pH-индуцируемое образование покоящихся форм микобактерий и роль аденилатциклазы в их реактивации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Кудыкина, Юлия Константиновна
- Специальность ВАК РФ03.01.04
- Количество страниц 133
Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кудыкина, Юлия Константиновна
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. МЕХАНИЗМЫ ВЫЖИВАНИЯ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS H37RV
В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА.
Стратегии выживания, используемые М. tuberculosis в клетках хозяина.
Гены вирулентности у М. tuberculosis.
Взаимодействие с сигнальными сетями хозяина.
1.2 ПОКОЯЩЕЕСЯ СОСТОЯНИЕ МИКОБАКТЕРИЙ И ЛАТЕНТНОСТЬ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ
ИНФЕКЦИИ.
Покоящееся состояние бактерий и модели получения ПФ In vitro.
Покоящееся состояние и модели туберкулеза на животных.
Молекулярные механизмы состояния покоя.
Молекулярные механизмы реактивации ПФ бактерий.
Роль покоя в латентном туберкулезе.
1.3. АДАПТАЦИЯ МИКОБАКТЕРИЙ К КИСЛЫМ УСЛОВИЯМ pH СРЕДЫ.
Чувствительность и адаптация бактерий к кислому стрессу.
Проблемы, связанные с кислыми условиями среды.
Защита и репарация в кислых условиях среды.
Защелачивание периплазмы.
Цитоплазматическая и наружняя мембраны как «кислотные» барьеры.
Защита цитоплазмы при кислом стрессе.
Метаболизм и регуляция цитоплазматического pH.
Ионы Na+ и регуляция внутриклеточного pH.
Системы кислотоустойчивости.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Выращивание бактериальных культур.
2.2. Подсчет общего числа клеток.
2.3. Микроскопические исследования.
2.4. Оценка культивируемости клеток.:.
2.5. Реактивация «некультивируемых» клеток.
2.6. Включение радиоактивной метки.
2.7. Определение внутриклеточного уровня АТФ и цАМФ.
2.8. Изучение чувствительности клеток к действию стрессовых факторов.
2.9. Фракционирование морфологически дистинктных клеток.
2.10. Определение содержания ионов аммония в клетках и культуральной жидкости.
2.11. Высокоэффективная жидкостная хроматография.
2.12. Выделение клеточных экстрактов.
2.13. Электрофорез и иммуноблоттинг клеточных экстрактов.
2.14. Выделение и очистка РНК.
2.15. ПЦР в реальном времени.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. рН-ИНДУЦИРУЕМОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ПОКОЯЩИХСЯ ФОРМ МИКОБАКТЕРИЙ.
3.1.1. Адаптация микобактерий (М. smegmatls и М. tuberculosis) к слабо-кислым условиям pH среды.
3.1.2. Образование овоидных форм микобактериями (М. smegmatis и М. tuberculosis) при снижении pH среды в пост-стационарной фазе.
3.1.3. Участие генов hip и devR в адаптации клеток М. smegmatis к закислению среды роста.
3.2. БИОХИМИЧЕСКАЯ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПФ МИКОБАКТЕРИЙ.
3.2.1. Микроскопия клеток микобактерий при рН-индуцируемом переходе в покоящееся состояние.
3.2.2. Культивируемость КОК микобактерий.
3.2.3. Метаболическая активность и устойчивость к повреждающим факторам.
3.2.4. Инфекционный потенциал покоящихся форм МТБ.
3.3. МЕХАНИЗМ РЕАКТИВАЦИИ ПОКОЯЩИХСЯ ФОРМ М. SMEGMATIS
ПОД ВЛИЯНИЕМ ВЕЩЕСТВ ЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ.
3.3.1. Факторы реактивации липидной природы.
3.3.2. Механизм действия СНЖК на клетку при реактивации.
3.3.3. Роль аденилатциклазы в реактивации ПФ М. smegmatis СНЖК.
3.3.4. Связь реактивации ПФ под действием СНЖК с белками Rpf.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биохимия», 03.01.04 шифр ВАК
Роль гистоноподобного белка HLp в процессе образования и реактивации покоящихся форм Mycobacterium smegmatis2010 год, кандидат биологических наук Анучин, Алексей Максимович
"Некультивируемые" формы бактерий Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium tuberculosis и их биохимическая характеристика2006 год, кандидат биологических наук Салина, Елена Геннадьевна
Покоящиеся формы бактерий рода Mycobacterium: получение, биохимические факторы реактивации2004 год, кандидат биологических наук Шлеева, Маргарита Олеговна
Особенности биохимии и физиологии покоящихся микобактерий2021 год, доктор наук Шлеева Маргарита Олеговна
Роль системы токсин-антитоксин vapBC в формировании состояния покоя Mycobacterium smegmatis2014 год, кандидат наук Демидёнок, Оксана Игоревна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «pH-индуцируемое образование покоящихся форм микобактерий и роль аденилатциклазы в их реактивации»
Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, каждый третий человек на Земле латентно инфицирован возбудителем туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis (МТБ), но до сих пор единого понимания природы латентного состояния и механизмов, посредством которых оно регулируется, не существует. Известно, что клетки МТБ могут сохраняться в организме человека в течение длительного периода времени в особом физиологическом, нерепликативном (покоящемся) состоянии (Arend & van Dissel, 2002; Flynn & Chan, 2001; Gupta et al; Soper & Amberson, 1938). Покоящиеся клетки МТБ, которые являются, как полагают многие авторы, причиной латентного туберкулеза, до сих пор не были изолированы из тканей хозяина, так как их количество в инфицированных органах или тканях может быть крайне мало (Hernandez-Pando et al, 2000). Кроме того, покоящиеся клетки микобактерий могут быть условно «некультивируемыми» (т.е. не способными образовывать колонии на плотной среде, в норме обеспечивающей рост вегетативных клеток), и поэтому не обнаруживаются при посевах клинических образцов (Biketov et al, 2000; de Wit et al, 1995; Dhillon et al, 2004; Khomenko & Golyshevskaya, 1984; McCune et al, 1956; McCune & Tompsett, 1956). Несмотря на длительную историю исследований МТБ in vitro и in vivo, явление покоя клеток микобактерий до сих пор остается во многом неизученным, что связано, в том числе, с отсутствием моделей in vitro, в которых .образовывались бы покоящиеся клетки микобактерий в достаточном для изучения количестве. Логично предположить, что покоящиеся формы могут быть получены в лабораторных культурах в условиях, имитирующих ситуацию в организме хозяина.
При попадании в организм микобактерии захватываются клетками иммунной системы - альвеолярными макрофагами. В активированных макрофагах микобактерии подвергаются воздействию активных форм кислорода, оксида азота, гидролитических ферментов лизосом, а также низких значений рН, но при этом полной гибели возбудителя туберкулеза не происходит (Rook et al, 2001). Более того, микобактерии способны выживать в условиях внутри макрофага (Deretic & Fratti, 1999) даже при рН 6.0 (Chakraborty et al, 1994; Sturgill-Koszycki et al, 1994; Xu et al, 1994). Поскольку вегетативные клетки микобактерий чувствительны к низким значениям рН (Rao et al, 2001), вероятно, некоторые захваченные фагоцитами клетки могут перейти в состояние низкой метаболической активности или покоя. Действительно, после размножения МТБ в макрофагах имел место переход клеток в .«некультивируемое» состояние, реактивация из которого могла осуществляться только в жидкой среде (Biketov et al, 2000).
Таким образом, можно предположить, что снижение рН играет роль в процессах перехода клеток МТБ в состояние покоя. Для подтверждения этого предположения необходимы эксперименты in vitro, моделирующие переход микобактерий в покоящееся состояние в этих условиях. Кроме того, при изучении адаптации вегетативных клеток к стрессам и их перехода в пост-стационарных культурах в состояние покоя целесообразно также учитывать скорость, с которой клетки бактерий подвергаются неблагоприятным внешним воздействиям. Так, в модели перехода микобактерий в нерепликативное состояние в условиях гипоксии (модель Вэйна) было показано, что быстрое истощение кислорода в культуре приводило к гибели большинства клеток МТБ, в то время как постепенное развитие гипоксии способствовало их переходу в покоящееся состояние без утраты культивируемости (Wayne & Lin, 1982). Аналогично показанному в модели Вэйна, мы могли ожидать переход МТБ в состояние покоя при постепенном снижении рН среды.
Одним из наиболее важных аспектов, касающихся латентности туберкулеза, является изучение причин спонтанной активизации латентной формы туберкулеза с появлением жизнеспособных клеток возбудителя в органах и тканях.
Ранее в данной лаборатории было обнаружено, что клетки микобактерий секретируют в среду культивирования белок (Rpf), который позволяет реактивировать покоящиеся клетки и стимулирует размножение вегетативных клеток (Kaprelyants et al, 1996; Votyakova et al, 1994).
