ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Ломова, Наталья Анатольевна

• Ломова, Наталья Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ломова, Наталья Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Плацентарная недостаточнось и инфекция (обзор литературы).

1.1 Факторы врождённого иммунитета и инфекция при беременности.

1.2 Синдром системного воспалительного ответа и беременность.

1.3 То11-подобные рецепторы у беременных высокого инфекционного риска.

Глава 2 Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3 Общая клиническая характеристика обследованных беременных.

3.1. Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза пациенток, вошедших в исследование.

3.2. Акушерские и перинатальные исходы.

3.3. Перинатальные исходы.

Глава 4 Результаты исследования.

4.1 Иммунологические критерии диагностики и прогнозирования ВУИ.

4.2 Патогенетическая значимость полиморфизма генов цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

4.3 Морфологические и иммуногистохимические особенности последа.

4.3.1. Макроскопическая характеристика последов.

4.3.2. Морфометрическое исследование последов.

4.3.3. Иммуногистохимические особенности последа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА»

В современных условиях резко возросла роль условно-патогенных микроорганизмов (грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, уреаплазм, микоплазм) и вирусов (Манухин И.Б., 2012, McGowin C.L., 2012). Значительный уровень (85-90%) хронических инфекционно-воспалительных заболеваний у пациенток фертильного возраста, исходное снижение неспецифической резистентности в период беременности, приводят к длительной персистенции возбудителей в организме женщин. При этом наиболее частым (до 60%) осложнением у беременных с бактериальной, вирусной и/или другой инфекцией является плацентарная недостаточность (ПН) (Кулаков В.И. и соавт., 2004).

Доказано, что плацентарная недостаточность сопровождается гипоксией и задержкой внутриутробного роста плода (Waugh J. 2006), является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Байбарина E.H., Антонов А.Г., 2003, Barnett С.Р., Perlman М., Ekert P.G, 2005). Решение данной медико-социальной проблемы невозможно без научного поиска новых звеньев патогенеза.

Согласно современным представлениям, беременность развивается на фоне супрессии специфического иммунного ответа матери и компенсируется активацией неспецифической врождённой иммунной системы (Davis D., Kauffmann R. 1998; Vince G., Johnson P. 2000). В этих условиях проявление воздействия инфекционных агентов на организм матери зависит от его общего состояния и особенностей метаболизма, а также исходной иммунореактивности.

Хроническая персистирующая инфекция в организме матери способствует постоянному поддержанию уровня внутрисосудистых гранулоцитов и моноцитов в активном состоянии (Sacks G., 2010) посредством воздействия липополисахаридов, пептидогликанов и вирусных лигандов на Толл-рецепторный аппарат клеток системы врождённого иммунитета. Толл-подобные рецепторы (TLRs) обеспечивают интегрирующую и регулирующую роль в активации и реализации врождённого иммунного ответа на микробные патогены. TLRs распознают консервативные молекулярные образцы вирусов, бактерий и грибов. При взаимодействии этих рецепторов с лигандами активируются гены, кодирующие синтез цитокинов и их рецепторов. Результатом активации микроорганизмами макрофагов, гранулоцитов, лимфоцитов и естественных киллеров является запуск цитокинового каскада. Увеличивается локальный синтез цитокинов, простагландинов и хемокинов, запускается механизм реализации воспалительного ответа. Рядом исследователей было установлено, что в норме при доношенной беременности, плацентарная ткань экспрессирует TLR1-10 на уровне мРНК. A TLR 2 и 4 экспрессируются на уровне протеинов, клетками синцитиотрофобласта и промежуточного трофобласта (Abrahams V.M., 2005). Вероятно, клетки трофобласта взаимодействуют с микроорганизмами в зоне имплантации и способны к запуску иммунного ответа. В 2002г. Guleria I. и Pollard J.W. предположили возможность функционирования трофобласта, как активного участника системы врождённого иммунитета. Плацента, выступая в роли высокоспециализированного барьера, оберегает плод от инфекционной агрессии.

В связи с достижениями иммунологии и расширением представлений о механизмах врожденного и приобретенного иммунитета в последнее десятилетие всё больший интерес исследователей привлекает изучение генетической основы индивидуальных различий иммунного ответа при инфекционно-воспалительных заболеваниях (Симбирцев A.C., 2005; Würfel М.М. et al., 2005; Parry C.S., Brooks B.R., 2008). Наиболее продуктивными в этом плане являются исследования различий реакции иммунной системы у особей с преобладанием Thl или ТИ2-типа иммунного ответа, который, во многом, определяет клинико-морфологические и иммунологические особенности воспалительного процесса (Spellberg В., Edwards J., 2001). Уровень продукции различных цитокинов и чувствительность к иммунотропной терапии характеризуются выраженной индивидуальной вариабельностью, что может быть обусловлено генетической предрасположенностью и, в частности, функциональным аллельным полиморфизмом генов цитокинов.

