Подавление активности m-кальпаина предупреждает развитие двигательных и когнитивных нарушений при марганец-индуцированном повреждении ЦНС у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ивлева Ирина Сергеевна

• Ивлева Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ивлева Ирина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Обзор литературы

1.1. Негативные эффекты марганца при избыточном поступлении в организм

1.2. Молекулярно-клеточные механизмы действия соединений марганца на ЦНС

1.2.1. Механизмы транспорта соединений марганца в клетки ЦНС

1.2.2. Соединения марганца как индукторы нейровоспаления

1.2.3. Влияние соединений марганца на нейромедиаторный обмен

1.2.4. Нарушения баланса кальция и активация кальпаинов при избыточном накоплении марганца

1.3. Влияние избыточного поступления марганца в организм на когнитивные функции

2. Методы

2.1. Материалы

2.2. Животные

2.3. Схема эксперимента

2.4. Поведенческие тесты

2.4.1. Тест «Открытое поле»

2.4.2. Тест «Сужающаяся дорожка»

2.4.3. Тест «Следы»

2.4.4. Тест «Водный лабиринт Морриса»

2.4.5. Тест «У-образный лабиринт»

2.4.6. Тест на предпочтение раствора сахарозы

2

2.5. Молекулярно-биологические методы исследования

2.5.1. Атомно-абсорбционная спектроскопия

2.5.2. Казеиновая зиммография в геле

2.5.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.5.4. Определение активности ДбГ

2.5.5. Выделение мРНК

2.5.6. Обратная транскрипция с ПЦР в реальном времени

2.5.7. Электрофорез в ПААГ

2.5.8. Иммуноблоттинг

2.6. Методы математической статистики

3. Результаты и обсуждение

3.1. Моторные функции крыс при избыточном поступления хлорида марганца в условиях подавления кальпаинов

3.2. Когнитивные функции крыс при избыточном поступлении хлорида марганца в организм в условиях подавления активности т-кальпаина

3.3. Показатели нейровоспаления и метаболизма катехоламинов в клетках ЦНС крыс с избыточным поступлением хлорида марганца в условиях подавления кальпаинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подавление активности m-кальпаина предупреждает развитие двигательных и когнитивных нарушений при марганец-индуцированном повреждении ЦНС у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Двигательные и когнитивные функции лежат в основе нормального функционирования организма [1,2]. В ответ на изменения условий окружающей среды двигательные и когнитивные способности могут снижаться, что приводит к ухудшению качества жизни и инвалидизации населения [3]. В современном обществе человек все чаще сталкивается с химическими стрессорами, обусловленными увеличением производственных мощностей и интенсификацией выброса вредных веществ в атмосферу [4]. Одними из таких стрессоров являются соединения марганца. Среди механизмов повреждающего действия этих соединений в отношении клеток нервной системы можно выделить марганец-индуцированную гиперактивацию КМОА рецепторов глутамата и, как следствие, массивный вход кальция в клетку [5]. Увеличение концентрации внутриклеточного кальция неизбежно приводит к активации нейтральных, внутриклеточных, нелизосомальных, кальций-зависимых цистеиновых протеаз семейства кальпаинов [6], чрезмерная активация которых, в свою очередь, может вызвать нарушение регуляции многих физиологических функций, в том числе привести к активации каспаз и нарушению синаптической передачи [7-9]. Таким образом, кальпаины могут выступать в роли эффекторов в цепи передачи сигнала от индуктора стресса, а эндогенные агенты, позволяющие ингибировать активность протеаз данного класса, - в роли медиаторов аллостаза.

Поскольку регенеративный потенциал центральной нервной системы (ЦНС) весьма ограничен, становится очевидным, что изучение молекулярно-клеточных механизмов, лежащих в основе двигательных и когнитивных нарушений, необходимо для понимания регулирующих их процессов, а также для разработки стратегий повышения адаптационного потенциала клеток ЦНС. В связи с этим целью данной работы было: изучить влияние избыточного поступления хлорида марганца на моторные и когнитивные функции крыс в условиях подавления активности т-кальпаина.

Задачи

1. Выявить выраженность моторных нарушений у крыс при избыточном поступлении MnCl2 в условиях подавления активности m-кальпаина.

2. Выявить выраженность когнитивных нарушений у крыс при избыточном поступлении MnCl2 в условиях подавления активности m-кальпаина.

3. Определить показатели нейровоспаления в клетках ЦНС у крыс при избыточном поступлении MnCl2 в условиях подавления активности m-кальпаина.

4. Определить показатели метаболизма катехоламинов в клетках ЦНС у крыс при избыточном поступлении MnQ2 в условиях подавления активности m-кальпаина.

Научная новизна

В настоящей работе выявлено влияние избыточного поступления хлорида марганца в организм на моторные и когнитивные функции крыс, в частности нарушение походки, развитие моторного дефицита, снижение локомоторной активности, нарушение обучения и формирования пространственной памяти. Ингибирование активности т-кальпаина снижает выраженность МпС12-индуцированных нарушений моторных и когнитивных функций у крыс, а именно: способствует восстановлению двигательной активности и походки, а также увеличению времени латентного периода развития нарушений обучения и пространственной памяти.

Хроническое интраназальное введение МпС12 крысам вызывает развитие нейровоспаления в клетках ЦНС, что отражается в увеличении уровней мРНК Ил-1в, ФНО-а, ОТкВ, iNOS. Ингибирование активности т-кальпаина снижает выраженность МпС12-индуцированного воспалительного процесса в клетках стриатума и гиппокампа, частично нормализуя уровни мРНК Ил-1в, ФНО-а, NFkB.

Избыточные уровни марганца в клетках стриатума приводят к снижению уровня мРНК и белка тирозингидроксилазы, что сопровождается снижением

уровня дофамина. Напротив, в клетках гиппокампа наблюдается марганец-индуцированное увеличение уровня дофамина и снижение уровня норадреналина, что сопровождается снижением активности дофамин-^-гидроксилазы. Ингибирование активности т-кальпаина при хроническом интраназальном введении МпС12 крысам нормализует баланс катехоламинов, восстанавливая уровень дофамина в стриатуме вследствие увеличения продукции тирозингидроксилазы, а также способствует увеличению уровня норадреналина в гиппокампе без влияния на МпС12-индуцированное снижение активности дофамин-в-гидроксилазы.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты позволяют расширить понимание механизмов формирования когнитивных и моторных нарушений, развивающихся при избыточном поступлении соединений марганца в организм. Полученные в рамках диссертационного исследования научные данные указывают на включение протеаз семейства кальпаинов в реализацию адаптивных реакций, протекающих в клетках ЦНС в ответ на действие неблагоприятных факторов химической

природы (шед.

Выявленное в работе снижение выраженности марганец-индуцированных нарушений моторных и когнитивных функций в результате ингибирования активности т-кальпаина позволяет обосновать и предложить новые терапевтические схемы для лечения когнитивных расстройств и моторных нарушений.

Методология и методы исследования

Объектом настоящего исследования были самцы крыс Вистар. Методология исследования состояла в оценке последствий воздействия на объекты исследования неблагоприятных факторов химической природы (MnQ2), которые оценивались по изменению содержания мРНК основных провоспалительных цитокинов, по уровню дофамина и его метаболитов, по изменению содержания мРНК, белка и активности тирозингидроксилазы и дофамин-в-гидроксилазы и др.

Для выполнения поставленных задач применялись методы анализа поведения животных (тест «Открытое поле», тест «Следы», тест «Сужающаяся дорожка», тест «Водный лабиринт Морриса», тест «Y-образный лабиринт»), методы выделения и частичной очистки белков, различные виды электрофореза в ПААГ, иммуноблоттинг, ОТ-ПЦР в реальном времени, атомно-абсорбционная спектроскопия, высокоэффективная жидкостная хроматография, арсенал методов математической статистики и др.

Положения, выносимые на защиту

1. Выраженность моторных и когнитивных нарушений, развивающихся у крыс в ответ на избыточное поступление MnCl2 в организм, снижается путем ингибирования активности m-кальпаина.

2. Ингибирование активности m-кальпаина снижает выраженность MnCl2-индуцированного воспалительного процесса и восстанавливает обмен катехоламинов в ЦНС.

