Персонализированный подход к фармакотерапии хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Боброва Ольга Петровна

• Боброва Ольга Петровна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Боброва Ольга Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная дорожная карта анальгетической терапии хронического болевого синдрома пациентов с раком ^ поджелудочной железы

1.2. Однонуклеотидные варианты генов биотрансформации, ответственные за вариабельность ответа опиоидной терапии

1.3. Влияние однонуклеотидных вариантов генов белков транспортеров опиоидных анальгетиков на эффективность опиоидной терапии

1.4. Влияние носительства однонуклеотидного варианта ^1799971 гена ОРЯМ1 опиоидных рецепторов на вариабельность ответа опиоидной терапии

1.5. Значение однонуклеотидных вариантов генов цитокинов и гена простагландин - эндопероксид синтазы 2 РТОБ2для индивидуализации опиоидной терапии

1.6. Распространенность клинически значимых полиморфизмов генов ОРЯМ1, АВСВ1, СУР3А4, СУР3А5, иОТ2Б7, НЫВ, ЮС541472, РТОБ2 в мировой популяции

1.7. Возможности персонализированного применения опиоидных анальгетиков на основе фармакогенетического тестирования у пациентов с хроническим болевым синдромом онкологического генеза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая схема исследования

2.2. Дизайн ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования хронического болевого синдрома у пациентов с

раком поджелудочной железы на территории Красноярского края

2.3. Дизайн проспективного клинического исследования

2.3.1. Характеристика пациентов, включенных в проспективное

исследование

2.3.2 Клинические методы исследования

2.3.3. Лабораторные методы

2.3.4. Функциональные методы

2.3.5. Фармакогенетические методы

2.3.6. Методы математического моделирования

2.3.7. Статистические методы

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Ретроспективный анализ хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы на территории Красноярского края

3.2. Распространенность носительства однонуклеотидных вариантов генов ОРЯМ1, АВСВ1, СУР3А4, СУР3А5, иОТ2Б7, НЫВ, ЬОС541472, РТОБ2 у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы

3.3. Клиническая характеристика хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы

3.4. Влияние негенетических факторов на эффективность лечения хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы

3.5. Влияние генетических факторов на эффективность лечения хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы

3.6. Анализ нежелательных реакций опиоидных анальгетиков

3.7. Влияние однонуклеотидных вариантов генов OPRM1, ABCB1, CYP3A4, CYP3A5, UGT2B, IL1B, PTGS2, LOC541472 на

безопасность опиоидной терапии хронического болевого синдрома

у пациентов с раком поджелудочной железы

3.8. Прогнозирование опиоид - ассоциированных нежелательных реакций

3.9. Алгоритм персонализированного выбора опиоидных анальгетков у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонализированный подход к фармакотерапии хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы»

Актуальность темы исследования

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из самых агрессивных видов злокачественных новообразований (ЗНО) с общей пятилетней выживаемостью около 6% (от 2 до 9%) [171 ;281]. Прогнозирование прироста заболеваемости РПЖ во всем мире на 77,7% и смертности на 79,9% к 2040 г. по данным Международного агентства по изучению рака (1ЛКС) предопределяет его социально значимый характер [99;102]. Поздняя диагностика, высокий процент нерезектабельности опухолевого процесса и рецидивирования у 80% пациентов с РПЖ предопределяют необходимость паллиативной медицинской помощи с облигатным проведением противоболевой терапии [192;241;294;300;314]. Выраженная интенсивность хронического болевого синдрома (ХБС) у пациентов с РПЖ, фармакорезистентность как результат многогранности механизмов его реализации предопределяют применение, как правило, сильных опиоидов в составе комбинированной анальгетической терапии [32;36;170;199].

