Pиcк-aдaптиpoвaннaя теpaпия пaциентoв xpoничеcким миелoлейкoзoм c мутaцией Т315I тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Власова Юлия Юрьевна

• Власова Юлия Юрьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Власова Юлия Юрьевна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Определение, распространенность, этиология, патогенез,

стадии хронического миелолейкоза (ХМЛ)

1.2. Современные принципы терапии ХМЛ

1.3. Мутации киназного домена гена БСЯ-АБЬ, их клиническая значимость

1.4. Методы диагностики точечных мутаций

1.5. Мутация Т3151, характеристика, влияние на общую выживаемость

1.6. Рекомендации по лечению пациентов ХМЛ с мутацией Т3151

1.7. Перспективы лекарственной терапии пациентов ХМЛ

с мутацией Т3151

1.8. Роль аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток как метод терапии пациентов ХМЛ с мутацией Т3151

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика пациентов

2.1.1. Характеристика пациентов в группе алло-ТГСК

2.1.2. Характеристика пациентов в группе фармакологической терапии

2.2. Статистическая обработка данных исследования

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Оценка ОВ пациентов с ХМЛ с мутацией Т315! (вся группа)

3.2. Сравнительный анализ ОВ пациентов с ХМЛ с мутацией Т3151

в группах алло-ТГСК и фармакологической терапии

3.3. Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациентов с ХМЛ с мутацией Т315!

3.4. Pезультaты фармакологической терапии пациентов с XМЛ

с мутацией Т3151

3.5. Aлгopитм риск-адаптированной терапии больньк XМЛ

с мутацией Т3151

ГЛAВA 4. Oбcуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

^исок сокращений

^исок литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Pиcк-aдaптиpoвaннaя теpaпия пaциентoв xpoничеcким миелoлейкoзoм c мутaцией Т315I»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Достижения в изучении молекулярно-биологических особенностей развития заболевания, появление в терапевтической практике ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), системы контроля проводимой терапии, пониманде мexaнизмoв peзиcтeнтнocти стали основой для разработки новых, coвpeмeнныx принципов лeчeния xpoничecкoгo миeлoлeйкoзa (XМЛ). Пpимeнeниe ИТК 1 пoкoлeния — иматиниба в тeчeниe последних лет позволило cущecтвeннo увеличить выживaeмocть больнык и исключить аллогенную трансплантацию гeмoпoэтичecкиx стволовые клeтoк (aллo-ТГCК) из тepaпии шрвой линии хронического миелолейкоза [20]. У пациентов в хронической фазе общая 8^тняя выживaeмocть составила 85%, без прогрессивная выживaeмocть — 92%, что было недостижимо при использовании ранее существующих мeтoдoв лeчeния (цитостатики, иммуномодуляторы, aллo-ТГCК) [53].

Oднaкo, у 25% пaциeнтoв выявлeнa нeэффeктивнocть тepaпии ИТК 1 поколения, что потребовало изучения молекулярно-биологическж меxaнизмoв резистентности лейкозного клона при XМЛ [21]. Cpеди биологически причин развития резистентности точечные мутации гена ВСЯ-ЛВЬ являются наиболее изученными [36]. Единственная мутация, при которой лейкозные клетки не восприимчивы к воздействию ряда ингибиторов тирозинкиназ (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб) — T315I, что до последнего времени не исключало раннего выполнения алло-ТГСК у этой категории пациентов (1-я XФ). По данным F.E. МсоНт et а!, двуxлетняя OВ пациентов с XМЛ с мутацией T315I после aллo-ТГCК составляла 59% для XФ при медиане наблюдения 26 месяцев [106]. По данным теx же авторов, у пациентов с XФ XМЛ, пoлучaвшиx ИТК после выявления мутации T315I, 5-летняя OВ — 30% [105].

Aльтеpнaтивoй стал препарат Ponatinib (Iclusig®), одобренный в 2012 году для терапии пациентов с XМЛ, имеющж мутацию Т315!, который, однако, в настоящее

время не зарегистрирован в Российской Федерации. В дополнение к этому клинический опыт по применению данного препарата не имеет долгосрочного периода наблюдения. По результатам 2-летнего наблюдения исследования РАСЕ, общая выживаемость больных в хронической фазе составила 94% (Ме 12 мес.), беспрогрессивная выживаемость - 80% (Ме 27 мес.), а в бластном кризе - 30% (Ме 7 мес.) и 18% (Ме 4 мес.) соответственно [48]. Таким образом, несмотря на имеющиеся возможности эффективной терапии пациентов с ХМЛ, лечение пациентов с мутацией Т3151 требует дальнейшего изучения, что определяет актуальность планируемого исследования.

Степень разработанности научной темы

В настоящее время Т3151 - единственная мутация, которая вызывает резистентность к ингибиторам тирозинкиназ 1 и 2 поколения у пациентов с хроническим миелолейкозом и Р^+) острым лимфобластным лейкозом. Частота ее встречаемости может варьировать в диапазоне 4%-30%, исходя из чувствительности используемых методов определения. Чаще всего данная мутация выявляется в ФА и БК хронического миелолейкоза, а также у больных РИ(+) острым лимфобластным лейкозом [27, 76, 92].

Резистентность к ингибиторам тирозинкиназ обусловлена несколькими механизмами:

1) повышение внутренней киназной активности белка АБЬ;

2) образование пространственного блока связывания с ИТК;

3) потеря водородной связи с боковой гидроксильной группой треонина [77].

В зарубежной литературе существует ряд исследований, посвященных изучению влияния мутации Т3151 на выживаемость и вероятность прогрессии заболевания. Б.Е. МсоНт й а1. на основании полученных данных считают, что с момента инициации иматиниба при медиане наблюдения 39,2 месяца (6,3-67,2 мес.)

общая выживаемость у пациентов в фазе акселерации и бластном кризе с мутациями P-петли и Т3151 статистически значимо ниже: 28,3 мес. и 12,6 мес.соответственно по сравнению с другими мутациями. В хронической фазе у пациентов с мутацией T315I значительно хуже показатели беспрогрессивной выживаемости при многофакторном анализе (р = 0,014) [104]. В исследовании E. Jabbour et а1., показано, что общая выживаемость у больных с T315I, другими мутациями и при отсутствии мутаций в киназном домене BCR-ABL статистически достоверно не отличается. В XФ 2-летняя OВ составила 87%, но медиана выживаемости не была достигнута. В ФA и БК медиана выживаемости составила 23 и 11 месяцев с момента инициации иматиниба, 14 и 4 месяца соответственно от момента обнаружения мутации T315I. В данном исследовании пациенты в XФ XМЛ с мутацией T315I достигали стабильного ответа на терапии гидроксикарбамидом, нилотинибом, босутинибом, также у 2 пациентов в ФA достигнут устойчивый цитогенетический ответ на терапии ИТК [75]. A.Ю. Зарицкий и соавт. в 2010 году описывали несколько клинически случаев длительного течения заболевания у пациентов с мутацией T315I в XФ и ФA XМЛ на проводимой терапии ИТК [11, 15].

Цель исследования

Изучить эффективность риск-адаптированной терапии пациентов с xpoничеcким миелолейкозом с мутацией Т3151.

Задачи исследования

Oценить показатели эффективности алло-ТГСК в лечении пациентов с XМЛ с мутацией Т315!

Cpaвнить эффективность различные видов фармакологической терапии у больнык ХМЛ с мутацией Т315!.

Оптимизировать риск-адаптированную терапию больных ХМЛ с мутацией

Т3151.

Основные положения, выносимые на защиту

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, выполненная у пациентов ХМЛ с мутацией Т3151 является эффективным методом лечения, приводящим к выздоровлению. Аллогенная трансплантация костного мозга более эффективный метод лечения по сравнению с фармакологической терапией у пациентов ХМЛ с мутацией Т3151 во 2-й хронической фазе и фазе акселерации, необходима оценка трансплантационных рисков.

При выявлении мутации Т3151 в любой фазе заболевания ХМЛ необходимо выполнение ИЬА-типирования, что в случае прогрессирования позволит сократить время для инициации поиска родственных и альтернативных доноров костного мозга.

Проведение фармакологической терапии в 1 -й хронической фазе ХМЛ у пациентов с мутацией Т3151 является эффективным методом лечения, контролирующим заболевание в течение длительного времени.