Однако, для реализации Rpf -зависимой активации покоящихся клеток МТБ, очевидно, необходимо наличие стартовой концентрации Rpf, синтез которого в покоящихся клетках, очевидно, отсутствует. Нельзя исключить, что в этих условиях индуктором реактивации являются другие более простые факторы, являющиеся продуктом метаболизма микобактерий. Однако до сих пор такие индукторы не обнаружены. Известно, что МТБ, будучи в организме, используют липиды хозяина в качестве источника углерода (Miner et al, 2009). Поэтому поиск индукторов реактивации липидной природы нам представлялся перспективным.
На основании изложенных данных были сформулированы следующие цели и задачи данного исследования.
Цели и задачи работы. Целями данного исследования являлись изучение ответа микобактерий (M. smegmatis и M. tuberculosis) к постепенно развивающемуся кислотному стрессу, с акцентом на возможность формирования покоящихся клеток с измененной морфологией, а также поиск низкомолекулярных индукторов реактивации ПФ липидной природы. В соответствии с целями были поставлены следующие задачи:
1. Изучить возможность образования ПФ М. smegmatis и М. tuberculosis в условиях постепенного снижения рН окружающей среды в стационарной фазе.
2. Провести микробиологическую и биохимическую характеристики полученных форм бактерий.
3. Осуществить поиск новых индукторов реактивации ПФ микобактерий липидной природы и выявить механизмы их действия.
Научная новизна работы. В настоящей работе впервые обнаружено, что адаптация микобактерий М. smegmatis и М. tuberculosis в условиях плавного снижения рН приводит к образованию специализированных форм микобактерий, которые представлены укороченными овоидными формами с утолщенной клеточной стенкой. По сохранению жизнеспособности, устойчивости к повреждающим воздействиям, особенностям строения овоидные формы дикого штамма М. smegmatis и М. tuberculosis могут быть отнесены к покоящимся формам бактерий.
Модель рН-индуцируемого образования НК клеток с участием возбудителя туберкулеза - бактерии М. tuberculosis, разработанная в ходе настоящего исследования, • представляет особый интерес и может считаться уникальной, поскольку в мировой литературе до сих пор не упоминалось о возможности образования «некультивируемых» клеток (НК) М. tuberculosis в условиях постепенного закисления в пост-стационарной фазе. Кроме того, было показано, что такие формы обладают инфекционным потенциалом in vivo.
Впервые найдено, что свободные ненасыщенные жирные кислоты (СНЖК) и цАМФ в низких концентрациях являются факторами реактивации НК М. smegmatis.
В ходе настоящей работы впервые было установлено участие мембраносвязанной аденилатциклазы М. smegmatis MSMEG4279 в процессе реактивации микобактерий жирными кислотами.
Впервые предложена схема, в которой реактивация НК М. smegmatis под действием СНЖК осуществляется с помощью цАМФ - зависимого синтеза белков Rpf. Практическая значимость работы. Полученная модель является хорошим инструментом для изучения механизмов образования ПФ микобактерий, оценки активности генов, вовлеченных в процесс перехода микобактерий в латентное состояние. С другой стороны, полученные покоящиеся клетки микобактерий могут быть использованы для тестирования новых антибактериальных препаратов, эффективных для ингибирования реактивирующихся ПФ микобактерий, персистирующих в организме хозяина.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на следующих научных конференциях: IV съезд микробиологов Узбекистана, Ташкент, 2008; IV международная молодежная школа-конференция, Москва, 2008; Зй Европейский конгресс микробиологов (РЕМЭ), Гётеборг, Швеция, 2009; Конференция Европейского общества молекулярных биологов (ЕМВО), Барселона, Испания, 2010; Зя Конференция Европейского общества молекулярных биологов (ЕМВО), Вена, Австрия, 2011. Проект «Биологическая система для тестирования новых соединений против латентного туберкулеза», выполненный в рамках данного исследования, был поддержан Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (конкурс У.М.Н.И.К.).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК, и 5 тезисов в материалах конференций.
Связь работы с государственными программами. Работа была поддержана программой РАН «Молекулярная и клеточная биология», ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы ГК №14.740.11.0246 и №14.740.11.1056.
Похожие диссертационные работы по специальности «Биохимия», 03.01.04 шифр ВАК
Транскриптомика Mycobacterium tuberculosis в состоянии покоя и подходы к инактивации покоящихся клеток2020 год, доктор наук Салина Елена Геннадьевна
Особенности белкового состава и факторы поддержания жизнеспособности покоящихся форм микобактерий2020 год, кандидат наук Трутнева Ксения Александровна
Покоящиеся формы неспорообразующих бактерий: свойства, разнообразие, диагностика2010 год, доктор биологических наук Мулюкин, Андрей Львович
Изучение механизмов действия белка Rpf - фактора реактивации покоящихся форм актинобактерий2011 год, кандидат биологических наук Никитушкин, Вадим Дмитриевич
Биохимические и иммунологические свойства белков семейства Rpf - факторов роста: Micrococcus luteus и Mycobacterium tuberculosis2004 год, кандидат биологических наук Казарьян, Константин Александрович
Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кудыкина, Юлия Константиновна
выводы
1. Адаптация микобактерий М. smegmatis и М. tuberculosis к условиям постепенного снижения рН среды приводит к образованию покоящихся форм, способных к реактивации in vitro.
2. Полученные формы характеризуются измененной морфологией, «некультивируемостью» на плотных средах, низким уровнем метаболизма и повышенной устойчивостью к стрессовым воздействиям (антибиотики, температура). Покоящиеся формы М. tuberculosis способны к реактивации in vivo, вызывая заболевание туберкулезом у зараженных мышей.
3. Свободные ненасыщенные жирные кислоты (СНЖК) и цАМФ, экзогенно добавленные в концентрациях 2-10 мкМ и 0.05 - 3.0 мМ, соответственно, стимулируют реактивацию покоящихся клеток М. smegmatis.
4. Мутантный штамм М. smegmatis с делетированным геном аденилатциклазы MSMEG4279 (ААс) утрачивает способность к реактивации под действием олеиновой кислоты, но сохраняет способность к реактивации под действием цАМФ.
5. Штамм М. smegmatis с гиперэкспрессией гена аденилатциклазы MSMEG4279 не способен образовывать «некультивируемые» покоящиеся формы.
6. Введение олеиновой кислоты в среду реактивации увеличивает уровень экспрессии гена rpfA и снижает уровень экспрессии гена rpfF М. smegmatis, участвующих в реактивации покоящихся форм.
7. Предложена схема, в которой экзогенные СНЖК связываются с мембранной аденилатциклазой микобактерии, что приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ, увеличению уровня экспрессии генов rpfA и реактивации покоящихся форм М. smegmatis.
Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кудыкина, Юлия Константиновна, 2011 год
1. Abdel Motaal A, Tews I, Schultz JE, Under JU (2006) Fatty acid regulation of adenylyl cyclase Rv2212 from Mycobacterium tuberculosis H37Rv. FEBS J 273(18): 4219-4228
2. Abramovitch RB, Rohde KH, Hsu FF, Russell DG aprABC: a Mycobacterium tuberculosis complex-specific locus that modulates pH-driven adaptation to the macrophage phagosome. Mol Microbiol 80(3): 678-694
3. Ahearn JM, Fearon DT (1989) Structure and function of the complement receptors, CR1 (CD35) and CR2 (CD21). Adv Immunol 46: 183-219
4. Ahmed S, Booth IR (1983) The effect of beta-galactosides on the protonmotive force and growth of Escherichia coli. J Gen Microbiol 129(8): 2521-2529
5. Anand PK, Kaul D (2003) Vitamin D3-dependent pathway regulates TACO gene transcription. Biochem Biophys Res Commun 310(3): 876-877
6. Andrutis KA, Fox JG, Schauer DB, Marini RP, Murphy JC, Yan L, Solnick JV (1995) Inability of an isogenic urease-negative mutant stain of Helicobacter mustelae to colonize the ferret stomach. Infect Immun 63(9): 3722-3725
7. Anuchin AM, Goncharenko AV, Demina GR, Mulyukin AL, Ostrovsky DN, Kaprelyants AS The role of histone-like protein, Hip, in Mycobacterium smegmatis dormancy. FEMS Microbiol Lett 308(2): 101-107
8. Anuchin AM, Mulyukin AL, Suzina NE, Duda VI, El-Registan Gl, Kaprelyants AS (2009) Dormant forms of Mycobacterium smegmatis with (distinct morphology. Microbiology 155(Pt 4): 10711079
9. Arcus VL, Rainey PB, Turner SJ (2005) The PIN-domain toxin-antitoxin array in mycobacteria. Trends Microbiol 13(8): 360-365
10. Arend SM, van Dissel JT (2002) Evidence of endogenous reactivation of tuberculosis after a long period of latency. J Infect Dis 186(6): 876-877
11. Armitige LY, Jagannath C, Wanger AR, Norris SJ (2000) Disruption of the genes encoding antigen 85A and antigen 85B of Mycobacterium tuberculosis H37Rv: effect on growth in culture and in macrophages. Infect Immun 68(2): 767-778
12. Arruda S, Bomfim G, Knights R, Huima-Byron T, Riley LW (1993) Cloning of an M. tuberculosis DNA fragment associated with entry and survival inside cells. Science 261(5127): 1454-1457
13. Athmann C, Zeng N, Kang T, Marcus EA, Scott DR, Rektorschek M, Buhmann A, Melchers K, Sachs G (2000) Local pH elevation mediated by the intrabacterial urease of Helicobacter pylori cocultured with gastric cells. J Clin Invest 106(3): 339-347
14. Atrih A, Foster SJ (1999) The role of peptidoglycan structure and structural dynamics during endospore dormancy and germination. Antonie Van Leeuwenhoek 75{A)'. 299-307
15. Av-Gay Y, Everett M (2000) The eukaryotic-like Ser/Thr protein kinases of Mycobacterium tuberculosis. Trends Microbiol 8(5): 238-244
16. Bai G, Schaak DD, McDonough KA (2009) cAMP levels within Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium bovis BCG increase upon infection of macrophages. FEMS Immunol Med Microbiol 55(1): 68-73
17. Bang IS, Kim BH, Foster JW, Park YK (2000) OmpR regulates the stationary-phase acid tolerance response of Salmonella enterica serovar typhimurium. J Bacteriol 182(8): 2245-2252
18. Baronofsky JJ, Schreurs WJ, Kashket ER (1984) Uncoupling by Acetic Acid Limits Growth of and Acetogenesis by Clostridium thermoaceticum. Appl Environ Microbiol 48(6): 1134-1139
19. Beatty WL, Rhoades ER, Ullrich HJ, Chatterjee D, Heuser JE, Russell DG (2000) Trafficking and release of mycobacterial lipids from infected macrophages. Traffic 1(3): 235-247
20. Beck F, Yegian D (1952) A study of the tubercle bacillus in resected pulmonary lesions. Am Rev Tuberc 66(1): 44-51
21. Betts JC, Lukey PT, Robb LC, McAdam RA, Duncan K (2002) Evaluation of a nutrient starvation model of Mycobacterium tuberculosis persistence by gene and protein expression profiling. Mol Microbiol 43(3): 717-731
22. Bijlsma JJ, Lie ALM, Nootenboom IC, Vandenbroucke-Grauls CM, Küsters JG (2000) Identification of loci essential for the growth of Helicobacter pylori under acidic conditions. J Infect Dis 182(5): 1566-1569
23. Blokpoel MC, Murphy HN, O'Toole R, Wiles S, Runn ES, Stewart GR, Young DB, Robertson BD (2005) Tetracycline-inducible gene regulation in mycobacteria. Nucleic Acids Res 33(2): e22
24. Blumberg HM, Leonard MK, Jr., Jasmer RM (2005) Update on the treatment of tuberculosis and latent tuberculosis infection. JAMA 293(22): 2776-2784
25. Boon C, Dick T (2002) Mycobacterium bovis BCG response regulator essential for hypoxic dormancy. J Bacteriol 184(24): 6760-6767
26. Boshoff HI, Myers TG, Copp BR, McNeil MR, Wilson MA, Barry CE, 3rd (2004) The transcriptional responses of Mycobacterium tuberculosis to inhibitors of metabolism: novel insights into drug mechanisms of action. J Biol Chem 279(38): 40174-40184
27. Boyd DA, Cvitkovitch DG, Bleiweis AS, Kiriukhin MY, Debabov DV, Neuhaus FC, Hamilton IR (2000) Defects in D-alanyl-lipoteichoic acid synthesis in Streptococcus mutans results in acid sensitivity. J Bacteriol 182(21): 6055-6065
28. Britton RA, Powell BS, Court DL, Lupski JR (1997) Characterization of mutations affecting the Escherichia coli essential GTPase era that suppress two temperature-sensitive dnaG alleles. J Bacterial 179(14): 4575-4582
29. Britton RA, Powell BS, Dasgupta S, Sun Q, Margolin W, Lupski JR, Court DL (1998) Cell cycle arrest in Era GTPase mutants: a potential growth rate-regulated checkpoint in Escherichia coli. Mol Microbiol 27(4): 739-750
30. Brown JL, Ross T, McMeekin TA, Nichols PD (1997) Acid habituation of Escherichia coli and the potential role of cyclopropane fatty acids in low pH tolerance. Int J Food Microbiol 37(2-3): 163173
31. Butler D (2000) New fronts in an old war. Nature 406(6797): 670-672
32. Calcott PH, Postgate JR (1972) On substrate-accelerated death in Klebsiella aerogenes. J Gen Microbiol 70(1): 115-122
33. Caldon CE, March PE (2003) Function of the universally conserved bacterial GTPases. Curr Opin Microbiol 6(2): 135-139
34. Castanie-Cornet MP, Penfound TA, Smith D, Elliott JF, Foster JW (1999) Control of acid resistance in Escherichia coli. J Bacteriol 181(11): 3525-3535
35. Chaisson RE, Slutkin G (1989) Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 159(1): 96-100
36. Chakraborty P, Sturgill-Koszycki S, Russell DG (1994) Isolation and characterization of pathogen-containing phagosomes. Methods Cell Biol 45: 261-276
37. Chan J, Fan XD, Hunter SW, Brennan PJ, Bloom BR (1991) Lipoarabinomannan, a possible virulence factor involved in persistence of Mycobacterium tuberculosis within macrophages. Infect Immun 59(5): 1755-1761
38. Chang YY, Eichel J, Cronan JE, Jr. (2000) Metabolic instability of Escherichia coli cyclopropane fatty acid synthase is due to RpoH-dependent proteolysis. J Bacteriol 182(15): 4288-4294
39. Chao MC, Rubin EJ Letting sleeping dos lie: does dormancy play a role in tuberculosis? Annu Rev Microbiol 64: 293-311
40. Chapman JS, Bernard JS (1962) The tolerances of unclassified mycobacteria. I. Limits of pH tolerance. Am RevRespirDis 86: 582-583
41. Chatterjee D, Hunter SW, McNeil M, Brennan PJ (1992) Lipoarabinomannan. Multiglycosylated form of the mycobacterial mannosylphosphatidylinositols. J Biol Chem 267(9): 6228-6233
42. Chen H, Richardson AE, Rolfe BG (1993) Studies of the Physiological and Genetic Basis of Acid Tolerance in Rhizobium leguminosarum biovar trifolii. Appl Environ Microbiol 59(6): 1798-1804
43. Cheville AM, Arnold KW, Buchrieser C, Cheng CM, Kaspar CW (1996) rpoS regulation of acid, heat, and salt tolerance in Escherichia coli 0157:H7. Appl Environ Microbiol 62(5): 1822-1824
44. Chitale S, Ehrt S, Kawamura I, Fujimura T, Shimono N, Anand N, Lu S, Cohen-Gould L, Riley LW (2001) Recombinant Mycobacterium tuberculosis protein associated with mammalian cell entry. Cell Microbiol 3(4): 247-254
45. Christensen SK, Gerdes K (2003) RelE toxins from bacteria and Archaea cleave mRNAs on translating ribosomes, which are rescued by tmRNA. Mol Microbiol 48(5): 1389-1400
46. Chua J, Deretic V (2004) Mycobacterium tuberculosis reprograms waves of phosphatidylinositol 3-phosphate on phagosomal organelles. J Biol Chem 279(35): 36982-36992
