма матери [125].

Благоприятные результаты программы ЭКО в значительной степени определяются предшествующим обследованием супругов, в которое входит оценка их гормонального, инфекционного, иммунологического статусов и проведение соответствующей коррекции. Одна из важнейших составляющих успеха программы — комплекс ая оценка состояния э д метрия, и ра аботка мероприятий по подготовке эндометрия к мплан а ии.

1.2. Процесс имплантации эмбриона

Имплантация эмбриона — прикрепление и инвазия человеческого эмбриона в материнский эндометрий — сложный, многоступенчатый процесс.

Для успешной имплантации созревание эндометрия, в том числе образование пиноподий и готовность эм риона, должны быть точно синхронизированы во времени и в пространстве [47].

В настоящее время известно, что имплан ации пр шествует множес во пр цессов, развивающихся в эндометрии в секреторн й ф зе ци ла. В связи с эти и представлениями измене ие ндометр я в ходе имплант ции делит я а три фазы [102, 124].

В I фазу эндометрий находится под влиянием эстрогенов и прогестерона и характеризуется изменениями в покр вн х и железист х эпит л альных клетках. результатом чего является подготовка к аппозиции и адгезии бластоцисты. Гормональные эффекты при этом зависят от п исутствия ядерн х рец пторов к стероидным гормонам. Нарастание концентрации рецепторов наблюдается в направлении от функционального слоя к базальному, что ко р лирует с установлени м максимальн й рецеп ивнос и мат и, необх дим й ля имплантации [13, 52]. Функциональный слой эндометрия высокочувствителен к п ловым ст роидн м гормонам, его ревраще ия осуществляются а ро яж нии нескольких последовательных стадий соответственно яичниковому циклу [15, 64, 103, 174]. Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют в течение фазы пролиферации развитие секреторного аппарата клетки и синтез рецептор в к эстр ге ам и прогестерону, по гота и ая эндометрий для дальнейшей полноценной фу кции в фазе се реции [161].

Для II фазы характерна модуляция гормональных стероидных эффектов эмбриональными факторами. Начало секреции бластоцистой хорионического гонадотропина (ХГ) и других белков ранней беременности вызывает дополнительные изменения в клетках эндометрия. Железистый эпителий отвечает на действие эмбриональных регуляторных факторов модификацией главного

секреторн го прод кта — гликод лина, обладающего иммунным рот кт ным эффектом в отношении наступающей беременности [89, 132].

В III фазу происходит инвазия трофобласта, и перестройка стромального компонен а эндометрия, ладк мышечн х клеток и эндот лия ровено ных сосудов. В этой ф зе заканчивается р нсфор ация фибробласт в в децид альные клетки, которые начинают экспрессировать весь комплекс ростовых факторов, свойственн х ранн й беременнос и [4, 39, 43].

Морфологическим маркером рецептивности эндометрия являются пиноподии эпит лиальных клеток эндометр я [143] — особые выпячивания мембраны на апик льных полюсах леток пове нос ного эпителия, образующиеся под дейс вием пр гест рона [14].

Известно, что оплодотворенная яйцеклетка попадает в полость матки на стадии морулы на 4 й день после ов ля ии, на 5 й день мор а а вивается в бластоцисты [113]. Эндометрий восприимчив к имплантирующийся бластоцисты только в пределах строго ограниченного во времени «окна имплантации» [5]. У человека начало этого периода приходится на 5-7-й день после овуляции (оплодотворения) [113] и ограничивается появлением в эндометрии трансмембранного гликопротеина муцина (Мис 1) [74].

Во ре я фаз а пози и и адг зии на аружн й мембране астоцисты образуются многочи ленные микровы ячивания, в результате чего а входит в тесный контакт с эпителием эндометрия. Электроотрицательный заряд на п верхности пит ли льных клет к способс вует сближен ю б астоцисты с поверхностью эндометрия. Последующая стадия инвазии трофобласта завершает пр цесс имплантации и характ ризуется глубок м проникновением б астоцисты в эндометрий. Синци ио рофо ласт эмбриона втор ается между эпителиальными клетками и прорастает в сторону базального слоя погрузившейся в толщу эндометрия бластоцистой, прои ходит полное мыкание покр вного эпителия [5, 48].

Основными регуляторами морфологиче ких изм нений фу кционального слоя эндометрия в течение м нстр альн го ци ла и в периимп ан аци нном

периоде считаются синтезируемые в яичниках стероиды. Только подготовленный циклическим стер идным воздействи м эндометрий готов к приему бластоцисты и восприятию ее гуморальных сигналов [76, 94, 133].

Счи ает я, что в отличие от эффектов рогестер а эстр гены в яют на имплантацию опосредованно [147]. Е2 выступает в качестве пермиссивного аг нта, тогда как пр мым дейс вием обладают локальные, р г ируемые м факторы — цитокины, молекулы адгезии, факторы роста [112, 164, 168, 176].

Установлено, что для полноценной пролиферации эндометрия в течение фолликулярн й фазы нормальн го менстр альн го цикла нео ходима концентрация Е2 в маточном кровотоке в пределах 200-400 нг/мл при одновременном содержании прогестерона не более 4 нг/мл [78, 180]. Нормальная имплантация возможна при концентрации Е2 50-100 пг/мл в сыворотке крови. Таким образом, не всегда уровень Е2 в периферической крови может быть прогностическим фактором в отношении успеха имплантации [130].

Есть мнение, что решающую роль в имплантации играет не столько абсолютное сод ржание стероидных гормонов, действующих на тк ни м ше и орган в репрод ктивной сист мы, и морфологическая стр кт ра эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [16, 20]. Эстроген вые, прогестер новые и глюкок р кост рои ные рец пт ры могут конкурировать за одни и те же общие транск пци нные акт ры [37].

Факторы роста и цитокины пр дставлены неск лькими сем йст ами пептидов и белков, которые вовлечены в па акри ную, ин р кри ную и аутокринную регул цию клеточн х ре кц й за счет вязыв ния со специфическими рецепторами клеточной поверхности [23, 33]. В разные фазы менс ру льного цикла эк прес ир ются семейс ва различн х факторов роста, для которых показана выраженная циклическая зависимость, свидетельствующая о том, что они опосредуют влияние эстрогена и прогестерона в эндометрии [5, 24].

Счи ает я, что контроль пр цессов апопт за может ос щест ять я стероидами как непосредственно, так и опосредованно, путем регуляции

экспрессии в эндометрии местно вырабатываемых медиаторов — факторов роста и цитокинов [18, 96, 57, 148].

