Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Арутюнян Лиана Варужановна

• Арутюнян Лиана Варужановна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Арутюнян Лиана Варужановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Артериальная гипертония: современный взгляд на состояние проблемы

1.2. Характеристика факторов риска у больных артериальной гипертонией

1.3. Генетические детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний и их прогностическая роль в кардиологической практике

1.4. Влияние генов-кандидатов на различные звенья патогенеза артериальной гипертонии

1.5. Особенности генетического полиморфизма у больных АГ

1.5.1. Характеристика и особенности связи гена ангиотензиногена с артериальной гипертонией

1.5.2. Характеристика и особенности связи гена ангиотензинового рецептора первого типа с артериальной гипертонией

1.5.3. Характеристика и особенности связи гена ангитензинового рецептора второго типа с артериальной гипертонией

1.5.4. Характеристика и особенности связи гена альдостеронсинтетазы с артериальной гипертонией

1.5.5. Характеристика и особенности связи гена аддуцин 1 (альфа) с артериальной гипертонией

1.5.6. Характеристика и особенности связи гена бета-3-субъединицы О-белка с артериальной гипертонией

1.5.7. Характеристика и особенности связи гена эндотелиальной N0-синтазы с артериальной гипертонией

1.6. Современные принципы медикаментозной терапии артериальной гипертонии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Электрокардиографическое обследование

2.2.3. Эхокардиографическое исследование

2.2.4. Ультразвуковое исследование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий

2.2.5. Ультразвуковое исследование почек

2.2.6. Суточное мониторирование артериального давления

2.2.7. Определение ригидности сосудистой стенки

2.2.8. Молекулярно-генетическое исследование. Определение полиморфизмов генов-кандидатов

2.2.9. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных генов среди жителей Ростовской области и европейской популяции, анализ их ассоциации с артериальной гипертонией

3.2. Особенности течения заболевания в зависимости от наследственной отягощенности и сроков начала артериальной гипертонии

3.3. Особенности суточного профиля артериального давления

у пациентов с поздним и ранним началом заболевания

3.4. Особенности генетического полиморфизма у больных АГ в зависимости от наследственной отягощенности и начала заболевания

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОСВЯЗИ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ С

МОДИФИЦИРУЕМЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ АГ

4.1. Повышенное потребление соли как фактор развития артериальной гипертонии. Связь некоторых генов-кандидатов с повышенным

потреблением поваренной соли

4.2. Взаимосвязь генов-кандидатов с повышенным потреблением соли у больных с АГ

4.3. Курение и стресс как факторы риска развития артериальной гипертонии. Связь с изучаемыми генетическими маркерами

4.4. Оценка влияния массы тела на особенности течения АГ. Ассоциация

с полиморфизмом генов-кандидатов

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОСВЯЗИ ПОЛИМОРФИЗМОВ ИЗУЧАЕМЫХ ГЕНОВ С ПОРАЖЕНИЕМ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ

5.1. Гипертрофия миокарда левого желудочка у больных АГ и ее связь с полиморфизмом генов

5.2. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных АГ и ее связь с полиморфизмом генов

5.3. Оценка связи жесткости сосудистой стенки с полиморфизмом генов-кандидатов

5.4. Характеристика коморбидных больных с АГ и ИБС, включенных в исследование. Особенности полиморфизмов генов у больных АГ и ИБС

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА

6.1. Динамика показателей артериального давления на фоне медикаментозной терапии

6.2. Динамика морфофункциональных параметров сердца и показателей жесткости сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии

6.3. Генетические аспекты эффективности антигипертензивной терапии

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией»

Актуальность проблемы

В структуре нефатальных и фатальных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) артериальная гипертония (АГ) занимает одну из главных позиций. В настоящее время АГ представляет собой «тихую» пандемию века.

Распространенность АГ велика как за рубежом, так и в России. По данным литературы заболеваемость АГ в развитых странах мира составляет: 37% в Северной Америке, 31% Южной Америке, 44% в Европе, 35% в Азии, 30% в Африке и прогнозируют, что к 2025 году число больных АГ увеличится на 24% [187] и составит 1,56 млрд человек [190]. В России также сохраняется устойчивая тенденция к высоким показателям ССЗ и смертности, обусловленным наличием АГ и, к сожалению, наша страна занимает одно из первых мест по этому показателю. Болезни системы кровообращения в общей структуре смертности населения в РФ составляет 48% по данным за 2017 год, а распространенность АГ среди мужчин - 48,2%, среди женщин - 40,8 % [19].

В течение многих лет при изучении пусковых механизмов АГ интерес исследователей и практических врачей прикован к модифицируемым факторам риска, поскольку обоснованно считалось, что воздействие на них посредством изменения образа жизни может привести к положительным результатам. Анализ роли таких немодифицируемых факторов риска, как генетическая предрасположенность к АГ не представлялся столь актуальным, прежде всего, в силу целого ряда методических ограничений. В настоящее время ситуация изменилась, и учет генетических механизмов, связанных с формированием АГ, представляется весьма перспективным как с позиций прогнозирования риска развития заболевания у определенных категорий лиц, так и с позиций возможности выработки обоснованной стратегии ведения больных с клинически манифестированной АГ [25,130].

В современной литературе представлены данные, свидетельствующие о вовлеченности определенных генов-кандидатов в патогенез АГ [72,82].

Многочисленные исследования последних лет демонстрируют, что уровень АД зависит как от кардиоваскулярных и средовых факторов, так и от генетических маркеров, влияющих на индивидуальный риск развития данной патологии [16,134,208]. В то же время обращает внимание то обстоятельство, что даже существенный объем научной информации, посвященной данной проблеме, носит подчас фрагментарный и противоречивый характер; во многих работах полиморфизм генов у больных АГ рассматривается с изолированных позиций, вне закономерных связей с другими факторами риска, клиническими особенностями протекания заболевания.

Другим аспектом целесообразности дальнейшей разработки проблемы генетического полиморфизма у больных АГ является перспективная возможность использования его в качестве обоснования для выбора оптимальной тактики лечения. В настоящее время, несмотря на имеющиеся в арсенале кардиолога эффективные антигипертензивные средства, процент больных, достигших целевого уровня АД, остается по-прежнему недостаточно высоким.

Рациональным основанием для выбора антигипертензивного препарата у конкретного больного АГ может послужить определение генетических маркеров, поскольку связь эффективности терапии с особенностями генетического носительства на сегодняшний день не вызывает сомнений [4,12,53]. Можно предположить, что генетически обоснованный подход к выбору режима антигипертензивной терапии позволит обеспечить ее персонификацию и, как следствие, увеличение количества больных, достигших целевого уровня АД.

Вышеизложенное послужило основанием для дальнейшей теоретической и практической разработки проблемы полиморфизма генов у больных АГ.