47. Clemens DL, Lee BY, Horwitz MA (2000) Deviant expression of Rab5 on phagosomes containing the intracellular pathogens Mycobacterium tuberculosis and Legionella pneumophila is associated with altered phagosomal fate. Infect Immun 68(5): 2671-2684
48. Cohen-Gonsaud M, Barthe P, Bagneris C, Henderson B, Ward J, Roumestand C, Keep NH (2005) The structure of a resuscitation-promoting factor domain from Mycobacterium tuberculosis shows homology to lysozymes. Nat Struct Mol Biol 12(3): 270-273
49. Cohen-Gonsaud M, Keep NH, Davies AP, Ward J, Henderson B, Labesse G (2004) Resuscitation-promoting factors possess a lysozyme-like domain. Trends Biochem Sci 29(1): 710
50. Comstock GW, Livesay VT, Woolpert SF (1974) The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence. Am J Epidemiol 99(2): 131-138
51. Connell ND (1994) Mycobacterium: isolation, maintenance, transformation, and mutant selection. Methods Cell Biol 45: 107-125
52. Cotter PD, Gahan CG, Hill C (2001) A glutamate decarboxylase system protects Listeria monocytogenes in gastric fluid. Mol Microbiol 40(2): 465-475
53. Cox JS, Chen B, McNeil M, Jacobs WR, Jr. (1999) Complex lipid determines tissue-specific replication of Mycobacterium tuberculosis in mice. Nature 402(6757): 79-83
54. Crowle AJ, Dahl R, Ross E, May MH (1991) Evidence that vesicles containing living, virulent Mycobacterium tuberculosis or Mycobacterium avium in cultured human macrophages are not acidic. Infect Immun 59(5): 1823-1831
55. Csillag A (1961) Spore formation and 'dimorphism' in the mycobacteria. J Gen Microbiol 26: 97109
56. Culliton BJ (1992) Drug-resistant TB may bring epidemic. Nature 356(6369): 473
57. Cunningham AF, Spreadbury CL (1998) Mycobacterial stationary phase induced by low oxygen tension: cell wall thickening and localization of the 16-kilodalton alpha-crystallin homolog. J Bacteriol 180(4): 801-808
58. Curran TM, Lieou J, Marquis RE (1995) Arginine deiminase system and acid adaptation of .oral streptococci. Appl Environ Microbiol 61(12): 4494-4496
59. Daffe M, Draper P (1998) The envelope layers of mycobacteria with reference to their pathogenicity. Adv Microb Physiol 39: 131-203
60. Dass BK, Sharma R, Shenoy AR, Mattoo R, Visweswariah SS (2008) Cyclic AMP in mycobacteria: characterization and functional role of the Rv1647 ortholog in Mycobacterium smegmatis. J Bacteriol 190(11): 3824-3834
61. Davies AP, Dhillon AP, Young M, Henderson B, McHugh TD, Gillespie SH (2008) Resuscitation-promoting factors are expressed in Mycobacterium tuberculosis-infected human tissue. Tuberculosis (Edinb) 88(5): 462-468
62. De Koning-Ward TF, Robins-Browne RM (1995) Contribution of urease to acid tolerance in Yersinia enterocolitica. Infect Immun 63(10): 3790-3795de Man JC (1975) The probability of most probable numbers. European Journal of Applied Microbiology 1:67-68
63. Deretic V, Fratti RA (1999) Mycobacterium tuberculosis phagosome. Mol Microbiol 31(6): 16031609
64. Desjardin LE, Hayes LG, Sohaskey CD, Wayne LG, Eisenach KD (2001) Microaerophilic induction of the alpha-crystallin chaperone protein homologue (hspX) mRNA of Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol 183(18): 5311-5316
65. Devergne O, Emilie D, Peuchmaur M, Crevon MC, D'Agay MF, Galanaud P (1992) Production of cytokines in sarcoid lymph nodes: preferential expression of interleukin-1 beta and interferon-gamma genes. Hum Pathol 23(3): 317-323
66. Dhillon J, Lowrie DB, Mitchison DA (2004) Mycobacterium tuberculosis from chronic murine infections that grows in liquid but not on solid medium. BMC Infect Dis 4: 51
67. Dick T, Lee BH, Murugasu-Oei B (1998) Oxygen depletion induced dormancy in Mycobacterium smegmatis. FEMS Microbiol Lett 163(2): 159-164
68. Domenech P, Reed MB, Barry CE, 3rd (2005) Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance. Infect Immun 73(6): 3492-3501
69. Dubnau E, Chan J, Raynaud C, Mohan VP, Laneelle MA, Yu K, Quemard A, Smith'I, Daffe M (2000) Oxygenated mycolic acids are necessary for virulence of Mycobacterium tuberculosis in mice. Mol Microbiol 36(3): 630-637
70. Dussurget O, Rodriguez M, Smith I (1998) Protective role of the Mycobacterium smegmatis IdeR against reactive oxygen species and isoniazid toxicity. Tuber Lung Dis 79(2): 99-106
71. Dussurget O, Stewart G, Neyrolles O, Pescher P, Young D, Marchai G (2001) Role of Mycobacterium tuberculosis copper-zinc superoxide dismutase. Infect Immun 69(1): 529-533
72. Dutkiewicz R, Slominska M, Wegrzyn G, Czyz A (2002) Overexpression of the cgtA (yhbZ, obgE) gene, coding for an essential GTP-binding protein, impairs the regulation of chromosomal functions in Escherichia coli. Curr Microbiol 45(6): 440-445
73. Dutt AK, Stead WW (1993) Tuberculosis in the elderly. Med Clin North Am 77(6): 1353-1368
74. Edwards C (2000) Problems posed by natural environments for monitoring microorganisms. Mol Biotech noH 5(3): 211-223
75. Ehlers S (2009) Lazy, dynamic or minimally recrudescent? On the elusive nature and location of the mycobacterium responsible for latent tuberculosis. Infection 37(2): 87-95
76. Eichel J, Chang YY, Riesenberg D, Cronan JE, Jr. (1999) Effect of ppGpp on Escherichia coli cyclopropane fatty acid synthesis is mediated through the RpoS sigma factor (sigmaS). J Bacteriol 181(2): 572-576
77. Ernst JD (1998) Macrophage receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun 66(4): 1277-1281
78. Ferrari G, Langen H, Naito M, Pieters J (1999) A coat protein on phagosomes involved in the intracellular survival of mycobacteria. Cell 97(4): 435-447
79. Ferrero RL, Cussac V, Courcoux P, Labigne A (1992) Construction of isogenic urease-negative mutants of Helicobacter pylori by allelic exchange. J Bacteriol 174(13): 4212-4217
80. Fisher MA, Plikaytis BB, Shinnick TM (2002) Microarray analysis of the Mycobacterium tuberculosis transcriptional response to the acidic conditions found in phagosomes. J Bacteriol 184(14): 4025-4032
81. Flesselles B, Anand NN, Remani J, Loosmore SM, Klein MH (1999) Disruption of the mycobacterial cell entry gene of Mycobacterium bovis BCG results in a mutant that exhibits a reduced invasiveness for epithelial cells. FEMS Microbiol Lett 177(2): 237-242
82. Flynn JL, Chan J (2001) Tuberculosis: latency and reactivation. Infect Immun 69(7): 4195-4201
83. Foster JW (1993) The acid tolerance response of Salmonella typhimurium involves transient synthesis of key acid shock proteins. J Bacteriol 175(7): 1981-1987
84. Foster JW (1999) When protons attack: microbial strategies of acid adaptation. Curr Opin Microbiol 2(2): 170-174
85. Foster JW, Hall HK (1991) Inducible pH homeostasis and the acid tolerance response of Salmonella typhimurium. J Bacteriol 173(16): 5129-5135
86. Foster JW, Moreno M (1999) Inducible acid tolerance mechanisms in enteric bacteria. Novartis Found Symp 221: 55-69; discussion 70-54
87. Fox W, Ellard GA, Mitchison DA (1999) Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis 3(10 Suppl 2): S231-279
88. Gajiwala KS, Burley SK (2000) HDEA, a periplasmic protein that supports acid resistance in pathogenic enteric bacteria. J Mol Biol 295(3): 605-612
89. Gale EF, Epps HM (1942) The effect of the pH of the medium during growth on the enzymic activities of bacteria (Escherichia coli and Micrococcus lysodeikticus) and the biological significance of the changes produced. Biochem J 36(7-9): 600-618
90. Garbe T, Harris D, Vordermeier M, Lathigra R, Ivanyi J, Young D (1993) Expression of the Mycobacterium tuberculosis 19-kilodalton antigen in Mycobacterium smegmatis: immunological analysis and evidence of glycosylation. Infect Immun 61(1): 260-267
91. Garton NJ, Christensen H, Minnikin DE, Adegbola RA, Barer MR (2002) Intracellular lipophilic inclusions of mycobacteria in vitro and in sputum. Microbiology 148(Pt 10): 2951-2958
92. Gatfield J, Pieters J (2000) Essential role for cholesterol in entry of mycobacteria into macrophages. Science 288(5471): 1647-1650
93. George HA, Chen JS (1983) Acidic Conditions Are Not Obligatory for Onset of Butanol Formation by Clostridium beijerinckii (Synonym, C. butylicum). Appl Environ Microbiol 46(2): 321-327
94. George HA, Johnson JL, Moore WE, Holdeman LV, Chen JS (1983) Acetone, Isopropanol, and Butanol Production by Clostridium beijerinckii (syn. Clostridium butylicum) and Clostridium aurantibutyricum. Appl Environ Microbiol 45(3): 1160-1163