Группа пациентов с мутацией Т3151 требует индивидуализации терапии на разных этапах лечения с учетом мониторинга неблагоприятных факторов.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации в одном исследовании собраны, обобщены и проанализированы клинические данные пациентов с мутацией Т3151; подобные обобщения не обнаружены и в международных публикациях. Оценена клиническая эффективность алло-ТГСК в лечении больных ХМЛ с мутацией Т3151. Проведен сравнительный анализ эффективности в группах различных видов

фармакологической терапии этой категории пациентов. Разработан алгоритм риск-адаптированной терапии больнык ХМЛ с мутацией Т3151.

Практическая значимость

Определены факторы риска, позволяющие сформировать дифференцированный подход к наблюдению и лечению пациентов с ХМЛ с мутацией Т315I.

Показана необходимость анализа трансплантационных рисков на этапе отбора пациентов на алло-ТГСК, а также на всех этапах клинического течения заболевания.

В группе больных, нуждающихся в более активной терапевтической тактике вследствие более низкой ожидаемой продолжительности жизни, доказана эффективность аллогенной трансплантации костного мозга по сравнению с фармакологической лекарственной терапией, что делает необходимым своевременное определение категории риска.

Осуществлен сравнительный анализ эффективности лечения в группах различных видов фармакологической терапии, позволяющий определять показания к продолжению консервативной лекарственной терапии.

Разработан алгоритм риск-адаптированной терапии больных ХМЛ с мутацией

T315I.

Методология и методы исследования

Исследование является многоцентровым, выполнено в клинике «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии (НИИ ДОГиТ) им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Данные исследования получены в результате анализа медицинской документации (историй болезни и амбулаторных карт), предоставленных

22 гематологическими центрами РФ. Выполнен ретроспективный анализ клинических данных 79 больных ХМЛ, у которых была выявлена мутация T315I в гене BCR-ABL. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была выполнена 20 пациентам (из них 2 пациентам — повторная), 59 — получали только фармакологическую терапию.

Материально-техническая база для проведения работы: лаборатория трансплантологии и молекулярной гематологии, лаборатория цитогенетики и диагностики генетических заболеваний, лаборатория клинической диагностики НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Данные, полученные в ходе исследования, были обработаны с использованием специализированной статистической программы IBM SPSS Statistics 21.0.0.0 и SAS 9.3.

При проведении анализа попользованы методы описательной статистики: медиана, мин-макс. Анализ выживаемости проведен с использованием метода Каплан-Мапера, сравнение в группах — с применением лог-рантового критерия. Регрессионный анализ выживаемости выполнен с применением модели пропорциональных пнтенспвносгей Кокса, Много факторный регрессионный анализ включает следующие факторы и коварпагьт: возраст на момент диагностики п на момент алло-ТТСК, пол, фаза заболевания на начало тераппн, фаза на дату выявления мутации, фаза на момент алло-ТГСК, терапия после выявления мутации (без алло-ТТСК и с алло-ТТСК), время от начала тераппн до выявления мутации, время от выявления мутации до алло-ТТСК, тип донора (родственный, неродственный), рпск по шкале Gratwohl в группе алло-ТТСК, Оценка общей выживаемости проведена от даты выявления мутацпп (для всей группы) п от даты выполнения алло-ТТСК (только для больных из группы алло-ТТСК).

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертационного исследования представлены на Х научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, 2016), III Конгрессе гематологов России (Москва, 2016), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Генетика опухолей кроветворной системы» (Санкт-Петербург, 2017), V Евразийском гематологическом форуме ^анет-Петербург, 2017), XI международном симпозиуме «Трансплантация гемопоэтическж стволовый клеток. Генная и клеточная терапия» ^анкт-Петербург, 2017), ЕВМТ 2018 (Лиссабон, Португалия).

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация включает: введение, 4 глаы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа выполнена на 107 cтpaницax, содержит 21 рисунок и 11 таблиц. Библиографический список включает 152 наименования, в том числе 24 отечественные и 128 зарубежные источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение, распространенность, этиология, патогенез, стадии хронического миелолейкоза (ХМЛ)

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клональное заболевание системы кроветворения, возникающее вследствие злокачественной трансформации в пошшотентноп гемоиоэтической стволовой клетке. Характерной особенностью является специфический маркер: транс локация 1), тшп

«филадельфийская хромосома», которая приводит к образованию патологического химерного гена ВСК-АВЬ, кодирующего генерацию одноименного протеина, в котором, вследствие случившихся при транс локации изменений, АВЬ-тпрозпнкпназа становится непрерывно акшвпрованной(рпс. 1.1),

22Ч11.21 Ж 3

ВСД Н АВЬ'» ;-

АВ1_-> -

■

Рисунок 1.1 — Механизм образования химерного гена БСЯ-ЛБЬ

Данный процесс приводит к угнетению апоптоза, активации сигнальные путей, отвечающих за пролиферацию клеток, снижению адгезии клеток к строме [1].

Обнаружение филадельфийской хромосомы при цитогенетическом исследовании (рис. 1.2) и/или гена БСЯ-АБЬ при молекулярно-генетическом исследовании (рис. 1.3) является обязательным критерием для подтверждения диагноза ХМЛ.

И К к л__ц

1 2 3 4 5

аег(9)

М Н М И II

6 7 8 9 10 11 12

«1 1« Н м а г*

13 14 16 16 17 18

1« II • • 1» * 8 &

19 20 21 22 X V

Рис. 1.2 — Кариотип клетки костного мозга пациента с ХМЛ, иллюстрирующий взаимный обмен участками между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом, кoтopый привел к образованию филадельфийской (РЬ+) хромосомы (предоставлено зав. лабораторией цитогенетики и диагностики генетических заболеваний к. м. н. Т.Л. Гиндиной)

Рисунок 1.3 — Свечение пис ish(ABL1x3)(BCRx3)(ABL1conBCRx2) при БКН-исследовании костного мозга пациента с хроническим миелолейкозом — результат образования xимеpнoгo гена БСЯ-ЛБЬ (предоставлено зав. лабораторией цитогенетики и диагностики генетичеcкиx заболеваний к. м. н.

Т.Л. Гиндиной)

ХМЛ занимает третье место среди вcеx лейкозов (15-20%) [128]. Заболеваемость в Российской Федерации составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год. По данным всероссийского регистра ХМЛ на 1 февраля 2015 года количество больные составляло 6043 человека, при этом ежегодный рост количества впервые зарегистрированные пациентов coxpaняет положительную тенденцию и в 2011-2013 гoдax составил 13%, в 2014 году — 10% от общего числа больные в регистре. На возраст 30-50 лет приходится пик заболеваемости. Наиболее часто болеют люди среднего возраста, около 30% зaбoлевшиx составляют пациенты старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1: 1,5) [21].

Этиология заболевания окончательно не известна. Существует ряд предположений о том, что вызывает нестабильность генома, но до настоящего времени ни одно из них достоверно не доказано [1, 3]. Большинство авторов считают, что при ХМЛ родоначальницами лейкозные клонов являются полипотентные стволовые клетки (ПСК). Это мнение базируется на pезультaтax

культивирования клеток костного мозга и цитогенетического исследования кроветворные клеток у больные XМЛ. Было показано, что Ph-xpoмocoмa содержится во всех типах миелоидных клеток и в некоторых субпопуляциях лимфоцитов. C этими данными согласуются результаты исследования распределения глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) у гетерозиготные по этому ферменту больные XМЛ. Было выявлено, что некоторые Ph-негaтивные В-лимфоцитарные линии, полученные от пациентов с ХМЛ, принадлежат к лейкозному клону, поскольку содержат один вариант фермента Г6ФДГ. Эти результаты являются подтверждением многоступенчатости развития лейкозов и позволяют выделить при XМЛ 2 фазы: 1) поражение ПСК, приводящее к ее патологической пролиферации; 2) образование Р^+)-хромосомы1 в клетках-потомках ПСК [5, 6].