Степень достоверности и апробации результатов

Высокая степень достоверности результатов исследований подтверждается достаточным объемом выборок и числом независимых повторностей, выполненных с использованием современных адекватных методов исследования. Основные результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на следующих всероссийских и международных конференциях: Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 2016-2020); Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Россия, 20172018); Зимняя молодежная школа по биофизике и молекулярной биологии (Рощино, Россия, 2018-2019); V съезд РОСМЭМ (Москва, Россия, 2018); VI Съезд физиологов СНГ (Дагомыс, Россия, 2019); VI Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Нижний Новгород, Россия, 2020); V международная научно-практическая конференция «Биоэлементы» (Оренбург, Россия, 2021).

7

Публикации

По теме диссертации опубликованы 16 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, в том числе 3 статьи в изданиях, входящих в базы данных Scopus и Web of Science.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен анализ литературных источников по теме диссертации, экспериментальные исследования выполнялись автором лично. Обработка полученных данных, их интерпретация, написание научных статей, подготовка научных докладов и оформление работы осуществлены автором самостоятельно.

Структура диссертации

Диссертация содержит разделы «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и их обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Список сокращений», «Список литературы», включающий 192 источников. Диссертация изложена на 104 страницах.

Финансовая поддержка

Работа поддержана грантом РФФИ № 19-315-90009.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Обзор литературы

Марганец - эссенциальный микроэлемент, который необходим для функционирования многих ферментов, включая белки семейства оксидоредуктаз, трансфераз, гидролаз, лиаз, изомераз и лигаз. Например, марганец входит в состав Mn-супероксиддисмутазы - фермента, обеспечивающего детоксикацию свободных супероксиданионов в митохондриях. Этот металл участвует в синтезе гликопротеина, который покрывает соматические клетки и защищает их от проникновения вирусов. Он требуется для образования тироксина - основного гормона щитовидной железы. В составе ферментов аргиназы и холинэстеразы марганец вовлечен в процесс регуляции свертывания крови; в составе пируваткарбоксилазы и фосфоглюкодисмутазы - участвует в углеводном обмене. Марганец вовлечен в синтез витаминов группы В и в процесс образования гемоглобина [10]. Таким образом, очевидно, что марганец жизненно важен для нормального функционирования эукариотического организма.

1.1. Негативные эффекты марганца при избыточном поступлении в организм

При попадании в организм в концентрации, превышающей допустимые нормы ВОЗ (0,7 - 10,9 мг/день) [11], марганец вызывает нарушения функций печени, почек, сердца, эндокринной системы и репродуктивной функции [12]. Накопление марганца в клетках центральной нервной системы (ЦНС) приводит к развитию нейропсихологических и двигательных нарушений. Это патологическое состояние носит название «марганцевая энцефалопатия» (МЭ). Повышенные уровни марганца в мозге обычно возникают только после чрезмерного воздействия, которое может быть вызвано многочисленными источниками, включая профессиональные воздействия, употребление загрязненной питьевой воды, а также при вдыхании воздуха, содержащего пары сжигания бензина, обогащенного метилциклопентадиенилмарганцевым трикарбонилом и сельскохозяйственными фунгицидами.

Несмотря на высокую токсичность марганца, этот металл используется во многих отраслях промышленности. Добыча полезных ископаемых, производство марганцевых сплавов, сухих батарей, сварка, работа с удобрениями, фунгицидами - примеры промышленных работ, способных вызвать повреждение центральной и периферической нервных систем, которое может быть необратимым и сохраняется при удалении источника марганца. В настоящее время сварка является причиной большинства случаев МЭ. Сварка в закрытых помещениях, обычно используемая при строительстве кораблей, мостов и вагонов поездов, приводит к накоплению марганца и других токсических веществ, входящих в состав сварочных паров, в организме работника.

Признаки и симптомы марганцевой интоксикации были впервые описаны в 1837 году Дж. Купером, который заметил, что у рабочих, вдыхающих оксиды марганца в процессе измельчения пиролюзитовой руды (Мп02), появились изменения в речи и походке [13]. В 1940-х и 1950-х годах у чилийских добытчиков марганца было диагностировано «марганцевое безумие», для которого характерны эмоциональная неустойчивость, постуральная нестабильность и галлюцинации [14-16], симптомы, напоминающие проявления болезни Паркинсона (БП). Известно, что оба заболевания связаны с повреждением базальных ганглиев и приводят к моторной, когнитивной и аффективной дисфункциям. Дифференциальная диагностика БП и МЭ до сих пор затруднена. Данные формы патологий можно отличить по более раннему развитию симптомов у рабочих, подвергшихся воздействию марганца, в отличие от более поздней манифестации БП, а также по определенным клиническим признакам (например, развитие постурального тремора при интоксикации марганцем и развитие тремора покоя при МЭ). Действительно, при сравнении клинических показателей пациентов с МЭ и с БП оказалось, что первые имели тяжелую брадикинезию и нарушение баланса наряду с легким постуральным тремором. Еще одним заметным отличием было развитие односторонних нарушений у пациентов с БП, в отличие от пациентов с МЭ [17]. Значительное количество доказательств ясно указывает на то, что накопление марганца в ЦНС

10

приводит к развитию двигательных нарушений: дистоний, ригидности, «петушиной походки», к нарушению мелкой моторики и речи [18], что является признаком дисфункции дофаминергических нейронов среднего мозга. При post mortem исследовании было показано, что у лиц, хронически подвергавшихся воздействию соединений марганца, дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции (SNpc) остаются относительно сохранными [19], однако была выявлена дегенерация нейронов в дорсальном стриатуме, бледном шаре и ретикулярной части черной субстанции (SNpr) [20].

Помимо двигательных нарушений, при МЭ наблюдаются и недвигательные проявления: когнитивная дисфункция, аффективные расстройства и др. Самые ранние признаки хронического воздействия марганца могут быть едва заметными и включать в себя изменения в поведении, настроении и аппетите, усталость, плохой сон. При оценке нейрофизиологических параметров с помощью ЭЭГ у сварщиков было выявлено повышение тета- и дельта-волновой активности в сравнении с контрольной группой, что, вероятно, указывает на усталость или депрессию [21]. В ходе другого исследования у работников, подвергшихся воздействию марганца, было выявлено снижение визуальной реакции, аудиовербальной кратковременной памяти и зрительно-моторной координации [22]. Также было показано, что на ранней стадии МЭ наблюдается нарушение настроения, сексуальной функции, ухудшение памяти [23,24]. Более заметные и явные признаки и симптомы отравления марганцем могут включать в себя аберрантное, иногда компульсивное поведение и эмоциональную нестабильность, в частности клинически значимые уровни напряженности, враждебности и галлюцинации.

В 1991 году у рабочих завода по производству ферромарганцевых сплавов на севере острова Тайвань диагностировали снижение общего интеллекта, зрительной восприимчивости и замедление скорости реакции [25]. Прогрессирование симптомов МЭ сохранялось даже через 10 лет, что было показано при повторном обследовании тех же рабочих [26]. При проведении нейропсихологического тестирования 76 сварщиков, имевших клиническую

11

картину МЭ, были выявлены значительно более низкие оценки по шкалам Векслера для интеллекта взрослых ^АК-Ш) и памяти (WMS-Ш), чем у контрольной группы, в тестах вербального обучения, рабочей памяти, когнитивной гибкости, обработки зрительно-пространственной информации и мелкой моторики [23]. Кроме того, было показано, что уровень марганца в сыворотке крови значительно повышен у пациентов, страдающих генерализованным тревожным расстройством, по сравнению с условно здоровыми.

Помимо профессиональной интоксикации, существует риск развития отравления марганцем у людей, особенно детей, проживающих в районах с высоким содержанием данного металла в питьевой воде. По сравнению с взрослыми, дети более подвержены токсическому воздействию соединений марганца из-за недостаточно развитых гомеостатических механизмов. Об этом свидетельствует ряд работ о воздействии марганца на детей, где было продемонстрировано, что высокие концентрации металла могут отрицательно влиять на развитие ЦНС.