В современной научной литературе имеются единичные исследования, посвященные изучению клеточных и молекулярных механизмов в развитии ПН. Учитывая неуклонный рост частоты ПН, проблемы прогнозирования и диагностики данной патологии актуальным представляется изучение особенностей функциональной активности нейтрофильного звена врождённого иммунитета, изменений уровня продукции цитокинов и определения полиморфизмов генов цитокинов. Цель исследования:

Разработать критерии прогнозирования развития внутриутробной инфекции у новорожденных на основании комплексного клинико-иммунологического обследования беременных с плацентарной недостаточностью. Задачи исследования:

Выявить особенности соматического и акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток с плацентарной недостаточностью для определения факторов риска развития внутриутробной инфекции.

2. Установить особенности течения беременности и родов у пациенток с плацентарной недостаточностью, в зависимости от реализации внутриутробной инфекции у новорожденных.

3. Изучить параметры клеточного звена врождённого иммунитета у беременных с плацентарной недостаточностью и реализацией внутриутробной инфекции.

4. Определить уровни про- и противовоспалительных цитокинов в крови у пациенток с плацентарной недостаточностью.

5. Исследовать прогностическую значимость полиморфизма генов цитокинов для выявления беременных групп высокого риска реализации внутриутробной инфекции и задержки развития плода.

6. Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности последов пациенток с плацентарной недостаточностью с определением содержания ТЬЯб и рецепторов цитокинов.

7. Разработать алгоритм диагностики внутриутробной инфекции у беременных с плацентарной недостаточностью с учётом особенностей врождённого иммунитета. 8

II in III! I ■ III I I UM I I II

Научная новизна:

Впервые доказана высокая функциональная активность гранулоцитов у беременных с плацентарной недостаточностью и высоким инфекционным риском, свидетельствующая о системной активации врожденного иммунитета, при снижении функции клеток пуповинной крови у новорожденных. Противоположная направленность изменений уровня индуцированной продукции фагоцитами активных форм кислорода у матери и плода может служить одним из предикторов внутриутробной инфекции.

Показано, что к факторам риска развития внутриутробной инфекции у пациенток с плацентарной недостаточностью следует относить: хронические заболевания мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит и цистит) и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, ИЦН и многоводие во время данной беременности.

Впервые установлена прогностическая значимость полиморфизма генов цитокинов (IL8: -251 А>Т и ILIO: -592 А>С) для выявления беременных с предрасположенностью к пониженной активации иммунной системы при воздействии инфекционных агентов.

На основании комплексного клинико-иммунологического и молекулярно-генетического исследований выделены новые звенья патогенеза развития дыхательных нарушений у новорожденных

Полученные данные расширяют представления о роли механизмов врождённого иммунитета в патогенезе плацентарной недостаточности.

Практическая значимость:

В результате проведенного исследования, был разработан алгоритм ведения пациенток, основанный на поэтапном клинико-лабораторном обследовании. Применение современных методов диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности позволит с ранних сроков гестации осуществлять тщательный клинико-лабораторный контроль за состоянием будущей матери и плода для своевременного выявления данной патологии. Обоснована целесообразность превентивного молекулярно-генетического обследования пациенток с плацентарной недостаточностью для оценки риска внутриутробной инфекции. Предложен индивидуальный подход к ведению пациенток с плацентарной недостаточностью в зависимости от степени риска внутриутробной инфекции. Внедрение алгоритма диагностики данной патологии в практику акушерских стационаров и перинатальных центров позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальной заболеваемости и смертности.

Положения, выносимые на защиту:

1. К факторам риска развития внутриутробной инфекции у пациенток с плацентарной недостаточностью следует относить: хронические заболевания мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит и цистит) и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, ИЦН и многоводие во время данной беременности.

2. При плацентарной недостаточности в 62,9 % случаев наблюдается активация механизмов врожденной иммунной системы. О высоком инфекционном риске для плода свидетельствует сочетание повышенной концентрации интерлейкина-8, высокого уровня индуцированной продукции активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови матери и сниженная функциональная активность клеток пуповинной крови, характеризующая слабый противоинфекционный иммунитет ребенка.

3. Молекулярно-генетическими предикторами реализации ВУИ у новорожденных является наличие генотипа Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т у матери. Наличие генотипа А/А полиморфизма гена ILIO: -592 А>С у ребенка ассоциируется с повышением вероятности ВУИ при ПН, клиническим выражением которой является ЗРП, хроническая гипоксия плода.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Ломова, Наталья Анатольевна

Выводы

1. Факторами риска развития внутриутробной инфекции при плацентарной недостаточности являются: наличие хронического пиелонефрита (24,2%, (Ж=6,4 (2,0-20,2), р=0,001), хронического цистита (30,6%, СЖ=3,5 (1,0-11,8), р=0,04) и самопроизвольных выкидышей в анамнезе (19,2%, (Ж=7,7 (2,2-27,3), р=0,0003), ИЦН (23,0%, (Ж=2,1 (1,1-4,2), р=0,03) и многоводие (19,4%, (Ж=4,7 (1,2-18,1), р=0,02) во время данной беременности.