В здоровых клетках протеин АБЬ находится в ядре, где жестко контролируется его шрозпнкпназная активность. Домен ЗНЗ является естественным блокатором активности тирознншшазы, при его удалении из клетки или изменении расположения активность тнрозпнкпназьт увеличивается. Б клетках больных ХМЛ белок ВСК-АВ11 находится в цитоплазме в постоянно актпвнрованом состоянии [64]. Исследования показали, что белок ВС11-АВ]1 характеризуется онкогенноп активностью по отношению к кроветворным клеткам, пнгабпрует апоптоз и активирует пролиферацию лейкозных клеток [57, 94]. Также известно, что активность белка ВСК-АВЬ может стимулировать образование активных форм кислорода, обладающих мутагенными свойствами, и пнгнбпроватъ механизмы репарашш ДНК [59, 87, 138, 143]. Все вышеперечпсленное приводит к нестабильности генома, которая проявляется мутадпямн, дополнительными хромосомными аберрациями (ДХА), изменением числа кошш гена ВСК-АВЬ, что, в свою очередь, может рассматриваться в качестве генетического маркера прогрессии заболевания в продвинутые фазы ХМЛ, является отражением высокого уровня

В истории клинической практики до внедрения в качестве терапии а-интерферонов и ингибиторов тирозинкиназ обнаружение дополнительные

хромосомных аберраций связывали c прогрессированием болезни и последующей быстрой гибелью больных. Применение ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в терапии ХМЛ позволило достигнуть оптимальных ответов у большей части пациентов, и поэтому факт развития ДХА соответственно требовал дополнительного анализа.

Около 10-12% больных ХФ ХМЛ в дебюте имеют различные хромосомные перестройки помимо Ph-хромосомы, среди которых выделяются вариантные транслокации, не оказывающие негативного влияния на клиническое течение ХМЛ [39, 93, 96]. C развитием заболевания соотношение меняется, достигая 80% при бластном кризе [116].

«Истинные» ДХА встречаются лишь у 5% больных и делятся на «значимые» и «незначимые». Наиболее часто в продвинутых фазах ХМЛ встречаются «хромосомные перестройки большого пути». Дополнительные хромосомные аберрации, редко встречающиеся в фазе акселерации и бластном кризе ХМЛ, например, t (3;12), t (4;6), t (2;16) и t (1;21), названы ДХА «малого пути» [100, 101]. Имеются данные, что ДХА «большого пути» предопределяют худший прогноз болезни, чем «малого пути» [66, 73].

«Значимые» аберрации: изохромосома 17 (i(17)(q10)), трисомия 8 и 19 хромосомы, дополнительная Ph-хромосома (+der(22)t(9;22)(q34;q11)), 6 «незначимых» дополнительных хромосомных аберраций (-7, -17, +17, +21 и -Y) и структурная перестройка t(3;21)(q26;q22), выявлены F. Мйе1шап et а1. в 1976 году [100]. Предложенная авторами классификация, основывалась исключительно на частоте выявления дополнительных хромосомных аберраций. Впоследствии анализировалось влияние ДХА на течение заболевания.

Исследователи немецкой группы (German CML Study IV) впервые выполнили ретроспективный анализ влияния ДХА на ОВ [58]. Проанализированы данные 1151 пациента с хроническим миелолекозом, из них на момент диагностики 3,6% (п = 41) имели дополнительные хромосомные аберрации. При медиане наблюдения 5,3 года у пациентов с «незначимыми» и «значимыми» ДХА 5-летняя ОВ составила 96% и 53% соответственно, а выживаемость без прогрессии 96% и 50%.

В исследовании О.Ю. Виноградовой и соавт. продемонстрировано, что 5-летняя ОВ у пациентов с дополнительными аномалиями составляет 80%, при этом у 86% больных в хронической фазе регистрируется цитогенетическая резистентность, что статистически достоверно ниже, чем у пациентов без ДХА [7].

В pекoмендaцияx Еигореап Ьеикет1а№1 (ЕЬК) 2013 года и Российского национального гематологического общества (РНГО) 2015 года присутствие ДХА в дебюте заболевания рассматривается как предупреждение. Выявление дополнительных аномалий в Р^+) клетках на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ 1-2 поколения расценивается как неудача лечения [56]. Некоторые авторы считают, что ДХА в дебюте заболевания также являются неблагоприятным прогностическим признаком. [79, 132]. Выявление ДХА на фоне таргетной терапии -признак прогрессии, неблагоприятный прогностический фактор [18, 113, 114].

В 5-10% случаев ХМЛ встречаются клональные цитогенетические аномалии в РЬ-негативные клеткax, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на течение заболевания в случае отсутствия признаков миелодисплазии, кроме аномалии 7 хромосомы (моносомия 7 и del(7q)). [27, 52, 91]. При наличии РЬ-негативные ДХА у пациентов с цитопенией, появлении признаков дисплазии в костном мозге, рекомендовано гистологическое исследование костного мозга.

Клиническое течение ХМЛ подразделяют на три фазы, соответствующие степени прогрессии: xpoничеcкую фазу, фазу акселерации и фазу бластного криза. Хроническая фаза - начальная стадия ХМЛ, устанавливается при отсутствии фазы акселерации и фазы бластного криза, выявляется более чем в 80% случаев первичной диагностики. Пеpеxoд ХМЛ из одной фазы в другую определяется на основании критериев Еигореап LeukemiaNet (ELN) и ВОЗ, представленные в таблице 1.1. Наиболее часто в настоящее время в клинической практике применяются критерии ELN. Классификация ВОЗ, предложенная в 2008 году, отличается от классификации ЕЬК количеством бластов в периферической крови и костном мозге, а также отсутствием в ниx дополнительные xpoмocoмныx аберраций [28, 139].

Таблица 1.1 — Критерии фазы акселерации и бластного криза

Классификация [27] Классификация БОЗ [139]

Фаза эксЕлерацнБ Фаза аксЕПЕра£нин

(цднн ИЗ ЕЕрЕЧИСЛЕННЬэф

15-29% оюстныкепетр:: 15-23% &юстнык ел ет □::

£ П€рНОЕрГГНС1-:0и 15:СЕН Е СН рИО ЕрШНСЕЭИ е£ОЕИ

п'нпи кечлеоьс ь:озге; п-'сшн ыктеоьс ь:озге;

сумт БпаиоЕ и прсашепоциг-ЗЕ еолнчвстео оозофилаз евроен^ЭО^: персшстчпталцаЕ

(при этом слэстое <30%); трсмссщггсшенпя

еолнчвстео аазафнггаз е вдоен >21Ж.: -¿100 >: КУ'Ул кпитрозгоовдпоз

трсмБощтгапегшя <103 к Ю^л; >1000 х 10'''л.

не связанная с терапией нн связанные с. черализй;

^-ЕЕЛиление раз1[Е;:сЕ сглезенкн

тт прйтштш н-а пгазшп^-р ^

цитогЕнепгчБСЕНЕ прпз:-:аЕИ

клохальнэн гЕолкщии

Еластныв крнз Властный крпз.

(цднн кз ЕЕргтаспЕнньэ^

наличие е пери ф ЕрнчесЕои наличие е пери ф ернчесеон краЕН

Ерозн ИЛИ Е :нстжш МПБГ2: или е кист:-:о1[ 1[озге >20%

> 30% йлэяжык: = леток; властных клеток;

появление ЗЕСтрамед^'ти^рнык пояЕленпе ЭЕстр ¡шедршярноп

пнфшльтрисЕ олэстнык елвток Ёласгаоп пролиферации;

ИШЫПИЕ рчаГ/. ИЛИ СКОПЛЕНИЯ

сластов е трепа;-: о он □ ^таге

еоетного- мюега

1.2. Современные принципы терапии ХМЛ

Современное представление о принципах терапии и прогнозе у больные ХМЛ сформировалось за последнее десятилетие.

Разработка таргетных препаратов — ингибиторов тирозинкиназ, началась после изучения молекулярных дефектов, возникающих при хроническом миелолейкозе. В 2001 году внедрен в клиническую практику ингибитор тирозинкиназ иматиниб — препарат целенаправленного действия, который влияет непосредственно на молекулу химерного белка БСЯ-АБЬ и позволяет блокировать каскад внутриклеточных реакций, лежащих в основе развития патологических процессов при ХМЛ, ингибировать активность РООБЯ и С-К1Т киназ[63]. Иматиниб препятствует конформационным изменениям, необходимым для его активации, в том числе перемещению «активационной петли» (А-петли), связываясь с неактивной формой ВСК-АБЬ[129]. В настоящее время данный препарат является стандартом терапии для большинства пациентов.

