Персонифицированные подходы к диагностике и лечению инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор наук Никитина Ирина Владимировна

• Никитина Ирина Владимировна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Никитина Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЁННЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Этиология и эпидемиология инфекций у недоношенных новорождённых

1.2. Диагностика инфекций у недоношенных новорождённых

1.3. Основные подходы к терапии инфекций у недоношенных новорождённых

1.4. Профилактические мероприятия в отношении раннего и позднего

неонатального сепсиса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности колонизации, видовой состав микрофлоры и их взаимосвязь с реализацией ранних неонатальных инфекций у недоношенных детей различного гестационного возраста

3.2. Анализ клинико-лабораторных проявлений поздних неонатальных инфекций и их взаимосвязь с особенностями колонизации слизистых оболочек у

недоношенных новорождённых различного гестационного возраста

3.2.1. Информативность и диагностическая ценность микробиологических и клинико-лабораторных методов обследования при выявлении ранних и поздних неонатальных инфекций у недоношенных детей

3.3. Особенности цитокинового профиля у недоношенных новорождённых с течением ранних неонатальных инфекций (ранний неонатальный сепсис, врождённая пневмония)

3.4. Клиническая значимость профиля экспрессии генов, участвующих в иммунном ответе, в диагностике ранних неонатальных инфекций у детей различного гестационного возраста

3.5. Особенности генетических полиморфизмов, ассоциированные с развитием и определяющие тяжесть течения инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей

3.6. Клиническая значимость изменения профиля экспрессии микроРНК в венозной крови недоношенных новорождённых с инфекционно-воспалительными заболеваниями

3.7. Предиктивная, клиническая и патогенетическая значимость особенностей липидомного профиля плазмы крови у недоношенных новорождённых с инфекционно-воспалительными заболеваниями

3.8. Подходы к обследованию и назначению антимикробной терапии недоношенным новорождённым в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии

3.9. Меры, направленные на снижение заболеваемости и смертности среди

недоношенных новорождённых

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

322

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонифицированные подходы к диагностике и лечению инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей»

Актуальность темы исследования

Характер течения периода внутриутробного развития плода и периода новорождённости в значительной степени определяет будущее состояние здоровья и качество жизни человека. Удельный вес преждевременных родов при сроке гестации менее 28 недель в популяции в целом не превышает 1%, однако даже в развитых странах именно преждевременные, в особенности очень ранние роды, обуславливают приблизительно половину всех случаев перинатальных потерь. Так, по данным А.Г. Антонова и В.М. Сидельниковой [44], динамика показателей выживаемости детей с экстремально низкой (ЭНМТ) и очень низкой (ОНМТ) массой тела при рождении составляла в 1992-1996 годах 8,24% и 66,62%, в 19972001гг. - 30,4% и 77,08%, в 2002-2004гг. - 36% и 93,5% соответственно. На протяжении полутора десятков последних лет происходит непрерывное совершенствование методик оказания реанимационной помощи новорождённым, внедряются в практику новые технологии выхаживания глубоконедоношенных детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, вступил в силу приказ МЗ РФ от 27 декабря 2011 г. №687н «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке его выдачи» [247].

По данным Volpe J.J. [220], выживаемость среди новорождённых с ЭНМТ возросла и колеблется в пределах от 70 до 80%. Несмотря на повышение частоты выживаемости детей с ЭНМТ приоритетной и наиболее сложной задачей современной неонатологии является успешное выхаживание глубоконедоношенных новорождённых. Благодаря развитию современных лечебных технологий в интенсивной терапии, а также оптимизации перинатальной помощи в последние годы показатели выживаемости среди новорождённых данной группы значительно улучшились, однако хроническая заболеваемость и инвалидизация детей, которые выжили, остаются достаточно высокими и не имеют существенной и стойкой тенденции к снижению. Основные усилия врачей

направлены на снижение частоты инвалидизации и улучшение качества здоровья детей с ОНМТ и ЭНМТ, переживших критические состояния в периоде новорождённости, на этапе выписки домой из стационара.

Успешное выхаживание данной категории детей определяется возможностью предикции и ранней диагностики развития различных патологических состояний, в том числе инфекционной природы, и, соответственно, своевременным началом эффективной этиотропной терапии, постоянным проведением мониторинга клинического состояния пациента в динамике [34].

Существенные сложности при дифференциальной диагностике патологических состояний у новорождённых, в особенности у глубоконедоношенных детей, возникают в силу неспецифичности клинических симптомов и проявлений на фоне снижения общих адаптивных реакций, имеющейся у них незрелости иммунной системы, а также склонности к быстрой генерализации инфекционных процессов [32].

На сегодня не существует объективных способов получения быстрых, актуальных данных о динамике изменения клинического состояния глубоконедоношенных новорождённых, не разработаны предикторы развития инфекционных заболеваний у данной группы пациентов, используемые в клинической практике диагностические маркёры обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью. Таким образом, возникает необходимость разработки иных, инновационных подходов, способных обеспечить раннюю, быструю и точную диагностику, эффективную таргетную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ) и мониторинг клинического состояния таких пациентов в динамике. С этой точки зрения применение современных микробиологических, молекулярно-генетических и протеометрических методов представляется перспективным и открывает новые возможности в прогнозировании и ранней диагностике ИВЗ в неонатальном периоде, а также в осуществлении контроля за эффективностью лечения новорождённых детей, находящихся в критическом состоянии в ОРИТН.

В настоящее время только начинают накапливаться данные по изучению метаболомного состава крови новорождённых. В зарубежной научной литературе имеются ограниченные сведения о проведении исследований метаболомного профиля крови новорождённых детей [141]. В отечественной литературе подобная информация отсутствует. При этом, понимание значимости изменения метаболома сыворотки крови недоношенных детей будет способствовать улучшению ранней диагностики различных состояний, в том числе инфекционной природы, у новорождённых в условиях ОРИТН, оптимизации и индивидуализации проводимой комплексной терапии.

Общепризнанным является тот факт, что заселение микроорганизмами основных экологических ниш новорождённого начинается с момента прохождения его через родовые пути матери. Так, в процессе родов и вскоре после рождения материнская микрофлора и микроорганизмы из окружающей среды колонизируют слизистые оболочки ребёнка, в результате чего формируется сложное бактериальное сообщество. Этапы формирования биоценозов у доношенных детей были ранее детально исследованы многими учёными. Новорождённые с ОНМТ и ЭНМТ в силу различных обстоятельств рождаются преждевременно, функционально незрелыми, с симптомами ИВЗ и респираторных расстройств, требуют проведения интенсивной терапии и длительного выхаживания. Формирование микроценозов у них протекает в условиях стационара, под влиянием госпитальных штаммов микроорганизмов и на фоне антимикробной терапии. Особенности влияния антимикробной и пробиотической терапии на процессы становления микроценозов у глубоконедоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ в условиях стационара, а также случаи транслокации госпитальной микрофлоры с последующим развитием поздних неонатальных инфекций, чаще, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП), в настоящее время также требуют дальнейшего изучения.

Высокая частота ИВЗ у глубоконедоношенных новорождённых побуждает к более глубокому изучению патогенетических механизмов их возникновения,

определению предикторов, поиску ранних, чувствительных, эффективных и, вместе с тем, низкозатратных диагностических и прогностических маркёров, доступных для применения в рутинной клинической практике неонатолога. Предметом специального изучения является вопрос о единых современных диагностических критериях ИВЗ у недоношенных детей, а также определение показаний к проведению и длительности курсов антимикробной терапии.

Поиск ранних предикторов, в том числе молекулярно-генетических, протеомных и метаболомных, определение диагностических и прогностических маркёров ИВЗ у новорождённых позволит разработать комплекс мер по улучшению диагностических возможностей и оптимизировать терапевтические возможности для проведения эффективной персонифицированной патогенетической терапии у данной группы пациентов.

Формирование современных персонифицированных подходов к диагностике и терапии ИВЗ у недоношенных новорождённых будет способствовать оптимизации длительности терапии и уменьшению фармако-экономических затрат на лечение каждого пациента в отдельности, улучшению профилактики, а также снижению частоты инвалидизирующих расстройств у детей, перенёсших ИВЗ в неонатальном периоде.

Степень разработанности темы исследования

Группа недоношенных новорождённых, как правило, находится на выхаживании в родовспомогательных учреждениях третьего уровня -Перинатальных центрах. Однако несмотря на то, что таким новорождённым оказывается высокотехнологическая медицинская помощь, в настоящее время отсутствует единая стандартизованная система диагностических и лечебных алгоритмов применительно к новорождённым с подозрением или уже развивиших ИВЗ. Идея диссертационной работы базируется на необходимости создания унифицированных подходов к диагностике, лечению и профилактике ИВЗ. Тяжёлая заболеваемость новорождённых в раннем неонатальном периоде

напрямую сопряжена с инфекциями генитального тракта матери - наиболее часто встречающейся патологией при беременности, с которой связано как наступление преждевременных родов, так и рождение недоношенных, морфологически незрелых детей. Тесная функциональная взаимосвязь между организмом матери и новорождённого способствует тому, что факторы риска развития и этиология инфекционных заболеваний у них практически идентичны [11].

Бактериальные инфекции у новорождённых являются одной из основных причин смертности детей на первой неделе жизни [11, 77]. Однако в глобальном масштабе по-прежнему имеются достаточно ограниченные сведения относительно факторов риска и механизмов распространения инфекционных агентов, приводящих к развитию неонатального сепсиса с ранней манифестацией клинических проявлений. Подсчитано, что в мире ежегодно умирают 3,1-3,3 миллиона новорождённых, а их доля в структуре детской смертности составляет 40,3 % [149]. При этом сепсис, пневмония и менингит ответственны за 23,4 % всех случаев смерти новорождённых [149].

По мнению Клингенберг К. и соавт. [23], клиническая картина сепсиса неспецифична, в силу чего он является основной причиной смертности и заболеваемости у новорождённых. Сохраняющаяся высокая смертность новорождённых обусловлена как трудностями ранней диагностики, так и сложностью профилактики и лечения инфекционных заболеваний в неонатальном периоде. Предметом специального изучения является вопрос о поиске ранних, точных предикторов и диагностических маркёров инфекций у глубоконедоношенных новорождённых.

Диагностические критерии раннего и позднего неонатального сепсиса у доношенных детей на сегодняшний день хорошо известны, тогда как применительно к недоношенным новорождённым данный вопрос продолжает быть недостаточно изученным. В фокусе внимания учёных всего мира остается изучение необходимого минимального объёма клинико-лабораторного скрининга на

предмет диагностики неонатального сепсиса у новорождённых различного срока гестации [11, 21, 22, 83, 96, 159, 179, 197, 198, 199, 216, 232].