Цель исследования

Выявить связь полиморфизма генов у больных АГ с клиническими особенностями заболевания и характером поражения органов-мишеней, а также оценить возможность использования генетических подходов для персонифицированного выбора режима антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Определить распространенность основных вариантов полиморфизма генов, регулирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Г704С AGT, C521Т AGT, A1166С AGTR1, G1675A AGTR2, C-344T CYP11B2), функцию эндотелия (T-786С NOS3, G894T NOS3), мембранно-ионный транспорт и передачу рецепторного сигнала в клетку (G1378T ADD1, C825Т GNB3), встречающихся у больных АГ и лиц без сердечно-сосудистой патологии, проживающих в Ростовской области, и сопоставить частоту встречаемости аллелей указанных полиморфизмов с европейской популяцией.

2. Охарактеризовать клинические особенности АГ и характер изменений показателей ССС в обследованной группе больных в зависимости от сроков дебюта заболевания.

3. Проанализировать связь полиморфизма изучаемых генов с модифицируемыми ФР и сроками дебюта АГ в обследованной группе больных.

4. Установить связь полиморфизма изучаемых генов с характером поражения органов-мишеней в группе больных АГ.

5. Сопоставить эффекты 3-х месячной терапии фиксированной комбинацией иАПФ (периндоприла) и тиазидоподобного диуретика (индапамида) в генетически гетерогенных подгруппах больных АГ и оценить возможность выбора режима антигипертензивной терапии, основанной на результатах генетического тестирования.

Научная новизна

Впервые у русских жителей, проживающих в Ростовской области, проведен комплексный анализ связей полиморфизма генов (G1378T ADD1, T704С AGT, C521Т AGT, A1166С AGTR1, G1675A AGTR2, C-344T CYP11B2, C825Т GNB3, ^ 786С NOS3, G894T NOS3) с АГ и показана роль 5-ти основных полиморфных генов в развитии данного заболевания ^^ AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3).

Впервые в условиях комплексного изучения полиморфизма генов, ассоциированных с АГ, в обследованной группе больных показана их связь с модифицируемыми ФР, клиническими особенностями заболевания и характером поражения органов-мишеней: установлена достоверная связь полиморфизма генов с хроническим стрессом, сольчувствительностью, повышенной массой тела, сроками дебюта заболевания, структурно-функциональными показателями левого желудочка и параметрами сосудистой жесткости.

Получены новые данные, отражающие особенности индивидуального ответа больных АГ на антигипертензивную терапию. Показано, что носители аллели 704C полиморфного маркера T704C гена AGT более чувствительны к терапии, основанной на комбинации ингибитора РААС - иАПФ (периндоприла) и тиазидоподобного диуретика, улучшающего функцию эндотелия (индапамида). Использование фиксированной комбинации препаратов в данной подгруппе больных характеризуется более выраженными гипотензивными и органопротективными эффектами по сравнению с гомозиготными носителями генотипа ТТ полиморфизма T704C AGT.

Теоретическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представление о роли генетических факторов в формировании АГ и их влиянии на особенности ее клинического течения и морфо-функциональное состояние ССС. Показана связь генетических факторов с конкретными модифицируемыми факторами риска развития АГ. Полученные в ходе исследования данные могут послужить основой для разработки алгоритма донозологической профилактики АГ и подтверждают перспективность генетического тестирования у данного контингента больных.

Практическая значимость работы

Результаты исследования позволили оценить частоту распространённости полиморфизма генов, ответственных за развитие АГ - О1378Т АОБ1, Т704С АОТ, С521Т AGT, А1166С AGTR1, О1675А АОТЯ2, С-344 Т СУР11Б2, С825Т

GNB3, Ъ786С NOS3, G894T NOS3 - у больных АГ, проживающих в Ростовской области.

Выявление связи полиморфизма генов AGT, AGTR2, CYP11B2, GNB3 и NOS3:-786 с модифицируемыми ФР, клиническими особенностями течения АГ и характером изменений в ССС открывает возможности для использования генетического тестирования с целью выявления больных АГ из группы повышенного риска и таргетного подбора антигипертензивной терапии.

Полученные результаты могут быть внедрены в практику Центров медико-генетического консультирования для определения лиц, угрожаемых по развитию АГ при наличии ее семейного анамнеза.

Использованные в исследовании генетические подходы позволили обосновать различную чувствительность больных АГ к стандартной антигипертензивной терапии, что может послужить основанием для дальнейшего развития алгоритмов персонифицированной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генетическое тестирование, проведенное в группе больных АГ, позволило установить, что из 9-ти полиморфных вариантов установленных генов, участвующих в патогенезе АГ, для жителей Ростовской области характерно наличие 5-ти полиморфных генов: AGT T704C, AGTR2 G1675A, CYP11B2 C-344^ GNB3 C825T, NOS3 Ъ786С

2. Больные АГ представляют собой генетически гетерогенную группу с точки зрения связи конкретного полиморфизма гена с тем или иным модифицируемым фактором риска, сроками дебюта заболевания, характером поражения органов-мишеней.

3. Выраженность антигипертензивного эффекта стандартной терапии иАПФ (периндоприлом) и тиазидоподобным диуретиком (индапамидом) выше у больных-носителей аллели 704C полиморфного маркера T704C гена AGT, что свидетельствует о целесообразности использования генетических подходов для повышения эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ.

Степень достоверности результатов

Достоверность и обоснованность результатов исследования обусловлена всесторонней проработкой проблемы, достаточным объемом исследуемой выборки (п=100), достоверностью применяемых методов обследования и обработкой полученных результатов с использованием современных методов статистической обработки данных.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы внедрены в лечебный процесс отделения терапевтического клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, в учебный процесс кафедры кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики и кафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Апробация работы и публикации

Апробация работы проведена 23 января 2020 г. на совместном заседании научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» и кафедры кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения диссертации доложены на VII, VIII Международных форумах кардиологов и терапевтов (Москва 2018, 2019 гг.), конференции по неотложной кардиологии ЮФО (Ростов-на-Дону, 2018 г.), съезде кардиологов ЮФО (Краснодар, 2018 г.)

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 - в журналах, включенных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 195 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 таблицами и 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), характеристики материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (главы 3-6), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, перспективы дальнейшей разработки темы, списка литературы, включающего 238 источников, в том числе 140 отечественных и 98 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Артериальная гипертония: современный взгляд на состояние проблемы

Заболевания ССС широко распространены в современном мире и являются одной из главных причин ранней инвалидности и преждевременной смерти трудоспособного населения. В структуре сердечно-сосудистой патологии одну из лидирующих позиций занимает артериальная гипертония (АГ).

Несмотря на всеобщие усилия по профилактике и лечению АГ, она остается ведущим фактором риска развития смертности населения от основных сердечнососудистых осложнений (ССО), таких как нарушение мозгового кровообращения (НМК) и инфаркт миокарда (ИМ), доля которых в структуре общей смертности колеблется в диапазоне 30-50% [127,128]. Распространенность АГ среди населения РФ составляет 39,7 %, она выше среди мужчин — 48,2 % и 40,8 % среди женщин. Предполагается, что к 2025 г. число больных АГ увеличится на 15-20%, достигнув почти 1,56 млрд [190].