Препараты второго поколения ИТК (ИТК2) — дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб показали свою эффективность при резистентности или непереносимости иматиниба. ИТК2 более специфичны, за счет чего активнее блокируют мутантные и не мутантные формы протеина р210.

Химическая структура нилотиниба представляет собой модификацию иматиниба, но с большей аффинностью, из-за улучшения пространственного взаимодействия с молекулой БСЯ-АБЬ. Данный препарат в 50 раз сильнее ингибирует свободный тип белка ВСТАВЬ, чем иматиниб. Нилотиниб не влияет, либо влияет несущественно на другие известные протеинкиназы (включая белки семейства Src), кроме киназ, имеющих эфриновые рецепторы, К1-рецепторы1 и рецепторы к факторам роста тромбоцитов. При концентрации нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз происходит угнетение протеинкиназ данного типа[14, 148].

Дазатиниб, имея отличную от иматиниба химическую структуру, связывается с другим регионом АТФ-связывающего кармана и блокирует активную форму ВСК-

ABL. Препарат в 325 раз эффективнее иматиниба, и в 16 раз - нилотиниба [116, 141]. Различная чувствительность мутантных клонов к их воздействию объясняется отличиями в химической структуре нилотиниба,дазатиниба и иматиниба.

Бозутиниб, являясь ингибитором киназ семейства Src (в т. ч. Src, Lyn и Hek), блокирует как активную, так и не активную форму онкопротеина BCR-ABL. Профиль его токсичности значительно благоприятнее по сравнению с другими ИТК2, так как препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit. Также бозутиниб ингибирует ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин-киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином, рецепторы тирозинкиназ с-Fms, EphA и В, киназы семейства ErbB, семейства Axl, Тес. Эффективность препарата примерно в 200 раз выше, чем иматиниба [119, 125].

Терапия ИТК позволила значительно увеличить продолжительность жизни, снизить частоту прогрессии заболевания и улучшить качество жизни пациентов с ХМЛ [20, 63, 78, 82, 112, 118]. Итальянская исследовательская группа GIMEMA в 2013 году опубликовала результаты трех проспективных многоцентровых исследований по 8-летнему наблюдению 559 больных с ХФ ХМЛ, получавших терапию иматинибом. Общая выживаемость составила 85%, выживаемость без прогрессирования — 84%, бессобытийная выживаемость составила 55% и выживаемость без неудачи — 66% [38].

Имеется достаточное количество сообщений о меньшей эффективности иматиниба по сравнению с ИТК2 [33, 122].

В рандомизированном исследовании LASOR(« = 191) показано преимущество переключения на нилотиниб в сравнении с эскалацией дозы иматиниба. Ключевым вопросом было преимущество переключения на ИТК 2 по сравнению с повышением дозы иматиниба у пациентов ХФ ХМЛ с субоптимальным ответом. К 6 месяцам терапии зафиксировано большее число случаев BCR-ABL < 1% (52,1%) по сравнению с эскалацией доз иматиниба (29,5%), как и достигжение большоего молекулярного ответа (31,3 и 11,6% соответственно) [50].

Применение ИТК2 в 1-й линии терапии продолжает демонстрировать преимущества по сравнению с иматинибом. Исследование ЕМЕБТпё показало, что благоприятный фактор прогноза по длительной выживаемости - ранний молекулярный ответ (уровень ВСК-АБЬ <10% к 3 месяцам терапии ИТК). На терапии нилотинибом (600 мг) в сравнении с иматнибом (400 мг) можно достигнуть значительно больше ранних молекулярных ответов (91 уб 67%). При терапии нилотинибом в дозе 600 мг и 800 мг в сравнении с иматинибом в дозе 400 мг значительно меньшее количество больных прогрессирует в фазу акселерации и бластный криз— 3,2, 2,1 и 6,7% соответственно. При этом отмечено увеличение сердечно-сосудистых побочных реакций на лечении нилотинибом по сравнению с иматинибом. В динамике нарастания выше указанных лекарственных реакций не зафиксировано, хотя отмечалось их возникновение и на 3-4-й годы наблюдения [126].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Власова Юлия Юрьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, K.M. Федеральные клинические рекомендащш по диагностике и терапии хронического млел о лейкоза /K.M. Абдулкадыров,

A. О, Абдуллаев, Л.Б, Авдеева и со авт.; под руководством акад.

B.Г. Савченко // Вестник гематологии. — 2013. — Т. № 3. — С. 4-41.

2. Абдулкадыров, К.М, Рекомешащш по диагностике и терашш хронического мнелолепкоза /K.M. Абдулкадыров, А.Г, Туркпна, Н.Д. Хорошко, — СПб,,

3. Абдулкадыров, K.M. Хронический мпелолепкоз / K.M. Абдулкадыров,

C.С, Бессмельцев, O.A. Рукавицын. — СПб,: Специальная литература,

4. Афанасьев, Б.В. Результаты различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых / Б.В. Афанасьев II Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2011. — Т. 6, № I. —

5. Афанасьев, Б.В. Грануломоноцптопоэз при острых лейкозах и бластном кризе (клннпко-лабораторные сопоставления): дпс. ... д-ра мед. наук /

6. Афанасьев, Б.В. Родоначальные кроветворные клетки человека Б.В.Афанасьев, В, А. Алмазов. — Л.: Наука, Ленинградское отделение,

7. Виноградова, О.Ю, Влияние различных хромосомных аномашш в Ph-позптпвных клетках костного мозга на течение хронического миел о лейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ / О.Ю, Виноградова, Е,А, Асеева, А.В, Воронцова и соавт. // Онкогематологпя. — 2012.. — Т, 4. — С. 24—34.

8. Воробьев, A.II. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза A.II. Воробьев, K.M. Абдулкадыров, Н.Д. Хорошко, —М., 2011. — С. 53.

9. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием

пакетов STATISTICA и EXCEL: Учебное пособие / Э.А. Вуколов. — 2-е изд., пспр, п доп. — М.: ФОРУМ. 2008. — С. 464-511.

10. Горбунова, A.B. Прогностическое значение мол екуляр н о - генетич еских характеристик у больных хрошгческпм мпелолейкозом при аллогенной транс ппантацпп гемопоэшческих стволовых клеток: автореф, дне, ... канд. бпол. наук/А.В. Горбунова. —СПб., 2014, —С. 12, 14, 16.

11. Горюнова, E.H. Течение хронического мне л о лейкоз а у пациента с панрезпетентной мутацией T315I в фазе акселерации. Всегда ли необходима аллогенная трансплантация костного мозга при мутации ТЗ151? E.H. Горюнова, Е.Г. Ломана, Ю.А. Алексеева и соавт. // Клиническая онкогематолопгя. Фундаментальные исследования п клиническая практика. — 2009. — Т. 2, № 1. — С. 11-13.

12. Куликов, С,М. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяцпонного исследования 2009-2012 гт С.М, Куликов, О.Ю, Виноградова, Е Ю, Челышева и соавт. // Терапевтический архив, — 2014. — Т, 86, № 7. — С. 24—30,

13. Куцев, C.II. Амплпфпкацпя гена BCR-ABL у пациентов с хроническим миепотхдным лейкозом, рефрактерных к пматгшпбу / С.II. Куцев, С. В, Мор данов // Онкогематолопгя. — 2009. — № 3. — С, 23-26.

14. Куцев, С.IL Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического мпелолейкоза / C.II. Куцев, М,В, Вельченко// Клиническая онкотематологня. — 2008. — Т, 1, № 3. — С. 190-199.

15. Ломана, Е.Г, Длительное течение заболевашгя у больного хроническим мпелолейкозом с мутацией T315I гена BCR-ABL, Кппшгческое наблюдение н обзор литературы , Е.Г. Ломана, Е.Г. Романова, E.H. Горюнова и соавт. Н Клиническая онкотематологня. — 2010. — Т. 3, № 4. — С. 375-378.