В зоне высокого научного интереса настоящей работы находится исследование генетических полиморфизмов и экспрессии мРНК ключевых генов врождённого иммунитета, определение предиктивной ценности изменения содержания отдельных метаболитов и посттранскрипционных микроРНК в плазме крови новорождённых, в том числе у глубоконедоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении для диагностики у них ИВЗ в неонатальном периоде и будущей жизни.

В настоящее время существует ряд отечественных и зарубежных протоколов по проведению антибактериальной терапии у новорождённых, большинство из которых ориентированы на доношенных и поздних недоношенных детей, однако не все из рекомендаций в равной степени применимы к глубоконедоношенным детям. Часть имеющихся протоколов в настоящее время требует обновления и пересмотра [179].

Активно обсуждается вопрос об отдалённых исходах, в том числе неврологических, у глубоконедоношенных детей, перенесших системные инфекции в неонатальном периоде [188].

Все вышеизложенное определяет актуальность и перспективность научной темы, а необходимость разработки комплекса мероприятий, направленных на оптимизацию и персонификацию системы диагностики и лечения ИВЗ у недоношенных детей, не вызывает сомнения.

Цель исследования

Разработать персонифицированные подходы к диагностике и лечению инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорождённых, способствующие повышению показателей выживаемости, снижению количества осложнений и инвалидизирующих расстройств.

Задачи исследования

1. Определить особенности колонизации, видовой состав микрофлоры и их взаимосвязь с реализацией ранних неонатальных инфекций у недоношенных детей различного гестационного возраста.

2. С помощью современных микробиологических методов обосновать клинико-лабораторные проявления поздних неонатальных инфекций и их взаимосвязь с особенностями колонизации слизистых оболочек у недоношенных новорождённых различного гестационного возраста.

3. Провести оценку особенностей цитокинового профиля у недоношенных новорождённых с течением ранних неонатальных инфекций (ранний неонатальный сепсис, врождённая пневмония) на современном методологическом уровне.

4. Установить клиническую значимость профиля экспрессии ключевых генов, участвующих в иммунном ответе, в диагностике ранних неонатальных инфекций у детей различного гестационного возраста.

5. Изучить генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием и определяющие тяжесть течения инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей.

6. Определить клиническую значимость изменения профиля экспрессии микроРНК в периферической крови недоношенных новорождённых с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

7. Определить с помощью масс-спектрометрического анализа предиктивную, клиническую и патогенетическую значимость особенностей липидомного профиля плазмы крови у глубоконедоношенных новорождённых с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

8. Разработать научно-обоснованные подходы к назначению антимикробной терапии недоношенным новорождённым с учетом их морфофункциональной зрелости и индивидуальных особенностей.

9. На основании дифференцированного подхода к профилактике, диагностике и лечению инфекционно-воспалительных заболеваний у

новорождённых разработать комплекс медико-организационных мероприятий, направленных на совершенствование диагностики, снижение заболеваемости и смертности среди недоношенных детей.

Научная новизна

С помощью современных микробиологических (протеометрических и молекулярно-генетических) методов получены новые данные об особенностях видового состава условно-патогенных микроорганизмов (УПМ), колонизирующих генитальный тракт беременных женщин, определены закономерности колонизации и уточнён спектр микроорганизмов, заселяющих слизистые оболочки недоношенных новорождённых в процессе лечения в ОРИТН: установлена их взаимосвязь с развитием ранних и поздних неонатальных инфекций у данной категории пациентов.

Впервые с помощью современных молекулярно-генетических методов изучены особенности генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием и определяющих тяжесть течения ранних неонатальных инфекций у новорождённых детей различных сроков гестации. Оценена клиническая значимость изменения профиля экспрессии ключевых генов ГЬ1р, ^2, ^6, ^8, ^10, ^12^ ГЬ15, ^18, ШШ, TNF-a, TGFp1, IL4, IL2RA, ¡Ъ17, TBX21, GATA3, FOXP3, RORС2, TLR4, TLR9, CD45, CD68, CD69, участвующих в иммунном

ответе, в диагностике ранних неонатальных инфекций у детей различного гестационного возраста (ГВ), в том числе у глубоконедоношенных новорождённых.

Впервые с помощью современных молекулярно-генетических и протеометрических методов изучена и определена клиническая значимость изменения профиля экспрессии микроРНК (мкРНК) в периферической крови недоношенных новорождённых с течением тяжёлых ИВЗ, в том числе сопровождающихся развитием геморрагического поражения центральной нервной системы.

Впервые с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии проведено профилирование отдельных соединений основных классов липидов у недоношенных детей первых суток жизни: определена предиктивная, клиническая и патогенетическая значимость особенностей липидомного профиля плазмы крови у недоношенных новорождённых с различными ИВЗ.

Оценка цитокинового профиля у недоношенных новорождённых различного ГВ с ранним неонатальным сепсисом и врождённой пневмонией выявила изменения продукции определенных цитокинов и хемокинов, участвующих в иммунном ответе, имеющих диагностическое и прогностическое значение.

На основании полученных результатов исследования впервые разработана система персонифицированных подходов к диагностике и лечению ИВЗ у новорождённых с учетом их ГВ и предложен комплекс медико-организационных мероприятий, направленных на снижение заболеваемости и смертности среди недоношенных детей в современных условиях.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведённое исследование продемонстрировало значимость современных инновационных микробиологических, иммунологических и молекулярно-генетических методов для предикции, быстрой и точной диагностики ИВЗ у новорождённых, в том числе у недоношенных детей, а также способствовало расширению возможностей для персонифицикации терапии и динамического наблюдения за состоянием пациентов с целью контроля эффективности проводимого лечения.

Установлена частота и особенности колонизации, а также видовой состав УПМ генитального тракта беременных женщин, изучена их взаимосвязь с развитием ИВЗ у недоношенных детей, что создало основу для избирательного подхода к назначению женщинам антибиотикопрофилактики в родах, а также - для

выбора препаратов при проведении антимикробной терапии недоношенным новорождённым различного ГВ.

C помощью микробиологических методов изучены частота колонизации и видовой состав микроорганизмов в различных биотопах новорождённых в первые сутки жизни и в период нахождения в стационаре. Определена роль и клиническая ценность современных микробиологических методов исследования в диагностике ИВЗ у недоношенных детей: протеометрические (МЛЬ01-ТОЕ-М&) методы позволяют идентифицировать расширенный спектр возбудителей и ускорить их диагностический поиск, а знания об их чувствительности дают возможность избирательно назначать антимикробную терапию каждому конкретному ребёнку, демонстрируя таргетный персонифицированный подход.

На практике реализована возможность применения молекулярно-генетических методов (ПЦР в режиме реального времени), позволяющих значительно ускорить диагностику, проводить идентификацию микроорганизмов, сложно поддающихся культивированию традиционными микробиологическими методами, а также выявлять соответствующие гены резистентности и патогенности основных бактериальных возбудителей ИВЗ у новорождённых детей. Для проведения быстрого тестирования новорождённых и идентификации возбудителей ранних и поздних неонатальных инфекций разработаны и апробированы комплексные диагностические тест-системы на основе ПЦР в реальном времени «БактоСкрин» (26 показателей) и «МикозоСкрин» (РЗН № 2020/11088 от 06.07.2020г. Приказ от 06.07.2020г. №2 5685), а также тест-система на наличие генов резистентности бактерий «БакРезиста GLA» (РЗН № 2020/11171 от 08.07.2020г. Приказ от 08.07.2020г. №5815).

На современном методологическом уровне изучена клиническая значимость экспрессии ключевых генов, участвующих в иммунном ответе, в диагностике ранних неонатальных инфекций у детей различного ГВ. Впервые установлены статистически значимые различия между генетическими полиморфизмами у новорождённых различного ГВ с респираторными нарушениями инфекционного и

неинфекционного генеза, по распределению следующих генотипов и аллелей: на сроке 29-32 недели - NOS3-786, NOS3-894, IL1ß, на сроке 33-36 недель - AGTR2, IL4R1902, IL8, GNB825, HTR2A, на сроке 37 недель гестации и более - IL8, ADD1, ADRB3. Выявленные особенности генетических полиморфизмов, ассоциированные с развитием и определяющие тяжесть течения ранних неонатальных инфекций у детей различного ГВ, дали возможность разработать и верифицировать ранние предикторы и диагностические маркёры тяжести течения ИВЗ у новорождённых, что позволит в дальнейшем значительно приблизиться к пониманию механизмов реализации инфекционного процесса у новорождённых различных сроков гестации и усовершенствовать их профилактику и лечение.

Впервые с помощью современных молекулярно-генетических методов изучен профиль экспрессии мРНК, ключевых генов, участвующих в иммунном ответе - IL1ß, IL2, IL6, IL8, IL10, IL12a, IL15, IL18, IFNG, TNF-a, TGFß1, IL4, IL2RA, IL17, TBX21, GATA3, FOXP3, RORC2, TLR2, TLR4, TLR9, CD45, CD68, CD69 - в венозной крови (ВК) и буккальном соскобе (БС) у недоношенных новорождённых ГВ 24-32 недели с целью определения кандидатных диагностических биомаркёров раннего неонатального сепсиса и некротизирующего энтероколита (НЭК). При сравнении профиля экспрессии исследованных генов в клетках крови у недоношенных новорождённых, родившихся ранее 32 недели гестации, выявлено статистически значимое повышение экспрессии TLR4 у новорождённых с течением НЭК и тенденция к снижению транскрипционного фактора GATA3 по сравнению с группой детей аналогичного ГВ без признаков НЭК. Продемонстрировано общее состояние иммуносупрессии, которое проявляется в изменении экспрессии генов IL12a- в клетках буккального эпителия и TNF-a, и GATA3 в ВК у недоношенных детей с течением раннего неонатального сепсиса.

Предложенный «Способ диагностики раннего неонатального сепсиса у новорождённых первых суток жизни по профилю экспрессии мРНК в клетках буккального соскоба» оформлен в виде патента на изобретение RU 263297 С1.

На основании полученных данных разработан протокол обследования и антибактериальной терапии недоношенных новорождённых в условиях ОРИТН («Порядок обследования новорождённых с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии», принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорождённых ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава России, Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1, с. 95-106.), а также алгоритм эмпирической терапии при подозрении на развитие инвазивного кандидоза у новорождённых (Клинические рекомендации «Инвазивный кандидоз у новорождённых», 2017г.).