В настоящее время известно более 23 субстанций и ~ 60 неинвазивных лекарственных форм опиоидных анальгетиков [189;202;236;309] применяемых согласно ступеням анальгетической лестницы Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) [305]. Алгоритм ступенчатой анальгетической терапии боли ВОЗ, несмотря на существующие современные рекомендации и фармакологическое разнообразие опиоидов, не всегда позволяет эффективно контролировать ХБС у пациентов с РПЖ, что может объясняться различными факторами [39;297]. Индивидуальная вариабельность ХБС предопределяется генетическими и негенетическими факторами, обеспечивая различия фенотипической реализации, а также эффективности и безопасности опиоидной фармакотерапии [98;133;315].

На сегодняшний день установлено более 600 генов - кандидатов, которые могут быть вовлечены в изменчивость ХБС, 25 из которых были исследованы у

онкобольных в рамках Европейского фармакогенетического исследования опиоидов (EPOS) [195;264]. Генетическая изменчивость межиндивидуальных различий ХБС и опиоидной терапии у пациентов с РПЖ объясняется носительством однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов, кодирующих фармакодинамический ответ пациента на экзогенные опиоиды (гены опиоидных рецепторов, сигнальных систем), а также генов, кодирующих основные фармакокинетические параметры опиоидов (гены биотрансформации, транспортных белков)[54;208]. Корреляция межиндивидуальных различий ноцицепции с генетическими факторами показана у 30 - 60% пациентов, опиоидной терапии - у 10 - 46% пациентов, а для некоторых анальгетиков эти различия могут достигать 95% [185;194].

Улучшение контроля боли у пациентов с РПЖ является одним из приоритетов, как для врачей, так и для пациентов и их родственников [65;123]. Неконтролируемая боль может влиять на качество жизни и являться независимым прогностическим фактором общей выживаемости при РПЖ [184]. Проведение опиоидной терапии у пациентов с РПЖ, как правило, сопровождается реализацией основных видов токсичности опиоидных анальгетиков разной степени выраженности: гастроинтестинальной, респираторной, когнитивной и др., что может ограничивать их клиническое применение [308;324]. Использование в схемах анальгетической терапии ко - анальгетиков и нефармакологических методов способствует улучшению обезболивания и / или уменьшению потребности в опиоидах, а также уменьшению нежелательных реакций (НР), связанных с применением опиоидов[304].

Особую важность в осуществлении персонализированного подхода в проведении опиоидной терапии играет изучение разнообразия сочетания генетических и негенетических факторов на фоне РПЖ в рамках имеющейся соматической патологии, обеспечивающей коморбидность и полипрагмазию [243;271], учитывая отсутствие широкого клинического применения фармакогенетического тестирования опиоидов [63;96;104]. Фармакогенетический подход у пациентов с болевым синдромом в онкологии может предопределять

персонализированный выбор анальгетической терапии [114;219;287]. Генетическое тестирование имеет потенциал для улучшения управления болью путем прогнозирования индивидуального ответа и, следовательно, персонализации выбора опиоида пациенту с болевой формой РПЖ, что обеспечивает проведение эффективной и безопасносной опиоидной терапии [285;296].

С целью реализации задачи «Формирование системы рационального назначения и использования лекарственных средств» в рамках стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 [42;44] существует необходимость проведения дальнейшего научно -практического поиска маркеров, значимо влияющих на эффективность и безопасность опиоидной терапии ХБС у пациентов с РПЖ, в условиях резко возросшего использования опиоидов для лечения ХБС за последнее десятилетие [216;307;317;326] и нарастающей частоты распространенности РПЖ в мире и Российской Федерации (РФ) [24;25;47;157].

Степень разработанности темы

Проблема ассоциативного влияния ОНВ генов, кодирующих патогенетические механизмы фенотипической реализации ХБС, а также фармакокинетику и фармакодинамику опиоидных анальгетиков с негенетическими факторами у пациентов с РПЖ на возможность адекватного контролирования болевого синдрома, является чрезвычайно значимой [53;93]. Генами, которые предопределяют механизм - обусловленную фенотипическую изменчивость боли, могут быть: ген ОРЯМ1, кодирующий мю - 1 опиоидный рецептор; ген АВСВ1, кодирующий транспортёр Р - гликопротеин; ген 1Ь1@, кодирующий провоспалительный интерлейкин 1 бета; ген РТОБ2, кодирующий фермент циклооксигеназу 2; ген ЬОС541472, кодирующий интерлейкин 6 [54;97;328]. На метаболизм опиоидных анальгетиков могут влиять ОНВ генов СУР3А4, СУР3А5, иОТ2В7 [282;289]. Однако персонализированный подход к обеспечению эффективной и безопасной опиоидной терапии у пациентов с РПЖ с учетом