Проблема АГ постоянно находится в центре внимания профессионального кардиологического сообщества, о чем также свидетельствует активное обсуждение соответствующих рекомендаций последних лет [200]. Так, за последние годы увидели свет американские Рекомендации по предотвращению, выявлению, оценке и лечению артериальной гипертонии у взрослых [141], а в 2018 г. вышли европейские рекомендации по ведению больных с АГ [38] и национальные клинические рекомендации «Меморандум экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества по артериальной гипертензии по лечению артериальной гипертензии [45]. В этих рекомендациях подчеркивается, что, несмотря на совместные усилия по профилактике, лечению и реабилитации больных АГ, она по-прежнему остается одной из основных проблем современной

кардиологии. Соответственно, еще более активной становится тактика ведения больных АГ и более строгим - подход к достижению целевых значений АД.

Алгоритм достижения целевых значений АД в соответствии с прежними рекомендациями представлен на рисунке 1.1.

Рис. 1.1. Алгоритм достижения целевых значений АД (Рекомендации ESC/ESH, 2013).

В современных же рекомендациях обозначена, как отмечалось выше, более активная тактика достижения целевых значений АД, которая предполагает и более жесткий контроль АД, независимо от возраста больных (при условии нормальной переносимости).

Алгоритм достижения целевых значений АД в соответствии с новыми рекомендациями представлен на рисунке 1.2.

В отличие от алгоритма достижения целевых значений АД, отраженного в рекомендациях 2013 г., обращает внимание требование к снижению систолического АД (САД) до 120-129 мм рт. ст. у пациентов моложе 65 лет и к снижению САД до 130-139 мм рт. ст. у пациентов старше 65 лет. Уместно подчеркнуть, что прежние рекомендации позволяли сохранять САД на уровне 140150 мм рт. ст. у пациентов старших возрастных групп.

Рис. 1.2. Алгоритм достижения целевых значений АД (Рекомендации ESC/ESH, 2018).

В Меморандуме экспертов РКО отмечается, что более низкий уровень целевого АД стал результатам post hoc анализа данных крупных рандомизированных клинических исследований, таких, как ONTARGET, TRANSCEND [159], VALUE [191,199]. В последнем, в частности, было показано очевидное преимущество быстрого достижения контроля АД в минимизации ССО и кардио-васкулярной смертности.

Наиболее убедительные доказательства активного подхода к снижению АД у больных АГ, послужившие поводом для пересмотра целевых уровней АД в различных возрастных группах, были получены в широко обсуждаемом вплоть до настоящего времени исследовании SPRINT [232]. Целью данного исследования явилось сравнение эффектов интенсивной и стандартной антигипертензивной терапии на ССЗ и смертность у пациентов 75 лет и старше. Было установлено, что снижение САД до целевых уровней менее 120 мм рт. ст. по сравнению с достижением целевого уровня менее 140 мм рт. ст. приводило к значительно более низким показателям смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий и смерти от любой причины.

При этом следует подчеркнуть, что достижение целевых уровней АД является самостоятельной проблемой при лечении больных АГ: как в Европе, так и в России процент больных с недостижением целевого уровня АД остается достаточно высоким, составляя в среднем 60-65%. В то же время хорошо известно, что уровень САД >140 мм рт. ст. ассоциирован с развитием смертности и инвалидности в ~70% случаев, при этом наибольшее число смертей в течение года, связанных с уровнем САД, возникают вследствие ишемической болезни сердца, геморрагических и ишемических инсультов [129]. Соответственно, адекватный контроль АГ является важнейшей задачей как на стационарном, так и на амбулаторно-поликлиническом этапах ведения данного контингента больных [132].

1.2. Характеристика факторов риска у больных артериальной гипертонией

Одним из способов решения данной проблемы, наряду с медикаментозной терапией, является воздействие на факторы риска АГ на основании анализа их наличия и количества, а также комбинаций у конкретных больных с последующим прогнозированием перспектив развития заболевания. Обращает внимание и тот факт, что АГ, с одной стороны, является фактором риска (ФР) ССЗ, а с другой -самостоятельным заболеванием [117].

Повышенное АД и другие ФР лежат в основе классического сердечнососудистого континуума, впервые описанного V. Dzau, Е. Braunwald [161], который представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в ССС от воздействия ФР, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития хронической сердечной недостаточности и смертельного исхода (рисунок 1.3). ФР вызывают гиперактивацию нейрогуморальных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС). Ее активация, в свою очередь, способствует возникновению дисфункции эндотелия, развитию гипертрофии и фиброза миокарда, ремоделированию сосудистой стенки, нарушению водно-электролитного обмена.

Рис. 1.3. Сердечно-сосудистый континуум.

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития ССО. Несмотря на их очевидную пусковую роль в патогенезе АГ, в настоящее время мы не располагаем данными, которые в полной мере могли бы продемонстрировать вариабельность распространенности факторов риска ССЗ в нашей стране и их динамику [128,132].

Как известно, к традиционным ФР развития и прогрессирования АГ относятся модифицируемые (повышенная масса тела, малоподвижный образ жизни, курение, употребление большого количества алкоголя, соли, несбалансированное питание) и немодифицируемые (пол, наследственность, возраст).

В настоящее время эффективность изменения образа жизни как важнейшей составляющей немедикаментозной терапии АГ уже не подвергается сомнению. Комплекс мероприятий по изменению образа жизни, как правило, состоит из диетических мер, занятий физическими упражнениями, прекращения курения,

нормализации массы тела и снижения употребления алкоголя до безопасного уровня [118].

Доказано, что снижение повышенной массы тела приводит к понижению АД на 5-20 мм рт.ст. от исходного, регулярная физическая активность на 4-9 мм рт.ст., уменьшение потребления натрия на 2-8 мм рт.ст., потребление этанола не более 20-30 мг в день снижает АД на 2-4 мм рт.ст. Более того, претворение в жизнь каждой из позиций здорового образа жизни позволяет весьма эффективно снизить АД, и не только у лиц молодого возраста на начальном этапе заболевания. Исследование DASH (США) показало, что диета с сокращенным потреблением натрия, но богатая фруктами и овощами (источники калия), с невысоким содержанием жира, но с достаточным количеством постных молочных продуктов (источники кальция), приводила к снижению АД [156]. Однако следует указать, что снижение цифр АД до целевого уровня, путем коррекции факторов риска, удается достичь лишь у определенного числа людей. В таблице 1.1. представлен процент успешной коррекции факторов риска по данным исследования Бигоавр1ге III.

Таблица 1.1. - Эффективность коррекции факторов риска (по данным Еигоаэр1ге III)

Рекомендации Процент достижения цели

Прекращение курения 48

Регулярные физические нагрузки 34

ИМТ менее 25 кг/м2 18

Окружность талии: -менее 94 см (мужчины) -менее 80 см (женщины) 25 12

АД менее 140/90 мм рт. ст. 50

Общий холестерин менее 4,5 ммоль/л 49

ЛПНП менее 2,5 ммоль/л 55

Среди больных со 2 типом СД: Гликемия натощак менее 7 ммоль/л НЬА менее 6,5% 27

Крупное эпидемиологическое исследование INTERHEART [236] показывает, что, несмотря на все успехи в коррекции ФР развития АГ, наличие у большинства больных 9 основных модифицируемых факторов риска, таких как курение, диабет, гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальные параметры, физическая активность, диета, липиды и потребление алкоголя, предопределяют 90% ИМ.