При подготовке материнского организма к имплантации в качестве локальных медиаторов действия стероидов, вовлеченных в циклические изменения эндометрия, выступают ростовые факторы: инсулиноподобные факторы роста (ИФР) 1 и 2, которые в периимплантационном периоде присутствуют в эндометриальной ткани в значительных количествах [5, 113, 123]. Считается, что динамическая выработка трансформирующих факторов роста ИФР-1 и -2, их митотическая активность и свойства дифференциации формируют восприимчивость эндометрия к имплантирующийся бластоцисте во время «окна имплантации» [5, 144]. Действием факторов роста опосредуются специфические изменения количественного и качественного состава субпопуляций лейкоцитов, обусловливающих аде ватную материн кую иммунос рес ю и эндометриальный ответ на внедрение трофобласта [17, 113].

Источником большинства ростовых факторов и цитокинов являются эпителиальные клетки, макрофаги, лимфоциты [111, 112]. Показано, что выработка цитокинов естественными киллерами находится под воздействием пр гест рона, осуществл ющего т ким образом кон роль имм нологичес их аспектов имплантации [111, 147].

Привед нные факты свидетельствуют о существо а ии влиян я пр гест рона на мито иче кую активность и диффер н ро ку клет к эндометрия, опоср дуемого путем взаимод йствия с акт ами роста [142].

Таким образом, процесс имплантации контролируется сложнейшим взаимодействием множества сигнальных и эффекторных путей, происходящим в клетках эндометрия, иммун компет нтн х летках мате и и клетках эмбри а, принимающих активное участие в последовательном каскаде событий. Очевидно, ключевую роль в регуляции состояния э д метрия при этом играют стероидные гормоны.

1.3. Регуляция процессов имплантации

1.3.1. Роль паракринных медиаторов в процессе имплантации и рецептивности эндометрия

Множественные исследования показали вклад половых стерои ных гормонов в обеспечение процесса имплантации. Однако все больше фактов накапливает я в пользу существова ия доп л ительн х па акринных процессов регуляции имплантации, основанных на реципрокных взаимодействиях эмбриона и эндометрия. Более того, пара ринные эффекторы ок зывают также д йст я, характерные для стероидов.

Паракринная регуляция имплантации облегчает взаимодействие эмбриона, эпителиальных и стром льных клет к эндометрия. В э д ме рии в предимплантаци нный пери д пр и ходят морфологические и биохимиче кие изменения, приводящие к сложным сигнальным взаимодействиям паракринных молекул, индуцируемые присутствием развивающейся бластоцисты [46, 166]. Стромальные клетки опосредуют пролиферативный эффект эстрогенов на эпителиальные клетки. Стероид-активируемые протеины, такие как недавно описанные протеины циклооксигеназы (СОХ), кальцитонин, гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (ГС-ЭФР), лактоферрин, LIF, интерлейкин-1 (ИЛ-1), могут регулировать паракринным путем пролиферацию эндометрия, секрецию и децидуализацию [29, 98, 128, 129, 157, 194].

Пр дпола ают, что во вр мя «окна им лан ац и» экс рес руются специфические молекулы адг зии, пособствующие имплан ации, в то вр мя к к ан и дгезивные молек лы присутствуют до и после «окна», служа естестве ным барьером для имплантации [31, 192]. Человеческий эмбрион сам способен регулировать пара ринн м путем д намику эк прес ии обоих тип в м лекул [32].

Интегрины пр дс авляют собой тран мембранные гетер димеры, которые состоят из двух субъединиц (а- и Р-), соединенных нековалентными связями. Эк прессия инт грин в энд ме рия гормо ально авис ма, при эт м следует

отметить, что стероид-индуцированные паракринные молекулы могут также сами влиять на гормональный статус [159]. Рецептивный статус формируется за счет баланса между активацией молекул адгезии и присутствием естественного барьера для эмбриона в эпителиальном гликокаликсе. Муцины — это семейство высокогликозилированных протеинов высокого молекулярного веса (200-500 кДа), представленное на поверхности человеческих эпителиоцитов. Необходимо отметить, что некоторые из паракринных молекул, присутствующих в эндометрии в периимплантационный период, могут модулировать рецептивность эндометрия, участвуя во взаимод йствиях ме ду клетк ми эндомет ия и бласт ист й. Такими молекулами являются ГС-ЭФР и LIF [110]. Кроме опосредования взаимодействий между эпителиальными и стромальными клетками, взаимодействие ГС-ЭФР со своим рецептором представляется важнейшим условием взаимодействия между материнским организмом и эмбрионом. Также возможно, что для осуществления полн ц ной имплант ии нужен ругой тип взаимодействий, например, прямой контакт (юкстакринные взаимодействия) [100].

Установлено, что децидуа может осуществлять протеолитический и иммун логический контр ль н д инвази й бласт исты, а бласт иста со сво й стороны может также лиять на имплант цию. Гистологическое изуче ие эндометрия при нормальной беременности выяв ло специ ические мен ния в д цидуа, индуцированные присутствием эмбри а. У макак р зус исследо атели также выявили измен ия фун ци альн го слоя э д метрия в ютеиновой фазе в присутствии бластоцисты [58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сеидова Ляман Ариф кызы, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амбарцумян Э.М., Агаджанова Л.М. Роль фактора, ингибирующего лейкемию, в репродукции человека // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 2. — С. 17-21.

2. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин // Проблемы репродукции. — 1999. — № 5. — С. 6-14.

3. Влияние экологически неблагоприятных факторов на репродуктивную систему женщины / А.В. Арутюнян, В.Г. Степанов, А.В. Кореневский и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1997. — № 4. — С. 28-32.

4. Гузов И.И. Введение в медицину репродукции. Зачатие у человека. Стероидные гормоны и другие медиаторы имплантации. Введение в рецепторологию. — М., 2002.

5. Гъюдайс Л.С. Имплантирующаяся оплодотворенная яйцеклетка материнский организм // Проблемы эндокринологии. — 1999.— № 5. — С. 30-32.

6. Дифференцированная гормональная терапия недостаточности лютеиновой фазы с учетом морфофункционального состояния/ О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева, Л.Н. Липовенко и др. // Российский вестник акушеров-гинекологов. — 2003. — № 4. — С. 67-71.

7. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов // Журнал практического гинеколога. — 1999. — Т. 1. — № 1. — С. 12-19.

8. Корнеева И.Е., Иванова A.B., Баркалина Н.В. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2004. — № 1.— С. 43-50.

9. Корсак В.С., Каменецкий Б.А., Михайлов А.В. Значимость толщины и ультразвуковой структуры эндометрия в программе ЭКО И ПЭ // Проблемы репродукции. — 2001. — № 3. — С. 36-39.

10. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. — М., 2000. — С. 9-11.

11. Левиашвили М.М. Клинические и эмбриологические аспекты использования криоконсервированных эмбрионов в программах ВРТ: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2012. — 27 с.

12. Место препаратов натуральных эстрогенов в протоколе ЭКО / М.А. Репина, Н.В. Корнилов, Е.Г. Крапивина и др. // Проблемы репродукции. — 1999. — № 5. — С. 13-25.

13. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / А.В. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова и др. // Проблемы репродукции. — 2000. — № 2. — С. 16-28.