индивидуальных фармакогенетических особенностей отсутствует в РФ. А также малочисленность и разноречивость исследований по изучению ассоциативного влияния генетических и негенетических факторов на эффективность и безопасность опиоидной терапии у пациентов с ХБС на фоне РПЖ предопределили проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Разработка персонализированного подхода к прогнозированию эффективости и безопасности опиоидной терапии у взрослых пациентов с раком поджелудочной железы на основе комплексного влияния негенетических и генетических факторов.

Задачи исследования

1. Провести анализ частоты и структуры ХБС у пациентов с РПЖ на территории Красноярского края.

2. Изучить влияние негенетических факторов на эффективность опиоидной терапии ХБС у пациентов с РПЖ.

3. Изучить частоту носительства ОНВ генов OPRM1, CYP3A4, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, ИЩ LOC541472, PTGS2 у пациентов с ХБС на фоне РПЖ на территории Красноярского края.

4. Изучить ассоциацию носительства ОНВ генов OPRM1, CYP3A4, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, КЩ LOC541472, PTGS2 с эффективностью опиоидной терапии ХБС у пациентов с РПЖ.

5. Проанализировать влияние негенетических факторов на безопасность опиоидной терапии ХБС у пациентов с РПЖ.

6. Оценить ассоциацию носительства ОНВ генов OPRM1, CYP3A4, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, ^Ш, LOC541472, PTGS2 с безопасностью опиоидной терапии у пациентов с РПЖ.

7. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм персонализированного выбора опиоидных анальгетиков у пациентов с ХБС на фоне РПЖ.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная клинико-эпидемиологическая оценка ХБС у пациентов с РПЖ на территории Красноярского края с учетом половозрастных, морфо - функциональных данных.

Впервые изучено носительство ОНВ генов CYP3A4, СУР3А5, UGT2B7, АВСВ1, И1В, ЮС541472, PTGS2, OPRM1 у пациентов с ХБС на фоне РПЖ на территории Красноярского края.

Впервые показано влияние носительства ОТ ОНВ гб2032582 гена ABCB1 на эффективность опиоидной терапии.

Впервые показано влияние носительства генетических (АА ОНВ гб1143627 гена 1Ь1Р; АО и ОО ОНВ гб7438135 гена UGT2B7) и негенетических (синдром желтухи) на клинические особенности ХБС у пациентов с РПЖ.

Впервые в Красноярском крае изучена частота встречаемости и структура НР опиоидной терапии у пациентов с болевой формой РПЖ, возрастные и гендерные аспекты безопасности опиоидной терапии, установлена связь носительства ОНВ генов UGT2B7, АВСВ1 с риском развития нежелательных ракций (НР).

Впервые с помощью комплексного анализа выявлены наиболее значимые генетические и негенетические факторы прогноза НР опиоидных анальгетиков у пациентов с РПЖ, ассоциированные с безопасностью опиоидной терапии.

Впервые разработаны и внедрены в практическое здравоохранение Красноярского края клинико-генетические модели стратификации риска безопасности опиоидной терапии, ставшие основой для персонализированного назначения опиоидных анальгетиков пациентам с ХБС на фоне РПЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о территориальных, половозрастных и морфо -функциональных особенностях ХБС у пациентов, проживающих в Красноярском крае с РПЖ.

Получены научные данные о частоте носительства ОНВ генов АВСВ1, UGT2B7, OPRM1, КЩ LOC541472; PTGS2, CYP3A4; CYP3A5 у пациентов с РПЖ на территории Красноярского края.

Полученные данные о влиянии генетических факторов на клинические особенности ХБС и фармакодинамику опиоидных анальгетиков у пациентов с РПЖ позволяют повысить уровень эффективности опиоидной терапии.