Диагностические подходы и выявленные прогностические маркёры включёны в клинические и методические рекомендации по диагностике, терапии и профилактике ИВЗ у новорождённых, в том числе недоношенных детей: методические рекомендации «Профилактика инфекций в ОРИТН и палатах интенсивной терапии» (2018г.), клинические рекомендации «Врождённая пневмония» (2018г.), «Инвазивный кандидоз у новорождённых» (2017г.), которые опубликованы в научных журналах и представлены на сайте Российского общества неонатологов neonatology.pro.

Материалы исследования и рекомендации нашли отражение в двух учебных пособиях: «Диагностика инфекций в акушерско-гинекологической и неонатологической практике» (2018г.), «Инвазивный кандидоз у новорождённых» (2019г.) и в составе клинических рекомендаций «Избранные клинические рекомендации по неонатологии» под. ред. Е.Н. Байбариной (2016г.), «Неонатология. Клинические рекомендации» под ред. Н.Н. Володина, Д.Н. Дегтярева, Д.С. Крючко (2019г.).

Диагностические протоколы и научно-обоснованные подходы к назначению антимикробных препаратов различных фармакологических групп у недоношенных новорождённых различного ГВ внедрены в клиническую практику Перинатальных центров России (Перинатальный центр ГАУЗ «Брянская областная больница №1»

г. Брянск, ГБУЗ Алтайский краевой клинический перинатальный центр «Дар» г. Барнаул).

Разработанные и внедрённые практические рекомендации и протоколы являются одной из важнейших составляющих комплекса мероприятий по снижению неонатальной заболеваемости и смертности в условиях стационара и могут быть использованы в ежедневной практической деятельности родовспомогательных учреждений Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Методологической основой для проведения данного исследования послужили работы зарубежных и отечественных авторов. Объектами исследования являлись новорождённые дети, в том числе недоношенные.

При проведении исследования использованы следующие методы: клинико-анамнестические, лабораторные (общеклинические, иммунологические (проточная цитофлоуметрия), микробиологические - классические микробиологические (микроскопический, культуральный) и инновационные высокотехнологичные (высоко эффективная жидкостная хроматография с последующим масс-спектрометрическим (М8) анализом, протеометрический МЛЬБ1-ТОЕ-МБ анализ), молекулярно-биологические (количественная ПЦР в реальном времени), секвенирование 16S (или 26S) РНК, мультилокусное севенирование (МЬБТ)) и инструментальные методы.

Обработка результатов исследования осуществлялась с помощью методов математической статистики. Полученные данные систематизированы, изложены в главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Знания об особенностях видового состава условно-патогенных микроорганизмов, колонизирующих генитальный тракт беременных женщин, о

микроорганизмах, колонизирующих слизистые оболочки недоношенных новорождённых в процессе лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, информация об их чувствительности к антимикробным препаратам, -дают возможность избирательно назначать антибиотикопрофилактику в родах и антимикробную терапию каждому конкретному ребёнку, демонстрируя таргетный персонифицированный подход в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний.

2. Типы реакций иммунного ответа организма ребёнка при развитии инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорождённых индивидуальны и значительно различаются в зависимости от гестационного возраста. Исследование генетических полиморфизмов, экспрессии мРНК генов иммунного ответа и соответствующих регуляторных мкРНК, определение цитокинового и липидомного профилей плазмы крови позволяет на ранней стадии с высокой точностью диагностировать инфекционно-воспалительные заболевания у недоношенных новорождённых и осуществлять предикцию их осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Никитина Ирина Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алегина Е.В. [и др.]. Полиморфизм гена интерлейкина-8 у женщин с привычными потерями беременности // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 9. -C. 33-37.

2. Аликеева Г.К. [и др.]. Инфекционные болезни. 2016. - 1056 с.

3. Антонов А.Г. [и др.]. Врождённая пневмония (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 4. - С. 133-148.

4. Байбарина Е.Н. [и др.]. Избранные клинические рекомендации по неонатологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - С. 200-207.

5. Беляева А.С. [и др.]. Фенотипическая и функциональная характеристика фагоцитарных клеток в крови недоношенных новорождённых в раннем неонатальном периоде // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 10. - C. 59-65.

6. Беневоленский Д.С. Биомаркеры в диагностике неотложных состояний // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 9. - C. 36-37.

7. Вельков В. В. Неонатальный сепсис: гемокультуры и биомаркеры -проблемы и перспективы // Журнал Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. - 2017. - № 1 (96). - C. 123-134.

8. Володин Н.Н. [и др.]. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорождённых детей // International Journal on Immunorehabilitation. - 2000. - № 1 (2). - C. 175-185.

9. Володин Н.Н. Оказание медицинской помощи новорождённым детям с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, постгеморрагической гидроцефалией: клинические рекомендации: методические рекомендации / Н.Н. Володин, С.К. Горелышев, В.Е. Попов. - М., 2014. - 52 с.

10. Володин Н.Н. Клинические рекомендации. Неонатология / Н. Н. Володин, Д. С. Крючко, Д. Н. Дегтярев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 320 с.

11. Голубцова Ю.М. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса / Ю.М. Голубцова, Д.Н. Дегтярев // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 2. - C. 15-25.

12. Долгушина В.Ф. Местный иммунитет половой системы у беременных с генитальной инфекцией / В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева, И.И. Долгушин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2000. - C. 92-95.

13. Дорофеева Е.И. [и др.]. Диагностика и консервативное лечение новорождённых с некротизирующим энтероколитом (проект клинических рекомендаций) // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 4 (2). - C. 84-92.

14. Жукова А.С. [и др.]. Особенности продукции активных форм кислорода фагоцитами периферической крови у недоношенных новорождённых в раннем неонатальном периоде // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2 (12). - C. 89-96.

15. Жукова А.С. [и др.]. Содержание цитокинов в плазме крови недоношенных новорождённых детей в раннем неонатальном периоде // Иммунология. 2017. № 3 (38). C. 143-147.

16. Жукова А.С. Особенности иммунитета у недоношенных новорождённых детей с респираторными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2018. - 24 с.

17. Жукова А.С. Фенотип и функциональная активность иммунных клеток в пуповинной и венозной крови новорождённых первых суток жизни / А.С. Жукова, Л.В. Ванько, Л.А. Тимофеева. - СПб: Медицинская иммунология, 2017. - 243 с.

18. Зубков В.В. Клиническая эффективность современных критериев диагностики и рациональная терапия инфекционно-воспалительных заболеваний у новорождённых: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2012. -46 с.

19. Зубков В.В. [и др.]. Инвазивный кандидоз у новорождённых: учебное пособие. - М.: Бионика Медиа, 2019. - 24 с.

20. Ионов О.В. [и др.]. Порядок обследования новорождённых с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорождённых ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2014.

- № 1 (3). - С. 95-106.

21. Ионов О.В. [и др.]. Является ли лейкоцитоз значимым диагностическим маркером инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорождённых в возрасте старше 72 ч жизни? // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 1 (11). - С. 1-8.

22. Ионов О. В. [и др.]. Влияние полиморфизма генов N083, ЛОТЯ1, ТЬЯ9, ВК04 на тяжесть течения врождённой пневмонии у новорождённых детей // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 5. - С. 102-111.

23. Клингенберг К. [и др.]. Ранний неонатальный сепсис с отрицательными культурами: на перекрестке между эффективным лечением сепсиса и стратегией антибактериальной терапии // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2020. -№ 1 (27). - С. 95-103.

24. Кусельман А.И. Оценка состояния тяжести больных детей / А.И. Кусельман, Г.А. Самсыгина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2012. -№ 4 (91). - С. 115-121.

25. Лебедева О.П [и др.]. Роль Толл-подобных рецепторов врождённого иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 1. - С. 19-26.

26. Любасовская Л.А. Видовой состав госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов и их роль в развитии инфекций у новорождённых с очень низкой и экстремально низкой массой тела: автореф. дис. ... канд. биол. наук.

- М., 2013. - 26 с.

27. Любасовская Л.А. [и др.]. Особенности микробной колонизации новорождённых в отделении реанимации и интенсивной терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - № 3 (58). - С. 87-91.

28. Любасовская Л.А. [и др.]. Микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика коагулазонегативных стафилококков, выделенных у новорождённых отделения реанимации и интенсивной терапии // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - № 3-4 (58). - С. 26-33.

29. Майданник В.Г. То11-подобные рецепторы и почки. Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. - 2014. - № 6 (1). - С. 98-108.

30. Мороз В.В. [и др.]. Новые диагностические кандидатные молекулярные биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома // Общая реаниматология. - 2014. - № 4 (10). - С. 38-46.

31. Наумкина Е.В [и др.]. Микробиологический мониторинг в отделениях перинатального центра // Мать и дитя в Кузбассе. - 2018. - № 1. - С. 177-186.

32. Никитина И.В. [и др.]. Особенности цитокинового статуса у недоношенных новорождённых с заболеваниями легких инфекционного и неинфекционного генеза // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2018. - № 4 (22). - С. 16-23.

33. Никитина И.В. Прокальцитонин в диагностике инфекционновоспалительных заболеваний у новорождённых / И.В. Никитина, О.В. Ионов, О.В. Милая // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 4 (6). -С. 96-103.

34. Никитина И.В [и др.]. Современные возможности молекулярно-генетических методов в диагностике раннего неонатального сепсиса у недоношенных новорождённых // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 12. - С. 106-113.

35. Никитина И.В. [и др.] Генетические полиморфизмы у детей, ассоциированные с развитием врождённых инфекций // Акушерство и гинекология.

- 2019. (11). - С. 175-185.

36. Павлушкина Л.В. Биомаркеры в клинической практике / Л.В. Павлушкина, Е.А. Черневская, И.Б. Дмитриева // Лабораторная диагностика. - 2013.

- № 3. - С. 10-14.

37. Припутневич Т.В. Оптимизация микробиологической диагностики оппортунистических инфекций у беременных и новорождённых на основе протеометрических и молекулярно-генетических методов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2014. - 51 с.

38. Припутневич Т.В. [и др.]. Эффективная профилактика и лечение ИСМП в родовспомогательных учреждениях Российской Федерации: нерешенные вопросы организации и контроля // Вестник Росздравнадзора. - 2017. - № 4. - С. 3441.

39. Припутневич Т.В [и др.]. Организация микробиологической диагностики и мониторинга возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи в отделениях неонатального профиля // Акушерство и гинекология. - 2020.

- С. 177-186.

40. Приходько Н.А. [и др.]. Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кандидозов у недоношенных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорождённых // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 4 (10). - С. 84-90.