14. Ольховская М.А. Биомаркеры «имплантационного окна» // Проблемы репродукции. — 2007. — № 1. — С. 72-77.

15. Особенности регуляции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих эндокринным бесплодием / М.В. Яманова, А.В. Светлаков, А.Б. Самлина и др. // Проблемы репродукции. — 2003. — № 4. — С. 64-70.

16. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омелъяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 3. — С. 5-8.

17. Потин В.В., Воробьева О.А. Современные представления о роли ф кторов роста в системе внутритканевых рег лятор в репр д ции // Проблемы эндокринологии. — 1993. — Т. 39. — № 4. — С. 58-62.

18. Программированная клеточная гибель / под ред. В.С. Новикова. — СПб.,1996.

19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. — М.: Медиа-сфера, 2002.

20. Рец пторы к эс рогенам и прогестерону в э д ме рии же щ н ри бесплодии / И.И. Бабиченко и др. // Вестник РУДН. — 2007. — № 2. — С. 48-52.

21. Сравнительная эффективность препарата Дюфастон и прогестерона в поддержании лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбриона (IVF-ET) / Я. Домитш, С. Волчиньски, М. Сыревич и др. // Польская гинекология (Ginekologia Polska). — 1999. — Т. 70. — № 1.

22. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. — М.: Медицина, 2000. — С. 173-189.

23. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Н.С. Аванесян и др. // Проблемы репродукции. —1998. — № 3. — С. 17-25.

24. Чернуха Г.Е., Сметник В.Л. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы // Проблемы репродукции. — 1996. — № 2. — С. 8-13.

25. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometrial dating in fertile women / M.J. Murray, W.R. Meyer, R.J. Zaino et al. // Fertility Sterility. — 2004. — Vol. 81. — P. 1333-1343.

26. A first study to compare two dosages of dydrogesterone in opposing the 50 mg oestradiol implant / M. Rees, A. Leather, J. Pryse-Davies et al. // Maturitas. — 1991. — Vol. 14. — P. 9-15.

27. Accelerated endometrial maturation in the luteal phase of cycles utilizing controlled ovarian hyperstimulation: impact of gonadotropin-releasing hormone agonists versus antagonists / P. Saadat, R. Boostanfar, C. Slater et al. // Fertility Sterility. — 2004. — Vol. 82. № 1. — P. 167-171.

28. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Human Reproduction Update. — 2006. — Vоl. 12. — № 6. — P. 731-746.

29. Activation of the protein kinase Apathway in human endometrial stromal cells reveals sequential categorical gene regulation / E.P. Tierney, S. Tulac, S.T.Huang et al. // Physiol. Genomics. — 2003. — Vol. 16. — P. 47-66.

30. Aghajanova L., Stavreus-Evers A. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, as well as its receptor, in human endometrium // Fertility Sterility. — 2003. — Vol. 79. — P. 808-814.

31. An in-vitro model for stromal invasion during implantation of the human blastocyst / J. Carver, K. Martin, I. Spyropoulou et al. // Human Reproduction. — 2003. — Vol. 18. — P. 283-290.

32. Apoptosis, proliferation, and sex hormone receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase / M. Dahmoun, K. Boman, S. Cajander et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. — 1999. — Vol. 84. — P. 1737-1743.

33. Asahina T., Kobayashi T., Okada Y. Studies of the role of adhesive proteins in maintaining pregnancy // Hormon. Res. — 1998. — Vol. 50. — P.37-45.

34. Assessment of endometrial receptivity for gestation in patients undergoing in vitro fertilization, using endometrial thickness and the endometrium-myometrium relative echogenicity coefficient / Z. Leibovitz, V. Grinin, R. Rabia et al. // Ultrasound Obstetric Gynecology. — 1999. — Vol. 14. — № 3. — P. 194-199.

35. Assessment of endometrial receptivity using Doppler ultrasonography in infertile women undergoing intrauterine insemination / O.N. Riad., A.A. Hak et al. // Gynecol Endocrinol. — 2014. — Jan. 30 (1). — P.70-73.

36. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility / M.A. Tawfeek, M.A. Eid, A.M. Hasan et al. // BMC Womens Health. — 2012. — Vol. 20. — № 12. — P. 10.

37. Assisted reproductive technology in Europe, 2001. Results generated from European registers by ESHRE/ A.N. Andersen, L. Gianaroli, R. Felberbaum et al. // Human Reproduction. — 2005. — Vol. 20. — P. 1158-1176.

38. Beato M., Klug J. Steroid hormone receptors: an update // Human Reproduction Update. — 2000. — № 6. — P. 225-236.

39. Beceriklisoy H., Schafer-Somi S. Cytokines, growth factors and prostaglandin synthesis in the uterus of pregnant and non-pregnant bitches: the features of placental sites // Reproduction Domest. Anim. — 2009. — Vol. 44 (Suppl. 2). — P. 115-119.

40. Beier H.M., Beier-Hellwig K., Stezik K. The implantation receptive luteal phase of the endometrium. On the status of molecular and cell biology research // Zentralblat Gynakology. — 2001. — Vol. 123. — № 6. — P. 319-327.

41. Bentin-Ley U. Relevance of endometrial pinopodes for human blastocyst implantation // Human Reproduction. — 2000. — Vol. 15. — № 16. — P. 67-73.

42. Bien, E., Balcerska A. Serum soluble interleukin 2 receptor alpha in human cancer of adults and children: a review // Biomarkers. — 2008. — Vol. 1. — № 3. — P. 1-26.

43. Bischof P., Meisser A., Catpana A. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion // J. Reproduction Fertility. — 2000. — Vol. 55 (Suppl. 1). — P.65-71.

44. Blastocyst implantation dependson maternal expression of leukaemia inhibitory factor / C.L. Stewart, P. Kaspar, L.J. Brunet et al. // Nature. — 1992. — Vol. 359. — № 6390. — P. 76-79.

45. Bourgain C., Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF // Human Reproduction Update. — 2003. — Vol. 9. — P. 515-522.

46. Brey G.A., Fisler J.S., York D.A. Neuroendocrine control of development of obesity: understanding gained from studies of experimental animal models // Front. Neuroendocrinol. — 1990. — Vol. 1. — P. 128-181.

47. Cellular and molecular responses of the uterus to embryoimplantation can be elicited by locally applied growth factors / B.C. Paria, W. Ma, J. Tan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98. — № 3. — P. 1047-1052.

48. Changes in cell proliferation, but not in vascularisation are characteristic for human endometrium in different reproductive failures — a pilot study/ A. Germeyer, M. von Wolff, J. Jauckus et al. // Reproduction Biology Endocrinology. — 2010. — Vol. 8. — P. 67.

49. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles / E. Bosch, E. Labarta, J. Crespo et al. // Human Reproduction. — 2010. —Vol. 25. — P. 2092-2100.

50. Classification and pharmacology of progestins / A.E. Schindler, C. Campagnoli, R. Druckmann et al. // Maturitas. — 2008. — Vol. 61. — P. 171-180.