Полученные данные о связи носительства ОНВ генов АВСВ1, UGT2B7 с безопасностью опиоидной терапии, послужили основой для разработки программного продукта с целью прогнозирования безопасности опиоидной терапии.

Зарегистрированы патенты: «Программа для прогнозирования безопасности опиоидной терапии с помощью эволюционного алгоритма для автоматизированного формирования моделей поддержки принятия решений» (№ 2020666234, дата госрегистрации 07.12. 2020г), «Программа для прогнозирования безопасности опиоидной терапии с помощью оценки значимости клинико-патогенетических факторов (№ 2020667245, дата госрегистрации 2.12.2020г.).

На основе построенных клинико - генетических моделей стратификации риска безопасности опиоидной терапии реализован алгоритм персонализированного выбора опиоидной терапии у пациентов с РПЖ, позволяющий за счет снижения частоты развития НР на основании учета негенетических и генетических факторов сохранять качество жизни пациентов с РПЖ.

Выявленная частота опиоид - ассоциированных НР у пациентов с РПЖ, проживающих на территории Красноярского края, служит обоснованием внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику врачей

паллиативной медицины, онкологов, клинических фармакологов и участковых терапевтов Красноярского края.

Практическая ценность работы состоит в разрабтке и внедрении результатов исследования в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Томская область, Алтайский край, республика Хакассия, Иркутская область).

Методология и методы исследования

Теоретической базой настоящей работы являются результаты исследований, продемонстрировавших наличие ассоциаций между генетическими и негенетическими факторами с межиндивидуальной вариабельностью ответа на опиоидную терапию у пациентов с ХБС, а также безопасностью опиоидных анальгетиков [140;150;158;303;312]. Данные проведенных исследований и ретроспективный комплексный анализ пациентов с ХБС на фоне РПЖ явились базой для разработки и изучения перечня критериев прогноза эффективности и безопасности опиоидной терапии. Методологическая база исследования представляет собой комплексное использование фармакоэпидемиологических, фармакогенетических, фармакодинамических (оценка эффективности и безопасности) методов, методов компьютерного и математического моделирования для разработки персонализированного подхода к проведению опиоидной терапии у пациентов с ХБС на фоне РПЖ в Красноярском крае.

Предметом исследования является изучение маркеров для прогнозирования эффективности и безопасности опиоидной терапии. Объектом исследования являются пациенты Красноярского края с ХБС на фоне РПЖ, получающие лечение в условиях КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского» и на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Положения, выносимые на защиту

1. Региональной особенностью Красноярского края является высокая частота носительства нефункционального однонуклеотидного варианта С YP3A4*22 (rs35599367) (генотип GG) гена CYP3A4 и, соответственно, фармакогенетического профиля «медленный метаболизатор» среди пациентов с ХБС на фоне РПЖ.

2. Показано отсутствие влияния негенетических факторов на эффективность опиоидной терапии.

3. Показано влияние генетических факторов (носительство GT rs2032582 гена ABCB1, АА rs1143627 гена IL1fi в исследуемых группах; AG и GG rs7438135 гена UGT2B7 в группе приема морфина сульфата) на фармакодинамические эффекты опиоидных анальгетиков у пациентов с ХБС на фоне РПЖ.

4. Риск - ориентированное прогнозирование опиоид - ассоциированных нежелательных реакций на основе анализа генетических и негенетических факторов прогноза позволяет индивидуализировать выбор опиоидного анальгетика у пациентов с ХБС на фоне РПЖ.