2. Беременность при плацентарной недостаточности сопровождается такими осложнениями, как формирование ретрохориальной гематомы (по данным

УЗИ) (12,0%, OR=7,5 (1,4-39,3), р=0,036), угрозой прерывания в I и II триместрах беременности (76,5%, OR=2,3 (1,0-5,2), р=0,004) и угрозой преждевременных родов (76,0%, OR=2,9 (1,2-6,7), р=0,009), патологией околоплодных вод в виде многоводия (16,3%, OR=4,7 (1,2-18,1), р=0,019), , а также ОРВИ (26%, OR=9,0 (1,9-41,9), р=0,002).

3. Выявление обратной зависимости содержания высокого уровня индуцированной продукции активных форм кислорода в венозной крови матери и низкого в пуповинной крови новорождённого является предиктором внутриутробной инфекции.

4. Внутриутробная инфекция чаще развивается у детей, рожденных от матерей с генотипом Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т (OR=2,6 (1,2-5,8), р=0,022), что позволяет использовать определение данного полиморфизма в качестве предиктора внутриутробной инфекции.

5. Наличие генотипа А/А полиморфизма гена ILIO: -592 А>С у ребенка ассоциируется с повышением вероятности ВУИ при плацентарной недостаточности, хронической гипоксии и задержке развития плода во время беременности (OR=18.9 (1,7-215,2), р=0,031).

6. При сочетании плацентарной недостаточности и внутриутробной инфекции в цито-, синцитиотрофобласте и макрофагах отмечается выраженное повышение уровня экспрессии рецепторов IL-6 и IL-10 и снижение уровня экспрессии TLR-9.

7. На основании проведенного исследования разработан алгоритм ведения беременных с плацентарной недостаточностью, позволяющий верифицировать риск развития внутриутробной инфекции.

Практические рекомендации

1. Беременным группы высокого риска по реализации внутриутробной инфекции при плацентарной недостаточности с наличием хронического пиелонефрита, хронического цистита и самопроизвольных выкидышей в анамнезе, ИЦН и многоводием во время данной беременности, показано проведение иммунологического исследования.

2. Беременным с плацентарной недостаточностью целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для определения генотипа Т/Т полиморфизма гена IL-8 -251 А>Т, при наличии которого беременная и её новорожденный должны быть внесены в группу высокого риска реализации ВУИ с последующим углублённым обследованием, санацией хронических очагов инфекции и своевременного проведения лечебных мероприятий беременной и новорожденному.

3. Дородовое определение уровня интерлейкина-8 и функциональной активности нейтрофилов в периферической крови матерей позволяет выделить группу риска по реализации внутриутробной инфекции у новорожденных, которым целесообразно последующее определение уровня продукции активных форм кислорода в пуповинной крови для углублённого обследования ä и своевременного проведения лечебных мероприятий. ;

4. Определение генотипа А/А полиморфизма гена ILIO: -592 А>С в пуповинной крови новорождённых позволяет сформировать группу риска осложнённого течения неонатального периода для динамического наблюдения.

5. Наличие у матерей аллеля А полиморфизма эстрогенового рецептора ESR1: -351G>A (Xbal) и генотипа Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т указывает на наиболее тяжёлое течение внутриутробной пневмонии у новорожденного, что обусловливает необходимость углублённого обследования и динамического наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ломова, Наталья Анатольевна, 2013 год

1. Анохин В. А., Хаертынов Х.С., Хасанова Г.Р. Внутриутробная инфекция (клиника, диагностика и профилактика) / М.: Медицина, 1999. 95 с.

2. Ванько JI. В., Сафронова В.Г., Матвеева Н.К., Сухих, Г.Т. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2010. 64 с.

3. Васильева Г. И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно и нейтрофилокинами //Иммунология 2000 -Т. 5 С. 11-17.

4. Воробьёв А. А., Быков A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология / М.: Практическая медицина, 2006. 50-51 с.

5. Данилов JI. Н., Лебедева Е.С., Двораковская И.В., и др. Влиние рецепторного антагониста ИЛ-1 на развитие оксидативного стресса в лёгких //Цитокины и воспаление 2003 Т. 2 №4. С. 14-20.

6. Доброхотова Ю. Э. Инфекционные аспекты невынашивания. / М.: 2005. 16 с.

7. Долгушина Н. В., Макацария А.Д. Вирусные инфекции у беременных / М.: «Триада-Х», 2004.

8. Зайчик А. Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии / СПб: «Элби-СПб», 2005. 279 с.

9. Зубков В. В., Рюмина И.И., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Частота развития инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных при плацентарной недостаточности //Акушерство и гинекология 2012 Т. 3 С. 65-70.

10. Кан Н. Е. Современные технологии в диагностике и прогнозировании внутриутробных инфекций: Автореф. дисс. д.м.н. / М, 2005.

11. Кулаков В. И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция / М: 2004. 494 с.