Исследование когнитивных функций 142 детей в возрасте 10 лет, проживающих в сельской местности Бангладеш, которые пили воду с концентрацией марганца и мышьяка 793 мкг/л и 3 мкг/л соответственно, оценивали с помощью тестов, основанных на шкале интеллекта Векслера для детей - III (WISC III). Было обнаружено, что марганец ассоциирован с нейротоксическими эффектами, в том числе со снижением восприятия и рабочей памяти у детей, в то время как мышьяк не оказывал негативного влияния [27]. В другом исследовании изучали связь между содержанием марганца в питьевой воде и уровнем интеллекта детей. Оказалось, что у детей, подвергшихся воздействию более высокой концентрации марганца в водопроводной воде, показатели ^ были ниже в среднем на 6 баллов [28]. В Канаде исследовали взаимосвязь между содержанием марганца в питьевой воде и изменением поведенческих реакций у детей (375 добровольцев в возрасте 6-13 лет). Оказалось, что высокие уровни марганца в воде приводили к ухудшению памяти,

12

внимания и двигательных функций, но не вызывали развитие гиперактивности у детей [29]. Также сообщалось о повышенном риске развития проблем с поведением у детей, подвергшихся воздействию марганца (частые приступы гнева или вспыльчивость, непослушание, драки и т.д.) [30]. В рассмотренных исследованиях предполагается, что высокое содержание марганца в питьевой воде является причиной развития когнитивных, нервно-психических и поведенческих нарушений.

Несмотря на то, что в настоящее время известны некоторые аспекты действия марганца на ЦНС, например развитие митохондриальной дисфункции, окислительного стресса и нарушение нейромедиаторной передачи, многие молекулярные механизмы остаются до конца не изученными. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для расширения понимания развития неврологических нарушений, вызванных воздействием высоких уровней соединений марганца.

1.2. Молекулярно-клеточные механизмы действия соединений марганца на ЦНС

1.2.1. Механизмы транспорта соединений марганца в клетки ЦНС

Большинство исследований, описывающих влияние накопления марганца в организме, направлены на изучение последствий профессиональных ингаляционных воздействий при сварке, добыче и переработке марганецсодержащих руд. Вдыхаемый марганец накапливается на слизистой оболочке носа и проникает через аксоны обонятельных нейронов в мозг. Он может преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) несколькими путями, включая облегченную диффузию и активный транспорт из обонятельных луковиц в кору головного мозга [31]. Марганец накапливается в базальных ганглиях (хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре, черной субстанции и субталамических ядрах головного мозга) [32]. В исследованиях на грызунах области заметного накопления металла включают обонятельные луковицы, мозжечок, гиппокамп и зубчатую извилину, а также гипофиз [33]. Другие исследования на

13

нечеловекообразных приматах показали, что вдыхаемые мелкодисперсные частицы марганца накапливаются в обонятельных луковицах, а также в стриатуме, лобной коре и мозжечке [34].

В мозг марганец попадает в виде иона Мп2+, цитрата марганца или Mn3+, связанного с трансферрином (Мп3+-ТГ). Синтезируемый в печени и высвобождаемый в кровь ТГ связывает Мп3+ и посредством эндоцитоза, опосредованного рецептором ТГ (ТЖ_), переносит ион в клетки ЦНС [35]. экспрессируется в нейронах, микроглии, астроцитах и эпендимальных клетках, также предполагается, что определенные внутриклеточные органеллы имеют разное содержание ТЖ_, из которых наибольшая соответствует цистернам аппарата Гольджи и мембране везикул [36].

Однако большая часть марганца в организме находится в степени окисления +2. Наиболее изученным импортером является транспортер двухвалентного металла 1 (ТДМ-1). Экспрессия ТДМ-1 в головном мозге преобладает в нейронах;, напротив, в глиальных клетках, а также в двух основных типах клеток, которые формируют мозговые барьеры, наблюдается более низкая продукция данного белка [37]. Наибольший уровень экспрессии ТДМ-1 был выявлен в черной субстанции, бледном шаре, ядре гипоталамуса и стриатуме, что делает эти структуры более восприимчивыми к накоплению марганца. В клетке ТДМ-1 расположен на клеточных и эндосомальных мембранах, а также на внешней мембране митохондрий [38].

Еще одним путем попадания марганца в клетки ЦНС являются 7и-взаимодействующие белки 8 (7ГР8) и 14 (7ГР14), которые представляют собой трансмембранные белки, визуализирующиеся на апикальной поверхности капилляров головного мозга. Известно, что эти двухвалентные симпортеры ионов металлов/бикарбонатов переносят Мп, 7п и Cd в нормальных условиях [39]. Как 7ГР8, так и 71Р14 обладают высоким сродством к марганцу, однако 7ГР8, по-видимому, более важен для обмена марганца [40], что подтверждается исследованиями сверхэкспрессии 7ГР8, которая приводила к внутриклеточному накоплению марганца [41].

В 2016 г. были идентифицированы биаллельные мутации в гене белка SLC39A14, также известного как ZIP14, у лиц с типичными признаками МЭ, включая быстропрогрессирующую дистонию, спастичность, дизартрию и признаки паркинсонизма. Мутации SLC39A14, выявленные у больных, приводят к нарушению поглощения марганца, что продемонстрировано на культуре клеток HEK293 [42]. Потеря функции SLC39A14 у людей, мышей и рыб Danio Rerio мало влияет на транспорт других металлов, подтверждая, что основной функцией этого транспортера является регуляция обмена ионов марганца [43].

Кроме того, транспортер магния HIP14 и кальциевые каналы, расположенные на плазматической мембране, участвуют в поглощении марганца и, следовательно, вовлечены в процесс накопления металла в клетках ЦНС. Было показано, что марганец проникает в клеточные мембраны через депо-управляемые кальциевые каналы, которые экспрессируются в эндотелиальных клетках головного мозга [44]. Помимо последних, потенциалзависимые кальциевые каналы, а также каналы ионотропных рецепторов глутамата способны опосредовать накопление марганца в клетках ЦНС [45]. Представленность потенциалзависимых кальциевых каналов выше в дофаминергических нейронах среднего мозга, что может способствовать преимущественному накоплению марганца в этих клетках [46].

Предполагается, что транспортер дофамина (DAT) так же участвует в накоплении марганца. Основной функцией DAT является обратный захват дофамина в пресинаптических везикулах нейронов SNpc, бледного шара и стриатума. Использование ингибиторов DAT, а также животных с нокаутом гена dat приводило к уменьшению накопления марганца в стриатуме при одновременном увеличении уровня металла в областях мозга, не продуцирующих DAT [47].

Секвестрирование марганца играет важную роль в регуляции внутриклеточных концентраций этого металла в ЦНС. В литературе сравнительно мало данных о белках-переносчиках/каналах марганца, которые могут участвовать в оттоке металла. В настоящее время известно несколько

15

экспортеров, локализованных на плазматической мембране: ферропортин (ФП), SLC30A10 и натрий-кальциевый обменник. ФП, который является единственным известным экспортером железа у млекопитающих, продуцируется в клетках головного мозга, включая нейроны, астроциты, эндотелиальные клетки ГЭБ, олигодендроциты, сосудистое сплетение и эпендимальные клетки. Однако вопрос о том, экспортирует ли ФП марганец, остается спорным [48].

SLC30A10 (или 7пТ-10) принадлежит к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC30). Этот белок локализуется на плазматической мембране и участвует в экспорте цитозольного марганца из клетки [49]. Мутации в гене БЬС30А10 приводят к развитию особой формы паркинсонизма, которая характеризуется развитием дистонии и хронического заболевания печени, вызванных высокими уровнями марганца в крови и базальных ганглиях [50]. В настоящее время это единственный известный белок, связанный с первой наследственной или семейной формой марганец-индуцированного паркинсонизма, что подчеркивает его критическую роль в регуляции гомеостаза данного металла в ЦНС [51].

Недавно было показано, что ингибирование натрий-кальциевого обменника приводит к увеличению клеточных уровней марганца в иммортализованных клетках-нейропредшественников стриатума мышей [52]. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить роль натрий-кальциевого обменника в регуляции уровня марганца в нейронах.

Несмотря на то, что было идентифицировано несколько переносчиков, способных транспортировать марганец, фактически ни один из них не является специфическим и имеет большее сродство к другим металлам, в связи с чем еще предстоит изучить процессы обмена марганца в клетках ЦНС.