51. Coculture of human embryos with autologous human endometrial epithelial cells in patients with implantation failure / C. Simon, A. Mercader, J. Garcia-Velasco et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. —1999. — Vol. 84. — P. 2638-2646.

52. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, as well as its receptor, in human endometrium / L. Aghajanova, A. Stavreus-Evers, Y. Nikas et al. // Fertility and Sterility. — 2003. — Vol. 79 (Suppl. 1). — P. 808-814.

53. Colocalization of progesterone receptors A and B by dual immunofluorescent histochemistry in human endometrium during the menstrual cycle / P.A. Mote, R.L. Balleine, E.M., McGowan et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. — 1999. — Vol. 84. - P. 2963- 2971.

54. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization and embryo transfer: a retrospective cohort study / S.L. Chen, F.R. Wu, C. Luo, X. Chen et al. // Reproduction Biology Endocrinology. — 2010. — Vol. 24. — P. 30.

55. Comparison between two forms of vaginally administered progesterone for luteal phase support in assisted reproduction cycles / S. Geber, A.C. Moreira, S.O. de Paula et al. // Reproduction Biomed. Online. — 2007. — Vol. 14. — № 2. — P. 155158.

56. Comparison of pregnancy rates following in vitro fertilization-embryo transfer between the donors and the recipients in a donor oocyte program / J.H. Check, K. Nowroozi, J. Chase J. et al. // J. Assist. Reproduction. Genetic. —1992. — Vol. 9. — P. 248-250.

57. Concentration of leukemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation / N. Ledee-Bataille, G. Lapree-Delage, J.L. Taupin et al. // Human Reproduction. — 2002. — Vol. 17. — P. 213-218.

58. Cytokine-mediated regulation of 92-kilodalton type IV collagenase, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), and TIMP-3 messenger ribonucleic acid expression in human endometrial stromal cells / H.-Y. Huang, Y. Wen, J.C. Irwin et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. — 1998. — Vol. 83. — P. 1721-1729.

59. De La Fuente R., O'Brien M.J., Eppig J.J. Epidermal growth factor enhances preimplantation developmental competence of maturing mouse oocytes // Human Reproduction. — 1999. — Vol. 14. — № 12. — P. 3060-3068.

60. Determination of the transcript profile of human endometrium / J.M. Borthwick, D.S. Charnock-Jones, B.D. Tom et al. // Molecular Human Reproduction. — 2003. — Vol. 9. — P. 19-33.

61. Differential expression of ezrin/radixin/moesin (ERM) and ERM-associated adhesion molecules in the blastocyst and uterus suggests their functions during implantation / H. Matsumoto, T. Daikoku, H. Wang et al. // Biology Reproduction. — 2004. — Vol. 70. — P. 729-736.

62. Difference in alpha(v)beta3 integrin expression in endometrial stromal cell in subgroups of women with unexplained infertility / N. Ceydeli, S.Kaleli, Z. Calay et al. // European J. Obstetrics Gynecology Reproduction Biology. — 2006. — Vol. 126. — P. 206-211.

63. Dix E., Check J.H. Successful pregnancies following embryo transfer despite very thin late proliferative endometrium // Clinical Experimental Obstetrics Gynecology. — 2010. — Vol. 37. — P. 15-16.

64. Dual control of LIF expression and LIF receptor function regulate Stat3 activation at the onset of uterine receptivity and embryo implantation / J.G. Cheng, J.R. Chen, L. Hernandez et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. —Vol. 98. — № 15. — P. 8680-8685.

65. Early pregnancy loss is significantly higher after day 3 single embryo transfer than after day 5 single blastocyst transfer in GnRH antagonist stimulated IVF cycles /

E.G. Papanikolaou, M. Camus, H.M. Fatemi et al. // Reproduction Biomedicine Online. — 2006. — Vol. 2. — P. 60-65.

66. Early pregnancy losses in in vitro fertilization and oocyte donation / C. Simon, J.Landeras, L. Zuzuarregui et al. // Fertility Sterility. — 1999. — Vol. 72. — P. 1061-1065.

67. Eckert J., Niemann H. mRNA expression of leukaemia inhibitory factor (LIF) and its receptor subunits glycoprotein 130 and LIF-receptor-beta in bovine embryos derived in vitro or in vivo // Molecular Human Reproduction. — 1998. — Vol. 10. — P. 957-965.

68. Edgell T.A., Rombauts L.J., Salamonsen L.A.Assessing receptivity in the endometrium: the need for a rapid, non-invasive test // Reproduction Biomedicine Online. — 2013. — Vol. 27. — № 5. — P. 486-496.

69. Edwards R.G. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? // Reproduction Biomedicine Online. — 2006. — Vol. 13. — P. 887-904.

70. Effects of Kuntai Capsules on endometrial thickness and expressions of leukemia inhibitory factor and epidermal growth factor in mouse after controlled ovarian hyperstimulation // Chu X., Song Y., Wan L. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2014. — Vol. 5. — № 94 (29). — P. 2300-2333.

71. Effect of oral administration of dydrogestrone versus vaginal administration of natural micronized progesterone on the secretory transformation of endometrium and luteal endocrine profile in patients with premature ovarian failure: a proof of concept / H.M. Fatemi, C. Bourgain, P. Donoso et al. // Human Reproduction. — 2007. — Vol. 22. — № 5. — P. 1260-1263.

72. Effects of ovarian stimulation on endometrial integrin beta 3 and leukemia inhibitory factor expression in the peri-implantation phase / Q.J. Chen, X.X. Sun, X.H. Gao et al. // Fertility Sterility. — 2008. —Vol. 89. — № 5. — P. 1357-1363.

73. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone gonadotropin releasing hormone antagonist, and human chorionic gonadotropin on

endometrial maturation on the day of oocyte pick-up / E. Kolibianakis, C. Bourgain, C. Albano et al. // Fertility Sterility. — 2002. — Vol. 78. — P. 1025-1029.

74. Embryo-maternal interactivefactors regulating the implantation process: implicationsin assistedreproductive / S. Emiliani, A. Delbaere, F. Devreker et al. // Reproduction Biomedicine Online. — 2005. — Vol. 10. — P. 527-540.

75. Endometrial dating and determination of the window of implantation in hea1thy fertile women / A.A. Acosta, L. Elberger, M. Borghi et al. // Fertility Sterility. — 2000. — Vol. 73. — № 4. — P. 788-798.

76. Endometrial evaluation by aspiration biopsy on the day of oocyte retrival in the embryo transfer cycle in patients with serum progesterone rise during the follicular phase / F. Ubaldi, C. Bourgain, Tournaye et al. // Fertility Sterility. — 1997. — Vol. 67. — P. 521-526.

77. Estradiol supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles / J. Farhi, A. Weissman, Z. Steinfeld et al. // Fertility Sterility. — 2000. — Vol. 73. — № 4. — P. 761-766.