12. Курганова Е. В., Голованова О.В., Шевченко A.B. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм reHOBTNFa и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией //Цитокины и воспаление 2007 Т. 6 N92. С. 40-45.

13. Майборода А. А., Кирдей Е.Г., Семинский И.Ж., Цибель Б.Н. Иммунный ответ, воспаление / М. : МедПресс-Информ, 2006. 112 с.

14. Макаров О. В., Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В., и соавт. Невынашивание беременности, инфекция, врождённый иммунитет / М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2007.

15. Макацария А. Д., Бицадзе В.О., Акинынина C.B. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 18-19 с.

16. МакКонки Э. Геном человека. / М.: Техносфера, 2008. 287 с.

17. Макогон А. В., Леплина О. Ю., Пасман H. М. Онтогенетические особенности иммунитета плода во втором триместре беременности //БюллетеньСОРАМН 2005 Т. 116 №2. С. 42-46

18. Сенчук А. Я., Дубоссарская 3. М. Перинатальные инфекции: практич. пособие. /Мл МИА 2004 С. 448

19. Серебренникова С., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе. //Сибирский медицинский журнал 2008 Т. 6 С. 5-8

20. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности / М.: Триада-Х, 2002. 304 с.

21. Сидельникова В. М., Ледина А. В. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией. //Гинекология 2000 Т. 2 №3. С. 72-76.

22. Симбмрцев А. С., Громова А.Ю. Цитокины и воспаление 2005 Т. 4 №1.2. С. 310.

23. Соколов Д., Колобов A.B., Лесничия М.В., и др. Выраженность процессов ангиогенеза и апоптоза на разных этапах развития плаценты. //Российский иммунологический журнал. 2008 Т. 2 №2-3. С. 296.

24. Старикова Э. А., Фрэйдлин И.С., Соколов Д.И., и др. Изменения свойства эндотелиальных клеток линии EA.hy 926 под влиянием фактора некроза опухоли а, интерферона-у и интерлейкина-4 /^Иммунология 2005 Т. 26№2. С. 83-87.

25. Сухих Г. Т., Сафронова В.Г., Ваиько Л.В. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности //Бюллетень эксп. биол. и мед. 2002 Т. 134 №8. С. 124-135.

26. Тирская Ю. И., Белкова Т. Н., Рудакова Е. Б., Долгих Т. И., Шакина И. А. Врачебная тактика при внутриутробных инфекциях //Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы 2011 Т. 8 С. 42-47.

27. Тютюнник В. Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Автореф дис. докт. мед. наук. / М., 2002.

28. Abrahams V., Aldo Р.В., Murphy S.P., Visintin I., Koga K., Wilson G., Romero R., Sharma S., Мог G. TLR6 modulates first trimester trophoblast responses to peptidoglycan. //J Immunol. 2008. - Vol. 180. - P. 6035-6043.

29. Abrahams V. M., Bole-Aldo, P., Kim, Y.M., et al. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by Toll-like receptors // J. Immunol. 2004. - №173. - P. 4286-4296.

30. Abrahams V. M., Мог, G. Toll-like receptors and their role in the trophoblast // Placenta. 2005. - №26. - P. 540-547.

31. Abrahams V. M., Visintin I., Bole-Aldo P., et al. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells // J. Immunol. 2005. - Vol. 175. -№12.-P. 8096-8104.

32. Adler S. P., Nigra G., Pereira L. Recent advances in the prevention and treatment of congenital cytomegalovirus infections // Semin. Perinatol. . 2007. - Vol. 16. - №1. - P. 67-71.

33. Agarwal A., Gupta S., Sharma R. K. Role of oxidative stress female reproduction // Reprod Byol and Endocrinol. 2005. - Vol. 3. - №28. - P. 1-21.

34. Baeuerle P. A., Baltimor D. NF-kB: ten years after // Cell Mol Life Sci. 1996. - №87. -P. 13-20.

35. Beijar E. C., Mallard C., Powell T.L. Expression and subcellular localization of TLR-4 in term and first trimester human placenta // Placenta. 2006. - Vol. 27. - №2-3. - P. 322326.

36. Bouhaha R., Baroudi T., Ennafaa H., Vaillant E., Abid H., et al. Study of TNFalpha308G/A and IL6 -174G/C polymorphisms in type 2 diabetes and obesity risk in the

37. Tunisian population. // Clinical Biochemistry. 2010. - Vol. 43. - P. 549-552.128

38. Bradley J. R. TNF-mediated inflammatory disease. // J Pathol. . 2008. - Vol. 214. -№2.-P. 149-160.

39. Canavan T. P., Simhan H. N. Innate immune function of the human decidual cell at the maternal-fetal interface // Journal of Reproductive Immunology. 2007. - Vol. 74. - P. 4652.

40. Cardenas I., Aldo P., Koga K., Means R., Lang S.H., Mor G. Subclinicla viral infection in pregnancy lead to inflammatoruy process at the placenta with non-lethal fetal damage. // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 61. - P. 397.