1.2.2. Соединения марганца как индукторы нейровоспаления

Марганец предпочтительно накапливается в митохондриях, проникая через Ca2+-унипортер, где он в основном связывается с митохондриальной мембраной или матриксными белками, эффективно ингибируя митохондриальное дыхание. Было показано, что при обработке кортикальных астроцитов соединениями марганца наблюдалось развитие митохондриальной недостаточности из-за нарушения потенциала внутренней мембраны митохондрий, вызванного индукцией поры перехода проницаемости [53]. Кроме того, воздействие металла на астроциты приводило к активации MAPK/ERK сигнального пути, высвобождению цитохрома С и к запуску апоптоза посредством активации каспаз 3/7 [54]. У крыс, получавших хлорид марганца в течение 4 недель, наблюдалось дозозависимое увеличение количества апоптотических клеток в стриатуме, о чем свидетельствует конденсация хроматина, а также активация маркеров апоптоза, опосредованного стрессом митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ЭР) [55].

В митохондриальном матриксе Мп2+ может быть окислен до Mn3+, который является сильным прооксидантом и приводит к ингибированию процессов окислительного фосфорилирования, увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) [56]. Действительно, в первичных культурах астроцитов воздействие MnCl2 повышает уровень продукции АФК, увеличивая экспрессию NO-синтазы (iNOS) [57]. Наряду с этим, мыши с делецией гена по$2 показали снижение последствий воздействия соединений марганца [58]. Помимо этого, избыточные уровни марганца также могут напрямую стимулировать экспрессию «воспалительных» генов в астроцитах посредством активации NF-кB, что приводит к усилению апоптоза нейронов [58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ивлева Ирина Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Matsuda Y. Cognition and mental health. // Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2003. Vol. 105, № 5. P. 576-588.

2. Hestbaek L. et al. Influence of motor skills training on children's development evaluated in the Motor skills in PreSchool (MiPS) study-DK: study protocol for a randomized controlled trial, nested in a cohort study. // Trials. 2017. Vol. 18, № 1. P. 400.

3. Volkers K.M., Scherder E.J.A. Impoverished environment, cognition, aging and dementia. // Rev. Neurosci. 2011. Vol. 22, № 3. P. 259-266.

4. Министерство природных ресурсов и экологии РФ. О состоянии и об охране окружающей среды Российской Федерации в 2020 году. 2021. 1-866 p.

5. Xu B., Xu Z.-F., Deng Y. Effect of manganese exposure on intracellular Ca2+ homeostasis and expression of NMDA receptor subunits in primary cultured neurons. // Neurotoxicology. 2009. Vol. 30, № 6. P. 941-949.

6. Chan S.L., Mattson M.P. Caspase and calpain substrates: roles in synaptic plasticity and cell death. // J. Neurosci. Res. 1999. Vol. 58, № 1. P. 167-190.

7. Doshi S., Lynch D.R. Calpain and the glutamatergic synapse. // Front. Biosci. (Schol. Ed). 2009. Vol. 1, № 2. P. 466-476.

8. Smith M.A., Schnellmann R.G. Calpains, mitochondria, and apoptosis. // Cardiovasc. Res. 2012. Vol. 96, № 1. P. 32-37.

9. Cao G. et al. Critical role of calpain I in mitochondrial release of apoptosis-inducing factor in ischemic neuronal injury. // J. Neurosci. 2007. Vol. 27, № 35. P. 9278-9293.

10. Horning K.J. et al. Manganese is Essential for Neuronal Health // Annu. Rev. Nutr. 2015. Vol. 35, № 1. P. 71-108.

11. States U. et al. Manganese in Drinking-Water Manganese in Drinking-Water. 2021. Vol. 158, № 1997. 271-279 p.

12. Avila D.S., Puntel R.L., Aschner M. Manganese in Health and Disease. 2013. P. 199-227.

13. Couper J. On the effects of black oxide of manganese when inhaled into the lungs. // Br Ann Med Pharm Vit Stat Gen Sci. 1837. Vol. 1. P. 41-42.

14. SCHULER P. et al. Manganese poisoning; environmental and medical study at a Chilean mine. // Ind. Med. Surg. 1957. Vol. 26, № 4. P. 167-173.

15. Mena I. et al. Chronic manganese poisoning: Clinical picture and manganese turnover // Neurology. 1967. Vol. 17, № 2. P. 128-128.

16. PENALVER R. Manganese poisoning. // Ind. Med. Surg. 1955. Vol. 24, № 1. P. 1-7.

17. Ellingsen D.G. et al. Neurobehavioral performance of patients diagnosed with manganism and idiopathic Parkinson disease. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2019. Vol. 92, № 3. P. 383-394.

18. Guilarte T.R., Gonzales K.K. Manganese-Induced Parkinsonism Is Not Idiopathic Parkinson's Disease: Environmental and Genetic Evidence. // Toxicol. Sci. 2015. Vol. 146, № 2. P. 204-212.

19. Perl D.P., Olanow C.W. The neuropathology of manganese-induced Parkinsonism. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2007. Vol. 66, № 8. P. 675-682.

20. Guilarte T.R. Manganese neurotoxicity: new perspectives from behavioral, neuroimaging, and neuropathological studies in humans and non-human primates. // Front. Aging Neurosci. 2013. Vol. 5. P. 23.

21. He S., Niu Q. Subclinical Neurophysiological Effects of Manganese in Welding Workers // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2004. Vol. 17, № 2_suppl. P. 11-16.

22. Mergler D. et al. Nervous System Dysfunction among Workers with Long-Term Exposure to Manganese // Environ. Res. 1994. Vol. 64, № 2. P. 151-180.

23. Bowler R.M. et al. Neuropsychological sequelae of exposure to welding fumes in a group of occupationally exposed men // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2003. Vol. 206, № 6. P. 517-529.

24. Hochberg F. et al. Late motor deficits of Chilean manganese miners // Neurology. 1996. Vol. 47, № 3. P. 788-795.

25. Hua M.-S., Huang C.-C. Chronic occupational exposure to manganese and neurobehavioral function // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1991. Vol. 13, № 4. P.

88

495-507.

26. Huang C.-C. et al. Long-term progression in chronic manganism: Ten years of follow-up // Neurology. 1998. Vol. 50, № 3. P. 698-700.

27. Wasserman G.A. et al. Child Intelligence and Reductions in Water Arsenic and Manganese: A Two-Year Follow-up Study in Bangladesh // Environ. Health Perspect. 2016. Vol. 124, № 7. P. 1114-1120.

28. Bouchard M.F. et al. Intellectual Impairment in School-Age Children Exposed to Manganese from Drinking Water // Environ. Health Perspect. 2011. Vol. 119, № 1. P. 138-143.

29. Oulhote Y. et al. Neurobehavioral Function in School-Age Children Exposed to Manganese in Drinking Water // Environ. Health Perspect. 2014. Vol. 122, № 12. P.1343-1350.

30. Rahman M., Wu H. Tests for Exponentiality: A Comparative Study // Am. J. Appl. Math. Stat. 2017. Vol. 5, № 4. P. 125-135.

31. Aschner M. The transport of manganese across the blood-brain barrier. // Neurotoxicology. 2006. Vol. 27, № 3. P. 311-314.

32. Bock N.A. et al. Cerebrospinal fluid to brain transport of manganese in a nonhuman primate revealed by MRI. // Brain Res. 2008. Vol. 1198. P. 160-170.

33. Finkelstein Y. et al. Differential deposition of manganese in the rat brain following subchronic exposure to manganese: a T1-weighted magnetic resonance imaging study. // Isr. Med. Assoc. J. 2008. Vol. 10, № 11. P. 793-798.

34. Elder A. et al. Translocation of inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central nervous system. // Environ. Health Perspect. 2006. Vol. 114, № 8. P. 1172-1178.

35. Moos T., Morgan E.H. Transferrin and transferrin receptor function in brain barrier systems. // Cell. Mol. Neurobiol. 2000. Vol. 20, № 1. P. 77-95.

36. Kumar K.K. et al. Cellular manganese content is developmentally regulated in human dopaminergic neurons. // Sci. Rep. 2014. Vol. 4. P. 6801.

37. Skj0rringe T. et al. Divalent metal transporter 1 (DMT1) in the brain: implications for a role in iron transport at the blood-brain barrier, and neuronal and glial

89

pathology. // Front. Mol. Neurosci. 2015. Vol. 8. P. 19.