В то же время, как отмечается в Меморандуме экспертов РКО, в обновленных рекомендациях ESC/ESH по оценке ФР при АГ произошли изменения, что стало следствием появления новых данных об их прогностической значимости и ценности.

В Меморандуме обсуждаются новые добавленные ФР:

— гиперурикемия, однако нет ее пороговых/целевых значений,

— частота сердечных сокращений (ЧСС) >80 уд./мин, однако ЧСС в покое >80 уд./мин рассматривается как фактор риска, но не как целевая ЧСС,

— сахарный диабет (СД), однако не ясна целесообразность включения СД в ФР, так как согласно рекомендациям наличие этого заболевания автоматически относит пациентов к категории высокого или очень высокого риска, при этом не упоминаются другие нарушения углеводного обмена. С учетом имеющихся данных о негативном влиянии повышения АД и предиабета на риск ССО, целесообразно рассматривать наличие любых подтвержденных нарушений углеводного обмена как фактор риска ССО при АГ.

Новые ФР — это также семейный анамнез раннего возникновения АГ, ранняя менопауза, сидячий образ жизни и психосоциальный и социально-экономические факторы, которые доказанно повышают риск ССО и должны рассматриваться при стратификации риска у пациента с АГ.

Одним из наиболее широко обсуждаемых модифицируемых ФР в настоящее время является стресс, в том числе, стресс на рабочем месте, сопутствующие ему депрессивные расстройства, что несложно объяснить с позиций интенсификации труда, хронического временного дефицита, увеличения объема поступающей

информации и многими другими факторами, характерными для современного мира и производства [114,219].

Представленный О.Д. Остроумовой и А.И. Кочетковым обзор данных литературы и результатов мета-анализов указывает на стресс как один из важнейших факторов риска развития ССЗ и АГ в частности. Ключевым механизмом в развитии АГ при стрессовых воздействиях, как известно, служат активация симпато-адреналовой нервной системы, в дальнейшем приводящая к запуску РААС, потенцирующая также эндотелиальную дисфункцию, процессы сосудистого воспаления, атерогенез. Существуют различные виды стресс-индуцированной АГ, однако наиболее значимым ее типом в силу большой распространённости, высокой урбанизации современного общества и интенсификации психоэмоциональных нагрузок служит, как отмечалось выше, АГ на рабочем месте [90]. В свете вышеизложенных фактов актуальным вопросом является выбор наиболее оптимальных и патогенетически обоснованных путей терапевтического воздействия на стресс-индуцированную АГ.

В исследовании В.В. Гафарова с соавторами анализировалось влияние стресса на работе на риск возникновения ССЗ. Авторами установлено, что высокий уровень стресса на работе гендерно не различается; при этом риск развития инфаркта миокарда за 6-летний период был выше у женщин, чем у мужчин, а риск развития инсульта выше у мужчин. На риск инфаркта миокарда и инсульта у обоих полов влиял социальный градиент [28]. Другими исследователями установлено, что тревожность и полиморфизм Val66Met гена BDNF являются предикторами выраженности депрессии при ИБС [32].

Что же касается немодифицируемых ФР, то далеко не все они полноценно изучены у больных с кардио-васкулярной патологией вплоть до настоящего времени. И если такие немодифицируемые ФР, как пол и возраст, вошли в классическую шкалу риска SCORE, то влияние генетически детерминированной предрасположенности к развитию, прогрессированию АГ и оценке вероятности развития ССО требует, несомненно, дальнейшего изучения, тем более, что в качестве нового ФР, как указывалось выше, в клинические рекомендации вошел

семейный анамнез раннего возникновения АГ.

Вне всякого сомнения, определенные проблемы с активным изучением генетических особенностей ССЗ были связаны с методическими трудностями и высокой стоимостью генетических методов лабораторной диагностики. Однако, в настоящее время благодаря развитию современной генетики и компьютеризации, а также быстро приобретающему актуальность направлению персонализированной медицины появилась возможность активного изучения генетических основ различных процессов и выявление их генетических детерминант [39].

1.3. Генетические детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний и их прогностическая роль в кардиологической практике

В настоящее время уже не вызывает сомнения необходимость установления объективных и информативных критериев, которые позволят стратифицировать риск развития заболевания. В этой связи перспективным, с точки зрения многих исследователей, считается выявление т.н. генов-кандидатов, отвечающих за предрасположенность к различным заболеваниям, и с этих позиций информативность генетического тестирования не является исключительно кардиологической прерогативой.

Оно находит широкое применение и в смежной патологии. Показано, в частности, что однонуклеотидный полиморфизм ^6737848 гена SOCS5 может использоваться в качестве генетического маркера аллергической бронхиальной астмы. При этом наличие у пациента гомозиготного генотипа статистически значимо повышает риск развития аллергической бронхиальной астмы [2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арутюнян Лиана Варужановна, 2020 год

<и <и

I-

го т го а: О с го а: х 5 го X

X ^

Рисунок 6.2. - Динамика ДАД по данным клинического измерения АД и самоконтроля

АД

Как следует из данных, представленных на рисунках, к концу периода наблюдения (3 месяца терапии) отмечено достоверное снижение клинического САД на 18,7% (с 161,3±10,6 до 131,1 ±9,8 мм рт.ст.; р=0,000001), ДАД - на 9,3 %

(с 89,6±3,9 до 81,3 ± 4,2 мм рт. ст.; р=0,000002) по сравнению с исходными значениями показателей.

Динамика показателей СМАД у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии представлена в таблице 6.1.

Таблица 6.1. - Динамика показателей СМАД у больных АГ на фоне

антигипертензивной терапии

Показатель, мм рт.ст. Пациенты с АГ, п=41 Р

Исходно Через 12 недель терапии

М а М а

САД, сутки 146,6 15,2 120,0*** 8,3 0,00001

САД, день 148,0 13,2 122,2*** 6,3 0,000014

САД, ночь 140,2 13,4 117,8* 9,5 0,0023

Макс. САД, сутки 170,6 23,5 148,9*** 20,8 0,000016

Мин. САД, сутки 118,75 2,52 95,28** 5,23 0,003

ДАД, сутки 84,53 10,4 72 54*** 8,3 0,000001

ДАД, день 87,3 9,4 75,5*** 8,0 0,000161

ДАД, ночь 79,8 9,2 69,5** 7,7 0,0024

Макс. ДАД, сутки 99,1 16,2 87,5*** 8,5 0,00017

Мин. ДАД, сутки 64,1 3,45 53,8*** 1,25 0,0001

Вар САД, сутки 14,90 4,3 12,08* 3,5 0,0043

Вар САД, день 14,1 4,8 13,0* 3,5 0,00098

Вар САД, ночь 12,7 3,6 11,1* 2,8 0,0076

Вар ДАД, сутки 11,9 3,3 10,0* 2,7 0,035

Вар ДАД, день 11,1 3,4 10,5* 2,7 0,016

Вар ДАД, ночь 9,8 3,5 9,5* 2,9 0,041

ПАД, сутки 53,0 9,7 47,2* 6,5 0,039

Примечание. М-среднее значение, а-стандартное отклонение ,р - достоверность различий, * -р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001.