41. Приходько Н.А. Совершенствование диагностики, профилактики и лечения инвазивных микозов у недоношенных новорождённых в условиях стационара: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2016. - 24 с.

42. Савельев В.С. [и др.]. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. - М.: Компания БОРГЕС, 2012. - 96 с.

43. Серебрякова Е.Н. Использование шкалы NEOMOD для оценки тяжести состояния новорождённых с полиорганной недостаточностью / Е.Н. Серебрякова, Д.К. Волосников // Вопросы практической педиатрии. - 2010. - № 5 (5). - C. 37-39.

44. Сидельникова В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок /

B.М. Сидельникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 447 с.

45. Страчунский Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л. С. Страчунский. - Смоленск: НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, 2007. - 464 с.

46. Сухих Г.Т. [и др.]. Профиль экспрессии мРНК генов цитокинов в вагинальных мазках женщин репродуктивного возраста при неспецифическом вагините и бактериальном вагинозе. // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7. -

C. 33-38.

47. Сухих Г.Т. [и др.]. Масс-спектрометрия в микробиологической практике Центра акушерства, гинекологии и перинатологии // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2016. - № 1. - C. 52—58.

48. Тартаковский И.С. Листерии: роль в инфекционной патологии человека и лабораторная диагностика / И.С. Тартаковский, В.В. Малеев, С.А. Ермолаева. - М.: Медицина для всех, 2002. - 200 с.

49. Тимофеева А.В. [и др.]. Циркулирующие мкРНК как ранний индикатор инфекционно-воспалительных заболеваний у новорождённых // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2018. - № 4 (22). - C. 34-48.

50. Тусупкалиев Б.Т. [и др.]. Особенности иммунного ответа у новорождённых с малой массой тела при внутриутробном инфицировании // Наука и здравоохранение. - 2015. - № 5. - C. 52-60.

51. Хаертынов Х.С. Патофизиология неонатального сепсиса / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, С.В. Бойчук // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - № 6 (7). - C. 97-104.

52. Шухов В.С. [и др.]. Антимикробная терапия у детей. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2016. - 320 с.

53. Щеголев А.А. [и др.]. Врождённая пневмония как причина перинатальной смертности в Российской Федерации // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2 (12). - C. 61-66.

54. Якорнова Г.В. [и др.]. Динамика провоспалительных цитокинов у детей, родившихся у женщин с осложненной беременностью, в зависимости от течения раннего периода адаптации // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2015. - № 4 (60). - C. 50-56.

55. Abdi H. Principal component analysis / H. Abdi, L.J. Williams // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Statistics. - 2010. - Vol. 4 (2). - P. 433-459.

56. Alexander V.N. Antibiotic Exposure in the Newborn Intensive Care Unit and the Risk of Necrotizing Enterocolitis / V.N. Alexander, V. Northrup, M.J. Bizzarro // The Journal of Pediatrics. - 2011. - Vol. 3 (159). - P. 392-397.

57. Ambalavanan N. [et al.]. Cytokines Associated With Bronchopulmonary Dysplasia or Death in Extremely Low Birth Weight Infants // Pediatrics. - 2009. - Vol. 4 (123). - P. 1132-1141.

58. American Academy of Pediatrics. Red book: 2012 report of the Committee on Infectious Diseases / L.K. Pickering [et al.] - Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2012. - 1096 p.

59. Ardissone A.N. [et al.]. Meconium Microbiome Analysis Identifies Bacteria Correlated with Premature Birth // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 3 (9). - P. e90-784.

60. Audigier C. [et al.]. Thrombin receptor PAR-1 activation on endothelial progenitor cells enhances chemotaxis-associated genes expression and leukocyte recruitment by a COX-2-dependent mechanism // Angiogenesis. - 2015. - Vol. 3 (18). -P. 347-359.

61. Auriti C. [et al.]. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2012. - Vol. 5 (97). - P. F368-F370.

62. Aydemir C. [et al.]. The cut-off levels of procalcitonin and C-reactive protein and the kinetics of mean platelet volume in preterm neonates with sepsis // BMC Pediatrics. - 2018. - Vol. 1 (18). - P. 253-260.

63. Ballabh P. Intraventricular Hemorrhage in Premature Infants: Mechanism of Disease / P. Ballabh // Pediatric Research. - 2010. - Vol. 1 (67). - P. 1-8.

64. Baltimore R.S. Consequences of Prophylaxis for Group B Streptococcal Infections of the Neonate / R.S. Baltimore // Seminars in Perinatology. - 2007. - Vol. 1 (31). - P. 33-38.

65. Bell M.J. [et al.]. Neonatal Necrotizing Enterocolitis: Therapeutic Decisions Based upon Clinical Staging // Annals of Surgery. - 1978. - Vol. 1 (187). - P. 1-7.

66. Benitz W.E. [et al.]. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection // Pediatrics. - 1998. - Vol. 4 (102). - P. e41-e41.

67. Benitz W.E. Adjunct laboratory tests in the diagnosis of early-onset neonatal sepsis // Clinics in Perinatology. - 2010. - Vol. 2 (37). - P. 421-438.

68. Berner R. [et al.]. Elevated gene expression of interleukin-8 in cord blood is a sensitive marker for neonatal infection // European Journal of Pediatrics. 2000. №- Vol. 3 (159). - P. 205-210.

69. Blencowe H. [et al.]. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications // The Lancet. 2012. - Vol. 9832 (379). - P. 2162-2172.

70. Bowen J.R. [et al.]. Decreasing infection in neonatal intensive care units through quality improvement // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. 2017. - Vol. 1 (102). - P. F51-F57.

71. Buhimschi C.S. [et al.]. Proteomic Biomarkers of Intra-amniotic Inflammation: Relationship with Funisitis and Early-onset Sepsis in the Premature Neonate // Pediatric Research. 2007. - Vol. 3 (61). - P. 318-324.

72. Buhimschi I.A. The Role of Proteomics in the Diagnosis of Chorioamnionitis and Early-Onset Neonatal Sepsis / I.A. Buhimschi, C.S. Buhimschi // Clinics in Perinatology. 2010. - Vol. 2 (37). - P. 355-374.

73. Camacho-Gonzalez A. Neonatal Infectious Diseases / A. Camacho-Gonzalez, P.W. Spearman, B.J. Stoll // Pediatric Clinics of North America. - 2013. - Vol. 2 (60). -P. 367-389.

74. Cantey J.B. [et al.]. Reducing unnecessary antibiotic use in the neonatal intensive care unit (SCOUT): a prospective interrupted time-series study // The Lancet Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 10 (16). - P. 1178-1184.

75. Cekmez F. [et al.]. Well-known but rare pathogen in neonates: Listeria monocytogenes // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2012.

- Vol. 16 (Suppl 4). - P. 58-61.

76. Qelik H.T. [et al.]. Efficacy of new leukocyte parameters versus serum C-reactive protein, procalcitonin, and interleukin-6 in the diagnosis of neonatal sepsis: Leukocyte parameters in newborn sepsis // Pediatrics International. - 2016. - Vol. 2 (58).

- P. 119-125.

77. Chan G.J. [et al.]. Risk of Early-Onset Neonatal Infection with Maternal Infection or Colonization: A Global Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS Medicine. - 2013. - Vol. 8 (10). - P. 1-20.

78. Cheah S.-Y. [et al.]. mRNA Expression and DNA Methylation Analysis of Serotonin Receptor 2A (HTR2A) in the Human Schizophrenic Brain // Genes. - 2017. -Vol. 1 (8). - P. 14-18.

79. Chen J. [et al.]. Altered miRNAs expression profiles and modulation of immune response genes and proteins during neonatal sepsis // Journal of Clinical Immunology. -2014. - Vol. 3 (34). - P. 340-348.

80. Chiesa C. [et al.]. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals for preterm and term newborns during the early neonatal period // International Journal of Clinical Chemistry. - 2011. - Vol. 11-12 (412). - P. 1053-1059.

81. Chiesa C. [et al.]. Early-Onset Neonatal Sepsis: Still Room for Improvement in Procalcitonin Diagnostic Accuracy Studies // Medicine. - 2015. - Vol. 30 (94). - P. e12-30.

82. Choi Y. [et al.]. Routine Skin Cultures in Predicting Sepsis Pathogens among Hospitalized Preterm Neonates in Bangladesh // Neonatology. - 2008. - Vol. 2 (94). - P. 123-131.

83. Cifkova E. [et al.]. Hydrophilic interaction liquid chromatography-mass spectrometry of (lyso)phosphatidic acids, (lyso)phosphatidylserines and other lipid classes. // Journal of chromatography. - 2016. - Vol. 1439. - P. 65-73.

84. Cordero L. Duration of empiric antibiotics for suspected early-onset sepsis in extremely low birth weight infants / L. Cordero, L.W. Ayers // Infection Control and Hospital Epidemiology. - 2003. - Vol. 9 (24). - P. 662-666.

85. Cortese F. [et al.]. Early and Late Infections in Newborns: Where Do We Stand? A Review // Pediatrics & Neonatology. - 2016. - Vol. 4 (57). - P. 265-273.

86. Cotten C.M. [et al.]. Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants // Pediatrics. - 2009. - Vol. 1 (123). - P. 58-66.

87. Cousens S. [et al.]. Antibiotics for pre-term pre-labour rupture of membranes: prevention of neonatal deaths due to complications of pre-term birth and infection // International Journal of Epidemiology. - 2010. - Vol. 1 (39). - P. i134-i143.

88. Dandona P. [et al.]. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1994. - Vol. 6 (79). - P. 1605-1608.

89. Darrah R.J. [et al.]. AGTR2 absence or antagonism prevents cystic fibrosis pulmonary manifestations // Journal of Cystic Fibrosis. - 2019. - Vol. 1 (18). - P. 127134.

90. De Nardo D. [et al.]. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3 // Nature Immunology. - 2014. - Vol. 2 (15). - P. 152-160.

91. Delanghe J.R. Translational research and biomarkers in neonatal sepsis / Delanghe J. R., Speeckaert M. M. // Clinica Chimica Acta. - 2015. - Vol. 451. - P. 46-64.

92. DiGiulio D. B. [et al.]. Microbial invasion of the amniotic cavity in pregnancies with small-for-gestational-age fetuses // Journal of Perinatal Medicine. - 2010. - Vol. 5 (38). - P. 495-502.

93. DiGiulio D.B. [et al.]. Diversity of microbes in amniotic fluid // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - 2012. - Vol. 1 (17). - P. 2-11.

94. Dong Y. Late-onset neonatal sepsis: recent developments / Y. Dong, C.P. Speer // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2015. - Vol. 3 (100). - P. F257-F263.