16. Любимова, Л,С. HLA — идентичная транс мантацпя костного мозга в первой хронической фазе хрошгческого миело лейкоза в раннпе сроки заболевашгя или длительная терашгя пншбпторамп шрозпнкгшаз /

Л. С Любимова, Л .А. Кузьмина, Е.С. Урнова и соавт. // Гематология и грансфузполопш. — 2012. — Т. 57, № 3. — С. 9-10.

17. Маркелов, O.A. Алгоритм построения моделей логистической регрессии при малом объеме данных / O.A. Маркелов, Б.П. Смирнов // Известил СПбГЭТУ «ЛЭТТ1», специальный выпуск —2010. —Вып. 1. — С. 32-36.

18. Мартынкевпч, II.C. Дополнительные хромосомные аберрации у больных хроническим мпелолепкозом / U.C. Маргынкевнч, Е.Р, Мачюлайтене,

B.Ю. Удальева и соавт. // Гематология и трансфузпологпя. — 2007. — Т. 52, №2. —С. 28-35.

19. Слесарчук, O.A. Эффективность инфузип донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенной транс плантации гемопоэтических стволовых кпеток / О.А, Слесарчук, Е.В. Бабенко, Е.В. Семенова и соавт. // Терапевтический архив. — 2013. — №7. — С. 30.

20. Туркпна, А.Г. Эффективность тератш пмагннпба мезплатом (гливеком) в хронической фазе мне ло лейкоз а / А. Г, Туркпна, Н.Д, Хорошко, Г. А. Дружков а и соавт. // Терапевтический архив. — 2003. — Т. 75, № 8. —

C. 62-67.

21. Туркпна, А,Г. Российский регистр по лечению хронического миелопдного лейкоза в руттшноп клинической практике: итога многолетней работы А.Г. Туркпна, А.Ю. Зарпцкпп, В.А, Шуваев и соавт. // Эффективная фармакотерапия. —2015. —№ 10. —С. 8-13.

22. Фоминых, М,С. Прогнозирование эффективности таргетнои тератш на основании биологических характеристик хронического мпелолейкоза: дне, .., канд. мед. наук/М.С. Фоминых. —СПб,, 2016. — С. 78-81.

23. Челышева, Е.Ю. Муташш кпназного домена гена BCR-ABL при хроническом млело лейкозе / Е.Ю. Челышева, О. А, Шухов, О. В. Лазарева н соавт. // Онкогемагологпя. — 2012. — Т. 5, № 1. — С. 13-21.

24. Шухов О, А. Молекулярная и шггогенетпческая характеристика Ph-позигнвного клона у больных хроническим млело лейкозом при длительном

воздействии ингибиторов тпрозпнкпназ: автореф, дне. ... канд, мед, наук О.A, IHvxoB. — M.. 2015, —С. 19-21.

25. Ahn? J.S, Coexisting with Clonal Evolution and BCR-ABL Mutant in CML Patients Treated with Second-generation Tyrosine Kinase Inhibitors Predict the Discrepancy of in vitro Drug Sensitivity / IS. Ahn, Y.K, Kim, S.R. Lee et al. // Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 42, № 1. — P. 37^41.

26. Barrett, A.J. The role of stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemiain the 21st century / A.J. Barrett S, Ito // Blood.— 2015 May 21. — Vol. 125, №21. — P. 3230-3235.

27. Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane et al. H JCO. — 2009. — Vol. 27, № 35. — P, 6041-6051,

28. Baccarani, M, Review Article European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 / M. Baccarani, M.W. Deininger, G. Rosti et al. // Blood. — 2013. — Vol. 122, № 6, — P, 872-884.

29. Baccarani, M. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia / M. Baccarani, F. Pane, G. Saglio // Haematologica, — 200S, — Vol. 93, № 2. — P. 161-169.

30. Baccarani, M, Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M, Baccarani, S. Pileri, J.-L. Steegmann et al.; o.b.o.t.E.G.W. Group // Annals of Oncology. — 2012, — Vol.23, suppi. 7.—P. 72-77.

31. Barnes, D.J, Bcr-Abl expression levels determine the rate of development of resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia i D.J. Barnes, D. Palaiologou, E, Panousopoulou et al. // Cancer Res, — 2005. — Vol. 65. — P, 8912-8919,

32. BoscheLLi, D.H. Synthesis and Src kinase inhibitory activity of 2-phenyl- and 2-thienyl - 7 -phenylaminothieno [3,2- b] pyridine-6 - с arb onitrile s / D.H. Boschelli, B. Wu, A.C. Barrios Sosa et al. // J. Med. Chem. — 2005 Jun 2. — Vol. 48, № 11. —P. 3891-3902.

33. Bradeen, H.A, Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-3 54825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations / H.A. Bradeen, C.A. Eide, T, O'Hare etal. //Blood. —2006 Oct 1. — Vol. 108, № 7. — P. 2332-2338.

34. Branford, S. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate-binding region of BCR ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph positive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib (STI571) resistance / S. Branford, Z. Rudzki, S. Walsh et al. // Blood. — 2002 May 1. — Vol. 99, № 9. — P. 3472-3475.

35. Branford, S. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis/ S. Branford, Z. Rudzki, S. Walsh et al. // Blood, — 2003. — Vol. 102, № 1. — P, 276-283.

36. Branford, S. Chronic Myeloid Leukemia: Molecular Monitoring in Clinical Practice / S. Branford ii ASH Educ. Progr, B. — 2007. — Vol. 1. — P. 376-383.

37. Burger, H, Imatinib mesylate (STI571) is a substrate for the breast cancer resistance protein (BCRP)/ABCG2 drug pump / H. Burger, H. van Tol, A.W, Boersma et al. ii Blood. — 2004, — Vol. 104. — P. 2940-2942.

38. Castagnetti, F. Frontline treatment with imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase: a very long-term analysis by the GIMEMA CML Working Party / F, Castagnetti, G. Gugliotta, M, Breccia et al. // Blood. — 2013. — Vol. 122. — P. 258 (abstr 258).

39. Castagnetti, F. Deletions of the derivative chromosome 9 do not influence the response and the outcome of chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with imatinib mesylate: GIMEMA CML working party analysis I F. Castagnetti; N. Testoni; S. Luatti et al. ii J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, № 16.—P. 2748-2754.

40. Corbin, A, S . Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571 / A. S. Cor bin, E. Buchdunger, F.Pascal et al. // J. Biol. Chem. — 2002, — Vol. 277, — P, 32214-32219,

41. C orb in, A.S. Several Bcr-Abl kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib / A.S. Corbin, P. Rosee, E.P. Stoffregenetal.//Blood,—2003, —Vol. 101, № 11. — P. 4611-4614.

42. Cornelison, A.M, Dasatinib combined with Interferon-alfa induces a complete cytogenetic response and major molecular response in a patient with chronic myelogenous leukemia harboring the T315I BCR-ABL 1 mutation / A.M, Cornelison, M.A. Welch, C. Koller et al. // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. — 2011 Jun. — Vol. 11, Suppl 1. — P, SI 11-113.

43. Coites, J. Four-Year (Yr) Foliow-Up Qf Patients {Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response / J. Coites, A, Hochhaus, D.W, Kim eft at. //Blood. —2013. —Vol. 122, — P, 653,

44. Coites, J. Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate after TKI failure in patients with chronic-phase CML with T315I mutation / J. Cortes, J.H. Lipton, D. Rea et al. //Blood. — 2012. — Vol, 120, — P. 2573-2580,

45. Coites, J. Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors / J.Cortes, E. Jabbour, H. Kantarjian et al. // Blood. — 2007,— Vol, 110.— P, 4005^011.

46. Coites, J. Clonal evolution in chronic myelogenous leukemia i J. Cortes, M.E. O'Dwyer // Hematol. Oncol, Clin. N. Am. — 2004. — Vol. 18, № 3,— P, 671-684.

47. Coites, J.E. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias / J.E. Coites, H. Kantarjian, N.P, Shah et al. // N. Engl. J, Med, — 2012. — Vol, 367, № 22, — P. 2075-2088.

48. Coites, J E. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias / J E. Cortes, D.W. Kim, J. Piniiia-Ibarz et al. // The New England journai of medicine. — 2013. — Vol. 369. — P. 1783-1796.