95. Ghosh J, Larsson P, Singh B, Pettersson BM, Islam NM, Sarkar SN, Dasgupta S, Kirsebom LA (2009) Sporulation in mycobacteria. Proc Natl Acad Sci USA 106(26): 10781-10786
96. Giebel JD, Carr KA, Anderson EC, Hanna PC (2009) The germination-specific lytic enzymes SleB, CwlJ1, and CwlJ2 each contribute to Bacillus anthracis spore germination and virulence. J Bacteriol 191(18): 5569-5576
97. Gill WP, Harik NS, Whiddon MR, Liao RP, Mittler JE, Sherman DR (2009) A replication clock for Mycobacterium tuberculosis. Nat Med 15(2): 211-214
98. Glickman MS, Jacobs WR, Jr. (2001) Microbial pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis: dawn of a discipline. Cell 104(4): 477-485
99. Gollop N, March PE (1991) A GTP-binding protein (Era) has an essential role in growth rate and cell cycle control in Escherichia coli. J Bacteriol 173(7): 2265-2270
100. Gordon AH, Hart PD, Young MR (1980) Ammonia inhibits phagosome-lysosome fusion In macrophages. Nature 286(5768): 79-80
101. Goren MB (1977) Phagocyte lysosomes: interactions with infectious agents, phagosomes, and experimental perturbations in function. Annu Rev Microbiol 31: 507-533
102. Graham JE, Clark-Curtiss JE (1999) Identification of Mycobacterium tuberculosis RNAs synthesized in response to phagocytosis by human macrophages by selective capture of transcribed sequences (SCOTS). Proc Natl Acad Sci USA 96(20): 11554-11559
103. Gupta A (2009) Killing activity and rescue function of genome-wide toxin-antitoxin loci of Mycobacterium tuberculosis. FEMS Microbiol Lett 290(1): 45-53
104. Gupta A, Kaul A, Tsolaki AG, Kishore U, Bhakta S Mycobacterium tuberculosis: Immune evasion, latency and reactivation. Immunobiology
105. Haiser HJ, Yousef MR, Elliot MA (2009) Cell wall hydrolases affect germination, vegetative growth, and sporulation in Streptomyces coelicolor. J Bacteriol 191(21): 6501-6512
106. Hart PD, Young MR, Jordan MM, Perkins WJ, Geisow MJ (1983) Chemical inhibitors of phagosome-lysosome fusion in cultured macrophages also inhibit saltatory lysosomal movements. A combined microscopic and computer study. J Exp Med 158(2): 477-492
107. Harth G, Maslesa-Galic S, Tullius MV, Horwitz MA (2005) All four Mycobacterium tuberculosis glnA genes encode glutamine synthetase activities but only GlnA1 is abundantly expressed and essential for bacterial homeostasis. Mol Microbiol 58(4): 1157-1172
108. Hayes F (2003) Toxins-antitoxins: plasmid maintenance, programmed cell death, and cell cycle arrest. Science 301(5639): 1496-1499
109. Heffron JD, Lambert EA, Sherry N, Popham DL Contributions of four cortex lytic enzymes to germination of Bacillus anthracis spores. J Bacteriol 192(3): 763-770
110. Hengge-Aronis R (1993) Survival of hunger and stress: the role of rpoS in early stationary phase gene regulation in E. coli. Cell 72(2): 165-168
111. Hernandez-Pando R, Jeyanathan M, Mengistu G, Aguilar D, Orozco H, Harboe M, Rook GA, Bjune G (2000) Persistence of DNA from Mycobacterium tuberculosis in superficially normal lung tissue during latent infection. Lancet 356(9248): 2133-2138
112. Hett EC, Chao MC, Deng LL, Rubin EJ (2008) A mycobacterial enzyme essential for cell division synergizes with resuscitation-promoting factor. PLoS Pathog 4(2): e1000001
113. Hett EC, Chao MC, Steyn AJ, Fortune SM, Deng LL, Rubin EJ (2007) A partner for the resuscitation-promoting factors of Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 66(3): 658-668
114. Hobby GL, Auerbach O, Lenert TF, Small MJ, Comer JV (1954) The late emergence of M. tuberculosis in liquid cultures of pulmonary lesions resected from humans. Am Rev Tuberc 70(2): 191-218
115. Hommais F, Krin E, Laurent-Winter C, Soutourina O, Malpertuy A, Le Caer JP, Danchin A, Bertin P (2001) Large-scale monitoring of pleiotropic regulation of gene expression by the prokaryotic nucleoid-associated protein, H-NS. Mol Microbiol 40(1): 20-36
116. Honer Zu Bentrup K, Miczak A, Swenson DL, Russell DG (1999) Characterization of activity and expression of isocitrate lyase in Mycobacterium avium and Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol 181(23): 7161-7167
117. Jacobs WR, Glickman MS, Cox JS (2000) A novel mycolic acid cyclopropane synthetase is required for cording, persistence, and virulence of Mycobacterium tuberculosis. Molecular Cell 5(4): 717-727
118. Jan G, Leverrier P, Pichereau V, Boyaval P (2001) Changes in protein synthesis and morphology during acid adaptation of Propionibacterium freudenreich». Appl Environ Microbiol 67(5): 2029-2036
119. Jenkins DE, Schultz JE, Matin A (1988) Starvation-induced cross protection against heat or H202 challenge in Escherichia coli. J Bacteriol 170(9): 3910-3914
120. Jones G, Dyson P (2006) Evolution of transmembrane protein kinases implicated in coordinating remodeling of gram-positive peptidoglycan: inside versus outside. J Bacteriol 188(21): 74707476
121. Jordan KN, Oxford L, O'Byrne CP (1999a) Survival of low-pH stress by Escherichia coli 0157:H7: correlation between alterations in the cell envelope and increased acid tolerance. Appl Environ Microbiol 65(7): 3048-3055
122. Jordan SL, Glover J, Malcolm L, Thomson-Carter FM, Booth IR, Park SF (1999b) Augmentation of killing of Escherichia coli 0157 by combinations of lactate, ethanol, and low-pH conditions. Appl Environ Microbiol 65(3): 1308-1311
123. Kana BD, Mizrahi V Resuscitation-promoting factors as lytic enzymes for bacterial growth and signaling. FEMS Immunol Med Microbiol 58(1): 39-50
124. Kang CM, Abbott DW, Park ST, Dascher CC, Cantley LC, Husson RN (2005) The Mycobacterium tuberculosis serine/threonine kinases PknA and PknB: substrate identification and regulation of cell shape. Genes Dev 19(14): 1692-1704
125. Kaprelyants AS, Gottschal JC, Kell DB (1993) Dormancy in non-sporulating bacteria. FEMS Microbiol Rev 10(3-4): 271-285
126. Kaprelyants AS, Kell DB (1993) Dormancy in Stationary-Phase Cultures of Micrococcus luteus: Flow Cytometric Analysis of Starvation and Resuscitation. Appl Environ Microbiol 59(10): 31873196
127. Kaprelyants AS, Mukamolova GV, Davey HM, Kell DB (1996) Quantitative Analysis of the Physiological Heterogeneity within Starved Cultures of Micrococcus luteus by Flow Cytometry and Cell Sorting. Appl Environ Microbiol 62(4): 1311-1316
128. Kashino SS, Napolitano DR, Skobe Z, Campos-Neto A (2008) Guinea pig model of Mycobacterium tuberculosis latent/dormant infection. Microbes Infect 10(14-15): 1469-1476
129. Keer J, Smeulders MJ, Williams HD (2001) A purF mutant of Mycobacterium smegmatis has impaired survival during oxygen-starved stationary phase. Microbiology 147(Pt 2): 473-481
130. Kell DB, Kaprelyants AS, Weichart DH, Harwood CR, Barer MR (1998) Viability and activity in readily culturable bacteria: a review and discussion of the practical issues. Antonie Van Leeuwenhoek 73(2): 169-187
131. Keren I, Shah D, Spoering A, Kaldalu N, Lewis K (2004) Specialized persister cells and the mechanism of multidrug tolerance in Escherichia coli. J Bacteriol 186(24): 8172-8180
132. Kesavan AK, Brooks M, Tufarielio J, Chan J, Manabe YC (2009) Tuberculosis genes expressed during persistence and reactivation in the resistant rabbit model. Tuberculosis (Edinb) 89(1): 1721
133. Khomenko AG, Golyshevskaya VI (1984) Filtrable forms of mycobacteria tuberculosis. Z Erkr Atmungsorgane 162(2): 147-154
134. Kim SY, Lee BS, Shin SJ, Kim HJ, Park JK (2008) Differentially expressed genes in Mycobacterium tuberculosis H37Rv under mild acidic and hypoxic conditions. J Med Microbiol 57(Pt 12): 1473-1480
135. Klinkenberg LG, Sutherland LA, Bishai WR, Karakousis PC (2008) Metronidazole lacks activity against Mycobacterium tuberculosis in an in vivo hypoxic granuloma model of latency. J Infect Dis 198(2): 275-283
136. Kobayashi G, Moriya S, Wada С (2001) Deficiency of essential GTP-binding protein ObgE in Escherichia coli inhibits chromosome partition. Mol Microbiol 41(5): 1037-1051
137. Kohanski MA, Dwyer DJ, Hayete B, Lawrence CA, Collins JJ (2007) A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics. Cell 130(5): 797-810
138. Korch SB, Contreras H, Clark-Curtiss JE (2009) Three Mycobacterium tuberculosis Rel toxin-antitoxin modules inhibit mycobacterial growth and are expressed in infected human macrophages. J Bacteriol 191(5): 1618-1630