41. Carnier J. M. Influenza and the pregnant women // Arch. Pediatr. 2000. - Vol. 7. -№3. - P. 489-491.

42. Chaouat G., Dubanchet S., Ledee N. Cytokines: important for implantation? // J Assist Reprod Genet. 2007. - Vol. 24. - P. 491-505.

43. Chauhan M., McGuire W. Interleukin-6 (-174C) polymorphism and the risk of sepsis in very-lowbirth-weight infants: meta-analysis. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -2008. Vol. 93. - P. F427-429.

44. Chen I. P., Pfab T., et al. Impact of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertention // Clin.Med.J. (Engl.). 2006. - №119. - P. 719-724.

45. Chudgar U., Thurman G.W., Ambruso D.R. Oxidase activity in cord blood neutrophils: a balance between increased membrane associated cytochrome b558 and deficient cytosolic components. // Pediatr Blood Cancer. 2005. - Vol. 45. - №3. - P. 311317.

46. Cindrova-Davies T., Hong-Wa Y., et al. Oxidative stress, gene expression and protein changes induced in the human placenta during labor // Am J Pathol. 2007. - Vol. 171. -№4.-P. 1168-1117.

47. Clark D., Arck P.C., Chaouat G. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure expressed at the uterine level // Am J Immunol. 1999. - №41. - P. 5-22.

48. Crocker I., Tansinda D.M., Baker P.N. Altered cell kinetics in cultured placental villous explants in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction // J Pathol. 2004. - Vol. 204. - №1. - P. 11-18.

49. DiGiulio D., Gervasi M.T., Romero R., Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Kusanovic J.P., Seok K.S., Gomez R., Mittal P., Gotsch F., Chaiworapongsa T., Oyarzun E., Kim C.J.,

50. Relman D.A. Microbial invasion of the amniotic cavity in pregnancies with small-for-gestational-age fetuses. // J Perinat Med. 2010. - Vol. 38. - №5. - P. 495-502.

51. Domínguez F., Martínez S., Quiñonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A., et al. CXCL10 and IL-6 induce chemotaxis in human trophoblast cell lines. // Mol Hum Reprod. 2008. - Vol. 14. - P. 423-430. ;

52. Dubick A., Fransson E., Centini E., et al. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening // J of Reprod Immunol. 2010. -№84. -P. 176-185.

53. Dulay A., Buhimschi C.S., Zhao G., Oliver E.A., Mbele A., Jing S., Buhimschi I.A. Soluble TLR2 is present in human amniotic fluid and modulates the intraamniotic inflammatory response to infection. // J Immunol. 2009. - Vol. 182. - P. 7244-7253.

54. Ernest H. S., Choy G.S. Cytocine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. 2001. - Vol. 344. - №12. - P. 907-916.

55. Faas M., Donker R.B., van Pampus M.G., Huls A.M., Salomons J., de Vos P., et al.= Plasma of pregnant and preeclamptic women activates monocytes in vitro. // Am J Obstet Gynecol. 2008. - Vol. 199. - №84. - P. el-8.

56. Farkash E., Weintraub A.Y., Sergienko R., Wiznitzer A., Zlotnik A., Sheiner E. Acute antepartum pyelonephritis in pregnancy: a critical analysis of risk factors and outcomes. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 -Vol. 162. - № 1. - P. 24-27. ¡

57. Filipovich Y., Lu S.J., Akira S., Hirsch E. The adaptor protein MyD88 is essential for E coli-induced preterm delivery in mice. // Am J Obstet Gynecol. 2009. - Vol. 200. -№93. - P. el-e8.

58. Fischer R., Baumert T., Blum H.E. Hepatitis C virus infection and apoptosis // World J Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - №36. - P. 4865-4872.

59. Foyouzi N., Berkkanoglu M., Arici A., et al. Effects of oxidants and antioxidants on proliferation of endometrial stromal cells // Fertil Steril. 2004. - Vol. 82. - №3. - P. 10191022.

60. Garcia C., Bhore R., Soriano-Fallas A., Trost M., Chason R., Ramilo O., Mejias A. Risk Factors in Children Hospitalized With RSV Bronchiolitis Versus Non-RSV Bronchiolitis // Pediatrics. 2010. - Vol. 126. - P. el453-el460.

61. Ghosh S., Karin M. Missing pieces in the NF-kB puzzle // Cell Mol Life Sci. 2002. -№109.-P. 81-96.

62. Gierynska M., et al. Induction of CD8 T-cell-specific systemic and mucosal immunity against herpes simplex virus with CpG-peptide complexes // J.Virol. 2002. - №76. - P. 6568-6576.

63. Girardi G., Yarilin D., Thurman J.M., et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction // J Exp Med. 2006. - №203. - P. 2165-2175.

64. Goldby L., Moore A.P., Doust J., Trew M.E. A randomized controlled trial investigating the efficiency of musculoskeletal physiotherapy on chronic low back disorder. // Spine (PhilaPa 1976). 2006. - Vol. 31. - №10. - P. 1083-1093.