49. Coites, J E. Ponatinib In Patients (pts) With Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph-ALL) Resistant Qi Intolerant To Dasatinib Or Nilotinib, Or With The T315I BCR-ABL Mutation: 2-Year Follow-Up Of The PACE Trial i J.E. Cortes, D.W. Kim, J. Pinilla-Ibarz et al // Blood. —2013. —Vol. 122, —P. 650.

50. Coites, J. Switching to Nilotinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Cluonic Phase with Sub optimal Cytogenetic Response on Imatinib: Results from the LASOR Tril / J. Coites et al. // Proc ASH2013. — Abstract 95,

51. Dai, Y, A Bcr/Abl-odependent, Lyn-dependent form of imatiinib mesylate (STI-571) resistance is associated with altered expression of Bcl-2 / Y.Dai, M. Rahmani, S J. Corey et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol, 279. — P, 34227-34239.

52. Deininger, M. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in philadelphia chromosome-negative cells/ M, Deininger, J.Cortes, R Paquette et al. // Cancer. — 2007.— Vol. 110, Ne 7 —P. 1509-1519.

53. Deininger, M. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained suivi val and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CMLCP) treated with imatinib / M. Deininger, S.G, O Brien, F. Guilhot et al. // Blood. — 2009. — Vol. 114, № 22. — P. 462.

54. Deininger, M.W. Detection of ABL kinase domain mutations with denaturing high-performance liquid chromatography / M.W. Deininger, L. McGreevey, S. Willis et al. // Leukemia. — 2004. — Vol. 18, № 4. — P. 864-871.

55. Donato, N.J. BCR-ABL independence and LYN kinase over expression in cluonic myelogenous leukemia cells selected for resistance to ST1571 / N.J. Donato, J.Y. Wu, J. Stapley et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 690-69S,

56. Druker, B.J. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for clironic myeloid leukemia / B.J, Druker, F. Guilhot, S,G. O'Brien et al.; IRIS Investigators if N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355. — P. 2408-2417,

57. Druker, B.J, Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells / B.J. Druker, S, Tarnura, E. Buchdunger et al. // Nat, Med, — 1996. — Vol. 2, — P, 561-566,

58. Fabarius, A. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV / A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus et al. // Blood. — 2011. — Vol, 118, № 26, — P, 6760-6769.

59. Fernandes, M.S. BCR-ABL promotes the frequency of mutagenic single-strand annealing DNA repair / M.S. Fernandes, M.M. Reddy, J.R, Gonneville et al. // Blood.—2009.— Vol. 114,—P. 1813-1819.

60. Gambacorti-Passerini, C.B. Molecular mechanisms of resistance to imatinib in Philadelphia-chromosome-positive leukaemias / C.B. Gambacorti-Passerini, R.H, Gunby, R. Piazza et al. ii Lancet Oncol. — 2003. — Vol, 4, — P, 75-85,

61. Giles, F.J. MK-0457, a novel kinase inhibitor, is active in patients with clironic myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia with the T315I BCR-ABL mutation / F.J. Giles, J. Cortes, D. Jones et al. /7 Blood. — 2007. — Vol. 109. — P,500-502

62. Golas, J.M, SKI-606, a 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice / J.M. Golas, K. Arndt, C. Etienne et al. // Cancer Res. — 2003 Jan 15. — Vol. 63, № 2. — P. 375-381.

63. Goldman, J. Clironic myeloid leukemia advances in biology and new approaches to treatment / J. Goldman, J. Melo // N. Engl. J. Med, — 2003. — Vol. 349. — P, 1451-1464.

64. Goldman, J. BCR-ABL in chronic myelogenous leukemia — how does it work? / J. Goldman, J. Melo // Acta Haematol. — 2008 . — Vol. 119, — P . 212-217.

65. Gorre, M.E. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification ! M.E. Gone. M. Mohammed, K, Ellwood et al. // Science. — 2001. — Vol. 293. — P. 876-880.

66. Hasford, J. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group / J. Hasford, M. Pfirnnann, R. Hehlmann et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 199S, — Vol. 90. — P. 850-858.

67. Hochhaus, A, Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy / A. Hochhaus, S.Kreil, A. S. Cor bin et al. // Leukemia.— 2002.— Vol. 16, № 11, —P. 2190-2196.

68. Holyoake, T, Isolation of a highly quiescent subpopulation of primitive leukemic cells in chronic myeloid leukemia / T. Holyoake, X. Jiang, C. Eaves et al. // Blood. — 1999. — Vol. 94. — P, 2056-2064.

69. Holyoake, T.L. Primitive quiescent leukemic cells from patients with clironic myeloid leukemia spontaneously initiate factor-independent growth in vitro in association with up-regulation of expression of interleukin-3 / T.L. Holyoake, X. Jiang, H G. Jorgensen et al. // Blood. — 2001. — Vol. 97. — P. 720-728.

70. Houghton, P.J. Imatinib mesylate is a potent inhibitor of the ABCG2 (BCRP) transporter and reverses resistance to topotecan and SN-38 in vitro / P.J. Houghton, G.S. Germain, F.C. Haiwood et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 2333-2337.

71. Hughes, T. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: Review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results / T. Hughes, M. Deininger, A. Hochhaus et al. // Blood. — 2006. — Vol. 108, № 1. — P. 28-37.

72. Ilander, M, Induction of sustained deep molecular response in a patient with chronic-phase T3151-mutated chronic myeloid leukemia with interferon-a monotherapy / M. Iland er, P. Koskenvesa, S. Herne sniemi et al. // Leuk Lymphoma. — 2014 Apr. — Vol. 55, № 4, — P. 934-937.

73. Italian. Cooperative Study Group On Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia // New England Journal of Medicine. — 1994.— Vol. 330, N* 12. — P. 820-825.

74. Itonaga, H. Successful treatment of a chronic-phase T-3151-inutated chronic myelogenous leukemia patient with a combination of imatinib and interferonalfa / H. Itonaga, H. Tsushima, T. Hata et al. // Int. J. Hematol. — 2012. — Vol. 95. — P. 209-213,

75. Jabbour, E. Characteristics and outcomes of patients with clnonic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy/ E. Jabbour, H. Kantarjian, D. Jones et al. il Blood. — 2008. — Vol. 112, № 1. — P, 53-55.

76. Jabbour, E. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate / E. Jabbour, H, Kantarjian, D. Jones et al. f! Leukemia. — 2006. — Vol. 20. — P, 1767-1773.

77. Jakob, R.E. Conformational disturbance in Abl kinase upon mutation and deregulation /R.E. Jakob, T,P, Dumitrescu, J. Zhang et al. il Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2009. — Vol 106, №5 —P. 1386-1391.

78. Kantarjian, H. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia / Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A, et al. il N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 645-652.

79. Kantarjian, H, Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival / Kantarjian H., Smith T., McCredie K. et al. il Blood. — 1985. — Vol. 66, Ne 6. — P. 13261335.

80. Kantarjian, H. Nilotinib in Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL. N / H. Kantaijian, F.Giles, L. Wunderle et al .il Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 2542-2551.

81. Kantarjian, H.M. Enestnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology / H.M, Kantarjian, D.W. Kim, S. Issaragrisil et al. — Chicago, Illinois, June 1-5, 2012, — Abstract 1676, 2012.

82. Kantarjian, H,M. Imatinib mesylate therapy in newly diagnosed patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogeno us leukemia: high incidence of early complete and major cytogenetic responses /H.M. Kantarjian, J.E. Cortes, S. O^Brien et al.//Blood. —2003.—Vol. 101,—P. 97-100.

83. Kantarjian, H.M. New Insights into the Pathophysiology of Chronic Myeloid Leukemia and Imatinib Resistance, Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia / H.M. Kantarjian, M. Talpaz, F. Giles et al. // Ann Intern, Med. — 2006. — Vol, 145, № 12, — P. 913-923.

84. Khorashad, J.S. The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to imatinib / J.S. Khorashad, M. Anand, D. Marin et al. // Leukemia, — 2006, — Vol. 20, № 4. — P, 658-663.

85. Khorashad, J,S. Finding of Kinase Domain Mutations in Patients With Cluonic Phase Clironic Myeloid Leukemia Responding to Imatinib May Identify Those at High Risk of Disease Progression / J.S. Khorashad, H. de Lavallade, J.F. Apperley et al, Ii JCO, — October 10, 2008. — Vol. 26, № 29. — P. 48064813.