78. Evaluation of cycle-to-cycle variation of endometrial responsiveness using transvaginal sonography in women undergoing assisted reproduction / G.S. Basir, W.W. So et al. // Ultrasound Obstetrics Gynecology. — 2002. — Vol. 19. — P. 484-489.

79. Evidence for an adverse effect of elevated serum estradiol concentrations on embryoimplantation / R. Forman, N. Fries, J. Testart et al. // Fertility Sterility. — 1988. — Vol. 49. — № 1. — P. 118-122.

80. Expression and activation of the membrane-cytoskeleton protein ezrin during normal endometrial cycle / Tan O., Ornek T., Fadiel A. et al. // Fertility Sterility. — 2012. — Vol. 97. — № 1. — P. 192-199.

81. Expression of Cytoskeletal-Linking ERM (Ezrin, Radixin and Moesin) Proteins in Human Endometrium DOI / Tan O., Carrick K. S.,Kim J. et al. // Fertility Sterility. — 2012. — Vol. 97. — № 4. — P. 152-158.

82. Expression of leukemia inhibitory factor and its receptor in preimplantation embryos / H.F. Chen, J.Y. Shewet al. // Fertility Sterility. —1999. — Vol. 72. — P. 713-719.

83. Expression of leukaemia inhibitory factor (LIF) during the window of implantation in copper T380A intrauterine device users / M. Guney, B. Oral, N. Karahan et al. // European J. Contraceptive Reproduction Health Care. — 2007. — Vol. 12. — P. 212-219.

84. Expression of leukemia inhibitory factor in human endometrium and placenta / K. Kojima, H. Kanzaki, M. Iwai et al. // Biology of Reproduction. — 1994.—Vol. 50. — P. 882-887.

85. Fatemi H.M. The luteal phase after 3 decades of IVF: what do we know? // Reproduction Biomedicine Online. — 2009. — Vol. 19 (Suppl. 4). — P. 4331.

86. Fauser B.C., Oevroey P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase consequences // Trends Endocrinology Metabolism. — 2003. — Vol. 14. — № 5. — P. 236-242.

87. Fehon R.G., McClatchey A.I., Bretscher A. Organizing the cell cortex: the role of ERM proteins // Nat Rev Mol Cell Biology. — 2010. — Vol. 11. — P. 276-287.

88. Ferrara I., Balet R., Grudzinskas J.G. Intrauterine insemination with frozen donor sperm. Pregnancy outcome in relation to age and ovarian stimulation regime // Human Reproduction. — 2002. — Vol. 17. — P. 2320-2324.

89. Fleming R., Jenkins J. The source and implications of progesterone rise duringthe follicular phase of assisted reproduction cycles // Reproduction Biomedicine Online. — 2010. — Vol. 21. — P. 446-449.

90. Follicular and luteal phase characteristics following early cessation of gonadotrophin-releasing hormone agonist during ovarian stimulation for in vitro fertilization / N.G. Beckers, J.S. Laven, M.J. Eijkemans et al. // Human Reproduction. —2000. — Vol. 15. — P. 43-49.

91. Follicular fluid concentration of leukaemia inhibitory factor is decreased among women with polycystic ovarian syndrome during assisted reproduction cycles /

N. Ledee-Bataille, G. Lapree-Delage, J.L. Taupinet al. // Human Reproduction. — 2001. — Vol. 16. № 10. — P. 2073-2078.

92. Gardner D.K., Lane M., Schoolcraft W.B. Physiology and culture of the human blastocyst // J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 55 (1-2). — P. 85-100.

93. Gene induction and categorical reprogramming during in vitro human endometrial fibroblast decidualization / A.K. Brar, S. Handwerger, C.A. Kessler et.al. // Physiol. Genomics. — 2001. — Vol. 7. — P. 135-148.

94. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF / B.C. Tarlatiz, B.C. Fauser, H.Tournaye et al. // Human Reproduction Update. — 2006. — Vol. 12. — P. 333-340.

95. Gregory L. Ovarian markers of implantation potential in assisted reproduction // Human Reproduction. — 1998. — Vol. 13 (Suppl. 4). — P. 117-132.

96. Hamberger L., Hardarson T., Nygren K.G. Avoidance of multiple pregnancy by use of single embryo transfer // Minerva Ginecology. — 2005. — Vol. 57. — P. 1519.

97. Hernandez E.R. Embryo implantation and GnRH antagonists. Part 1: Embryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists // Human Reproduction. — 2000. — Vol. 15. — № 6. — P. 1211-1216.

98. Histological evaluation of endometrium on the day of oocyteretrieval after gonadotropin-releasing hormone agonist-follicle stimulating hormone ovulation induction for in vitro fertilization / A. Lass, O. Peat, S. Avery et al. // Human Reproduction. — 1998. — Vol. 13. — № 11. — P. 3203-3205.

99. Hormonal and embryonic regulation of chemokine receptors CXCR1, CXCR4, CCR5 and CCR2B in the human endometrium and the human blastocyst / F. Dominguez, A. Galan, J.J. Martin et al. // Molecular Human Reproduction. — 2003. — Vol. 9. — P. 189-198.

100. Hormonal treatment of recurrent spontaneous abortions / Zh. Karag'ozova, T. Chernev, D. Atanasova et al. // Akush. Ginekology (Sofiia). — 2007. — Vol. 46. — № 3. — P. 3-7.

101. Immunohistochemical analysis of insulin-like growthfactor-binding proteins -1, -2, -3 in implantation sites of the mouse / M.A. Damario, H.C. Liu, C.A. Mele et al. // J. Assist. Reproduction Genetic. — 1998. — Vol. 15. — № 8. —P. 513-520.

102. Impact of ovarian stimulation on mid-luteal endometrial tissue and secretion markers of receptivity / M.H. Van der Gaast, I. Classen-Linke, C.A. Krusche et al. // Reproduction Biomedicine Online. — 2008. — Vol. 17. — № 4. — P. 553-563.

103. Implantation in the baboon: endometrial responses/ A.T. Fazleabas, J.J. Kit, S. Srinivasan et al. // Seminar Reproduction Endocrinology. — 1999. — Vol. 17. — № 3. — P. 257-265.

104. In vitro fertilization with single blastocyst-stage versus single cleavage-stage embryos / E.G. Papanikolaou, M. Camus, E.M. Kolibianakis et al. // New Engl. J. Medicine. — 2006. — Vol. 354. — P. 1139-1146.

105.Increased endometrial thickness on the day ofhuman chorionic gonadotropin injection does not adversely affect pregnancy or implantation rates following in vitro fertilization-embryo transfer / C. Dietterich, J.H. Check, J.K. Choe et al. // Fertility Sterility. — 2002. — Vol. 77. — № 4. — P. 781-786.