38. Wolff N.A. et al. Evidence for mitochondrial localization of divalent metal transporter 1 (DMT1) // FASEB J. 2014. Vol. 28, № 5. P. 2134-2145.

39. Fujishiro H. et al. High sensitivity of RBL-2H3 cells to cadmium and manganese: an implication of the role of ZIP8 // Metallomics. 2011. Vol. 3, № 7. P. 710.

40. Park J.H. et al. SLC39A8 Deficiency: A Disorder of Manganese Transport and Glycosylation // Am. J. Hum. Genet. 2015. Vol. 97, № 6. P. 894-903.

41. Girijashanker K. et al. Slc39a14 Gene Encodes ZIP14, A Metal/Bicarbonate Symporter: Similarities to the ZIP8 Transporter // Mol. Pharmacol. 2008. Vol. 73, № 5. P. 1413-1423.

42. Tuschl K. et al. Mutations in SLC39A14 disrupt manganese homeostasis and cause childhood-onset parkinsonism-dystonia. // Nat. Commun. 2016. Vol. 7. P. 11601.

43. Aydemir T.B. et al. Metal Transporter Zip14 (Slc39a14) Deletion in Mice Increases Manganese Deposition and Produces Neurotoxic Signatures and Diminished Motor Activity. // J. Neurosci. 2017. Vol. 37, № 25. P. 5996-6006.

44. Kim Y. V. et al. Differential Ca 2+ signaling by thrombin and protease-activated receptor-1-activating peptide in human brain microvascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Physiol. 2004. Vol. 286, № 1. P. C31-C42.

45. Horning K.J. et al. Manganese Is Essential for Neuronal Health // Annu. Rev. Nutr. 2015. Vol. 35, № 1. P. 71-108.

46. Ducic T. et al. X-ray fluorescence analysis of iron and manganese distribution in primary dopaminergic neurons // J. Neurochem. 2013. Vol. 124, № 2. P. 250-261.

47. Chen M.-K. et al. Acute manganese administration alters dopamine transporter levels in the non-human primate striatum // Neurotoxicology. 2006. Vol. 27, № 2. P. 229-236.

48. Chen P. Manganese metabolism in humans // Front. Biosci. 2018. Vol. 23, № 9. P. 4665.

49. Ng E. et al. Genome-wide association study of toxic metals and trace elements

reveals novel associations // Hum. Mol. Genet. 2015. Vol. 24, № 16. P. 473990

4745.

50. Tuschl K. et al. Syndrome of Hepatic Cirrhosis, Dystonia, Polycythemia, and Hypermanganesemia Caused by Mutations in SLC30A10 , a Manganese Transporter in Man // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 90, № 3. P. 457-466.

51. Mukhtiar K. et al. Hypermanganesemia with Dystonia, Polycythemia and Cirrhosis (HMDPC) due to mutation in the SLC30A10 gene // Brain Dev. 2016. Vol. 38, № 9. P. 862-865.

52. Tidball A.M. et al. A novel manganese-dependent ATM-p53 signaling pathway is selectively impaired in patient-based neuroprogenitor and murine striatal models of Huntington's disease // Hum. Mol. Genet. 2015. Vol. 24, № 7. P. 1929-1944.

53. Rao K.V.R., Norenberg M.D. Manganese induces the mitochondrial permeability transition in cultured astrocytes. // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279, № 31. P. 32333-32338.

54. Yin Z. et al. Mitochondrial-dependent manganese neurotoxicity in rat primary astrocyte cultures. // Brain Res. 2008. Vol. 1203. P. 1-11.

55. Wang T. et al. ER stress and ER stress-mediated apoptosis are involved in manganese-induced neurotoxicity in the rat striatum in vivo. // Neurotoxicology. 2015. Vol. 48. P. 109-119.

56. Martinez-Finley E.J. et al. Manganese neurotoxicity and the role of reactive oxygen species. // Free Radic. Biol. Med. 2013. Vol. 62. P. 65-75.

57. Tjalkens R.B. et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist 1,1 -bis(3'-indolyl)-1 -(p-trifluoromethylphenyl)methane suppresses manganese-induced production of nitric oxide in astrocytes and inhibits apoptosis in cocultured PC12 cells. // J. Neurosci. Res. 2008. Vol. 86, № 3. P. 618-629.

58. Streifel K.M. et al. Gene deletion of nos2 protects against manganese-induced neurological dysfunction in juvenile mice. // Toxicol. Sci. 2012. Vol. 126, № 1. P. 183-192.

59. Maddirala Y., Tobwala S., Ercal N. N-acetylcysteineamide protects against manganese-induced toxicity in SHSY5Y cell line. // Brain Res. 2015. Vol. 1608. P. 157-166.

60. Yang X. et al. Mn Inhibits GSH Synthesis via Downregulation of Neuronal EAAC1 and Astrocytic xCT to Cause Oxidative Damage in the Striatum of Mice. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2018. Vol. 2018. P. 4235695.

61. Milatovic D. et al. Oxidative damage and neurodegeneration in manganese-induced neurotoxicity. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009. Vol. 240, № 2. P. 219225.

62. Stephenson A.P. et al. Manganese-induced oxidative DNA damage in neuronal SH-SY5Y cells: attenuation of thymine base lesions by glutathione and N-acetylcysteine. // Toxicol. Lett. 2013. Vol. 218, № 3. P. 299-307.

63. Cordova F.M. et al. Manganese-exposed developing rats display motor deficits and striatal oxidative stress that are reversed by Trolox. // Arch. Toxicol. 2013. Vol. 87, № 7. P. 1231-1244.

64. Sarkar S. et al. Manganese exposure induces neuroinflammation by impairing mitochondrial dynamics in astrocytes. // Neurotoxicology. 2018. Vol. 64. P. 204218.

65. Tjalkens R.B., Popichak K.A., Kirkley K.A. Inflammatory Activation of Microglia and Astrocytes in Manganese Neurotoxicity. // Adv. Neurobiol. 2017. Vol. 18. P. 159-181.

66. Popichak K.A. et al. Glial-neuronal signaling mechanisms underlying the neuroinflammatory effects of manganese. // J. Neuroinflammation. 2018. Vol. 15, № 1. P. 324.

67. Parpura V. et al. Glial cells in (patho)physiology. // J. Neurochem. 2012. Vol. 121, № 1. P. 4-27.

68. Sidoryk-Wegrzynowicz M., Aschner M. Role of astrocytes in manganese mediated neurotoxicity. // BMC Pharmacol. Toxicol. 2013. Vol. 14. P. 23.

69. Farina M. et al. Metals, oxidative stress and neurodegeneration: a focus on iron, manganese and mercury. // Neurochem. Int. 2013. Vol. 62, № 5. P. 575-594.

70. Bak L.K., Schousboe A., Waagepetersen H.S. The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. // J. Neurochem. 2006. Vol. 98, № 3. P. 641-653.

92

71. Erikson K.M. et al. Manganese inhalation by rhesus monkeys is associated with brain regional changes in biomarkers of neurotoxicity. // Toxicol. Sci. 2007. Vol. 97, № 2. P. 459-466.

72. Deng Y. et al. The protective effects of riluzole on manganese-induced disruption of glutamate transporters and glutamine synthetase in the cultured astrocytes. // Biol. Trace Elem. Res. 2012. Vol. 148, № 2. P. 242-249.

73. Mutkus L. et al. The in vitro uptake of glutamate in GLAST and GLT-1 transfected mutant CHO-K1 cells is inhibited by manganese. // Biol. Trace Elem. Res. 2005. Vol. 107, № 3. P. 221-230.

74. Erikson K.M. et al. Duration of airborne-manganese exposure in rhesus monkeys is associated with brain regional changes in biomarkers of neurotoxicity. // Neurotoxicology. 2008. Vol. 29, № 3. P. 377-385.

75. Sidoryk-Wegrzynowicz M., Lee E., Aschner M. Mechanism of Mn(II)-mediated dysregulation of glutamine-glutamate cycle: focus on glutamate turnover. // J. Neurochem. 2012. Vol. 122, № 4. P. 856-867.

76. Karki P. et al. Arundic Acid Increases Expression and Function of Astrocytic Glutamate Transporter EAAT1 Via the ERK, Akt, and NF-kB Pathways. // Mol. Neurobiol. 2018. Vol. 55, № 6. P. 5031-5046.