86. Konig, H. Enhanced BCR-ABL kinase inhibition does not result in increased inhibition of downstream signaling pathways or increased growth suppression in CML progenitors / H. Konig, M. Holtz, H. Modi et al. // Leukemia. — 2008. — Vol. 22. —P. 748-755,

87. Koptyra, M. BCRABL kinase induces self-mutagenesis via reactive oxygen species to encode imatinib resistance / Koptyra M, Falinski R., Nowicki M.O. et al. // Blood. — 2006, — Vol. 108, — P. 319-327.

88. Krauth, M.-T. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily/ M.-T. Krauth, S, Herndlhofer, M.-T. Schmook et al. // Haematologica. — 2011, —Vol. 96, № 1, —P. 163-166.

89. Lange, T. The quantitative level of T315I mutated BCR-ABL predicts for major molecular response to second-line nilotinib or dasatinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia / T. Lange, T. Ernst, F.X. Gruber et al. // Haematologica. — 2013 May. — Vol. 98, №5. — P. 714-717.

90. Lavallade, H. Interferon-alpha or homoharringtonine as salvage treatment for chronic myeloid leukemia patients who acquire the T315I BCR-ABL mutation/ H. Lavallade, J.S. Khorashad, H.P, Davis et al. // Blood. — 2007. — Vol. 110. — P, 7.

91. Lee, S.E. The long-term clinical implications of clonal chromosomal abnormalities in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate / S.E. Lee, S.Y. Choi, J.H. Bang et al. // Cancer Genet. — 2012. — Vol. 205. № 11. — P, 563-571.

92. Lee, T,S, Molecular basis explanation for imatinib resistance of BCR-ABL due to T315I and P-loop mutations from molecular dynamics simulations/ T.S.Lee, S.J. Potts, H. Kantarjian et al. // Cancer. — 2008, — Vol. 112. — P. 1744-1753.

93. Luatti, S. Additional chromosomal abnormalities in Philadelphia-positive clone: Adverse prognostic influence on frontline imatinib therapy: A GIMEMA Working Party on CML analysis / S. Luatti, F. Castagnetti, G. Marzocchi et al. // Blood. —2012 —Vol. 120, № 4, —P. 761-767.

94. Lugo, T.G, Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products / T.G. Lugo, A,M. Pendergast, A,J. Muller et al. // Science. — 1990, — Vol. 247. — P, 1079-1082,

95. Mahon, F.X. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance /F.X, Mahon, M.W. Deininger, B. Schultheis et al. 7 Blood. — 2000, — Vol. 96. — P, 1070-1079,

96. Marzocchi, G. Variant Philadelphia translocations: Molecular-cytogenetic characterization and prognostic influence on frontline imatinib therapy, a GIMEMA working paity on CML analysis G, Marzocchi, F. Castagnetti. S. Luatti et al. // Blood. —2011. — Vol. 117, Ne 25. — P. 6793-6800.

97. Mauro, M, J. B,M. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance tc imatinib (START-C)/ M. J. B.M, Mauro, F. Cervantes, J.H. Lipton et al. h Journal of Clinical Oncology. — 2008. — Vol. 26< 15S (May 20 Supplement)). — P, 1.

98. Mian, A.A. PF-i 14, a Novel Selective Pan BCR, ABL Inhibitor Targets JM T315] and Suppress Models Of Advanced Ph- ALL / A.A, Mian, A. Rafiei. A. Metodieva et al, // Blood.— November 15, 2013.— Vol. 122, №21.— P, 3907

99. Miething, C. The Bcr-Abl mutations T315I and Y253H do not confer a growth advantage in the absence of imatinib / C. Miething, S, Feihl, C. Mugler et al. h Leukemia, — 2006. — Vol. 20, — P. 650-657.

100. Mitelman, F, Non-random karyotypic evolution in chronic myeloid leukemia F. Mitelman, G. Le van, P.G. Nilsson et al. 7 International Journal of Cancer. — 1976, — Vol. 18, № 1. — P. 24-30.

101. Mitelman F, The Cytogenetic Scenario of Chronic Myeloid Leukemia F. Mitelman // Leukemia & Lymphoma, — 1993. — Vol. 11, № 1. — P, 11-15.

102. Morgan, D.O. The cell cycle: principles of control /D.O. Morgan// New science press. — 2007. — 297 p.

103. Nagar, B. Crystal Structures of the Kinase Domain of c-Abl in Complex with the Small Molecule Inhibitors PD173955 and Imatinib (STI-571)/ B. Nagar, W,G, Bornmann, P, Pellicena et al. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62. — P, 4236-4243,

104. Nicolini, F.E. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the

French intergroup of CML (Fi-LMC GROUP) / F.E. Nicolini, S. Conn, Q,-H. Le et al. // Leukemia, — 2006, — Vol. 20, № 6. — P. 1061-1066.

105, Nicolini, F. The BCR-ABL T315I mutation compromises survival in clironic phase chronic myelogenous leukemia patients resistant to tyrosine kinase inhibitors, in a matched pair analysis F, Nicolini, A,R, Ibrahim, S. Soverini et al. // Haeniatologica. — 2013 Oct, — Vol. 98, № 10, — P, 1510-1516.

106, Nicolini, F, Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I B CR- ABL mutated leukemia s Brief report Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCR-ABL mutated Leukemias/ F, Nicolini, G. Basak, S. Soverini et al. // Blood, — 2011, — Vol. 118, №20. — P. 56975700,

107, Nicolini, F.E. Epidemiological study on survival of clironic myeloid leukemia (CML) and Ph- acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients with BCR-ABL T315I mutation/ F.E, Nicolini, M J. Mauro, G. Martinelli et al.// Blood.— 2009. — Vol. 114, № 26. — P. 5271-5278.

108, Nicolini, F.E, The impact of Ponatinib versus allogeneic Stem Cell Transplant (SCT) on Outcomes in Patients with Clironic Myeloid Leukemia (CML) oi Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia {Ph- ALL) with the T315I Mutation , F.E. Nicolini, G.W. Basak, D.-W, Kim et al. // Abstract 480, 57th Annual Meeting ASH, 2015,

109, Nicolini, F.E. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML (Fi(phi)-LMC GROUP) / F.E. Nicolini, S. Corm, Q.H. Lê et al. // Leukemia. — 2006 Jun. — Vol. 20, № 6, — P, 1061-1066,

HO. O'Hare, T. Di vitro activity of Ber-Abi inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants / T. O'Hare, D.K, Walters, E. P. Stoffregen et al.// Cancer Res.— 2005,— Vol. 65. — P. 4500—4505.

111. O'Brien, S. Chronic myelogenous leukemia, version 1.2015/ S. O'Brien, J.P, Radich, C.N. Abboud et al. // J. Natl. Compr. Cane, Netw. — 2014 Nov. — Vol. 12, № 11. — P. 1590-1610.

112. O'Brien, S,G, Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia/ S,G. O'Brien, F. Guilhot, R,A. Larson et al. //N. Engl. J. Med, — 2003. — Vol. 348. — P. 9941004.

113. O'Dwyer, M.E. Clonal evolution and lack of cytogenetic response are adverse prognostic factors for hematologic relapse of chronic phase CML patients treated with imatinib mesylate/ ME, O'Dwyer. M.J. Mauro, C. Blasdel et al.// Blood.—2004,— Vol. 103, N° 2. —P. 451^155.

114. O'Dwyer, M.E. The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML / M.E. O'Dwyer, M,J. Mauro, G. Kurilik et al. //Blood. —2002, — Vol. 100, № 5, — P. 1628-1633.

115. O'Hare, T. AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I Mutant and Overcomes Mutation-Based Resistance/ T. O'Hare, W.C. Shakespeare, X. Zhu et al. // Cancer Cell. — 2009. — Vol. 16,

116. O'Hare, T. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS- 354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants / T. O'Hare, D.K, Walters, E.P. Stoffregen et al. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P. 4500-4505.

117. Ottmann, O.G. ABL001, a Potent, Allosteric Inhibitor of BCR-ABL, Exhibits Safety and Promising Single- Agent Activity in a Phase I Study of Patients with CML with Failure of Prior TXI Therapy / O.G, Ottmann, G, Aiimena, D.J, DeAngelo et al. —Abstract 138, 57th Annual Meeting ASH, 2015.