139. Korch SB, Hill TM (2006) Ectopic overexpression of wild-type and mutant hipA genes in Escherichia coli: effects on macromolecular synthesis and persister formation. J Bacteriol 188(11): 3826-3836
140. Koul A, Choidas A, Treder M, Tyagi AK, Drlica K, Singh Y, Ullrich A (2000) Cloning and characterization of secretory tyrosine phosphatases of Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol 182(19): 5425-5432
141. Koul A, Choidas A, Tyagi AK, Drlica K, Singh Y, Ullrich A (2001) Serine/threonine protein kinases PknF and PknG of Mycobacterium tuberculosis: characterization and localization. Microbiology 147(Pt 8): 2307-2314
142. Maddock J, Bhatt A, Koch M, Skidmore J (1997) Identification of an essential Caulobacter crescentus gene encoding a member of the Obg family of GTP-binding proteins. J Bacteriol 179(20): 6426-6431
143. Maiti D, Bhattacharyya A, Basu J (2001) Lipoarabinomannan from Mycobacterium tuberculosis promotes macrophage survival by phosphorylating Bad through a phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway. J Biol Chem 276(1): 329-333
144. Manabe YC, Saviola BJ, Sun L, Murphy JR, Bishai WR (1999) Attenuation of virulence in Mycobacterium tuberculosis expressing a constitutively active iron repressor. Proc Natl Acad Sei USA 96(22): 12844-12848
145. March PE, Lerner CG, Ahnn J, Cui X, Inouye M (1988) The Escherichia coli Ras-like protein (Era) has GTPase activity and is essential for cell growth. Oncogene 2(6): 539-544
146. McCune RM, Feldmann FM, Lambert HP, McDermott W (1966a) Microbial persistence. I. The capacity of tubercle bacilli to survive sterilization in mouse tissues. J Exp Med 123(3): 445-468
147. McCune RM, Feldmann FM, McDermott W (1966b) Microbial persistence. II. Characteristics of the sterile state of tubercle bacilli. J Exp Med 123(3): 469-486
148. McDonough KA, Kress Y, Bloom BR (1993) Pathogenesis of tuberculosis: interaction of Mycobacterium tuberculosis with macrophages. Infect Immun 61(7): 2763-2773
149. McGowan CC, Necheva A, Thompson SA, Cover TL, Blaser MJ (1998) Acid-induced expression of an LPS-associated gene in Helicobacter pylori. Mol Microbiol 30(1): 19-31
150. McMurray DN (2001) Disease model: pulmonary tuberculosis. Trends Mol Med 7(3): 135-137
151. Medlar EM (1952) Survival of bacilli in tuberculous lesions. Am Rev Tuberc 66(3): 381-382
152. Meena LS, Rajni Cloning and characterization of engA, a GTP-binding protein from Mycobacterium tuberculosis H(37)Rv. Biologicals 39(2): 94-99
153. Meena LS, Rajni Survival mechanisms of pathogenic Mycobacterium tuberculosis H37Rv. FEBS J 277(11): 2416-2427
154. Merrell DS, Bailey C, Kaper JB, Camilli A (2001) The ToxR-mediated organic acid tolerance response of Vibrio cholerae requires OmpU. J Bacteriol 183(9): 2746-2754
155. Merrell DS, Camilli A (1999) The cadA gene of Vibrio cholerae is induced during infection and plays a role in acid tolerance. Mol Microbiol 34(4): 836-849
156. Merrill MH (1931) Studies on Carbon Metabolism of Organisms of the Genus Mycobacterium: III. End Products of Carbohydrate Utilization as Determined in Synthetic Media Cultures. J Bacteriol 21(5): 375-381
157. Meyer-Rosberg K, Scott DR, Rex D, Melchers K, Sachs G (1996) The effect of environmental pH on the proton motive force of Helicobacter pylori. Gastroenterology 111(4): 886-900
158. Miner MD, Chang JC, Pandey AK, Sassetti CM, Sherman DR (2009) Role of cholesterol in Mycobacterium tuberculosis infection. Indian J Exp Biol 47(6): 407-411
159. Mitchison DA (2004) The search for new sterilizing anti-tuberculosis drugs. Front Biosci 9: 10591072
160. Moore PB (1995) Molecular mimicry in protein synthesis? Science 270(5241): 1453-1454
161. Moulder JW (1985) Comparative biology of intracellular parasitism. Microbiol Rev 49(3): 298337
162. Mukamolova GV, Kaprelyants AS, Kell DB, Young M (2003) Adoption of the transiently non-culturable state-a bacterial survival strategy? Adv Microb Physiol 47: 65-129
163. Mukamolova GV, Kaprelyants AS, Young Dl, Young M, Kell DB (1998a) A bacterial cytokine. Proc Natl Acad Sei USA 95(15): 8916-8921
164. Mukamolova GV, Turapov O, Malkin J, Woltmann G, Barer MR Resuscitation-promoting factors reveal an occult population of tubercle Bacilli in Sputum. Am J Respir Crit Care Med 181(2): 174-180
165. Mukamolova GV, Turapov OA, Kazarian K, Telkov M, Kaprelyants AS, Kell DB, Young M (2002a) The rpf gene of Micrococcus luteus encodes an essential secreted growth factor. Mol Microbiol 46(3): 611-621
166. Mukamolova GV, Turapov OA, Young Dl, Kaprelyants AS, Kell DB, Young M (2002b) A family of autocrine growth factors in Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 46(3): 623-635
167. Mukamolova GV, Yanopolskaya ND, Kell DB, Kaprelyants AS (1998b) On resuscitation from the dormant state of Micrococcus luteus. Antonie Van Leeuwenhoek 73(3): 237-243
168. Munoz-Elias EJ, McKinney JD (2005) Mycobacterium tuberculosis isocitrate lyases 1 and 2 are jointly required for in vivo growth and virulence. Nat Med 11(6): 638-644
169. Munoz-Elias EJ, Timm J, Botha T, Chan WT, Gomez JE, McKinney JD (2005) Replication dynamics of Mycobacterium tuberculosis in chronically infected mice. Infect Immun 73(1): 546551
170. Muttucumaru DG, Roberts G, Hinds J, Stabler RA, Parish T (2004) Gene expression profile of Mycobacterium tuberculosis in a non-replicating state. Tuberculosis (Edinb) 84(3-4): 239-246
171. Ng V, Zanazzi G, Timpl R, Talts JF, Salzer JL, Brennan PJ, Rambukkana A (2000) Role of the cell wall phenolic glycolipid-1 in the peripheral nerve predilection of Mycobacterium leprae. Cell 103(3): 511-524
172. Nguyen L, Walburger A, Houben E, Koul A, Muller S, Morbitzer M, Klebl B, Ferrari G, Pieters J (2005) Role of protein kinase G in growth and glutamine metabolism of Mycobacterium bovis BCG. J Bacteriol 187(16): 5852-5856
173. O'Toole R, Smeulders MJ, Blokpoel MC, Kay EJ, Lougheed K, Williams HD (2003) A two-component regulator of universal stress protein expression and adaptation to oxygen starvation in Mycobacterium smegmatis. J Bacteriol 185(5): 1543-1554
174. Ohno H, Zhu G, Mohan VP, Chu D, Kohno S, Jacobs WR, Jr., Chan J (2003) The effects of reactive nitrogen intermediates on gene expression in Mycobacterium tuberculosis. Cell Microbiol 5(9): 637-648
175. Okamoto S, Itoh M, Ochi K (1997) Molecular cloning and characterization of the obg gene of Streptomyces griseus in relation to the onset of morphological differentiation. J Bacteriol 179(1): 170-179
176. Okamoto S, Ochi K (1998) An essential GTP-binding protein functions as a regulator for differentiation in Streptomyces coelicolor. Mol Microbiol 30(1): 107-119
177. Oliver JD (2005) The viable but nonculturable state in bacteria. J Microbiol 43 Spec No: 93-100
178. Olson ER (1993) Influence of pH on bacterial gene expression. Mol Microbiol 8(1): 5-14
179. Paidhungat M, Setlow P (2000) Role of ger proteins in nutrient and nonnutrient triggering of spore germination in Bacillus subtilis. J Bacteriol 182(9): 2513-2519
180. Pan JW, Macnab RM (1990) Steady-state measurements of Escherichia coli sodium and proton potentials at alkaline pH support the hypothesis of electrogenic antiport. J Biol Chem 265(16): 9247-9250
181. Papavinasasundaram KG, Chan B, Chung JH, Colston MJ, Davis EO, Av-Gay Y (2005) Deletion of the Mycobacterium tuberculosis pknH gene confers a higher bacillary load during the chronic phase of infection in BALB/c mice. J Bacteriol 187(16): 5751-5760
182. Park HD, Guinn KM, Harrell Ml, Liao R, Voskuil Ml, Tompa M, Schoolnik GK, Sherman DR (2003) Rv3133c/dosR is a transcription factor that mediates the hypoxic response of Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 48(3): 833-843
183. Park YK, Bearson B, Bang SH, Bang IS, Foster JW (1996) Internal pH crisis, lysine decarboxylase and the acid tolerance response of Salmonella typhimurium. Mol Microbiol 20(3): 605-611
184. Pedersen K, Christensen SK, Gerdes K (2002) Rapid induction and reversal of a bacteriostatic condition by controlled expression of toxins and antitoxins. Mol Microbiol 45(2): 501-510