65. Gomez-Lopez N., Estrada-Gutierrez G., Jimenez-Zamudio L., et al. Fetal membranes exhibit selective leukocyte chemotaxic activity during human labor // J Reprod Immunol. -2009. №80. - P. 122-131.

66. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., et al. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy // J of leukocyte biology. 2010. - №80. - P. 1-9.

67. Intrauterine infection, preterm parturition, and fetal inflammatory response syndrome / Goncales L., Chaiworaponga T., Romero R. // High-risk pregnancy C. 583-597.584.

68. Goncalves L. F., Chaiworapongsa T., Romero R. Intrauterine infection and prematurity // Ment. Retard.Dev.Disabil.Res.Rev. 2002. - №8. - P. 3-13.132

69. Guleria I., Pollard J.W. The trophoblast is a component of the innate immune system during pregnancy // Nat. Med. 2000. - №6. - P. 589-593.

70. Hahn-Zoric M., Hagberg H., Kjellmer I., Ellis J., Wennergren M., Hanson L.A. Aberrations in placental cytokine mRNA related to intrauterine growth retardation. // Pediatr Res. 2002. - Vol. 51. - №2. - P. 201-206.

71. Hart K. M., Murphy A.J., Barrett K.T., Wira C.R., Guyre P.M., Pioli P.A. Functional expression of pattern recognition receptors in tissues of the human female reproductive tract. // J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 8. - P. 33-40.

72. Hauguel-de Mouzon S., Guerre-Millo M. The placenta cytokine network and inflammatory signals. // Placenta. 2006. - Vol. 27. - №8. - P. 794-798.

73. Hayden M. S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. 2004. - №18. - P. 2195-2224.

74. Helminen M., Nuolivirta K., Virt M., Halkosalo A., Korppi M., Vesikari T., Hurme M. IL-10 gene polymorphism at -1082 A/G is associated with severe rhinovirus bronchiolitis in infants. // Pediatr Pulmonol. 2008. - Vol. 43. - P. 391-395.

75. Hirschfeld A., Jiang R., Robinson W.P., McFadden D.E., Turvey S.E. Toll-like receptor 4 polymorphisms and idiopathic chromosomally normal miscarriage. // Hum Reprod. 2007. - Vol. 22. - P. 440-443. ;

76. Hodge G., Hodge S., Han P., Haslam R. Multiple leucocyte activation markers to detect neonatal infection. // Clin Exp Immunol. 2004. - Vol. 135. - №1. - P. 125-129.

77. Holmlund U., Cebers G., Dahlfors A.R., et al. Expression and regulation of the pattern recognition receptors Toll-like receptor-2 and Toll-like receptor-4 in the human placenta // Immunology. 2002. - №107. - P. 145-151.

78. Hracsko Z., Orvos H., Novak Z., Pal A., Varga I.S. Evaluation of oxidative stress markers in neonates with intra-uterine growth retardation. // Redox Rep. 2008. - Vol. 13. - №1. - P. 11-16.

79. Hracsko Z., Safar Z., Orvos H., Novak Z., Pal A., Varga I.S. Evaluation of oxidative stress markers after vaginal delivery or Caesarean section. // In Vivo. . 2007. - Vol. 21. -№4. - P. 703-706.

80. Hui L., Challis D. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the role of fetal therapy. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. . 2008. - Vol. 22. - №1. - P. 139158.

81. Hull J., Thomson A., Kwiatkowski D. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families // Thorax. 2000. - Vol. 55. -№12.-P. 1023-1027.

82. Jefferson K. The bacterial etiology of preterm birth. // Adv Appl Microbiol. . 2012. -Vol. 80. - P. 1-22.

83. Jensen M., Sheng W., Simonyi A., Johnson G.S., Sun A.Y., Sun G.Y. Involvement, of oxidative pathways in cytokine-induced secretory phospholipase A2-IIA in astrocytes. // Neurochem Int. 2009. - Vol. 55. - P. 362-368.

84. Kim Y. H., Kim C.H., Cho M.K. Total peroxyl radical-trapping ability and antioxidant vitamins of the umbilical venous plasma and the placenta in pre-eclampsia // J Obstet Gynaecol Res. 2006. - Vol. 32. - №1. - P. 32-41.

85. Koga K., Cardenas I., Aldo P., et al. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 61. - №3. - P. 196-212.

86. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M. Expression of Toll-like receptors in the human decidua // Histol Histopathol. 2007. - Vol. 22. - №8. - P. 847-854.

87. Lappas M., Rice G.E. The Role and Regulation of the Nuclear Factor Kappa B Signalling Pathway in Human Labour // Placenta. 2007. - №28. - P. 543-556.

88. Lappas M., Yee K., et al. Lipopolysaccharide and TNF-a activate the nuclear factor kappa B pathway in the human placental JEG-3 cells // Placenta. 2006. - №27. - P. 568575.