95. Egan C.E. [et al.]. Toll-like receptor 4-mediated lymphocyte influx induces neonatal necrotizing enterocolitis // Journal of Clinical Investigation. - 2015. - Vol. 2 (126). - P. 495-508.

96. Eric Z. Proinflammatory cytokines in a newborn: a literature review / Z. Eric, S. Konjevic // Signae Vitae. - 2017. - Vol. 3. - P. 10-13.

97. Esposito S. [et al.]. Genetic Polymorphisms and Sepsis in Premature Neonates // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 7 (9). - P. e101-248.

98. Fanaroff A.A. Fanaroff et Martin's neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant / A.A. Fanaroff, R.J. Martin. - Philadelphia: Elsevier, 2015.

99. Fanos V. [et al.]. Antibiotics and antifungals in neonatal intensive care units: a review // Journal of Chemotherapy. - 2007. - Vol. 1 (19). - P. 5-20.

100. Fanos V. [et al.]. Urinary 1H-NMR and GC-MS metabolomics predicts early and late onset neonatal sepsis // Early Human Development. - 2014. - Vol. (90). - P. S78-S83.

101. Fanos V. [et al.]. Urinary metabolomics of bronchopulmonary dysplasia (BPD): preliminary data at birth suggest it is a congenital disease // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2014. - Vol. 2 (27). - P. 39-45.

102. Feingold K.R. [et al.]. Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance // Journal of Lipid Research. - 1992. - Vol. 12 (33). -P. 1765-1776.

103. Fenton T.R. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants / T.R. Fenton, J.H. Kim // BMC Pediatrics. - 2013. - Vol. 1. - P. 13-59.

104. Filippas-Ntekouan S. Lipid testing in infectious diseases: possible role in diagnosis and prognosis / S. Filippas-Ntekouan, E. Liberopoulos, M. Elisaf // Infection. -2017. - Vol. 5 (45). - P. 575-588.

105. Fjalstad J.W. [et al.]. Early-Onset Sepsis and Antibiotic Exposure in Term Infants: A Nationwide Population-Based Study in Norway // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2015. - P. 1-6.

106. Flemming A. Deciphering the gut-brain link in NEC / A. Flemming // Nature Reviews Immunology. - 2019. - Vol. 2 (19). - P. 70-71.

107. Fu L. [et al.]. MicroRNA-92a antagonism attenuates lipopolysaccharide (LPS)-induced pulmonary inflammation and injury in mice through suppressing the PTEN/AKT/NF-kB signaling pathway // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 107. - P. 703-711.

108. Futata E.A. [et al.]. The neonatal immune system: immunomodulation of infections in early life // Expert Review of Anti-Infective Therapy. - 2012. - Vol. 3 (10). - P. 289-298.

109. Gerdes J.S. Clinicopathologic approach to the diagnosis of neonatal sepsis / J.S. Gerdes // Clinics in Perinatology. - 1991. - Vol. 2 (18). - P. 361-381.

110. Groer M.W. [et al.]. The very low birth weight infant microbiome and childhood health: VLBW Infant Microbiome and Childhood Health // Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews. - 2015. - Vol. 4 (105). - P. 252-264.

111. Guida J.D. [et al.]. Platelet count and sepsis in very low birth weight neonates: is there an organism-specific response? // Pediatrics. - 2003. - Vol. 6 Pt 1 (111). - P. 1411-1415.

112. Guo L. [et al.]. High density lipoprotein protects against polymicrobe-induced sepsis in mice. // The Journal of biological chemistry. - 2013. - Vol. 25 (288). - P. 1794753.

113. Hackam D.J. [et al.]. Innate Immune Signaling in the Pathogenesis of Necrotizing Enterocolitis // Clinical and Developmental Immunology. - 2013. - Vol. 3. -P. 475415.

114. Hayashi Y. Strategies for reduction in duration of antibiotic use in hospitalized patients / Y. Hayashi, D.L. Paterson // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2011. - Vol. 10 (52). - P. 1232-1240.

115. Helmo F.R. [et al.]. Intrauterine infection, immune system and premature birth // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2018. - Vol. 9 (31). - P. 12271233.

116. Henderson G. [et al.]. Cytokine gene polymorphisms in preterm infants with necrotising enterocolitis: genetic association study // Archives of Disease in Childhood -Fetal and Neonatal Edition. 2009. - Vol. 2 (94). - P. F124-F128.

117. Hochholzer P. [et al.]. Role of Interleukin-18 (IL-18) during Lethal Shock: Decreased Lipopolysaccharide Sensitivity but Normal Superantigen Reaction in IL-18-Deficient Mice // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 6 (68). - P. 3502-3508.

118. Hofer N. [et al.]. An update on the use of C-reactive protein in early-onset neonatal sepsis: current insights and new tasks // Neonatology. - 2012. - Vol. 1 (102). -P. 25-36.

119. Holm A. [et al.]. Aetiology and prediction of pneumonia in lower respiratory tract infection in primary care // The British Journal of General Practice: The Journal of the Royal College of General Practitioners. - 2007. - Vol. 540 (57). - P. 547-554.

120. Holst R.M. [et al.]. Interleukin-6 and interleukin-8 in cervical fluid in a population of Swedish women in preterm labor: relationship to microbial invasion of the amniotic fluid, intra-amniotic inflammation, and preterm delivery // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2005. - Vol. 6 (84). - P. 551-557.

121. Hope W.W. [et al.]. Guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. // Clinical Microbiology and Infection. - 2012. - Vol. (18). - P. 38-52.

122. Huang F.-K. [et al.]. Bird's Eye View of a Neonatologist: Clinical Approach to Emergency Neonatal Infection // Pediatrics & Neonatology. - 2016. - Vol. 3 (57). - P. 167-173.

123. Huang H.C. [et al.]. Correlation of Augmented IL-8 Production to Premature Chronic Lung Disease: Implication of Posttranscriptional Regulation // Pediatric Research. -2005. - Vol. 2 (58). - P. 216-221.

124. Huang H.C. [et al.]. miRNA-125b regulates TNF-a production in CD14 + neonatal monocytes via post-transcriptional regulation // Journal of Leukocyte Biology. -2012. - Vol. 1 (92). - P. 171-182.

125. Huang H.-C. [et al.]. Bird's Eye View of a Neonatologist: Clinical Approach to Emergency Neonatal Infection. Pediatrics & Neonatology. 2015 Oct. - P. 1-7;

126. Hui L. [et al.]. Immunoregulation effects of different y5T cells and toll-like receptor signaling pathways in neonatal necrotizing enterocolitis: // Medicine. - 2017. -Vol. 8 (96). - P. 60-77.

127. El-Amir M. [et al.]. Rapid diagnosis of neonatal sepsis by PCR for detection of 16S rRNA gene, while blood culture and PCR results were similar in E.coli-predominant EOS cases // Infection and Drug Resistance.- 2019. - Vol. 12. - P. 27032710.

128. Ishihara K. [et al.]. Impact of miR-155 and miR-126 as novel biomarkers on the assessment of disease progression and prognosis in adult T-cell leukemia // Cancer Epidemiology. - 2012. - Vol. 6 (36). -P. 560-565.

129. Ito Y. The effect of interleukin-13 (IL-13) and interferon-y (IFN-y) on expression of surfactant proteins in adult human alveolar type II cells in vitro / Y. Ito, R.J. Mason // Respiratory Research. - 2010. - Vol. 1 (11). - P. 157-169.

130. Janota J. [et al.]. Characterization of multiple organ dysfunction syndrome in very low birthweight infants: a new sequential scoring system // Shock. - 2001. - Vol. 5 (15). - P. 348-352.

131. Jerng J.-S. [et al.]. Role of the renin-angiotensin system in ventilator-induced lung injury: an in vivo study in a rat model // Thorax. - 2007. - Vol. 6 (62). - P. 527-535.

132. Jia H. [et al.]. Pulmonary Epithelial TLR4 Activation Leads to Lung Injury in Neonatal Necrotizing Enterocolitis // The Journal of Immunology. - 2016. - Vol. 3 (197). - P. 859-871.

133. Jureti C.E. [et al.]. Two-Color Flow Cytometric Analysis of Preterm and Term Newborn Lymphocytes // Immunobiology. - 2000. - Vol. 5 (202). - P. 421-428.

134. Kamisoglu K. [et al.]. Temporal metabolic profiling of plasma during endotoxemia in humans. // Shock. - 2013. - Vol. 6 (40). - P. 519-526.

135. Kaplan H.C. [et al.]. Ohio Statewide Quality-Improvement Collaborative to Reduce Late-Onset Sepsis in Preterm Infants // Pediatrics. - 2011. - Vol. 3 (127). - P. 427435.

136. Kenyon S. [et al.]. Antibiotics for preterm rupture of membranes Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2010. - 240 p.

137. Kenyon S. Antibiotics for preterm rupture of the membranes: a systematic review / S. Kenyon, M. Boulvain, J. Neilson // Obstetrics and Gynecology. - 2004. - Vol. 5 Pt 1 (104). - P. 1051-1057.

138. Kim S.M. [et al.]. Gastric fluid versus amniotic fluid analysis for the identification of intra-amniotic infection due to Ureaplasma species // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2015. - P. 1-9.

139. Kollmann T.R. [et al.]. Neonatal Innate TLR-Mediated Responses Are Distinct from Those of Adults // The Journal of Immunology. - 2009. - Vol. 11 (183). -P. 7150-7160.

140. Kollmann T.R. [et al.]. Innate Immune Function by Toll-like Receptors: Distinct Responses in Newborns and the Elderly // Immunity. - 2012. - Vol. 5 (37). - P. 771-783.

141. Koulman I. [et al.]. The development and validation of a fast and robust dried blood spot based lipid profiling method to study infant metabolism. // Metabolomics: Official Journal of the Metabolomic Society. - 2014. - Vol. 5 (10). - P. 1018-1025.

142. Krueger M. [et al.]. Cord Blood Levels of Interleukin-6 and Interleukin-8 for the Immediate Diagnosis of Early-Onset Infection in Premature Infants // Neonatology. -2001. - Vol. 2 (80). - P 118-123.

143. Kugelmann D. Adducin Is Involved in Endothelial Barrier Stabilization / D. Kugelmann, J. Waschke, M.Y.Radeva // PLOS ONE. - 2015. - Vol. 5 (10). - P. e126-213.

144. Kuppala V.S. [et al.]. Prolonged Initial Empirical Antibiotic Treatment is Associated with Adverse Outcomes in Premature Infants // The Journal of Pediatrics. -2011. - Vol. 5 (159). - P. 720-725.