Как продемонстрировано в табл. 6.1., через 12 недель антигипертензивной терапии отмечалось достоверное снижение САД и ДАД по показателям СМАД. Так САД днем снизилось на 26 мм рт.ст.-17,4 % (р=0,000014), ночью на 22 мм рт. ст.-16% (р=0,0023), ДАД - на 12 мм рт.ст.-14% днем (р=0,000161) и на 10 мм рт.ст.-13% ночью (р=0,0024). Снижение по показателям СМАД наблюдалось так же для максимальных значений САД и ДАД (13% и 12% соответственно).

Независимо от времени суток достоверно в большей степени снизились показатели САД у больных АГ.

Анализ показателей вариабельности АД выявил статистически значимое уменьшение вариабельности суточного САД на 19% (р=0,0043), дневного и ночного САД на 7,8 % (p=0,00098) и 5,1% (p=0,0076) соответственно, а также достоверное снижение вариабельности суточного ДАД - на 16% (р=0,035), дневного и ночного ДАД на 5,4 % (p=0,0,016) и 3,1% (p=0,041) соответственно.

Следует отметить, что на протяжении 12-ти недель приема антигипертензивной терапии целевого уровня АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) достигло (в зависимости от условий измерения) 77 - 80% больных.

Полученные результаты свидетельствовали о положительном эффекте проводимой антигипертензивной терапии на показатели суточного профиля АД у больных АГ. Продемонстрировано также увеличение процента лиц с нормальным суточным ритмом АД (dipper), которое было достигнуто за счет уменьшения числа пациентов с недостаточным снижением давления и/или с повышенным АД в ночные часы (рисунок 6.3.).

До лечения

3,50%

■ "non-dipper"

■ "dipper"

■ "over-dipper"

■ "night-peaker"

Через 12 недель терапии

7,90%

■ non-dipper

■ dipper

■ over-dipper

■ night-peaker

Рисунок 6.3. - Динамика суточного индекса у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии.

6.2. Динамика морфофункциональных параметров сердца и показателей жесткости сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии

Изучение показателей эхокардиографического исследования у больных с АГ на фоне выбранной комбинированной терапии выявил положительное влияние на процессы ремоделирование сердца. Динамика морфометрических показателей сердца у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии представлена в таблице 6.2.

Таблица 6.2. - Динамика морфометрических показателей у больных АГ по данным эхокардиографического исследования на фоне антигипертензивной

терапии

Показатель Пациенты с АГ, п=41 Р

Исходно Через 12 недель терапии

М а М а

ТЗСЛЖ, мм 11,2 2,0 10,2* 2,46 0,00020

ТМЖП, мм 11,5 2,2 10,8* 1,95 0,000060

ММЛЖ, г 212,4 59,8 186,2* 47,7 0,000004

ИММЛЖ, г/м2 114,4 31,8 101,6* 25,7 0,000004

осн.Ао, мм 39,6 2,6 38,6* 2,4 0,00053

ЛП, мм 40,0 4,7 37,2* 4,0 0,000002

КСР, мм 31,2 2,6 30,0* 1,6 0,00028

КСО, мл 37,9 10,0 36,1* 10,5 0,00003

КДР, мм 48,4 2,7 47,1* 2,5 0,000027

КДО, мл 110,6 13,1 107,9* 12,4 0,000012

Примечание. М-среднее значение, а-стандартное отклонение, р - достоверность различий, *-р<0,05;

Представленные в таблице 6.2. данные наглядно демонстрируют положительную динамику морфометрических показателей ЛЖ у пациентов с АГ на фоне антигипертензивной терапии, которая находит отражение в статистически достоверном снижении ТЗСЛЖ на 8,9% (р=0,00020), ТМЖП на 6,1% (р=0,000060), уменьшении ММЛЖ на 12,33 % (р=0,000004), а ИММЛЖ - на 11,2% (на 12,8 г/м2, р=0,000004), сокращении размеров полостей сердца, уменьшении диаметра основания аорты. Следует отметить, что показатели

180 160

к

I 140

ф т ф с ф с

§ 120 сц

§ 100 S

80 60

60 80 100 120 140 160 180 200

ИММЛЖ\г/м2 до лечения

Рисунок 6.4.- Корреляционная связь между показателями ИММЛЖ до и после 12 недель антигипертензивной терапии.

Динамика показатели диастолической функции левого желудочка сердца у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии продемонстрирована в таблице 6.3.

Таблица 6.3. - Динамика функциональных показателей левого желудочка у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии

Показатель Пациенты с АГ, n=41 Р

Исходно Через 12 недель терапии

M G M G

ФВ, % 65,2 3,8 67,3* 5,4 0,0037

VE МК, см/с 0,79 0,18 0,83* 0,16 0,000018

VA МК, см/с 0,79 0,12 0,76 0,11 0,25

VE/VA МК 1,01 0,27 1,10* 0,24 0,00042

Примечание: M-среднее значение, а-стандартное отклонение, p - достоверность различий, * -p<0,05.

Достоверное увеличение скорости раннего диастолического (УЕ МК) наполнения левого желудочка на 5,1% (р=0,000018) и отношения пиковых

скоростей на митральном клапане (VE/VA МК) на 8,9% (р=0,000042) по сравнению с их исходными значениями свидетельствовало об улучшении ДФЛЖ на фоне проведенной терапии. Отмечалось достоверное улучшение систолической функции ЛЖ на 3,2 % (p=0,0037), которую оценивали по ФВ ЛЖ.

Одним из важных аспектов патофизиологии ССС при АГ является повышенная жесткость артерий, в связи с чем было важным проанализировать параметры жесткости артериальной стенки с целью получения достоверной информации о степени ее ремоделирования, а также проследить их динамику на фоне проведенной антигипертензивной терапии.

Динамика параметров жесткости артериальной стенки у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии представлена в таблице 6.4.

Таблица 6.4. - Динамика параметров жесткости артериальной стенки у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии

Показатель Пациенты с АГ, n=41 Р

Исходно Через 12 недель терапии

M а M а

СПВ, м/с 9,8 3,2 8,0* 2,3 0,000001

VA, лет 54,8 17,8 51,1* 16,3 0,000015

Ri, % 68,5 16,7 63,3* 16,2 0,000001

Примечание: M-среднее значение, а-стандартное отклонение, p - достоверность различий, * -p<0,05.