77. Sitcheran R. et al. Positive and negative regulation of EAAT2 by NF-kappaB: a role for N-myc in TNFalpha-controlled repression. // EMBO J. 2005. Vol. 24, № 3. P. 510-520.

78. Karki P. et al. Transcriptional Regulation of the Astrocytic Excitatory Amino Acid Transporter 1 (EAAT1) via NF-kB and Yin Yang 1 (YY1). // J. Biol. Chem. 2015. Vol. 290, № 39. P. 23725-23737.

79. Pajarillo E. et al. Astrocyte-specific deletion of the transcription factor Yin Yang 1 in murine substantia nigra mitigates manganese-induced dopaminergic neurotoxicity. // J. Biol. Chem. 2020. Vol. 295, № 46. P. 15662-15676.

80. Johnson J. et al. Valproate and sodium butyrate attenuate manganese-decreased locomotor activity and astrocytic glutamate transporters expression in mice. // Neurotoxicology. 2018. Vol. 64. P. 230-239.

93

81. Pajarillo E. et al. 170-estradiol and tamoxifen protect mice from manganese-induced dopaminergic neurotoxicity. // Neurotoxicology. 2018. Vol. 65. P. 280-288.

82. Ma Z. et al. Alpha-synuclein is involved in manganese-induced spatial memory and synaptic plasticity impairments via TrkB/Akt/Fyn-mediated phosphorylation of NMDA receptors. // Cell Death Dis. 2020. Vol. 11, № 10. P. 834.

83. Brouillet E.P. et al. Manganese injection into the rat striatum produces excitotoxic lesions by impairing energy metabolism. // Exp. Neurol. 1993. Vol. 120, № 1. P. 89-94.

84. Albrecht J., Zielinska M. Exchange-mode glutamine transport across CNS cell membranes. // Neuropharmacology. 2019. Vol. 161. P. 107560.

85. Milatovic D. et al. Manganese induces oxidative impairment in cultured rat astrocytes. // Toxicol. Sci. 2007. Vol. 98, № 1. P. 198-205.

86. Sidoryk-Wegrzynowicz M. et al. Manganese disrupts astrocyte glutamine transporter expression and function. // J. Neurochem. 2009. Vol. 110, № 3. P. 822-830.

87. Sidoryk-Wegrzynowicz M. et al. Manganese-induced downregulation of astroglial glutamine transporter SNAT3 involves ubiquitin-mediated proteolytic system. // Glia. 2010. Vol. 58, № 16. P. 1905-1912.

88. Sidoryk-Wegrzynowicz M. et al. Disruption of astrocytic glutamine turnover by manganese is mediated by the protein kinase C pathway. // Glia. 2011. Vol. 59, № 11. P. 1732-1743.

89. Ke T. et al. Role of Astrocytes in Manganese Neurotoxicity Revisited. // Neurochem. Res. 2019. Vol. 44, № 11. P. 2449-2459.

90. Miranda M. et al. Three ubiquitin conjugation sites in the amino terminus of the dopamine transporter mediate protein kinase C-dependent endocytosis of the transporter. // Mol. Biol. Cell. 2007. Vol. 18, № 1. P. 313-323.

91. Sorkina T. et al. RNA interference screen reveals an essential role of Nedd4-2 in dopamine transporter ubiquitination and endocytosis. // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, № 31. P. 8195-8205.

92. Liu G., Aliaga L., Cai H. a-synuclein, LRRK2 and their interplay in Parkinson's disease. // Future Neurol. 2012. Vol. 7, № 2. P. 145-153.

93. Xu B. et al. Oxidative stress involvement in manganese-induced alpha-synuclein oligomerization in organotypic brain slice cultures. // Toxicology. 2013. Vol. 305. P. 71-78.

94. Cai T. et al. Manganese induces the overexpression of a-synuclein in PC12 cells via ERK activation. // Brain Res. 2010. Vol. 1359. P. 201-207.

95. Harischandra D.S. et al. a-Synuclein protects against manganese neurotoxic insult during the early stages of exposure in a dopaminergic cell model of Park inson's disease. // Toxicol. Sci. 2015. Vol. 143, № 2. P. 454-468.

96. Harischandra D.S. et al. Manganese promotes the aggregation and prion-like cell-to-cell exosomal transmission of a-synuclein. // Sci. Signal. 2019. Vol. 12, № 572.

97. Robison G. et al. Identification of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta as a target of manganese accumulation. // Metallomics. 2015. Vol. 7, № 5. P. 748-755.

98. Takeda A., Sotogaku N., Oku N. Influence of manganese on the release of neurotransmitters in rat striatum. // Brain Res. 2003. Vol. 965, № 1-2. P. 279-282.

99. Stanwood G.D. et al. Manganese exposure is cytotoxic and alters dopaminergic and GABAergic neurons within the basal ganglia. // J. Neurochem. 2009. Vol. 110, № 1. P. 378-389.

100. Graybiel A.M. The basal ganglia. // Curr. Biol. 2000. Vol. 10, № 14. P. R509 -11.

101. Ma R.E. et al. Thalamic GABA levels and occupational manganese neurotoxicity: Association with exposure levels and brain MRI. // Neurotoxicology. 2018. Vol. 64. P. 30-42.

102. Ali M.M. et al. Effect of low protein diet on manganese neurotoxicity: II. Brain GABA and seizure susceptibility. // Neurobehav. Toxicol. Teratol. Vol. 5, № 3. P. 385-389.

103. Anderson J.G. et al. Manganese exposure alters extracellular GABA, GABA receptor and transporter protein and mRNA levels in the developing rat brain. // Neurotoxicology. 2008. Vol. 29, № 6. P. 1044-1053.

95

104. Dydak U. et al. In vivo measurement of brain GABA concentrations by magnetic resonance spectroscopy in smelters occupationally exposed to manganese. // Environ. Health Perspect. 2011. Vol. 119, № 2. P. 219-224.

105. Vezer T. et al. Behavioral effects of subchronic inorganic manganese exposure in rats. // Am. J. Ind. Med. 2007. Vol. 50, № 11. P. 841-852.

106. Benedetto A. et al. Extracellular dopamine potentiates mn-induced oxidative stress, lifespan reduction, and dopaminergic neurodegeneration in a BLI-3-dependent manner in Caenorhabditis elegans. // PLoS Genet. 2010. Vol. 6, № 8.

107. Amos-Kroohs R.M. et al. Developmental manganese exposure in combination with developmental stress and iron deficiency: Effects on behavior and monoamines. // Neurotoxicol. Teratol. Vol. 56. P. 55-67.

108. Khalid M., Aoun R.A., Mathews T.A. Altered striatal dopamine release following a sub-acute exposure to manganese. // J. Neurosci. Methods. 2011. Vol. 202, № 2. P. 182-191.

109. Roth J., Ponzoni S., Aschner M. Manganese homeostasis and transport. // Met. Ions Life Sci. 2013. Vol. 12. P. 169-201.

110. Zhang D. et al. Effects of manganese on tyrosine hydroxylase (TH) activity and TH-phosphorylation in a dopaminergic neural cell line. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011. Vol. 254, № 2. P. 65-71.

111. Johnson J. et al. Valproic acid attenuates manganese-induced reduction in expression of GLT-1 and GLAST with concomitant changes in murine dopaminergic neurotoxicity. // Neurotoxicology. 2018. Vol. 67. P. 112-120.

112. Pajarillo E. et al. The transcription factor REST up-regulates tyrosine hydroxylase and antiapoptotic genes and protects dopaminergic neurons against manganese toxicity. // J. Biol. Chem. 2020. Vol. 295, № 10. P. 3040-3054.

113. Kramer E.R. et al. Absence of Ret signaling in mice causes progressive and late degeneration of the nigrostriatal system. // PLoS Biol. 2007. Vol. 5, № 3. P. e39.

114. Xiao H. et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor up-regulates the expression of tyrosine hydroxylase gene in human neuroblastoma cell lines. // J. Neurochem. 2002. Vol. 82, № 4. P. 801-808.

96

115. Kumasaka M.Y. et al. Manganese-Mediated Decrease in Levels of c-RET and Tyrosine Hydroxylase Expression In Vitro. // Neurotox. Res. 2017. Vol. 32, № 4. P. 661-670.