145. Lamkanfi M. [et al.]. Inflammasome-Dependent Release of the Alarmin HMGB1 in Endotoxemia // The Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 7 (185). - P. 4385-4392.

146. Lapillonne A. [et al.]. Lack of specificity of procalcitonin for sepsis diagnosis in premature infants // The Lancet. - 1998. - Vol. 9110 (351). - P. 1211-1212.

147. Lee S.H. [et al.].]. Prognostic Implications of Serum Lipid Metabolism over Time during Sepsis. // BioMed research international. - 2015. - Vol. 15. - P. 789298.

148. Leonart L.P. [et al.]. Fluconazole Doses Used for Prophylaxis of Invasive Fungal Infection in Neonatal Intensive Care Units: A Network Meta-Analysis // The Journal of Pediatrics. - 2017. - Vol. (185). - P. 129-135.

149. Liu L. [et al.]. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000 // The Lancet. - 2012. -Vol. 9832 (379). - P. 2151-2161.

150. Lloyd B.W. Normal values for mature and immature neutrophils in very preterm babies / B.W. Lloyd, A. Oto // Archives of Disease in Childhood. - 1982. - Vol. 3 (57). - P. 233-235.

151. Loyer X. [et al.]. Inhibition of MicroRNA-92a Prevents Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Mice // Circulation Research. - 2014. - Vol. 3 (114).

- p. 434-443.

152. Lusyati S. [et al.]. Levels of 25 cytokines in the first seven days of life in newborn infants // BMC research notes. - 2013. - Vol. 6. - P. 1-7.

153. Manroe B.L. [et al.]. The neonatal blood count in health and disease.I. Reference values for neutrophilic cells // The Journal of Pediatrics. - 1979. - Vol. 1 (95).

- P. 89-98.

154. McAdams R.M.The Role of Cytokines and Inflammatory Cells in Perinatal Brain Injury / R.M. McAdams, S.E. Juul // Neurology Research International. - 2012. -Vol. 12. - P. 1-15.

155. Mecatti G.C. [et al.]. Lipidomic Profiling of Plasma and Erythrocytes From Septic Patients Reveals Potential Biomarker Candidates. // Biomarker insights. - 2018. -Vol. 13. - P. 117.

156. Medzhitov R. Innate Immunity: The Virtues of a Nonclonal System of Recognition / R. Medzhitov, C.A. Janeway // Cell. - 1997. - Vol. 3 (91). - P. 295-298.

157. Melville J.M. The immune consequences of preterm birth / J.M. Melville, T.J.M. Moss // Frontiers in Neuroscience. - 2013. - Vol. 7. - P. 1-9.

158. Mickiewicz B. [et al.]. Metabolomics as a Novel Approach for Early Diagnosis of Pediatric Septic Shock and Its Mortality // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 9 (187). - P. 967-976.

159. Mikami Y. GoldiRunx and Remembering Cytotoxic Memory / Y. Mikami, Y. Kanno // Immunity. - 2018. - Vol. 4 (48). - P. 614-615.

160. Mims L. C. [et al.]. Predicting neonatal infections by evaluation of the gastric aspirate: A study in two hundred and seven patients // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1972. - Vol. 2 (114). - P. 232-238.

161. Mirzarahimi M. [et al.]. The role of interleukin-6 in the early diagnosis of sepsis in premature infants // Pediatric Reports. - 2017. - Vol. 3 (9). - P. 55-57.

162. Mithal L. B. [et al.]. Cord Blood Acute Phase Reactants Predict Early Onset Neonatal Sepsis in Preterm Infants // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 1 (12). - P. e168-677.

163. Monneret G. [et al.]. Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections // Acta Paediatrica. - 1997. - Vol. 2 (86). - P. 209-212.

164. Mukhopadhyay S. Antibiotic Use and Mortality Among Premature Infants Without Confirmed Infection—Perpetrator or Innocent Bystander? / S. Mukhopadhyay, K.M. Puopolo // JAMA Pediatrics. - 2016. - Vol. 12 (170). - P. 11-44.

165. Muramoto G. [et al.]. Lipid profiles of children and adolescents with inflammatory response in a paediatric emergency department. // Annals of medicine. -2016. - Vol. 5 (48). -P. 323-329.

166. Nardo D. [et al.]. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. // Nature immunology. - 2014. - Vol. 2 (15). - P. 152-160.

167. Ng P.C. [et al.]. Host-response biomarkers for diagnosis of late-onset septicemia and necrotizing enterocolitis in preterm infants // Journal of Clinical Investigation. - 2010. - Vol. 8 (120). - P. 2989-3000.

168. Nizet V. [et al.]. Remington and Klein's infectious diseases of the fetus and newborn infant: 8-th ed. - Expert Consult, 2016. 1203 p.

169. Oeser C. [et al.]. PCR for the detection of pathogens in neonatal early onset sepsis // PLoS ONE. - 2020. - Vol. 1 (15). - P. e226-817.

170. Ohlsson A. Intrapartum antibiotics for known maternal Group B streptococcal colonization [Electronic resource] / A. Ohlsson, V.S. Shah. - Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2009. -CD007467.pub2.

171. Olbrich P. [et al.]. Association of Human Beta-Defensin-2 Serum Levels and Sepsis in Preterm Neonates: // Pediatric Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 8 (14). -P. 796-800.

172. Oliveira-Paula G.H. Clinical and pharmacogenetic impact of endothelial nitric oxide synthase polymorphisms on cardiovascular diseases /G.H. Oliveira-Paula, R. Lacchini, J.E. Tanus-Santos // Nitric Oxide. - 2017. - Vol. 63. - P. 39-51.

173. Opal S.M. Dual Inhibition of Interleukin-ip and Interleukin-18: A New Treatment Option for Sepsis? /S.M. Opal // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2014. - Vol. 3 (189). -P. 242-244.

174. Osaki Y. [et al.]. Analysis of cytokine/chemokine levels in bronchoalveolar lavage fluids from patients with acute respiratory distress syndrome // Journal of the Japanese Society of Intensive Care Medicine. - 2010. - Vol. 2 (17). - P. 179-184.

175. Otto G.P. [et al.]. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate // Critical Care. - 2011. - Vol. 4 (15). - P. R183.

176. Pellegrino R. M. [et al.]. LC/MS lipid profiling from human serum: a new method for global lipid extraction // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2014. -Vol. 30 (406). -P. 7937-7948.

177. Pereira da Silva A. [et al.]. Hypertension and longevity: role of genetic polymorphisms in renin-angiotensin-aldosterone system and endothelial nitric oxide synthase // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2019. - Vol. 1-2 (455). - P. 61-71.

178. Pirillo A. HDL in infectious diseases and sepsis / A. Pirillo, A.L. Catapano, G.D. Norata // Handbook of experimental pharmacology. 2015. - Vol. 224. C. 483-508.

179. Polin R. A. Committee on Fetus and Newborn Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis / R.A. Polin // Pediatrics. - 2012. - Vol. 5 (129). - P. 1006-1015.

180. Pontrelli G. [et al.]. Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: a meta-analysis // BMC Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 1 (17). - P. 302-303.

181. Prashant A. [et al.]. Comparative Assessment of Cytokines and Other Inflammatory Markers for the Early Diagnosis of Neonatal Sepsis-A Case Control Study // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 7 (8). - P. e68-426.

182. Priputnevich T.V. [et al.]. The evolution of technologies in microbiology is the key to creating new opportunities for surveillance and prevention of infections in obstetrics // Annals of the Russian academy of medical sciences. -2020. - Vol. 6 (74). -P. 364-370.

183. Rindsjö E. [et al.]. Toll-like receptor-2 expression in normal and pathologic human placenta // Human Pathology. 2007. - Vol. 3 (38). - P. 468-473.

184. Robinson P. How to use... Procalcitonin / P. Robinson, S.K. De // Archives of disease in childhood - Education & practice edition. - 2018. - Vol. 5 (103). - P. 257262.

185. Rodwell R.L. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematologic scoring system / R.L. Rodwell, A.L. Leslie, D.I. Tudehope // The Journal of Pediatrics. - 1988. -Vol. 5 (112). - P. 761-767.

186. Roos R. [et al.]. Неонатология. Практические рекомендации. - М.: Медицинская литература. - 2011. - 592с.,/ R. Roos, O. Genzel-Boroviczény, H. M. Proquitté, R. Roos, Medicinskaja literatura. - 2011. - 592 p

187. Santana C. [et al.]. Cord blood levels of cytokines as predictors of early neonatal sepsis // Acta Paediatrica. - 2007. - Vol. 10 (90). - P. 1176-1181.

188. Schlapbach L.J. [et al.]. Impact of Sepsis on Neurodevelopmental Outcome in a Swiss National Cohort of Extremely Premature Infants // Pediatrics. - 2011. - Vol. 2 (128). - P. e348-e357.

189. Schmerler D. [et al.]. Targeted metabolomics for discrimination of systemic inflammatory disorders in critically ill patients // Journal of Lipid Research. - 2012. - Vol. 7 (53). - P. 1369-1375.

190. Schmitz T. [et al.]. Preterm premature rupture of the membranes: Guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians (CNGOF) // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. -2019. - Vol. 236. - P. 1-6.

191. Schmutz N. [et al.]. Expected ranges for blood neutrophil concentrations of neonates: the Manroe and Mouzinho charts revisited // Journal of Perinatology. - 2008. -Vol. 4 (28). -P. 275-281.

192. Schrag S.J. [et al.]. Group B Streptococcal Disease in the Era of Intrapartum Antibiotic Prophylaxis // New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 1 (342). -P. 15-20.

193. Schrag S.J. [et al.]. Epidemiology of Invasive Early-Onset Neonatal Sepsis, 2005 to 2014 // Pediatrics. - 2016. - Vol. 6 (138). - P. 13-20.

194. Schuetz P. Procalcitonin and Other Biomarkers for the Assessment of Disease Severity and Guidance of Treatment in Bacterial Infections / P. Schuetz, M. Christ-Crain, B. Müller // Advances in Sepsis. - 2008. - Vol. 6. - P. 82-90.

195. Segura-Cervantes E. [et al.]. Inflammatory Response in Preterm and Very Preterm Newborns with Sepsis // Mediators of Inflammation. - 2016. - Vol. 26. - P. 1-8.

196. Shah B. A. Neonatal sepsis: An old problem with new insights / B.A. Shah, J.F. Padbury // Virulence. - 2014. - Vol. 1 (5). - P. 170-178.

197. Shane A. Recent Developments and Current Issues in the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Bacterial and Fungal Neonatal Sepsis / A. Shane, B. Stoll // American Journal of Perinatology. - 2013. - Vol. 02 (30). - P. 131-142.