89. Leviton A., Hecht J.L., Allred E.N., Yamamoto H., Fichorova R.N., Dammann O. Persistence after birth of systemic inflammation associated with umbilical cord inflammation. // J Reprod Immunol. 2011. - Vol. 90. - №2. - P. 235-243.

90. Li L., Kang J., Lei W. Role of Toll-like receptor 4 in inflammation-induced preterm delivery. // Mol Hum Reprod. 2010. - Vol. 16. - P. 267-272.

91. Liang C., Sun M.J., et al. Human endothelial cell activation and apoptosis induced by enterovirus 71 infection // J Med Virol. 2004. - Vol. 74. - №4. - P. 597-603.

92. Lok C., Jebbink J., Nieuwland R., Faas M.M., Boer K., Sturk A., et al. Leukocyte activation and circulating leukocyte-derived microparticles in preeclampsia. // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 61. - P. 346-359.

93. Lorenz E., Hallman M., Martilla R., et al. Accociation between the Asp299Gly polymorphisms in the toll-like receptor 4 and premature births in the Finnish population // Pediatries. 2002. - №52. - P. 373-376.

94. Madsen-Bouterse S., Romero R., Tarca A.L., Kusanovic J.P., Espinoza J., Kim C.J., Kim J.S., Edwin S.S., Gomez R., Draghici S. The transcriptome of the fetal inflammatory response syndrome. // Am J Reprod Immunol. 2010. - Vol. 63. - P. 73-92.

95. Maziad A. A., Schaa K., Bell E.F., Dagle J.M., Cooper M., Marazita M.L., Murray J.C. Role of Polymorphic Variants as Genetic Modulators of Infection in Neonatal Sepsis // Pediatr Res. . 2010. - Vol. 68. - №4. - P. 323-329.

96. Mazouni C., Capo C., Ledu R., et al. Preeclampsia: impaired inflammatory response mediated by Toll-like receptors. // J Reprod Immunol. 2008. - Vol. 78. - P. 80-83.

97. Messerli M., May K., Hansson S.R., et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: Placental microparticles activate peripheral blood monocytes // Placenta. 2010. - №31. -P. 106-112.

98. Mestan K., Yu Y., Thorsen P., Skogstrand K., et al. Cord blood biomarkers of the fetal inflammatory response. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2009. - Vol. 22. - №5. - P. 379-387.

99. Molloy E. J., O'Neill A.J., Grantham-Sloan J.J., Webb D.W. , Watson R.W.G. Maternal and neonatal lipopolysaccharide and Fas responses areal tered by antenatal risk factors for sepsis // ClinExpImmunol. 2008. - Vol. 151. - №2. - P. 244-250.

100. Moore R. M., Novak J.B., Kumar D., et al. Alpha-lipoic acid inhibits tumor necrosis factor-induced remodeling and weakening of human fetal membranes // Byol and Reprod. 2009. - №80. - P. 781-787.

101. Neta G., von Ehrenstein O.S., Goldman L.R., Lum K., Sundaram R., Andrews W., Zhang J. Umbilical cord serum cytokine levels and risks of small-for-gestational-age and preterm birth. // Am J Epidemiol. 2010. - Vol. 171. - №8. - P. 859-867.

102. O'Neill L. A. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress. // Immunol Rev. 2008. - Vol. 226. - P. 10-18.

103. Olefsky J., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance. // Annu Rev Physiol. 2010. - Vol. 72. - P. 219-246.

104. Patni S., Wynen L.P., Seager A.L., Morgan G., White J.O., Thornton C.A. Expression and activity of toll-like receptors 1-9 in the human term placenta and changes associated with labor at term. // Biol Reprod. 2009. - Vol. 80. - P. 243-248.

105. Peltier M., Faux D.S., Hamblin S.D., et al. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells of women with a history of preterm birth // J of Reprod Immunol. -2010.-№84.-P. 111-116.i

106. Petraglia F., Arcuri F., de Ziegler D., Chapron C. Inflammation: a link between endometriosis and preterm birth. // Fertil Steril. 2012. - Vol. 98. - №1. - P. 36-40.

107. Pickart C. M. Mechanisms underlying ubijuitation // Annu.Rev.Biochem. 2001. -№70.-P. 503-533.

108. Qin Z., Reszka K.J., Fukai T., et al. Extracellular superoxide dismutase (ecSOD) in vascular biology: an update on exogenous gene transfer and endogenous regulators of ecSOD // Transl Res. 2008. - Vol. 151. - №2. - P. 68-78.i

109. Raghupathy R., Makhseed M., et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion // Hum Reprod. 2000. - №15. - P. 713-718.

110. Ramma W., Buhimschi I.A., Zhao G., et al. Erratum to: The elevation in maternal anti-angiogenic factors is independent of markers of neutrophil activation and systemic inflammation in preeclampsia. // Angiogenesis. 2012. - Vol. 15. - №3. - P. 341-348.