116. Posser T. et al. Manganese induces sustained Ser40 phosphorylation and activation of tyrosine hydroxylase in PC12 cells. // J. Neurochem. 2009. Vol. 110, № 3. P. 848-856.

117. Baggaley E.M., Elliott A.C., Bruce J.I.E. Oxidant-induced inhibition of the plasma membrane Ca2+-ATPase in pancreatic acinar cells: role of the mitochondria. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008. Vol. 295, № 5. P. C1247-60.

118. Xu B. et al. a-Synuclein is involved in manganese-induced ER stress via PERK signal pathway in organotypic brain slice cultures. // Mol. Neurobiol. 2014. Vol. 49, № 1. P. 399-412.

119. Honma Y. et al. Trehalose activates autophagy and decreases proteasome inhibitor-induced endoplasmic reticulum stress and oxidative stress-mediated cytotoxicity in hepatocytes. // Hepatol. Res. 2018. Vol. 48, № 1. P. 94-105.

120. Goll D.E. et al. The calpain system. // Physiol. Rev. 2003. Vol. 83, № 3. P. 731801.

121. Wu H.-Y., Tomizawa K., Matsui H. Calpain-calcineurin signaling in the pathogenesis of calcium-dependent disorder. // Acta Med. Okayama. 2007. Vol. 61, № 3. P. 123-137.

122. Hyrc K. et al. Ionized intracellular calcium concentration predicts excitotoxic neuronal death: observations with low-affinity fluorescent calcium indicators. // J. Neurosci. 1997. Vol. 17, № 17. P. 6669-6677.

123. Hirsch E.C. Why are nigral catecholaminergic neurons more vulnerable than other cells in Parkinson's disease? // Ann. Neurol. 1992. Vol. 32 Suppl. P. S88-93.

124. Guilarte T.R. et al. Evidence for cortical dysfunction and widespread manganese accumulation in the nonhuman primate brain following chronic manganese exposure: a 1H-MRS and MRI study. // Toxicol. Sci. 2006. Vol. 94, № 2. P. 351358.

125. Blecharz-Klin K. et al. Effect of intranasal manganese administration on

97

neurotransmission and spatial learning in rats. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012. Vol. 265, № 1. P. 1-9.

126. Eichenbaum H. Hippocampus: cognitive processes and neural representations that underlie declarative memory. // Neuron. 2004. Vol. 44, № 1. P. 109-120.

127. Schneider J.S. et al. Effects of chronic manganese exposure on attention and working memory in non-human primates // Neurotoxicology. 2015. Vol. 48. P. 217-222.

128. Lisman J., Grace A.A., Duzel E. A neoHebbian framework for episodic memory; role of dopamine-dependent late LTP. // Trends Neurosci. 2011. Vol. 34, № 10. P. 536-547.

129. Takeuchi T., Duszkiewicz A.J., Morris R.G.M. The synaptic plasticity and memory hypothesis: encoding, storage and persistence. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2014. Vol. 369, № 1633. P. 20130288.

130. Muzzio I.A. et al. Attention enhances the retrieval and stability of visuospatial and olfactory representations in the dorsal hippocampus. // PLoS Biol. 2009. Vol. 7, № 6. P. e1000140.

131. Kheirbek M.A. et al. Differential control of learning and anxiety along the dorsoventral axis of the dentate gyrus. // Neuron. 2013. Vol. 77, № 5. P. 955-968.

132. Oleskevich S., Descarries L., Lacaille J.C. Quantified distribution of the noradrenaline innervation in the hippocampus of adult rat. // J. Neurosci. 1989. Vol. 9, № 11. P. 3803-3815.

133. Takeuchi T. et al. Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory. // Nature. 2016. Vol. 537, № 7620. P. 357-362.

134. Devoto P. et al. Stimulation of the locus coeruleus elicits noradrenaline and dopamine release in the medial prefrontal and parietal cortex. // J. Neurochem. 2005. Vol. 92, № 2. P. 368-374.

135. Kempadoo K.A. et al. Dopamine release from the locus coeruleus to the dorsal hippocampus promotes spatial learning and memory. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016. Vol. 113, № 51. P. 14835-14840.

136. Gonzalez-Lopez E., Vrana K.E. Dopamine beta-hydroxylase and its genetic

98

variants in human health and disease. // J. Neurochem. 2020. Vol. 152, № 2. P. 157-181.

137. O'Connor D.T. et al. Dopamine beta-hydroxylase immunoreactivity in human cerebrospinal fluid: properties, relationship to central noradrenergic neuronal activity and variation in Parkinson's disease and congenital dopamine beta-hydroxylase deficiency. // Clin. Sci. (Lond). 1994. Vol. 86, № 2. P. 149-158.

138. Tong Z.Y., Kingsbury A.E., Foster O.J. Up-regulation of tyrosine hydroxylase mRNA in a sub-population of A10 dopamine neurons in Parkinson's disease. // Brain Res. Mol. Brain Res. 2000. Vol. 79, № 1-2. P. 45-54.

139. Subhash M.N., Padmashree T.S. Effect of manganese on biogenic amine metabolism in regions of the rat brain. // Food Chem. Toxicol. 1991. Vol. 29, № 8. P. 579-582.

140. Smargiassi A. et al. Peripheral markers of catecholamine metabolism among workers occupationally exposed to manganese (Mn). // Toxicol. Lett. 1995. Vol. 77, № 1-3. P. 329-333.

141. Chen W., Shao H. [Association between polymorphism of dopamine P-hydroxylase and neurological dysfunction hereditary susceptibility of electric welders]. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2010. Vol. 28, № 9. P. 656-659.

142. Paredes-Rodriguez E. et al. The Noradrenergic System in Parkinson's Disease. // Front. Pharmacol. 2020. Vol. 11. P. 435.

143. Cercato M.C. et al. Hippocampal NMDA receptors and the previous experience effect on memory. // J. Physiol. Paris. Vol. 108, № 4-6. P. 263-269.

144. Liang G. et al. Effects of chronic manganese exposure on the learning and memory of rats by observing the changes in the hippocampal cAMP signaling pathway. // Food Chem. Toxicol. 2015. Vol. 83. P. 261-267.

145. Wang L. et al. The effect of postnatal manganese exposure on the NMDA receptor signaling pathway in rat hippocampus. // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2017. Vol. 31, № 12.

146. Zou Y. et al. Cognitive function and plasma BDNF levels among manganese-

99

exposed smelters. // Occup. Environ. Med. 2014. Vol. 71, № 3. P. 189-194.

147. Adamson S.X.-F. et al. Subchronic Manganese Exposure Impairs Neurogenesis in the Adult Rat Hippocampus. // Toxicol. Sci. 2018. Vol. 163, № 2. P. 592-608.

148. Conley T.E. et al. Early postnatal manganese exposure causes arousal dysregulation and lasting hypofunctioning of the prefrontal cortex catecholaminergic systems. // J. Neurochem. 2020. Vol. 153, № 5. P. 631-649.

149. Vorhees C. V et al. Effects of developmental manganese, stress, and the combination of both on monoamines, growth, and corticosterone. // Toxicol. reports. 2014. Vol. 1. P. 1046-1061.

150. Lasley S.M. et al. Early Postnatal Manganese Exposure Reduces Rat Cortical and Striatal Biogenic Amine Activity in Adulthood. // Toxicol. Sci. 2020. Vol. 173, № 1. P. 144-155.

151. Amos-Kroohs R.M. et al. Developmental manganese neurotoxicity in rats: Cognitive deficits in allocentric and egocentric learning and memory. // Neurotoxicol. Teratol. Vol. 59. P. 16-26.

152. Beaudin S.A. et al. Oral methylphenidate alleviates the fine motor dysfunction caused by chronic postnatal manganese exposure in adult rats. // Toxicol. Sci. 2015. Vol. 144, № 2. P. 318-327.

153. Dorman D.C. et al. Olfactory transport: a direct route of delivery of inhaled manganese phosphate to the rat brain. // J. Toxicol. Environ. Health. A. 2002. Vol. 65, № 20. P. 1493-1511.

154. РФ Г. государственный санитарный врач. Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания. 2021. 1-651 p.