198. Sharma D. [et al.]. Biomarkers for diagnosis of neonatal sepsis: a literature review // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2018. - Vol. 12 (31). -P. 1646-1659.

199. Sheppard R. [et al.]. GNB3 C825T Polymorphism and Myocardial Recovery in Peripartum Cardiomyopathy: Results of the Multicenter Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy Study // Circulation: Heart Failure. - 2016. - Vol. 3 (9). -P. 30-35.

200. Sherman M.P. [et al.].Tracheal Aspiration and Its Clinical Correlates in the Diagnosis of Congenital Pneumonia // Pediatrics. - 1980. - Vol. 2 (65). - P. 258-263.

201. Silva-Junior W.P. [et al.]. Etiological profile of early neonatal bacterial sepsis by multiplex qPCR // The Journal of Infection in Developing Countries. - 2016. - Vol. 12 (10). - P. 1318-1324.

202. Simonsen K.A. [et al.]. Early-Onset Neonatal Sepsis // Clinical Microbiology Reviews. - 2014. - Vol. 1 (27). - P. 21-47.

203. Singh T. Early-onset neonatal infections in Australia and New Zealand, 20022012 / T. Singh, E.H. Barnes, D. Isaacs // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2019. - Vol. 3 (104). - P. F248-F252.

204. Sousa A.C. [et al.]. Relationship between ADD1 Gly460Trp gene polymorphism and essential hypertension in Madeira Island: // Medicine. - 2017. - Vol. 42 (96). C. 61-78.

205. Srinivasan H.B. Endotracheal aspirate cultures in predicting sepsis in ventilated neonates / H.B. Srinivasan, D. Vidyasagar // The Indian Journal of Pediatrics. -1998. - Vol. 1 (65). - P. 79-84.

206. Stewart C.J. [et al.]. Metabolomic and proteomic analysis of serum from preterm infants with necrotising entercolitis and late-onset sepsis // Pediatric Research. -2016. - Vol. 3 (79). - P. 425-431.

207. Stoll B.J. [et al.]. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network // Pediatrics. - 2002. - Vol. 2 Pt. 1 (110). - P. 285-291.

208. Stoll B.J. Neurodevelopmental and Growth Impairment Among Extremely Low-Birth-Weight Infants With Neonatal Infection // JAMA. - 2004. - Vol. 19 (292). -P. 23-57.

209. Stoll B.J. [et al.]. Neonatal Outcomes of Extremely Preterm Infants From the NICHD Neonatal Research Network // Pediatrics. - 2010. - Vol. 3 (126). - P. 443-456.

210. Tang B.M. [et al.]. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis // The Lancet Infectious Diseases. -2007. - Vol. 3 (7). - P. 210-217.

211. Tesauro M. [et al.]. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: Cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298 // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 6 (97). - P. 2832-2835.

212. Timofeeva A. V. [et al.]. Identification of potential early biomarkers of preeclampsia // Placenta. - 2018. - Vol. 61. - P. 61-71.

213. To K.K.W. [et al.]. Lipid mediators of inflammation as novel plasma biomarkers to identify patients with bacteremia // Journal of Infection. - 2015. - Vol. 5 (70). - P. 433-444.

214. Tschoeke S.K. Interleukin-18: A novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis / S.K. Tschoeke, A. Oberholzer, L.L. Moldawer // Critical Care Medicine. - 2006. - - Vol. 4 (34). - P. 1225-1233.

215. Tsopanoglou N.E. Thrombin's central role in angiogenesis and pathophysiological processes / N.E. Tsopanoglou, M.E. Maragoudakis // European Cytokine Network. - 2009. - Vol. 4 (20). - P. 171-179.

216. Vasa U. [et al.]. Origin of gastricaspirate polymorphonuclear leukocytes in infants born after prolonged rupture of membranes // The Journal of Pediatrics. - 1977. -Vol. 1 (91). - P. 69-72.

217. Vasilcan G. [et al.]. Procalcitonine-early marker of neonatal infection // Revista Medico-Chirurgicala a Societatii De Medici Si Naturalisti Din Iasi. - 2011. - Vol. 4 (115). - P. 1243-1250.

218. Versteeg H.H. [et al.]. New Fundamentals in Hemostasis // Physiological Reviews. - 2013. - Vol. 1 (93). - P. 327-358.

219. Vogel J.P. [et al.]. The global epidemiology of preterm birth // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018. (52). C. 3-12.

220. Volpe J.J. Neurology of the Newborn / J.J. Volpe, 5-th ed. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2011. - 1109 p.

221. Wagenaar G.T.M. [et al.]. Angiotensin II type 2 receptor ligand PD123319 attenuates hyperoxia-induced lung and heart injury at a low dose in newborn rats // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2014. - Vol. 3 (307). - P. L261-L272.

222. Wagstaff J.S. [et al.]. Antibiotic Treatment of Suspected and Confirmed Neonatal Sepsis Within 28 Days of Birth: A Retrospective Analysis // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10. - P. 11-91.

223. Walsh M. C. Necrotizing Enterocolitis: Treatment Based on Staging Criteria / M.C. Walsh, R.M. Kliegman // Pediatric Clinics of North America. - 1986. - Vol. 1 (33).

- P. 179-201.

224. Wang H. [et al.]. Serum MicroRNA Signatures Identified by Solexa Sequencing Predict Sepsis Patients' Mortality: A Prospective Observational Study // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 6 (7). - P. e38-85.

225. Wang H. [et al.]. Four serum microRNAs identified as diagnostic biomarkers of sepsis // The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 2012. - Vol. 4 (73). - P. 850-854.

226. Wang H. [et al.]. Characterization and Identification of Novel Serum MicroRNAs in Sepsis Patients With Different Outcomes: // Shock. - 2013. - - Vol. 6 (39).

- P. 480-487.

227. Wang J. [et al.].Serum miR-146a and miR-223 as potential new biomarkers for sepsis // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. - Vol. 1 (394). - P. 184-188.

228. Wang X. [et al.]. Loss of duplexmiR-223 (5p and 3p) aggravates myocardial depression and mortality in polymicrobial sepsis // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)

- Molecular Basis of Disease. - 2014. - Vol. 5 (1842). - P. 701-711.

229. Wang X. [et al.]. miR-15a/16 are upreuglated in the serum of neonatal sepsis patients and inhibit the LPS-induced inflammatory pathway // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. - 2015. - Vol. 4 (8). - P. 5683-5690.

230. Weiss S. L. [et al.]. Surviving Sepsis Campaign International Guidelines for the Management of Septic Shock and Sepsis-Associated Organ Dysfunction in Children // Pediatric Critical Care Medicine. - 2020. - Vol. 2 (21). - P. e52-e58.

231. Weitkamp J.-H. Diagnostic Use of C-Reactive Protein (CRP) in Assessment of Neonatal Sepsis / J.-H. Weitkamp, J.L. Aschner // NeoReviews. - 2005. - Vol. 11 (6).

- P. e508-e515.

232. Weston E. J. [et al.]. The Burden of Invasive Early-onset Neonatal Sepsis in the United States, 2005-2008: // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2011. -- Vol. 11 (30). - P. 937-941.

233. Wu H. [et al.]. TLR4 activation mediates kidney ischemia/reperfusion injury // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 10 (117). - P. 2847-2859.

234. Wynn J. [et al.]. The Host Response to Sepsis and Developmental Impact // Pediatrics. - 2010. - Vol. 5 (125). - P. 1031-1041.

235. Wynn J. L., Levy O. Role of Innate Host Defenses in Susceptibility to Early-Onset Neonatal Sepsis // Clinics in Perinatology. - 2010. - Vol. 2 (37). - P. 307-337.

236. Wynn J. L., Polin R. A. Progress in the management of neonatal sepsis: the importance of a consensus definition // Pediatric Research. - 2018. - Vol. 1 (83). - P. 1315.

237. Ye Q. [et al.]. Utility of cytokines to predict neonatal sepsis // Pediatric Research. - 2017. - Vol. 4 (81). - P. 616-621.

238. Zaoutis T.E. [et al.]. Outcomes Attributable to Neonatal Candidiasis // Clinical Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 9 (44). - P. 1187-1193.

239. Zeni F. Serum procalcitonin in sepsis: relation to severity and cytokines (TNF, IL-6, IL-8), 34th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemmotherapy / F. Zeni. - Orlando: Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemmotherapy, 1994.

240. Zhao H. [et al.]. Reduced MIR130A is involved in primary immune thrombocytopenia via targeting TGFB1 and IL18 // British Journal of Haematology. 2014. - Vol. 5 (166). - P. 767-773.

241. Zhu M. [et al.]. Multi-Drug Resistant Escherichia coli Causing Early-Onset Neonatal Sepsis - a Single Center Experience from China // Infection and Drug Resistance. - 2019. - Vol. 12. - P. 3695-3702.

242. Zhu Z. [et al.]. Whole blood microRNA markers are associated with acute respiratory distress syndrome // Intensive Care Medicine Experimental. - 2017. - Vol. 1 (5). - P. 38.

243. Antibiotic stewardship driver diagram and change package // JAC-Antimicrobial Resistance. - 2019. - Vol. 2 (1). - P. 1-12.

244. СанПиН 2.1.3.2630-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность» (с изменениями на 10 июня 2016 года), Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 18 мая 2010 года №58, СанПиН от 18 мая 2010 года №2.1.3.2630-10 [Электронный ресурс]. // URL: http://docs.cntd.ru/document/902217205.

245. ВОЗ. Нормы для оценки роста детей // WHO [Электронный ресурс]. URL: http: //www. who. int/childgrowth/standards/ru/.

246. LIPID MAPS® Lipidomics Gateway [Electronic resource] // URL: https://www.lipidmaps.org/.

247. Приказ "О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке его выдачи" от 27 декабря 2011г. №1687н // Российская газета [Электронный ресурс]. // URL: https://rg.ru/2012/03/23/kriterii-rozhd-dok.html.

248. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 N 185 "О массовом обследовании новорождённых детей на наследственные заболевания "(вместе с Положением об организации проведения массового обследования новорождённых детей на наследственные заболевания, Рекомендациями по забору образцов крови при проведении массового обследования новорождённых детей на наследственные заболевания) [Электронный ресурс]. // URL: https://ppt.ru/docs/prikaz/minzdravsotsrazvitiya/n-185-70165.

249. Национальная Концепция профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 6 ноября 2011 г.) [Электронный ресурс]. // URL: https://www. garant.ru/products/ipo/prime/doc/70000121/.

250. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012 | SpringerLink [Electronic resource] // URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-012-2769-8 (date of request: 24.10.2020).

251. Endothelin-1 contributes to endothelial dysfunction and enhanced vasoconstriction through augmented superoxide production in penile arteries from insulin-resistant obese rats: role of ETA and ETB receptors [Electronic resource // URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4290710/.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Протокол обследования и принципы проведения антибактериальной терапии у новорождённых в условиях ОРИТН Приложение 1

Алгоритм диагностики ИВЗ и назначения антибактериальной терапии

новорождённым в ОРИТН

Все случаи назначения пациенту антибактериальных препаратов из группы резерва необходимо согласовывать с членами комиссии по антимикробных политике учреждения и с клиническим фармакологом.

* При ухудшении клинического состояния новорождённых, находящихся без антибактериальной терапии в первые 48 часов жизни должна быть назначена стартовая антибактериальная терапия (схема А, Б, В согласно критериям) *1 - препараты первой линии - защищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам) + аминогликозид, при устойчивости - препараты второй линии - цефалоспорины IVпоколения (цефепим);

*2 - препарат второй линии - при выделении штамма УПМ, устойчивого к антисинегнойным цефалоспоринам;

*3 - при клинической неэффективности терапии в отношении Burkholderia cepacia - меропенем + амикацин;

*4 - при отсутствии клинического эффекта от терапии ванкомицином -препарат второй линии - линезолид; при резистентности стафилококка к ванкомицину, в случае бактериемии или катетер-ассоциированной инфекции, подтвержденной положительным посевом крови на стерильность - препарат третьей линии - даптомицин;

*5 - препарат первой линии при наличии возможности энтерального применения

Протокол обследования и принципы проведения антибактериальной терапии у новорождённых в условиях ОРИТН Приложение 2

Объём первичного клинико-лабораторного обследования

1. Клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитарной формулой, подсчётом абсолютного числа нейтрофилов и НИ;

2. Определение уровня СРБ;

3. Рентгенография органов грудной клетки при наличии дыхательных нарушений;

4. Посев крови на стерильность;

5. Посевы отделяемого из зева и со слизистой ануса;

6. Посев глубокого трахеоброхиального аспирата у пациентов, находящихся на инвазивной ИВЛ.

Дополнительно:

- Гемостазиограмма при наличии клиники геморрагического синдрома;

- Люмбальная пункция (спиномозговую жидкость следует направить на микробиологическое, клиническое и биохимическое исследования) при подозрении на развитие нейроинфекции.

Протокол обследования и подходы к проведению антибактериальной терапии у новорождённых в условиях ОРИТН Приложение 3

Объём развернутого клинико-лабораторного обследования

1. Клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитарной формулой, подсчётом абсолютного числа нейтрофилов и НИ;

2. Определение уровня СРБ;

3. Рентгенография органов грудной клетки при наличии показаний;

4. Биохимический анализ крови (определение уровня глюкозы, общего и прямого билирубина, мочевины, креатинина, электролитного состава);

5. Общий анализ мочи;

Дополнительно:

- Гемостазиограмма при наличии клиники геморрагического синдрома;

- Определение цитокинового статуса новорождённого;

- Определение экспрессии генов, принимающих участие в иммунном ответе;

- Люмбальная пункция (спиномозговую жидкость следует направить на микробиологическое, клиническое и биохимическое исследования) при подозрении на развитие нейроинфекции.

В случае выявления у ребёнка инфекции мочевыводящих путей необходимо проведение дополнительного обследования для исключения возможных аномалий развития мочеполовой системы.

Протокол обследования и принципы проведения антибактериальной терапии у новорождённых в условиях ОРИТН Приложение 4

Клинико-лабораторные признаки течения инфекционных заболеваний у новорождённых с постконцептуальным возрастом менее 44 недель

Клинические признаки

Лабораторные признаки

Измененная температура тела

• Температура тела менее 36°С или гипертермия свыше 38,5°С И/ИЛИ

• Нестабильность температуры тела

Проявления сердечно-сосудистой недостаточности

• брадикардия (ЧСС сред. менее 10-го перцентиля для данного возраста в отсутствие терапии бета-блокаторами или данных за ВПС) ИЛИ

• тахикардия (ЧСС сред. свыше 180 уд/мин. в отсутствие внешних стимулов, длительных лекарственных и болевых раздражителей)

• другие нарушения ритма

• артериальная гипотензия (среднее артериальное давление менее 5 перцентиля для гестационного возраста)

• «мраморность» кожных покровов

• централизация кровообращения с нарушением перфузии кожи (симптом «белого пятна» более 3 секунд)

Содержание лейкоцитов

• лейкопения менее 5*109/л ИЛИ

• лейкоцитоз в 1-2 с более 30*109/л; на 3 далее - более 20*109/л;

Абсолютное нейтрофилов

количество

Возраст (часы) > 1500 г Возраст (часы) < 1500 г

0-6 <2000 кл/мкл 0-6 <500 кл/мкл

>6-12 <4000 кл/мкл >6-12 <1500 кл/мкл

>12-24 <6000 кл/мкл >12-30 <1800 кл/мкл

>24-48 <4000 кл/мкл >30-48 <1500 кл/мкл

>48-72 <2000 кл/мкл >48 <1100 кл/мкл

>72 <1500 кл/мкл

ИЛИ

• нейтрофилёз более 20*109/л в 1-2 с.ж. ; более 7*109/л после 3 с

Отношение доли юных форм к общему количеству нейтрофилов

(нейтрофильный индекс)_

Респираторные нарушения

• эпизоды апноэ И/ИЛИ

• эпизоды тахипноэ И/ИЛИ

• нарастание потребности в кислороде

• потребность в респираторной поддержке

Проявления почечной

недостаточности • снижение диуреза менее 0,5 мл/кг/час в 1-е с.ж., менее 1 мл/кг/час в возрасте старше 1-х суток жизни

Изменения кожи и подкожной клетчатки

• сероватый колорит кожных покровов

• склерема_

Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта •отсутствие усвоение питания •вздутие живота

•ослабление или отсутствие перисталътики при аускультации

Неврологические проявления

более 0,25 на 1-5 с

Особенности морфологии

нейтрофилов (исследуется в сомнительных случаях) ■ токсическая зернистость •вакуолизация

•появление телец Доли (базофильные участки в цитоплазме)

Тромбоцитопения

• менее 150*109/л;

уровней маркёров

Повышение воспаления

• уровень С-реактивного белка более 5 мг/л; ИЛИ

■ уровень прокальцитонина (ПКТ) выше номативных значений

Возраст в часах ПКТ (нг/мл)

0-6* 2

6-12 8

12-18 15

18-30 21

30-36 15

36-42 8

42-48 2

48-72 0,5-2

Более 72 Выше 0,5

Метаболический ацидоз:

• лактат сыворотки свыше 2 ммоль/л

Эпизоды интолерантности к глюкозе, зарегистрированные как минимум дважды (при

я

■ вялость ■ гипотония ■ гиперестезия ■ раздражительность ■ судорожный синдром соответствующей возрасту скорости поступления глюкозы) ■ гипогликемия менее 2,6 ммоль/л, ■ гипергликемия более 10 ммоль/л

Воспалительные изменения в клиническом анализе мочи лейкоцитурия свыше 10-15 в поле зрения в сочетании с бактериурией и протеинурией (содержание белка более 0,2мг/л)

Проявления геморрагического синдрома ■ петехиальная сыпь ■ желудочное кровотечение ■ легочное кровотечение ■ макрогематурия ■ кровоточивость из мест инъекций

Другие проявления ■ рано возникшая желтуха ■ гепато-, спленомегалия

Протокол обследования и принципы проведения антибактериальной терапии у новорождённых в условиях ОРИТН Приложение 5

Диагностические критерии врождённой пневмонии по данным рентгенографии органов грудной клетки

Основной диагностический критерий:

- наличие очаговых и/или инфильтративных теней;

Наличие основного диагностического критерия является основанием для назначения антибактериальной терапии новорождённым. Вспомогательные диагностические критерии:

- усиление бронхососудистого рисунка;

- локальное понижение прозрачности лёгочной ткани с повышенной воздушностью задействованных в процессе дыхания участков лёгочной ткани.

Выявление вспомогательных диагностических критериев является основанием для назначения антибактериальной терапии новорождённым лишь в совокупности с наличием иных клинико-лабораторных признаков ИВЗ.

Протокол обследования и подходы к проведению антибактериальной терапии у новорождённых в условиях ОРИТН Приложение 6 Критерии постановки диагноза ИВЗ у новорождённых

A. Данные анамнеза матери;

Б. Особенности клинической картины у ребёнка;

B. Наличие лабораторных маркёров системной воспалительной реакции; Г. Наличие изменений по результатам инструментального обследования. Д. Выявление этиологически-значимых возбудителей по результатам микробиологического обследования из стерильных локусов.

Обоснование диагноза: вывод о развитии ИВЗ у новорождённого следует делать на основании выявления как минимум двух клинических и как минимум, одного лабораторного признака, ассоциированного с развитием ССВО либо обнаружения госпитальных штаммов УПМ.

Диагностика ИВЗ у новорождённых должна предуматривать персонифицированный подход и проводиться на основании детального анализа совокупности анамнестических, клинико-лабораторных, микробиологических данных, с учётом ГВ пациентов.

Приложение 7

Протокол обследования и принципы проведения антибактериальной терапии у новорождённых в ОРИТН Рекомендованная длительность антибактериальной терапии в зависимости от нозологии заболевания

Нозологическая форма Длительность антибактериальной терапии

Инфекции костей и суставов (остеомиелит) 4-6 нед

Пневмония 7-10 дней (в случае тяжёлого течения - до 14 дней)

Инфекция мочевыводящих путей (ИМВП) 10-14 дней

Менингит: A) Грамположительная микрофлора B) S. aureus (включая MRSA) C) Грамотрицательная микрофлора 14 дней 28 дней 21 день

Неонатальные судороги, обусловленные инфекционно-воспалительными заболеваниями 14 дней

Сепсис А) Отрицательные результаты исследования крови на стерильность (ССВО без получения культуры возбудителя) 5-7 дней

В) Положительная гемокультура 5-21день

Некротизирующий энтероколит 10-14 дней

При выявлении в гемокультуре грамотрицательных микроорганизмов длительность терапии должна составлять не менее 7-10 дней

Стафилококковые инфекции, вызванные MRSA, должны лечиться антибактериальными препаратами в течение 21 дня; в случае наличия Со№ - длительность антибактериальной терапии должна составлять 5-7 дней

Приложение 8