118. Peggs K. Imatinib mesylate — the new gold standard for treatment of cluonic myeloid leukemia / K. Peggs, S. Mackinnon 7 N. Engl, J. Med. — 2003.— Vol. 348. — P, 1048-1050.

119. Puttini, M. In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abi inhibitor, against imatinib-resistant Bcr-Abl+ neoplastic cells / M. Puttini, A.M, Coluccia, F. Boscheln et al. // Cancer Res. — 2006 Dec I. — Vol. 66, № 23. — P. 1131411322. Epub 2006 Nov 17,

120. Quintas-Cardama, A. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, S. O'Brien et al. // Journal of Clinical Oncology.— 2007.— Vol. 25, № 25. — P. 3908-3914.

121. Quintas-Cardama, A, Homoharrlngtoniue, omacetaxiine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa 2009 / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes // Cancer. — 2009. — Vol. 115. — P. 5382-5393.

122. Quintas-Cardama, A. Nilotinib therapy in chronic myelogenous leukemia/ A. Quintas-Cardama, J. Cortes // Drugs Today (Bare), — 2007 Oct. — Vol. 43, № 10. — P. 691-702.

123. Quintas-Cardama, A. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia / A. Quintäs-Cardama, H.M. Kantarjian, J.E. Cortes // Cancer Control, —2009 Apr. — Vol. 16, № 2. — P. 122-131.

124. Redaelli, S. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR. ABL mutants / S. Redaelli, R. Piazza. R. Rostagno et al. // J. Clin. Oncol, — 200S, — Vol. 27, № 3. — P. 468^171.

125. Remsing Rix, L.L. Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells / L.L. Remsing Rix, U, Rix, J, Coiinge et al. //Leukemia, — 2009 Mar. — Vol. 23, № 3. — P. 477^485.

126. Saglio, G, ENESTnd Update: Nilotinib (NIL) vs Imatinib (IM) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) and the Impact of Early Molecular Response (EMR) and Sokal Risk at Diagnosis on Long-Term Outcomes / G. Saglio, A. Hochhaus, T.P. Hughes et al. — Proc. ASH 2013; Abstract 92,

127. Sattler, M. The BCR ABL tyrosine kinase induces production of reactive oxygen species in hematopoietic cells / M. Sattler, S. Verma, G. Shrikhande et al. //

128. Sawyers, C.L. Chronic myeloid leukemia / C.L. Sawyers //N. Engl. J. Med.—

129. Schindler, T. Structural Mechanism for STI-571 Inhibition of Abelson Tyrosine Kinase / T. Schindler, W. Bornmann, P. Pellieena et al. // Science. — 2000. —

130. Shah, N.P. Sequential Abl kinase inhibitors therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency / N,P, Shah, B.J. Scaggs, S. Branford et al. // J, Clin. Invest. — 2007, — Vol. 117, — P. 2562131, Shah, N.P, Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal

resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia / N.P, Shah, J.M. Nie oll, B. Nagar et al. //

132, Sokal, J. Prognostic significance of additional cytogenetic abnormalities at diagnosis of Philadelphia chromosomes-positive chronic granulocytic leukemia / J. Sokal, G. Gomez, M. Baccarani et al. // Blood. — 1988. — Vol. 72, №J.-

133, Sorel, N. Double-Gradient—Denaturing-Grad i ent Gel Electrophoresis for Mutation Screening of the BCR-ABL Tyrosine Kinase Domain in Cluonic Myeloid Leukemia Patients / N. Sorel, F . Chazelas, A. Brizard et al,// Clin. Chem. —

134, Soverini, S. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Cluonic Myeloid Leukemia / S. Soverini, S. Colarossi, A. Gnani et al. h

135, Soverini, S. Unraveling the complexity of tyrosine kinase inhibitor-resistant populations by ultra-deep sequencing of the BCR-ABL kinase domain/

S. Soverini, C. De Benedittis, K. Machova Polakova et ai. Il Biood. —August 29, 2013, —Voi. 122, № 9. — P. 1634-1648.

136. Soverini, S. Denaturing-HPLC-based assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib/ S. Soverini, G. Martinelli, M. Amabiie et al. Ii Clin. Chem. — 2004, — Vol. 50, № 7. — P, 1205-1213.

137. Soverini, S. ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with up-front cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood of progression to blast crisis and shorter survival: a study by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia / S. Soverini, G. Martinelli, G, Rosti et al. // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 41004109.

138. Stoklosa, T. BCRABL inhibits mismatch repair to protect from apoptosis and induce point mutations I T. Stoklosa, T. Porplawski, M, Koptyra et al. // Cancer

Res. —2008. —Vol, 68 —P, 2576-2580.

139. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and

Lymphoid Tissues/ S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L.Harris.— Lyon: I ARC Press, 2008.

140. Talpaz, M. Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias / M. Talpaz, N. P. Shall, H. Kantarjian et al.// N. Engl. J. Med.— 2006, — Vol. 354. — P. 2531-2541.

141. Tokarski, J.S. The structure of dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants / J.S. Tokarski, J.A. Newitt, C.Y. Chang et al. Ii Cancer Res. — 2006. — Vol. 66. — P. 5790-5797.

142. Turkina, A.G. PF-114 Mesylate, a Novel Third Generation ATP-Competitive BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor: First Safety and Efficacy Data from a Phase I Study in Patients with CML with Failure of Prior TKI Therapy / A.G, Turkina, Shukhov O., ChelyshevaE. et al.//Blood.— 2017.— Vol. 130, —P. 895,

143, van der Kuip, H, Imatinib mesylate (STI571) prevents the mutator phenotype of Bcr-Abl in hematopoietic cell lines / H, van der Kuip, A. Moehring, L. Wohlbold et al. // Leuk. Res, — 2004, — Vol. 28. — P. 405^108.

144, Velev, N. Stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia resistant to tyrosine kinase inhibitors with BCR-ABL kinase domain mutation T315I / N.Velev, J.Cortes, R, Champ lin et al.// Cancer, — 2010,— Vol, 116, — P, 3631-3637,

145, Vivante, A. High-tliroughput, sensitive and quantitative assay for the detection oi BCR-ABL kinase domain mutations / A, Vivante, N. Amariglio, M. Koren-Michowitz et al. // Leukemia. — 2007. — Vol, 21, № 6. — P. 1318-1321.

146, Von Bubnoff, N. BCR-ABL resistance screening predicts a limited spectrum oi point mutations to be associated with clinical resistance to the ABL kinase inhibitor nilotinib (AMN107) / N. Von Bubnoff, P.W, Manley, J. Mestan et al. h Blood, —2006, — Vol. 10S, — P, 1328-1333.

147, Wei, G. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib., or imatinib / G. Wei, S. Rafiyath, D. Liu // Journal of Hematology & Oncology. — 2010,— Vol, 3, № 1—P. 47.

148, Weisberg, E. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl/ Weisberg E., Manley P.W,, Breitenstein W. et al.// Cancer Cell.— 2005,—Vol, 7.—P. 129-141.

149, Weisberg, E. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL / E. Weisberg, P. Manley, J. Mestan et al. // Br, J, Cancer. — 2006. — Vol. 94. — P, 1765-1769,

150, Wongboonma, W. A single-tube allele specific-polymerase chain reaction to detect T315I resistant mutation in clironic myeloid leukemia patients/ W, Wongboonma, W. Thongnoppakhun, C.U. Auewarakul // J. Hematol. Oncol, — 2011 Feb 8. — Vol, 4. — P. 7.

151, Xu, L P, Allogeneic stem ceil transplantation for patients with T315I BCR-ABL mutated chronic myeloid leukemia / L.P. Xu, Z.L. Xu, X.H. Zhang et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2016. — Vol. 22, № 6. — P. 1080-1086.

152. Ze.clner, J.F. The evolution of treatment strategies for patients with chronic myeloid leukemia relapsing after allogeneic bone marrow transplantation: Can tyrosine kinase inhibitors replace donor lymphocyte infusions / J.F. Zeidner, M. Zahurak, G.L. Rosner et al. // Leuk, Lymphoma. — 2015. — Vol. 56, № 1. — P, 123-134.