106. Increased phosphorylation of ezrin/radixin/moesin proteins contributes to proliferation of rheumatoid fibroblast-like synoviocytes / H. Huang, Y. Xiao, H. Lin et al. // Rheumatology (Oxford). — 2011. . — Vol. 50. — № 10. — P. 1763-1773.

107. Increased endometrial thickness is associated with improved treatment outcome for selected patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer / X. Zhang, C.H. Chen, E. Confino et al. // Fertility Sterility. — 2005. — Vol. 83. — P. 336-340.

108. Influence of endometrial thickness and echogenic patternson pregnancy rates during in vitro fertilization / J.H. Check, K. Nowroozi, L. Choe et al. // Fertility Sterility. — 1991. — Vol. 56. — P. 1173-1175.

109.Interleukin-11, IL-11 receptoralpha and leukemia inhibitory factor are dysregulated in endometrium of infertile women with endometriosis during the implantation window / E. Dimitriadis, C. Stoikos, M. Stafford-Bell et al. // J. Reproduction Immunology. — 2006. — Vol. 69. — P. 53-64.

110.Interleukin-1 receptor antagonist gene (IL1RN) polymorphism is a predictive factor of clinical pregnancy after IVF // S. Gremlich, S. Fratta, S. Rebellato // Human Reproduction. — 2008. — Vol. 2. — P. 1200-1206.

111. In vivo endometrial secretion of human interleukin for DA cells/leukaemia inhibitory factor by explant cultures from fertile and infertile women / G. Delage, J.F. Moreau, J.L. Taupin et al. // Human Reproduction. —1995. — Vol. 10. — P. 24832488.

112.Johnson P.M., Christmas S.E., Vince G.S. Immunological aspects of implantation and implantation failure // Human Reproduction. —1999. — Vol. 14. — Suppl. 2. — P. 26-36.

113.Kauma S.W. Cytokines in implantation // J. Reproduction Fertility. — 2000. — Suppl. 1. — Vol. 55. — P. 31-42.

114.Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation // Human Reproduction. — 1997. — Vol. 12. — P. 170-175.

115.Lecce L., Lindsay L.A., Murphy C.R. Ezrin and EBP50 redistribute apically in rat uterine epithelial cells at the time of implantation and in response to cell contact // Cell Tissue Res. — 2011. — Vol. 343. — P. 445-453.

116.Leukemia inhibltory factor can substitute for nidatory estrogen and is essential to inducing a receptive uterus for implantation but is not essential for subsequent embryogenesis / J.R. Chen, J.G. Cheng, T. Shatze et al. // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — № 12. — P. 4365-4372.

117. Leukaemia inhibitory factor gene mutations in infertile women / R. Giess, I. Tanasescu, T. Steck et al. // Molecular Human Reproduction. —1999. — Vol. 5. — P. 581-586.

118.Leukemia inhibitory factor gene mutations in the population of infertile women are not restricted to nulligravid patients / M. Kralickova, R. Sima, T. Vanecek et al. // Eur. J. Obstetric Gynecology Reproduction Biology. — 2006. — Vol. 127. — P. 231-235.

119. Leukemia inhibitory factor mRNA concentration peaks in human endometrium at the time of implantation and the blastocyst contains mRNA for the

receptor at this time / D.S. Charnock-Jones, A.M. Sharkey, P. Fenwick et al. // J. Reproduction Fertility. — 1994. — Vol. 101. — P. 421-426.

120. Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women diagnosed with unexplained infertility and endometriosis have a negative impact on the IVF outcome. A pilot study / Z. Novotny, J. Krizan, R. Sima et al. // Folia Biology (Praha). — 2009. — Vol. 55. — P. 92-97.

121. Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women with unexplained infertility and recurrent failure of implantation after IVF and embryo transfer / T.Steck, R. Giess, M.W. Suetterlin et al. // European J. Obstetrics Gynecology Reproduction Biology. — 2004. — Vol. 112. — P. 69-73.

122. Lessey B.A. Two pathways of progesterone action in the human endometrium: implications for implantation and contraception // Steroids. — 2003. — Vol. 68. — P. 809-815.

123. Ligand-activated progesterone receptor isoform hPR-A is a stronger transactivator than hPR-B for the expression of IGFBP-1 (Insulin-like growth factor binding protein-1) in human endometrial stromal cells / J. Gao, J. Mazella, M.Tang et al. // Molecular Endocrinology. — 2000. — Vol. 14. — № 12. — P. 1954-1961.

124. Lockwood G., Griesinger G., Cometti B. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study // Fertility Sterility. — 2014. — Vol. 101. — № 1. — P. 112-119.

125. Low-dose exogenous FSH initiated during the early, mid or late follicular phase can induce multiple dominant follicle development / F.P. Hohmann., J.S. Laven, F.H. De Jong et al. // Human Reproduction. — 2001. — Vol. 16. — P. 846-854.

126. Macklon N.S., Fauser B.C. Impact of ovarian hyperstimulation on the luteal phase // J. Reproduction Fertility. — 2000. — Vol. 55 (Suppl. 1). — P. 101108.

127. Mariee N.1., Li T.C., Laird S.M. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation

failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells // Human Reproduction. — 2012. — Vol. 27. — № 7. — P. 1946-1954.

128. Mitchell M.H., Swanson R.J., Oehninger S. In vivo effect of leukemia inhibitory factor (LIF) and an anti-LIF polyclonal antibody on murine embryo and fetal development following exposure at the time of transcervical blastocyst transfer // Biology of Reproduction. — 2002. — Vol. 67. — P. 460-464.

129. Molecular classification of human endometrial cycle stages by transcriptional profiling / A.P. Ponnampalam, G.C. Weston, A.C. Trajstman et al. // Molecular Human Reproduction. — 2004. — Vol. 10. — P. 879-893.

130. Molecular phenotyping of human endometrium distinguishes menstrual cycle phases and underlying biological processes in normo-ovulatory women / S. Talbi, A.E. Hamilton, K.C. Vo et al. // Endocrinology. — 2006. — Vol. 147. — P. 1097-1121.

131. Mueller S.O., Korach K.S. Estrogen receptors and endocrine diseases: lessons from estrogen receptor knockout mice // Curr. Opin. Pharmacology. —

2001. — Vol. 1. — № 6. — P. 613-619.

132. Nikas G., Aghalanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation // Reproduction Biomedicine Online. —

2002. — Vol. 4. —№ 3. — P. 18-23.

133. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (Gn RH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and Gn RH antagonist cotreatment / N.G. Beckers, N.S. Macklon., M.J. Eijkemans et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. —

2003. — Vol. 88. — № 9. — P. 4186-4192.

134. Ohno Y., Fujimoto Y. Endometrial oestrogen and progesterone receptors and their relationship to sonographic appearance of the endometrium // Human Reproduction Update. — 1998. — Vol. 4. — P. 560-564.

135. Okada H. Metabolism, structure and biological activity of sex steroids // Folia Endocrinology. — 1993. — Vol. 69. — P. 67-79.