Полученные результаты свидетельствовали о положительном влиянии проводимой терапии на все исследуемые показатели артериальной стенки. Выявлено статистически достоверное уменьшение параметров СПВ на 18,4 % (р=0,000001), сосудистого возраста на 6,8 % (р=0,000015) и индекса отражения (Ш), характеризующего тонус мелких мышечных артерий, на 7,6 % (р=0,000001).

Установлена сильная корреляционная связь показателей СПВ на фоне проводимой терапии к концу периода наблюдения, что отражено на рисунке 6.4.

Рисунок 6.4. - Корреляционная связь между показателями СПВ до и после лечения

Положительная динамика объективных показателей, характеризующих состояние ССС в группе обследованных больных АГ, сопровождалось значимым улучшением показателя общего здоровья, определяемого на основании опросника ББ-Эб (таблица 6.5.).

Таблица 6.5. - Динамика показателя общего здоровья пациентов на основании опросника 8Р-36 на фоне антигипертензивной терапии

Пациенты с АГ, п=41

Показатель Исходно Через 12 недель Р

терапии

М а М а

Качество жизни 44,3 11,9 57,5 9,5 0,000002

Как следует из таблицы 6.5., оценка качества жизни пациентов с использованием опросника ББ-Эб выявила достоверно значимое улучшение показателя общего здоровья на 30% (р=0,000002) на фоне 12-недельной антигипертензивной терапии.

В результате проведенных исследований в обследованной группе больных АГ нами была выявлена ассоциация 5 полиморфных генов (AGT,AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3 -786) с развитием АГ, из которых 3 гена (AGT,AGTR2, CYP11B2) ответственны за активность ангиотензин-превращающего фермента. Соответственно, анализ эффективности антигипертензивной терапии рассматривается нами далее с позиций полиморфизма генов, ответственных за активность ключевых звеньев РААС, которая и являлась объектом воздействия выбранного режима медикаментозного лечения больных АГ.

Распределение частот генотипов полиморфного гена AGT T704C оказалось следующим: ГГ - 16 человек (39,02%), ТС - 21 человек (67,74 %) и СС - 4 человека (12,90%), рисунок 6.5.

полиморфизм Т704С гена АСТ

12,90%

39,02% ГГ

67,74% ■ ГС

■ СС

Рисунок 6.5. - Частота распределения генотипов гена AGT Г704С у обследуемой группы пациентов с АГ.

Динамика показателей по данным СМАД на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера Г704С гена AGT представлена в виде разницы значений в таблице 6.6. и рисунках 6.6., 6.7.

Показатель мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии Р

Отсутствие «мутантной» аллели, п=16 Наличие «мутантной» аллели, п=25

М а М а

ср. САД, день -10,13 10,61 -29,56 12,53 0,0034

ср. ДАД, день -4,63 3,98 -13,82 10,47 0,0055

ср. САД, ночь -5,24 5,48 -25,56 10,11 0,0005

ср. ДАД, ночь -8,24 8,93 -12,55 6,42 0,0051

мак САД -3,67 12,26 -27,84 16,32 0,0004

мак ДАД 0,50 13,66 -14,52 13,49 0,042

Вар. САД, день -0,33 0,82 -1,24 2,42 0,22

Вар. САД, ночь -0,83 1,17 -0,52 1,08 0,55

Вар. ДАД, день -0,33 0,52 -0,60 1,35 0,96

Вар. ДАД, ночь -0,17 0,75 -0,40 0,96 0,80

ПАД -2,00 3,58 -3,00 9,00 0,67

СИ САД -2,33 7,31 -2,68 4,94 0,48

СИ ДАД -3,83 11,89 -0,12 8,76 0,73

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

0 -5 -10 -15

-20 -25 -30 -35

ср.САД д САД но

-10,13

чь ср

ДАД день ср

-4,63

ДАД но

-8,24

р<0,05

-13,82

-12,55

Отсутствие аллели ассоциированного с АГ

Наличие аллели ассоциированного с АГ

-25,56

-29,56

Рисунок 6.6. - Динамика средних значений САД и ДАД по показателям СМАД на фоне лечения у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера Т704С гена ЛОТ.

5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30

макс.САД

-3,67

-14,52

р<0,05

I отсутствие аллеля, ассоциированного с АГ

наличие аллеля, ассоциированного с АГ

-27,84

Рисунок 6.7. - Динамика максимальных средних значений САД и ДАД за сутки по показателям СМАД на фоне лечении у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера Т704С гена ЛОТ.

Таким образом, у пациентов, носителей «мутантной» аллели С полиморфного маркера Т704С гена ЛОТ, в условиях выбранного режима медикаментозной терапии отмечалось достоверно более значимое уменьшение средних, а также максимальных значений САД и ДАД по данным СМАД, по сравнению с пациентами с отсутствием носительства «мутантной» аллели.

Динамика морфометрических показателей сердца на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера Г704С гена AGT представлена в таблице 6.7.

Таблица 6.7. - Динамика морфометрических показателей сердца на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной»

аллели полиморфного маркера Т704С гена АСТ

А значений показателя до и через 12 недель

Показатель терапии

мм рт.ст. Отсутствие «мутантной» аллели, п=16 Наличие «мутантной» аллели, п=25 Р

М а М а

ТЗСЛЖ, мм -0,67 0,52 -1,04 2,17 0,92

ТМЖП, мм -0,67 0,52 -0,68 0,48 0,96

ММЛЖ, г -20,50 12,28 -28,52 22,49 0,00037

ИММЛЖ, г/м2 -8,00 5,90 -14,92 11,61 0,0001

осн. Ао, мм -1,50 1,05 -0,88 1,24 0,24

ЛП, мм -1,17 0,98 -1,92 2,06 0,47

КСР, мм -1,33 1,37 -1,16 1,43 0,84

КСО, мл -1,83 1,60 -1,80 2,31 0,76

КДР, мм -1,17 0,75 -1,28 1,34 0,86

КДО, мл -3,00 2,68 -2,56 3,10 0,63

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Таким образом, у пациентов, носителей «мутантной» аллели С полиморфного маркера Г704С гена AGT, на фоне выбранного режима медикаментозной терапии отмечалось достоверно более значимое уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ (р=0,0037 и р=0,0001 соответственно), а также отчетливая тенденция к снижению ТЗСЛЖ по сравнению с пациентами с отсутствием носительства «мутантной» аллели.

Динамика функциональных показателей левого желудочка на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера Г704С гена AGT представлена в таблице 6.8.

«мутантной» аллели полиморфного маркера T704C гена AGT

А значений показателя до и через 12 недель

Показатель терапии

мм рт.ст. Отсутствие «мутантной» аллели, n=16 Наличие «мутантной» аллели, n=25 p

M а M а

УО, мл 0,83 5,91 -3,20 7,46 0,35

МО -0,83 0,94 -0,54 1,11 0,38

ФВ, % 1,00 2,00 2,40 4,00 0,40

VE МК, см/с 0,03 0,03 0,04 0,04 0,40

VA МК, см/с -0,05 0,04 -0,03 0,04 0,31

VE/VA МК -0,02 0,08 0,09 0,08 0,0024

Примечание: M-среднее значение, а-стандартное отклонение

Достоверное увеличение отношения пиковых скоростей на митральном клапане (VE/VA МК), (p=0,0024), свидетельствует об улучшении ДФЛЖ на фоне выбранного режима медикаментозной терапии у больных-носителей «мутантной» аллели C полиморфного маркера T704C гена AGT по сравнению с пациентами с отсутствием носительства «мутантной» аллели.