155. Гришагин В.М. Сварочный аэрозоль: образование, исследование, локализация, применение. 2011.

156. Oblamskaya I. et al. Intranasal exposure to manganese induces activation of calpains in rat striatum // Trace Elem. Electrolytes. 2018. Vol. 35, № 10. P. 184186.

157. Maki M. et al. Inhibition of calpain by a synthetic oligopeptide corresponding to

100

an exon of the human calpastatin gene. // J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264, № 32. P. 18866-18869.

158. Dou C.S. et al. [The comparison of neurobehavioral changes and impaired locations between the mouse model of manganism and Parkinson's disease]. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2018. Vol. 36, № 2. P. 8490.

159. Nielsen B.S. et al. Subchronic, Low-Level Intraperitoneal Injections of Manganese (IV) Oxide and Manganese (II) Chloride Affect Rat Brain Neurochemistry. // Int. J. Toxicol. Vol. 36, № 3. P. 239-251.

160. O'Neal S.L. et al. Subacute manganese exposure in rats is a neurochemical model of early manganese toxicity. // Neurotoxicology. 2014. Vol. 44. P. 303 -313.

161. Liu J. et al. Calpain inhibitor prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice by regulating mRNA expression of genes related to cholesterol uptake and efflux. // Microvasc. Res. 2022. Vol. 140. P. 104276.

162. Germano A. et al. Systemic administration of a calpain inhibitor reduces behavioral deficits and blood-brain barrier permeability changes after experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. // J. Neurotrauma. 2002. Vol. 19, № 7. P. 887-896.

163. Cong L. et al. Resveratrol attenuates manganese-induced oxidative stress and neuroinflammation through SIRT1 signaling in mice. // Food Chem. Toxicol. 2021. Vol. 153. P. 112283.

164. Song Z.-J. et al. Postnatal calpeptin treatment causes hippocampal neurodevelopmental defects in neonatal rats. // Neural Regen. Res. 2019. Vol. 14, № 5. P. 834-840.

165. Samantaray S. et al. Inhibition of Calpain Activation Protects MPTP-Induced Nigral and Spinal Cord Neurodegeneration, Reduces Inflammation, and Improves Gait Dynamics in Mice. // Mol. Neurobiol. 2015. Vol. 52, № 2. P. 1054-1066.

166. Yu C.-G., Geddes J.W. Sustained calpain inhibition improves locomotor function and tissue sparing following contusive spinal cord injury. // Neurochem. Res. 2007. Vol. 32, № 12. P. 2046-2053.

167. Wang C. et al. Inhibition of Calpains Protects Mn-Induced Neurotransmitter release disorders in Synaptosomes from Mice: Involvement of SNARE Complex and Synaptic Vesicle Fusion. // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 3701.

168. Overstreet D.H., Wegener G. The flinders sensitive line rat model of depression--25 years and still producing. // Pharmacol. Rev. 2013. Vol. 65, № 1. P. 143-155.

169. Anjum A. et al. Butyrylcholinesterase-a potential plasma biomarker in manganese-induced neurobehavioral changes. // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2019. Vol. 26, № 7. P. 6378-6387.

170. Liang G. et al. Manganese accumulation in hair and teeth as a biomarker of manganese exposure and neurotoxicity in rats. // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2016. Vol. 23, № 12. P. 12265-12271.

171. Peres T. V et al. Developmental exposure to manganese induces lasting motor and cognitive impairment in rats. // Neurotoxicology. 2015. Vol. 50. P. 28-37.

172. Popik B. et al. Calpain modulates fear memory consolidation, retrieval and reconsolidation in the hippocampus. // Neurobiol. Learn. Mem. 2018. Vol. 151. P. 53-58.

173. Qiu L.-L. et al. Dysregulation of BDNF/TrkB signaling mediated by NMDAR/Ca2+/calpain might contribute to postoperative cognitive dysfunction in aging mice. // J. Neuroinflammation. 2020. Vol. 17, № 1. P. 23.

174. Binyamin O. et al. Brain targeting of 9c,11t-Conjugated Linoleic Acid, a natural calpain inhibitor, preserves memory and reduces Ap and P25 accumulation in 5XFAD mice. // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, № 1. P. 18437.

175. Lee E. et al. 15-Deoxy-A12,14-prostaglandin J2 modulates manganese-induced activation of the NF-kB, Nrf2, and PI3K pathways in astrocytes // Free Radic. Biol. Med. 2012. Vol. 52, № 6. P. 1067-1074.

176. Tjalkens R.B., Popichak K.A., Kirkley K.A. Inflammatory Activation of Microglia and Astrocytes in Manganese Neurotoxicity. 2017. P. 159-181.

177. Nkpaa K.W., Onyeso G.I., Kponee K.Z. Rutin abrogates manganese—Induced striatal and hippocampal toxicity via inhibition of iron depletion, oxidative stress, inflammation and suppressing the NF-kB signaling pathway // J. Trace Elem.

102

Med. Biol. 2019. Vol. 53. P. 8-15.

178. Li J. et al. Sodium P-aminosalicylic Acid Attenuates Manganese-Induced Neuroinflammation in BV2 Microglia by Modulating NF-kB Pathway. // Biol. Trace Elem. Res. 2021. Vol. 199, № 12. P. 4688-4699.

179. Kirkley K.S. et al. Microglia amplify inflammatory activation of astrocytes in manganese neurotoxicity. // J. Neuroinflammation. 2017. Vol. 14, № 1. P. 99.

180. Shumway S.D., Maki M., Miyamoto S. The PEST domain of IkappaBalpha is necessary and sufficient for in vitro degradation by mu-calpain. // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274, № 43. P. 30874-30881.

181. Yu L. et al. Calpain inhibitor I attenuates atherosclerosis and inflammation in atherosclerotic rats through eNOS/NO/NF-KB pathway. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2018. Vol. 96, № 1. P. 60-67.

182. Liu X. et al. Manganese-induced neurotoxicity: the role of astroglial-derived nitric oxide in striatal interneuron degeneration. // Toxicol. Sci. 2006. Vol. 91, № 2. P. 521-531.

183. Kawata F. [Studies on monoamine metabolism in the rat brain with overdosage of manganese]. // Nihon Hoigaku Zasshi. 1990. Vol. 44, № 2. P. 137-146.

184. Marien M.R., Colpaert F.C., Rosenquist A.C. Noradrenergic mechanisms in neurodegenerative diseases: a theory // Brain Res. Rev. 2004. Vol. 45, № 1. P. 3878.

185. Anderson J.G. et al. Extracellular norepinephrine, norepinephrine receptor and transporter protein and mRNA levels are differentially altered in the developing rat brain due to dietary iron deficiency and manganese exposure. // Brain Res. 2009. Vol. 1281. P. 1-14.

186. Crocker S.J. et al. Inhibition of calpains prevents neuronal and behavioral deficits in an MPTP mouse model of Parkinson's disease. // J. Neurosci. 2003. Vol. 23, № 10. P. 4081-4091.

187. Grant R.J. et al. Effects of calpain inhibition on dopaminergic markers and motor function following intrastriatal 6-hydroxydopamine administration in rats. // Neuroscience. 2009. Vol. 158, № 2. P. 558-569.

103

188. Delaville C., Deurwaerdere P. De, Benazzouz A. Noradrenaline and Parkinson's disease. // Front. Syst. Neurosci. 2011. Vol. 5. P. 31.

189. Subhash M.N., Padmashree T.S. Regional distribution of dopamine p-hydroxylase and monoamine oxidase in the brains of rats exposed to manganese // Food Chem. Toxicol. 1990. Vol. 28, № 8. P. 567-570.

190. Bouabid S. et al. Manganese neurotoxicity: behavioral disorders associated with dysfunctions in the basal ganglia and neurochemical transmission. // J. Neurochem. 2016. Vol. 136, № 4. P. 677-691.

191. Mercadante C.J. et al. The effect of high dose oral manganese exposure on copper, iron and zinc levels in rats. // Biometals. 2016. Vol. 29, № 3. P. 417-422.

192. Iguchi-Hashimoto M. et al. Overexpression of a minimal domain of calpastatin suppresses IL-6 production and Th17 development via reduced NF-kB and increased STAT5 signals. // PLoS One. 2011. Vol. 6, № 10. P. e27020.