136. Optimization of artificial inseminations with donor semen: a four-year experience / V. Achard, J. Perrin, J. Saias-Magnan et al. // Gynecology Obstetric Fertility. — 2005. — Vol. 33. — P. 877-883.

137. Osteoblasts display receptors for and responses to leukemia inhibitory factor / E.H. Allan, D.J. Hilton, M.A. Brown et al. // Journal of Cell Physiology. — 1990. — Vol. 145. — P. 110-119.

138. Ovulation induction disrupts phase function / A. Tavaniotou, J. Smitz, C. Bourgain et al. // Acad. Sci. — 2001. — Vol. 943. — P. 55-63.

139. Ovulation induction with tamoxifen and alternate-day gonadotrophin in patients with thin endometrium / C.W. Wang, S.C. Horng, C.K. Chen et al. // Reproduction Biomedicine Online. — 2008. — Vol. 17. — № 1. — P. 20-26.

140. Ovarian stimulation with GnRH agonist, but not GnRH antagonist, partially restores the expression of endometrial integrin beta3 and leukaemia-inhibitory factor and improves uterine receptivity in mice / H.C. Ruan, X.M. Zhu,Q. Luo et al. // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21. № 10. -P. 2521-2529.

141. Passive immunisation of ewes against leukaemia inhibitory factor during early pregnancy / D. Vogiagis, L.A. Salamonsen, R.M. Sandeman et al. // Reproduction Nutr. Dev. — 1997. — Vol. 37. — P. 459-468.

142. Pelinescu-Onciul D. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone // Gynecology Endocrinology. — 2007. — Vol. 23 (Suppl. 1). — P. 77-81.

143. Piva M., Flieger O., Rider Y. Growth factor control of cultured rat uterine stromal cell proliferation is progesterone dependent // Biology Reproduction. —1996. — Vol. 55. — P. 1333-1342.

144. Pinopode expression during human implantation / L.G. Nardo, L. Sabatini, R. Rai et al. // European J Obstetrics Gynecology Reproduction Biology. — 2002. — Vol. 101. — P. 104-108.

145. Popovici R.M., Kao L.C., Giudice L.C. Discovery of new inducible genes in vitro decidualized human endometrial stromal cells using microarray technology // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — P. 3510-3513.

146. Pregnancies and live births after trophectoderm biopsy and preimplantation genetic testing of human blastocysts / S.J. McArthur, D. Leigh, J.T. Marshall et al. // Fertility Sterility. — 2005. — Vol. 84. — P. 1628-1636.

147. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human implantation in vitro / U. Bentin-Ley, A. Sjogren, L. Nilsson et al. // Human Reproduction. — 1999. — Vol. 14. — P. 515-520.

148. Progesterone stimulates the induction of human endometrial CD56+ lymphocytes in an in vitro culture system / T. Inoue, H. Kanzaki, K. Imai et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. — 1996. — Vol. 81. — P. 1502-1507.

149. Progesterone induces calcitonin gene expression inhuman endometrium within the putative window of implantation / S. Kumar, L.-J. Zhu, M. Polihronis et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. —1998. — Vol. 83. — P. 4443-4450.

150. Progesterone is essential for protecting against LPS-induced pregnancy loss. LIF as a potential mediator of the anti-inflammatory effect of progesterone / J.I. Aisemberg, C.A. Vercelli, M.V. Bariani et al. // PloS. One. — 2013. — Vol. 8. — № 2. — P. 56 - 61.

151. Proprotein convertase 5/6 is critical for embryo implantation in women: regulating receptivity by cleaving EBP50, modulating ezrin binding, and membrane-cytoskeletal interactions / S. Heng, A. Cervero, C. Simon et al. // Endocrinology. — 2011. — Vol. 152. — № 12. — P. 5041-5052.

152. Reduced expression of alphavbeta3 integrin in the endometrium of unexplained infertility patients with recurrent IVF-ET failures: improvement by danazol treatment / C. Tei, T. Maruyama, N. Kuji et al. // J. Assist Reproduction Genetic. — 2003. — Vol. 20. — P. 13-20.

153. Reerink E.H., Scholcr H.F.L., Westerhof P. A new class of hormonally active steroids // Nature. — 1960. — Vol. 186. — P. 168-169.

154. Relationship of biochemical pregnancy to preovulatory endometrial / R.P. Dickey, T.T. Olar, S.N. Taylor et al. // Human Reproduction. — 1992. — Vol. 7. — P. 418-421.

155. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity / P. Devroey, C. Bourgain, N.S. Macklon et al. // Trends Endocrinology Metabolism. — 2004. — Vol. 15. — № 2. — P. 84-90.

156. Retrograde axonal transport of LIF is increased by peripheral nerve injury: correlation with increased LIF expression in distal nerve / R. Curtis, S.S. Scherer, R. Somogyi et al. // Neuron. — 1994. — Vol. 12. — P. 191-204.

157. Rho Kinase Phosphorylation Promotes Ezrin-Mediated Metastasis in Hepatocellular Carcinoma / Y. Chen, D.Wang, X. Guo et al. // Cancer Res. — 2011. — Vol. 71. — P. 1721-1729.

158. Robb L., Dimitriadis E., Li R. Leukemia inhibitory factor and interleukin-11: cytokines with key roles in implantation // J. Reproduction Immunology. — 2002. — Vol. 57. — P. 129-141.

159. Role of luteal phase support on gonadotropin ovulation induction cycles in patients with polycystic ovary syndrome / G. Yazici, A. Savas, B. Tasdelen et al. // J. Reproduction Medicine. — 2014. — Vol. 59. — № 1-2. — P. 25-30.

160. Role of p1-integrins in human endometrium and deciduasduring implantation / Y. Yoshimura, K. Miyakoshi, T. Hamatani et al. // Hormonal Res. — 1998. — Vol. 50. — P. 46-55.

161. Ryder T., Mobberley M., Whitehead M. The endometrial nucleolar channel system as an indicator of progestin potency in HRT // Maturitas. — 1995. — Vol. 22. — P. 31-36.

162. Serum concentrations of oestradiol-17beta, progesterone, relaxin and chorionic gonadotrophin during blastocyst implantation in natural pregnancy cycle and in embryo transfer cycle in the rhesus monkey / O. Ghosh, D.R. Stewart, N.R. Nayak et al. // Human Reproduction. — 1997. — Vol. 12. — № 5. — P. 914920.

163. Sequential hormonal supplementation with vaginal estradiol and progesterone gel corrects the effect of clomiphene on the endometrium in oligo-ovulatory women / K.E. Elkind-Hirsch, K. Phillips, S.M. Bello et al. // Human Reproduction. — 2002. — Vol. 17. — № 2. — P. 295-298.

164. Serum progesterone concentrations on the day after human chorionic gonadotropin administration and progesterone oocyte ratios predict in vitro fertilization/embryo transfer outcome / W.N. Burns, C.A. Witz, N.A. Klein et al. // J. Assist. Reproduction Genetic. — 1994. — Vol. 11. — № 1. — P. 17-23.