Динамика показателей жесткости артериальной стенки на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера T704C гена AGT отражена в таблице 6.9. Таблица 6.9. - Динамика показателей жесткости артериальной стенки на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной»

аллели полиморфного маркера T704C гена AGT

А значений показателя до и через 12 недель

Показатель терапии

мм рт.ст. Отсутствие «мутантной» аллели, n=16 Наличие «мутантной» аллели, n=25 p

1 2 3 4 5 6

M а M а

СПВ, м/с -0,31 2,13 -1,97 1,54 0,0035

1 2 3 4 5 6

УЛ, лет -1,03 3,72 -4,00 2,77 0,00002

Ш, % -0,22 1,72 -5,72 3,46 0,000001

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии выбранного режима медикаментозной терапии на показатели жесткости артериальной стенки у больных, носителей «мутантной» аллели 704С полиморфного гена ЛОТ по сравнению с пациентами с отсутствием носительства «мутантной» аллели.

Таким образом, выбранный режим терапии, основанный на блокаде одного из ключевых компонентов РААС и восстановлении функции эндотелия, продемонстрировал максимальную антигипертензивную, кардио- и вазопротективную эффективность в группе больных АГ с наличием аллели 704С полиморфного гена ЛОТ [37].

Распределение частот генотипов полиморфного гена ЛОТЯ2 О1675Л в обследованной группе больных АГ было следующим: ОО- 19 человек (46,34%), ОЛ- 7 человек (22,58 %) и ЛЛ - 15 человека (48,39%), рисунок 6.8.

Рисунок 6.8. - Частота распределения генотипов полиморфного гена ЛОТЯ2 О1675Л у обследуемой группы больных АГ.

Динамика показателей СМАД, морфо-функциональных параметров сердца и показателей жесткости сосудистой стенки у больных АГ с наличием и

отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера 01675Л гена ЛОТЯ2 представлена в таблице 6.10-6.13.

Таблица 6.10. - Динамика показателей СМАД на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели

полиморфного маркера G1675A гена AGTR2

Показатель, мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии P

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

М а М а

Ср. САД, день -28,36 13,79 -24,75 14,73 0,53

Ср. ДАД, день -11,28 7,08 -12,01 11,61 0,97

Ср. САД, ночь -26,13 8,40 -20,88 12,25 0,14

Ср. ДАД, ночь -13,51 6,35 -8,98 8,70 0,20

Макс. САД -27,33 14,01 -19,45 21,80 0,29

Макс. ДАД -10,78 11,76 -11,95 15,86 0,76

Вар. САД, день -0,56 0,73 -1,27 2,59 0,63

Вар. САД, ночь -0,44 0,53 -0,64 1,26 0,91

Вар. ДАД, день -0,44 1,42 -0,59 1,18 0,41

Вар. ДАД, ночь -0,22 0,83 -0,41 0,96 0,62

ПАД -1,56 6,69 -3,32 8,82 0,57

СИ САД -2,00 4,09 -2,86 5,83 0,79

СИ ДАД -0,89 9,61 -0,82 9,45 0,81

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Таблица 6.11. - Динамика морфометрических показателей сердца на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной»

аллели полиморфного маркера G1675A гена AGTR2

Показатель, мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии P

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

М а М а

1 2 3 4 5 6

ТЗСЛЖ, мм -0,56 0,53 -1,14 2,29 0,63

ТМЖП, мм -0,78 0,44 -0,64 0,49 0,54

1 2 3 4 5 6

ММЛЖ, г -28,78 19,88 -25,09 21,69 0,62

ИММЛЖ, г/м2 -12,89 10,29 -12,73 11,40 0,95

ЛП, мм -1,44 0,88 -1,91 2,20 0,88

КСР, мм -1,22 1,20 -1,18 1,50 0,93

КСО, мл -2,22 1,30 -1,64 2,44 0,033

КДР, мм -1,56 1,81 -1,14 0,94 0,79

КДО, мл -2,78 2,22 -2,59 3,29 0,35

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Таблица 6.12. - Динамика функциональных показателей левого желудочка на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием

«мутантной» аллели полиморфного маркера G1675A гена AGTR2

Показатель А значений показателя до и через 12 недель терапии p

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

M а M а

УО, мл -5,44 7,80 -1,18 6,85 0,16

МО -0,87 1,08 -0,49 1,08 0,24

ФВ, % 2,56 3,78 1,95 3,76 0,33

VE МК, см/с 0,03 0,04 0,04 0,04 0,25

VA МК, см/с 0,03 0,03 0,03 0,04 0,54

VE/VA МК -0,01 0,07 0,03 0,08 0,26

Показатель А значений показателя до и через 12 недель терапии P

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

М а М а

СПВ, м/с -1,95 1,58 -1,77 1,69 0,36

УА, лет -3,33 3,12 -3,82 2,99 0,49

Ш, % -5,22 1,92 -5,23 3,80 0,50

Примечание: М-среднее значение, о-стандартное отклонение

Представленные в таблицах данные не позволяют выявить различий в выраженности антигипертензивного, кардио- и вазопротективного эффектов в подгруппах больных АГ с наличием и отсутствием «мутантной» аллели 1675А полиморфного гена АОТЯ2.

Распределение частот генотипов полиморфного гена СУР11Б2 С-344Т в обследованной группе больных АГ было следующим: СС- 9 человек (46,34%), СТ-15 человек (48,39 %) и ТТ - 7 человека (22,58%), рисунок 6.9.

полиморфизм C-344T гена CYP11B2

^ 22,58% 46,34% ■ СС

48,39% ■ СТ

ТТ

Рисунок 6.9. - Частота распределения генотипов полиморфного гена СУР11Б2 С-344Т у обследуемой группы больных АГ.

Динамика показателей СМАД, морфо-функциональных параметров сердца и показателей жесткости сосудистой стенки у больных АГ с наличием и

отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера С-344Т гена СУР11Б2 представлена в таблице 6.14-6.17.