185. Peirs P, De Wit L, Braibant M, Huygen K, Content J (1997) A serine/threonine protein kinase from Mycobacterium tuberculosis. Eur J Biochem 244(2): 604-612
186. Perez E, Samper S, Bordas Y, Guilhot C, Gicquel B, Martin C (2001) An essential role for phoP in Mycobacterium tuberculosis virulence. Mol Microbiol 41(1): 179-187
187. Pierce CH, Dubos RJ, Schaefer WB (1953) Multiplication and survival of tubercle bacilli in the organs of mice. J Exp Med 97(2): 189-206
188. Polesky A, Farber HW, Gottlieb DJ, Park H, Levinson S, O'Connell JJ, Mclnnis B, Nieves RL, Bernardo J (1996) Rifampin preventive therapy for tuberculosis in Boston's homeless. Am J Respir Crit Care Med 154(5): 1473-1477
189. Prabhakaran K, Harris EB, Randhawa B (2000) Regulation by protein kinase of phagocytosis of Mycobacterium leprae by macrophages. J Med Microbiol 49(4): 339-342
190. Ramage HR, Connolly LE, Cox JS (2009) Comprehensive functional analysis of Mycobacterium tuberculosis toxin-antitoxin systems: implications for pathogenesis, stress responses, and evolution. PLoS Genet 5(12): e1000767
191. Ramakrishnan L, Federspiel NA, Falkow S (2000) Granuloma-specific expression of Mycobacterium virulence proteins from the glycine-rich PE-PGRS family. Science 288(5470): 1436-1439
192. Raman S, Song T, Puyang X, Bardarov S, Jacobs WR, Jr., Husson RN (2001) The alternative sigma factor SigH regulates major components of oxidative and heat stress responses in Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol 183(20): 6119-6125
193. Rao M, Streur TL, Aldwell FE, Cook GM (2001) Intracellular pH regulation by Mycobacterium smegmatis and Mycobacterium bovis BCG. Microbiology 147(Pt 4): 1017-1024
194. Rao SP, Ogata K, Catanzaro A (1993) Mycobacterium avium-M. intracellulare binds to the integrin receptor alpha v beta 3 on human monocytes and monocyte-derived macrophages. Infect Immun 61(2): 663-670
195. Raviglione MC, Snider DE, Jr., Kochi A (1995) Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA 273(3): 220-226
196. Rektorschek M, Buhmann A, Weeks D, Schwan D, Bensch KW, Eskandari S, Scott D, Sachs G, Melchers K (2000) Acid resistance of Helicobacter pylori depends on the Urel membrane protein and an inner membrane proton barrier. Mol Microbiol 36(1): 141-152
197. Rifat D, Bishai WR, Karakousis PC (2009) Phosphate depletion: a novel trigger for Mycobacterium tuberculosis persistence. J Infect Dis 200(7): 1126-1135
198. Rindi L, Fattorini L, Bonanni D, lona E, Freer G, Tan D, Deho G, Orefici G, Garzeiii C (2002) Involvement of the fadD33 gene in the growth of Mycobacterium tuberculosis in the liver of BALB/c mice. Microbiology 148(Pt 12): 3873-3880
199. Roe AJ, McLaggan D, Davidson I, O'Byrne C, Booth IR (1998) Perturbation of anion balance during inhibition of growth of Escherichia coli by weak acids. J Bacteriol 180(4): 767-772
200. Rohde K, Yates RM, Purdy GE, Russell DG (2007) Mycobacterium tuberculosis and the environment within the phagosome. Immunol Rev 219: 37-54
201. Rook GA, Seah G, Ustianowski A (2001) M. tuberculosis: immunology and vaccination. Eur RespirJ 17(3): 537-557
202. Rowbury RJ (1999) Acid tolerance induced by metabolites and secreted proteins, and how tolerance can be counteracted. Novartis Found Symp 221: 93-106; discussion 106-111
203. Rowbury RJ, Goodson M (1993) PhoE porin of Escherichia coli and phosphate reversal of acid damage and killing and of acid induction of the CadA gene product. J Appl Bacteriol 74(6): 652661
204. Russell-Goldman E, Xu J, Wang X, Chan J, Tufariello JM (2008) A Mycobacterium tuberculosis Rpf double-knockout strain exhibits profound defects in reactivation from chronic tuberculosis and innate immunity phenotypes. Infect Immun 76(9): 4269-4281
205. Rustad TR, Sherrid AM, Minch KJ, Sherman DR (2009) Hypoxia: a window into Mycobacterium tuberculosis latency. Cell Microbiol 11(8): 1151-1159
206. Salina EG, Mollenkopf HJ, Kaufmann SHE, Kaprelyants AS (2009) M. tuberculosis gene expression during transition to the "non"culturable" state. Acta Naturae 2: 73-77
207. Salina EG, Zhogina YA, Shleeva MO, Sorokoumova GM, Selishcheva AA, Kaprelyants AS Biochemical and morphological changes in dormant ("Nonculturable") Mycobacterium smegmatis cells. Biochemistry (Mose) 75(1): 72-80
208. Salkin D, Wayne LG (1956) The bacteriology of resected tuberculous pulmonary lesions. I. The effect of interval between reversal of infectiousness and subsequent surgery. Am Rev Tuberc 74(3): 376-387
209. Salmond CV, Kroll RG, Booth IR (1984) The effect of food preservatives on pH homeostasis in Escherichia coli. J Gen Microbiol 130(11): 2845-2850
210. Schade C, Flemstrom G, Holm L (1994) Hydrogen ion concentration in the mucus layer on top of acid-stimulated and -inhibited rat gastric mucosa. Gastroenterology 107(1): 180-188
211. Schaloske RH, Blaesius D, Schlatterer C, Lusche DF (2007) Arachidonic acid is a chemoattractant for Dictyostelium discoideum cells. J Biosci 32(7): 1281-1289
212. Scheindlin S (2006) The fight against tuberculosis. Mol Inten/ 6(3): 124-130
213. Schlesinger LS (1993) Macrophage phagocytosis of virulent but not attenuated strains of Mycobacterium tuberculosis is mediated by mannose receptors in addition to complement receptors. J Immunol 150(7): 2920-2930
214. Schlesinger LS, Kaufman TM, Iyer S, Hull SR, Marchiando LK (1996) Differences in mannose receptor-mediated uptake of lipoarabinomannan from virulent and attenuated strains of Mycobacterium tuberculosis by human macrophages. J Immunol 157(10): 4568-4575
215. Shah D, Zhang Z, Khodursky A, Kaldalu N, Kurg K, Lewis K (2006) Persisters: a distinct physiological state of E. coli. BMC Microbiol 6: 53
216. Shah IM, Laaberki MH, Popham DL, Dworkin J (2008) A eukaryotic-like Ser/Thr kinase signals bacteria to exit dormancy in response to peptidoglycan fragments. Cell 135(3): 486-496
217. Sherman DR, Sabo PJ, Hickey MJ, Arain TM, Mahairas GG, Yuan Y, Barry CE, 3rd, Stover CK (1995) Disparate responses to oxidative stress in saprophytic and pathogenic mycobacteria. Proc Natl Acad Sei USA 92(14): 6625-6629
218. Shleeva MO, Kudykina YK, Vostroknutova GN, Suzina NE, Mulyukin AL, Kaprelyants AS Dormant ovoid cells of Mycobacterium tuberculosis are formed in response to gradual external acidification. Tuberculosis (Edinb) 91(2): 146-154
219. Sinha RP (1986) Toxicity of organic acids for repair-deficient strains of Escherichia coli. Appl Environ Microbiol 51(6): 1364-1366
220. Sirakova TD, Fitzmaurice AM, Kolattukudy P (2002) Regulation of expression of mas and fadD28, two genes involved in production of dimycocerosyl phthiocerol, a virulence factor of Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol 184(24): 6796-6802
221. Sirakova TD, Thirumala AK, Dubey VS, Sprecher H, Kolattukudy PE (2001) The Mycobacterium tuberculosis pks2 gene encodes the synthase for the hepta- and octamethyl-branched fatty acids required for sulfolipid synthesis. J Biol Chem 276(20): 16833-16839
222. Sissons CH, Hancock EM (1993) Urease activity in Streptococcus salivarius at low pH. Arch Oral Biol 38(6): 507-516
223. Skouloubris S, Thiberge JM, Labigne A, De Reuse H (1998) The Helicobacter pylori Urel protein is not involved in urease activity but is essential for bacterial survival in vivo. Infect Immun 66(9): 4517-4521
224. Small P, Blankenhom D, Welty D, Zinser E, Slonczewski JL (1994) Acid and base resistance in Escherichia coli and Shigella flexneri: role of rpoS and growth pH. J Bacteriol 176(6): 1729-1737
225. Snider DE, Jr., La Montagne JR (1994) The neglected global tuberculosis problem: a report of the 1992 World Congress on Tuberculosis. J Infect Dis 169(6): 1189-1196
226. Song H, Huff J, Janik K, Walter K, Keller C, Ehlers S, Bossmann SH, Niederweis M Expression of the ompATb operon accelerates ammonia secretion and adaptation of Mycobacterium tuberculosis to acidic environments. Mol Microbiol 80(4): 900-918
227. Soper WB, Amberson JB (1938) Pulmonary Tuberculosis in Young Adults, Particularly Among Medical Students and Nurses. Trans Am Clin Climatol Assoc 54: 193-220
228. Spoering AL, Lewis K (2001) Biofilms and planktonic cells of Pseudomonas aeruginosa have similar resistance to killing by antimicrobials. J Bacteriol 183(23): 6746-6751