165. Sharkey A. Cytokines and implantation // Rev. Reproduction. — 1998. — Vol. 3. — № 1. — P. 52-61.

166. Shen M.M., Leder P. Leukemia inhibitory factor is expressed by the preimplantation uterus and selectively blocks primitive ectoderm formation in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci USA. —1992. — Vol. 89. — P. 8240-8244.

167. Signal transduction and signal modulation bycell adhesion receptors: the role of integrins, cadherins, immunoglobulincell adhesion molecules, and selectins / A.E. Aplin, A. Howe, S.K. Alahariet al.// Pharmacology Rev. — 1998. — Vol. 50. — P. 197-263.

168. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high- or standard dose GnRH antagonist compared to treatment with a GnRH agonist or in natural cycles / C. Simon, J. Bellver, C. Vidal et al. // Human Reproduction. — 2005. — Vol. 20. — P. 3318-3327.

169. Simon C., Martin J.C., Pellicer A. Paracrine regulators of implantation // Bailliere's Best Practical Res. Clinical Obstetrics Gynecology.— 2000. — Vol. 14. — № 5. — P. 15-82.

170. Smitz J.I. A prospective randomized comparison on intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement // Human Reproduction. — 1992. — № 7. — P. 168-175.

171. Soluble gp130 is up-regulated in the implantation window and shows altered secretion in patients with primary unexplained infertility / J.R. Sherwin,

S.K. Smith, A. Wilson et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. — 2002. — Vol. 87. — P. 3953-3960.

172. Sonographic appearance of the endometrium: the predictive value for the outcome of in vitro fertilization in stimulated cycles / E. Khalifa, R.G. Brzyski, S. Oehninger et al. // Human Reproduction.— 1992. — Vol. 7. — № 5. — P. 677680.

173. Sowers J.R. Estrogen-inducible cytoskeletal linker protein ezrin interaction with the low-density lipoprotein receptor // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 3074.

174. Spatiotemporal expression of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 during delayed implantation and the periimplantation period in the Western spotted skunk / S.K. Das, J. Wang, S.K. Dey et al. // Biology Reproduction. — 1999. — Vol. 60. — P. 893-899.

175. Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes / E.G. Papanikolaou, C. Bourgain, E. Kolibianakis et al. // Human Reproduction. — 2005. — Vol. 20. — P. 1541-1547.

176. Suman P., Malhotra S.S., Gupta S.K. LIF-STAT signaling and trophoblast biology // Jakstat. — 2013. — Vol. 1. № 2(4). — P. 14-17.

177. Taga M., Suginami H. Cell adhesion and reproduction // Hormonal Res. — 1998. — Vol. 50. — P. 2-6.

178. Taupin J.L., Gualde N., Moreau J.F. A monoclonal antibody based ELISA for quantitation of human leukaemia inhibitory factor // Cytokine. — 1997. — Vol. 9. — P. 112-118.

179. Ten years of Swiss National IVF Register FIVNAT-CH. Are we making progress? / M. Van den Bergh, M.K. Hohl, Ch. De Geyter et al. // Reproduction Biomedicine Online. — 2005. — Vol. 11. — P. 632-640.

180. The Absorption of oral micronized progesterone: the effects of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone / J.A. Simon,

D.E. Robinson, M.C. Andrews et al. // Fertility Sterility. — 1993. — Vol. 60. — P. 26-32.

181. The effect of dydrogesterone supplementation in an IVF program / J. Belaisch-Allart, J. Testart, N. Fries et al. // Human Reproduction. — 1987. — Vol. 2. — P.183-185.

182. The effect of leukemia inhibitory factor (LIF) on trophoblast differentiation: a potential role in human implantation / M.J. Nachtigall, H.J. Kliman, R.F. Freinberg et al. // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1996. — Vol. 81. — P. 801-806.

183. The leptin system during human endometrial receptivity and preimplantation development / A. Cervero, J.A. Horcajadas, J. Martin et al. // J. Clinical Endocrinology Metabolism. — 2004. — Vol. 89. — P. 2442-2451.

184. The low expression of leukemia inhibitory factor in endometrium: possible relevant to unexplained infertility with multiple implantation failures // M. Wu, Y. Yin, M. Zhao et al. // Cytokine. — 2013. — Vol. 62. — № 2. — P. 334339.

185. Theluteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist / C. Cetrorelix Albano, G. Grimbizis, J. Smitz et al. // Fertility Sterility. — 1998. — Vol. 70. — № 2. — P. 357-359.

186. The production of leukaemia inhibitory factor by human endometrium: presence in uterine flushings and production by cells in culture / S.M. Laird,

E.M. Tuckerman, C.F. Dalton et al. // Human Reproduction. —1997. — Vol. 12. — P. 569-574.

187. Therapeutic maturation of endometrium in vitro fertilisation and embryo transfer / I. Ben Nun, R. Jaffe, M.D. Fejgin et al. // Fertility Sterility. — 1992. —Vol. 57. — P. 953-962.

188. Tissue-specific regulation by estrogen of ezrin and ezrin/radixin / moesin-binding protein 50 / P.M. Smith, A. Cowan, S.L. Milgram et al. // Endocrine. — 2003. — Vol. 22. — P. 119-126.

189. Transvaginal sonography of the endometrium during induced cycles / A.C. Fleischer, C.M. Herbert, G.A. Hill et al. // J. Ultrasound Medicine. — 1991. — Vol. 110. — P. 93-95.

190. Trophoblast invasion: the role of intracellular cytokine signalling via signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) / J.S. Fitzgerald, T.G. Poehlmann, E. Schleussner et al. // Human Reproduction Update. — 2008. — Vol. 14. — P. 335-344.

191. Tsai H.D., Chang C.C., Hsieh Y.Y. Leukemia inhibitory factor expression in different endometrial locations between fertile and infertile women throughout different menstrual phases // J. Assist. Reproduction Genetic. — 2000. — Vol. 17. — P. 415-418.

192. Ultrasonographic predictors of implantion after assisted reproduction / C.B. Coulam, M. Bustillo, D.M. Soenrsen et al. // Fertility Sterility. — 1994. — Vol. 65. — № 2. — P. 1004-1010.

193. Urman B., Yakin K., Balaban B. Recurrent implantation failure in assisted reproduction: how to counsel and manage a General considerations and treatment options that may benefit the couple // Reproduction Biomedicine Online. — 2005. — Vol. 11. — P. 371-381.

194. Vogiagis D., Marsh M.M., Fry R.C. Leukaemia inhibitory factor in human endometrium throughout the menstrual cycle // J. Endocrinology. — 1996. — Vol. 148. — P. 95-102.

195. Wang H., Dey S.K. Lipid signaling in embryo implantation // Prostaglandin Other Lipid. Mediatc. — 2005. — Vol. 77. — P. 84-102.