Таблица 6.14. - Динамика показателей СМАД на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели

полиморфного маркера C-344T гена CYP11B2

Показатель, мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии P

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

М а М а

Ср. САД, день -24,8 14,45 -26,21 14,60 0,81

Ср. ДАД, день -9,95 7,59 -12,56 11,40 0,97

Ср. САД, ночь -21,24 9,37 -22,88 12,30 0,79

Ср. ДАД, ночь -9,51 3,43 -10,62 9,62 0,59

Макс. САД -14,00 20,35 -24,91 19,36 0,27

Макс. ДАД -9,78 14,67 -12,36 14,85 0,60

Вар. САД, день -0,67 0,87 -1,23 2,58 0,83

Вар. САД, ночь -0,78 0,97 -0,50 1,14 0,35

Вар. ДАД, день -0,78 1,30 -0,45 1,22 0,46

Вар. ДАД, ночь -0,56 0,73 -0,27 0,98 0,25

ПАД -3,33 6,36 -2,59 8,96 0,60

СИСАД -0,78 5,07 -3,36 5,37 0,22

СИДАД -1,11 9,52 -0,73 9,49 0,93

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Таблица 6.15. - Динамика морфометрических показателей сердца на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной»

аллели полиморфного маркера C-344T гена CYP11B2

Показатель, мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии P

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

М а М а

1 2 3 4 5 6

ТЗСЛЖ, мм -0,56 0,53 -1,14 2,29 0,63

1 2 3 4 5 6

ТМЖП, мм -0,78 0,44 -0,64 0,49 0,54

ММЛЖ, г -28,78 19,88 -25,09 21,69 0,62

ИММЛЖ, г/м2 -12,89 10,29 -12,73 11,40 0,95

ЛП, мм -1,44 0,88 -1,91 2,20 0,88

КСР, мм -1,22 1,20 -1,18 1,50 0,93

КСО, мл -2,22 1,30 -1,64 2,44 0,33

КДР, мм -1,56 1,81 -1,14 0,94 0,79

КДО, мл -2,78 2,22 -2,59 3,29 0,35

Примечание: М-среднее значение, о-стандартное отклонение

Таблица 6.16. -Динамика функциональных показателей левого желудочка на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием

«мутантной» аллели полиморфного маркера C-344T гена CYP11B2

Показатель, мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии p

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

M а M а

УО, мл -2,67 8,83 -2,32 6,77 0,79

МО -0,92 1,05 -0,47 1,08 0,34

ФВ, % 0,89 2,09 2,64 4,14 0,76

VE МК, см/с 0,02 0,03 0,05 0,04 0,16

VA МК, см/с 0,05 0,04 0,02 0,03 0,09

VE/VA МК -0,02 0,07 0,03 0,08 0,11

Показатель, мм рт.ст. А значений показателя до и через 12 недель терапии P

Отсутствие «мутантной» аллели п=19 Наличие «мутантной» аллели п=22

М а М а

СПВ, м/с -1,82 1,45 -1,91 1,74 0,86

УА, лет -2,56 2,74 -4,14 3,01 0,12

Ш, % -6,22 4,29 -4,82 2,87 0,37

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Представленные в таблице данные свидетельствуют об отсутствии статистически достоверных различий в выраженности антигипертензивного, вазопротективного эффекта по показателям СМАД, морфо-функциональных параметров сердца и показателей жесткости сосудистой стенки в подгруппах больных АГ с наличием и отсутствием «мутантной» аллели 1675Т полиморфного гена СУР11Б2.

Распределение частот генотипов полиморфного гена N083 Т-786С в обследованной группе больных АГ было следующим: ТТ- 16 человек (39,02%), ТС-17 человек (41,46 %) и СС - 8 человека (19,51%), рисунок 6.10.

полиморфизм T-786C гена NOS3

19,51% 39,02%

Я ТТ

41,46% ■ ТС

■ СС

Рисунок 6.10. - Частота распределения генотипов полиморфного гена N083 Т-786С у обследуемой группы больных АГ.

Динамика показателей СМАД, морфо-функциональных параметров сердца и показателей жесткости сосудистой стенки у больных АГ с наличием и отсутствием «мутантной» аллели полиморфного маркера полиморфного маркера Т-786С гена NOS3 представлено в таблице 6.18-6.21.

Таблица 6.18. - Динамика показателей СМАД на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием «мутантной» аллели

полиморфного маркера T-786C гена NOS3

А значений показателя до и через 12 недель

терапии

Показатель, мм Отсутствие Наличие P

рт.ст. «мутантной» аллели п=16 «мутантной» аллели п=25

М а М а

Ср. САД, день -27,3 14,62 -24,56 14,41 0,53

Ср. ДАД, день -10,7 8,75 -12,71 11,75 0,98

Ср. САД, ночь -21,81 11,30 -22,89 11,79 1,00

Ср. ДАД, ночь -11,28 9,56 -9,48 7,20 0,25

Макс. САД -28,29 17,00 -16,35 21,06 0,10

Макс. ДАД -11,79 10,83 -11,47 17,45 0,80

Вар. САД, день -0,64 0,93 -1,41 2,87 0,51

Вар. САД, ночь -0,57 1,09 -0,59 1,12 0,61

Вар. ДАД, день -0,64 1,15 -0,47 1,33 0,63

Вар. ДАД, ночь -0,29 0,61 -0,41 1,12 0,86

ПАД -3,36 6,62 -2,35 9,47 0,55

СИСАД -4,21 5,66 -1,29 4,82 0,28

СИДАД -3,86 8,87 1,65 9,22 0,18

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

аллели полиморфного маркера T-786C гена NOS3

А значений показателя до и через 12 недель

терапии

Показатель, мм Отсутствие Наличие p

рт.ст. «мутантной» аллели n=16 «мутантной» аллели n=25

M G M G

ТЗСЛЖ, мм -0,50 0,б5 -1,35 2,55 0,18

ТМЖП, мм -0,б4 0,50 -0,71 0,47 0,77

ММЛЖ, г -22,00 1S,02 -29,59 23,00 0,35

ИММЛЖ, г\м2 -10,3б 7,47 -14,76 13,00 0,50

ЛП, мм -1,S6 1,99 -1,71 1,90 0,69

KCP, мм -1,3б 1,34 -1,06 1,48 0,55

KCO, мл -1,50 1,02 -2,06 2,79 0,94

ВДР, мм -1,00 0,6s -1,47 1,55 0,54

ВДО, мл -3,14 3,74 -2,24 2,22 0,69

Примечание: М-среднее значение, а-стандартное отклонение

Таблица 6.20. -Динамика функциональных показателей левого желудочка на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием

«мутантной» аллели полиморфного маркера T-786C гена NOS3

А значений показателя до и через 12 недель

терапии

Показатель, Отсутствие Наличие p

мм рт.ст. «мутантной» аллели n=16 «мутантной» аллели n=25

M G M G

УО, мл -0,57 7,86 -3,94 6,60 0,14

МО -0,63 1,19 -0,58 1,01 0,94

ФВ, % 2,00 3,98 2,24 3,60 0,75

VE МК, см/с 0,03 0,04 0,04 0,04 0,49

VA МК, см/с 0,04 0,04 0,02 0,03 0,38

VE/VA МК 0,01 0,08 0,02 0,08 0,35

А значений показателя до и через 12 недель

терапии

Показатель, мм Отсутствие Наличие P

рт.ст. «мутантной» аллели п=16 «мутантной» аллели п=25

М а М а

СПВ, м/с -0,93 0,94 -1,94 1,96 0,28