229. Susstrunk U, Pidoux J, Taubert S, Ullmann A, Thompson CJ (1998) Pleiotropic effects of cAMP on germination, antibiotic biosynthesis and morphological development in Streptomyces coelicolor. Mol Microbiol 30(1): 33-46
230. Talaat AM, Lyons R, Howard ST, Johnston SA (2004) The temporal expression profile of Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Proc Natl Acad Sei USA 101(13): 4602-4607
231. Talarico S, Durmaz R, Yang Z (2005) Insertion- and deletion-associated genetic diversity of Mycobacterium tuberculosis phospholipase C-encoding genes among 106 clinical isolates from Turkey. J Clin Microbiol 43(2): 533-538
232. Thompson SA, Blaser MJ (1995) Isolation of the Helicobacter pylori recA gene and involvement of the recA region in resistance to low pH. Infect Immun 63(6): 2185-2193
233. Traag BA, Driks A, Stragier P, Bitter W, Broussard G, Hatfull G, Chu F, Adams KN, Ramakrishnan L, Losick R Do mycobacteria produce endospores? Proc Natl Acad Sei USA 107(2): 878-881
234. Trach K, Hoch JA (1989) The Bacillus subtilis spoOB stage 0 sporulation operon encodes an essential GTP-binding protein. J Bacteriol 171(3): 1362-1371
235. Tsai MC, Chakravarty S, Zhu G, Xu J, Tanaka K, Koch C, Tufariello J, Flynn J, Chan J (2006) Characterization of the tuberculous granuloma in murine and human lungs: cellular composition and relative tissue oxygen tension. Cell Microbiol 8(2): 218-232
236. Tsuda M, Karita M, Morshed MG, Okita K, Nakazawa T (1994) A urease-negative mutant of Helicobacter pylori constructed by allelic exchange mutagenesis lacks the ability to colonize the nude mouse stomach. Infect Immun 62(8): 3586-3589
237. Vandal OH, Pierini LM, Schnappinger D, Nathan CF, Ehrt S (2008) A membrane protein preserves intrabacterial pH in intraphagosomal Mycobacterium tuberculosis. Nat Med 14(8): 849-854
238. Velmurugan K, Chen B, Miller JL, Azogue S, Gurses S, Hsu T, Glickman M, Jacobs WR, Jr., Porcelli SA, Briken V (2007) Mycobacterium tuberculosis nuoG is a virulence gene that inhibits apoptosis of infected host cells. PLoS Pathog 3(7): e110
239. Vidwans SJ, Ireton K, Grossman AD (1995) Possible role for the essential GTP-binding protein Obg in regulating the initiation of sporulation in Bacillus subtilis. J Bacteriol 177(11): 3308-3311
240. Voskuil Ml (2004) Mycobacterium tuberculosis gene expression during environmental conditions associated with latency. Tuberculosis (Edinb) 84(3-4): 138-143
241. Voskuil Ml, Schnappinger D, Visconti KC, Harreil Ml, Dolganov GM, Sherman DR, Schoolnik GK (2003) Inhibition of respiration by nitric oxide induces a Mycobacterium tuberculosis dormancy program. J Exp Med 198(5): 705-713
242. Voskuil Ml, Visconti KC, Schoolnik GK (2004) Mycobacterium tuberculosis gene expression during adaptation to stationary phase and low-oxygen dormancy. Tuberculosis (Edinb) 84(3-4): 218-227
243. Votyakova TV, Kaprelyants AS, Kell DB (1994) Influence of Viable Cells on the Resuscitation of Dormant Cells in Micrococcus luteus Cultures Held in an Extended Stationary Phase: the Population Effect. ApplEnviron Microbiol 60(9): 3284-3291
244. Wang AY, Cronan JE, Jr. (1994) The growth phase-dependent synthesis of cyclopropane fatty acids in Escherichia coli is the result of an RpoS(KatF)-dependent promoter plus enzyme instability. Mol Microbiol 11(6): 1009-1017
245. Waterman SR, Small PL (1996) Identification of sigma S-dependent genes associated with the stationary-phase acid-resistance phenotype of Shigella flexneri. Mol Microbiol 21(5): 925-940
246. Wayne LG (1954) Growth of Mycobacterium tuberculosis from resected specimens under various atmospheric conditions. Am Rev Tuberc 70(5): 910-911
247. Wayne LG, Lin KY (1982) Glyoxylate metabolism and adaptation of Mycobacterium tuberculosis to survival under anaerobic conditions. Infect Immun 37(3): 1042-1049
248. Wayne LG, Sohaskey CD (2001) Nonreplicating persistence of mycobacterium tuberculosis. Annu Rev Microbiol 55: 139-163
249. Wayne LG, Sramek HA (1994) Metronidazole is bactericidal to dormant cells of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 38(9): 2054-2058
250. Wei J, Dahl JL, Moulder JW, Roberts EA, O'Gaora P, Young DB, Friedman RL (2000) Identification of a Mycobacterium tuberculosis gene that enhances mycobacterial survival in macrophages. J Bacteriol 182(2): 377-384
251. Welsh KM, Trach KA, Folger С, Hoch JA (1994) Biochemical characterization of the essential GTP-binding protein Obg of Bacillus subtilis. J Bacteriol 176(23): 7161-7168
252. Wiegeshaus EH, McMurray DN, Grover AA, Harding GE, Smith DW (1970) Host-parasite relationships in experimental airborne tuberculosis. 3. Relevance of microbial enumeration to acquired resistance in guinea pigs. Am Rev RespirDis 102(3): 422-429
253. Wieles B, Ottenhoff TH, Steenwijk TM, Franken KL, de Vries RR, Langermans JA (1997) Increased intracellular survival of Mycobacterium smegmatis containing the Mycobacterium leprae thioredoxin-thioredoxin reductase gene. Infect Immun 65(7): 2537-2541
254. Wilson TM, de Lisle GW, Collins DM (1995) Effect of inhA and katG on isoniazid resistance and virulence of Mycobacterium bovis. Mol Microbiol 15(6): 1009-1015
255. Wu X, Yang Y, Han Y, Zhang J, Liang Y, Li H, Li B, Wang L (2008) Effect of recombinant Rv1009 protein on promoting the growth of Mycobacterium tuberculosis. J Appl Microbiol 105(4): 1121-1127
256. Xu S, Cooper A, Sturgill-Koszycki S, van Heyningen T, Chatteijee D, Orme I, Allen P, Russell DG (1994) Intracellular trafficking in Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium-infected macrophages. J Immunol 153(6): 2568-2578
257. Young GM, Amid D, Miller VL (1996) A bifunctional urease enhances survival of pathogenic Yersinia enterocolitica and Morganella morganii at low pH. J Bacteriol 178(22): 6487-6495
258. Yuan Y, Crane DD, Simpson RM, Zhu YQ, Hickey MJ, Sherman DR, Barry CE, 3rd (1998) The 16-kDa alpha-crystallin (Acr) protein of Mycobacterium tuberculosis is required for growth in macrophages. Proc Natl Acad Sei USA 95(16): 9578-9583
259. Yuan Y, Lee RE, Besra GS, Belisle JT, Barry CE, 3rd (1995) Identification of a gene involved in the biosynthesis of cyclopropanated mycolic acids in Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sei USA 92(14): 6630-6634
260. Zhang Y (2004) Persistent and dormant tubercle bacilli and latent tuberculosis. Front Biosci 9: 1136-1156
261. Zhang Y, Yang Y, Woods A, Cotter RJ, Sun Z (2001) Resuscitation of dormant Mycobacterium tuberculosis by phospholipids or specific peptides. Biochem Biophys Res Commun 284(2): 542547
262. Zhang Y, Zhang H, Sun Z (2003) Susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to weak acids. J Antimicrob Chemother52^): 56-60
263. Коновалова Е.Ю., Эль-Регистан Г.И., И.П. Б (1985) Динамика и накопление ауторегуляторных факторов di и d2 дрожжами Rhodosporidium toruloides. Биотехнология{3): 71-74
264. Светличный В.А., Эль-Регистан Г.И., Романова А.К. ДВИ (1983) Характеристика ауторегуляторного фактора d2, вызывающего автолиз клеток Pseudomonas carboxydoflava и Bacillus cereus. Микробиология 52: 33-38
265. Скулачев ВП (1989) Учеб. пособ. для биол. и мед.-БбЗ биол.спец. вузов/Под ред. A.A. Болдырева. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии. М: Высш шк Книга 6: 220-221
266. Ткаченко АГ, Чудинов АА (1989) Обмен полиаминами между клеткой и средой как один из факторов, определяющих развитие культур Escherichia coli с подпиткой. Микробиология 4(58): 584-590
267. Шлеева МО, Мукамолова ГВ, Телков MB, Березинская ТЛ, Сыроешкин AB, Бикетов СФ, Капрельянц АС (2003) Образование "некультивируемых" клеток Mycobacterium tuberculosis и их оживление. Микробиология 72(1): 76-831. БЛАГОДАРНОСТИ
268. Автор выражает глубокую признательность Маргарите Олеговне Шлеевой за переданные знания и опыт, непосредственное участие в постановке экспериментов и неоценимую помощь при обсуждении результатов.
269. Отдельная благодарность доктору биологических наук Андрею Львовичу Мулюкину за помощь в проведении экспериментов по электронной микроскопии и интерпретации полученных данных, а также за внимательное отношение к работе и рецензирование публикаций.
270. Благодарю всех друзей и коллег за поддержку и внимание к моей работе.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.