111. Remick D. G. Interleukin-8 // Critical care medicine. 2005. - Vol. 33. - №12 Suppl. - P. S466-467.

112. Rice G. E. Cytokines and the initiation of parturition // Front Horm Res. 2001. -№27.-P. 113-146.

113. Sacco G., Carmagnola D., Abati S., Luglio P.F., Ottolenghi L., Villa A., Maida C., Campus G. Periodontal disease and preterm birth relationship: a review of the literature. // Minerva Stomatol. 2008. - Vol. 57. - №5. - P. 233-246, 246-250.

114. Sakamoto Y., Moran P., Bulmer J.N., et al. Macrophages and not granulocytes are involved in cervical ripening // J of Reprod Immunol. 2005. - №66. - P. 161-173.

115. Sargent I., Borzychowski A.M., Redman C.W. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclampsia: an overview. // Reprod Biomed Online. 2007. - Vol. 14. -№1.-P. 111-117.

116. Simhan H., MacPherson T., Caritis S.N., Krohn M.A. Maternal and fetal Toll-like receptor 4 genotype and chorionic plate inflammatory lesions. // Am J Obstet Gynecol. . -2008. Vol. 199. - №4. - P. 400.e401-404.

117. Simhan H. N., MacPherson T., Caritis S. N., Krohn M. A. Maternal and fetal Tolllike receptor 4 genotype and chorionic plate inflammatory lesions // J Obstet Gynecol -2008. Vol. 199. - №400. - P. el-400.e404.

118. Strunk T., Temming P., Gembruch U., Reiss I., Bucsky P., Schultz C. Differential maturation of the innate immune response in human fetuses // Pediatr Res. 2004 -Vol. 56. -№2.-P. 219-226.

119. Thaxton J., Nevers T.A., Sharma S. TLR-mediated preterm birth in response to pathogenic agents // Infect Dis Obstet Gynecol. 2010. - P. 1-8.

120. Tikvica A., Kusan Jukic M. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine growth restriction and fetal hypoxia // Coll Antropol. 2008. - Vol. 32. - №2. -P. 565-570.

121. Tinsley J., Chiasson V.L., Mahajan A., Young K.J., Mitchell B.M. Toll-like receptor 3 activation during pregnancy elicits preeclampsia-like symptoms in rats. // Am J Hypertens. 2009. - Vol. 22. - P. 1314-1319.

122. Vedmedovska N., Rezeberga D., Teibe U., Zodzika J., Donders G.G. Preventable maternal risk factors and association of genital infection with fetal growth restriction. // Gynecol Obstet Invest. 2010. - Vol. 70. - №4. - P. 291-298.

123. Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N., et al. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor // J of Rep Immunol. 2010. - №84. - P. 100-110.

124. Velez D., Fortunato S.J., Williams S.M., Menon R. Interleukin-6 (IL-6) and receptor (IL6-R) gene haplotypes associate with amniotic fluid protein concentrations in preterm birth. // Human Molecular Genetics. 2008. - Vol. 17. - P. 1619-1630.139

125. Vignais P. The superoxide-generating NADPH oxidase: Structural aspects and activation mechanism. // Cell Mol Life Sci. 2002. - №59. - P. 1428-1459.

126. Vural P., Degirmencioglu S., Saral N.Y, Demirkan A., Akgul C., Yildirim G., Issever H., Eroglu H. Tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and interleukin-10 polymorphisms in preeclampsia // J Obstet Gynaecol Res. 2010. - Vol. 36. - №1. - P. 6471.

127. Vural P. D. S. e. a. Tumor necrosis factor a, interleukin-6 and interleukin-10 polymorphisms in preeclamsia // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010. - Vol. 36. - №1. - P. 64-7i. :

128. Wang H., Ogawa M., Wood J.R. et al. Genetic and epigenetic mechanisms combine to control MMP1 expression and its association with preterm premature rupture of membranes. // Hum Mol Genet. 2008. - Vol. 17. - №8. - P. 1087-1096.

129. Weiss K., Christiaansen A.F., Fulton R.B., Meyerholz D.K., Varga S.M. Multiple CD4+ T Cell Subsets Produce Immunomodulatory IL-10 During Respiratory Syncytial Virus Infection. // J Immunol -2011. Vol. 187. - №6. - P. 3145-3154.

130. Wu Y. C., Huang Y.F., Lin C.H., Shieh C.C. Detection of defective granulocyte function with flow cytometry in newborn infants. // JMicrobiol Immunollnfect. 2005. -Vol. 38.-№1.-P. 17-24.

131. Wynn J. L., Neu J., Moldawer L.L., Levy O. Potential of immunomodulatory agents for prevention and treatment of neonatal sepsis. // J. Perinatol. 2009. - Vol. 29. - №2. - P. 79-88.

132. Xu D. X., Wang H., Zhao L. e. a. Effects of low-dose lipopolysaccharide (LPS) pretreatment on LPS-induced intra-uterine fetal death and preterm labor. // Toxicology. -2007.-Vol. 234.-P. 167-175.

133. Zhang C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction. // Basic Res Cardiol. 2008. - Vol. 103. - №5. - P. 398-406.