Степень достоверности и апробация результатов работы

О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки, адекватные методы статистической обработки результатов исследования, использование лицензионных программ SPSS 20.0, STATISTICA 10.0 (США). Основные результаты работы доложены и обсуждены на вэбинаре для медицинских организаций (МО) Красноярского края и г. Красноярска в режиме селекторного совещания с использованием телекоммуникаций на тему «Лечение ХБС у пациентов, страдающих ЗНО" (Красноярск, 2014); дне специалиста Министерства здравоохранения Красноярского края в форме устного доклада «О результатах экспертной оценки в части лекарственной терапии хронического болевого синдрома пациентов, страдающих ЗНО» (Красноярск, июнь 2014); дне

специалиста Министерства здравоохранения Красноярского края в форме устного доклада «Итоги работы по усовершенствованию обезболивающей терапии на территории Красноярского края» (Красноярск, декабрь 2014); на дне организатора "Государство и медицинская общественность. Актуальные вопросы обращения лекарственных препаратов предметно - количественного учета: законодательство, практика, контроль. Особенности оказания обезболивающей помощи» с устным докладом «Клинический пример терапии ХБС» (Красноярск, 2015), на Всероссийской научно - практической конференции «Современные достижения онкологии в клинической практике» с устным докладом «Клинико - аналитические аспекты терапии боли на примере Красноярского края» (Красноярск, 2016); на юбилейной межрегиональной научно - практической конференции, посвященной 100 - летию кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии института последипломного образования с устным докладом «Роль фармакогенетических маркеров в индивидуализации терапии хронического болевого синдрома онкологического генеза» (Красноярск, 2016); вэбинаре «Порядок назначения и выписки наркотических средств и психотропных веществ» (Красноярск, 2017); вэбинаре, организованном Территориальным органом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по Красноярскому краю с устным докладом «Анальгетическая терапия хронического болевого синдрома онкологического генеза: от теории к практике» (Красноярск, 2017); на научно -практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтнрологии у детей и взрослых» с устным докладом «Клинические аспекты применения НПВП в условиях коморбидности» (Красноярск, 2017), на III съезде врачей первичного звена здравоохранения Сибирского Федерального округа с устным докладом «Фармакотерапия ХБС в онкологической практике» (Красноярск, 2018), на 5 - м международном конгрессе Европейского общества фармакогеномики и персонализированной терапии (5thInternational European Society on Pharmacogenomics and Personalized Therapy (ESPT) Congress "Precision Medicine and Personalized Health") с постерным докладом «Association of risky polymorphic variants of OPRM1 gene with the effectiveness of pain therapy in patients with pancreatic

malignant neoplasms» (Севилья, Испания, 2019), заседаниях Красноярского общества клинических фармакологов в 2012, 2020 гг.

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 31 печатная работа, в том числе 10 работ в изданиях, рекомендованных РУДН/ВАК, и 10 работ в изданиях, индексируемых в базе данных Web of Science/Scopus. Выпущена монография «Фармакогеномика в онкологии: стратегии и проблемы менеджмента хронического болевого синдрома» (издательство «Наука», г. Новосибирск).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 224 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методологии и методов исследования, главы «результаты собственного исследования», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 73 отечественных и 260 зарубежных источника. Работа имеет 66 таблиц и 17 рисунков.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме; составлена и проанализирована ретроспективная база данных пациентов Красноярского края с РПЖ, получающих медицинскую помощь в амбулаторно - поликлинических условиях; проведен клинический этап проспективного исследования в параллельных группах пациентов, получающих опиоидные анальгетики с анализом данных медицинской документации пациентов с ХБС на фоне РПЖ. Лично построены и проанализированы прогностические модели реализации опиоид - ассоциированных НР с применением ROC - анализа, метода линейной и логистической регрессии; проанализированы результаты молекулярно-генетического исследования и моделей прогноза реализации НР, построенных с помощью методов статистического анализа. Проведен статистический анализ полученных данных, представлены выводы и опубликованы результаты исследования в научных изданиях; осуществлено их

внедрение в практическое здравоохранение и учебный процесс медицинских высших учебных заведений (ВУЗов).

Благодарности

Автор выражает благодарность д.м.н. Сергею Кенсариновичу Зырянову и д.м.н. Наталье Алексеевне Шнайдер за координацию и научное консультирование при выполнении данного диссертационного исследования, к.т.н.. доценту кафедры системного анализа и исследования операций ФГБОУ ВО «Сибирский государственный университет науки и технологий имени академика М.Ф. Решетнева» Липинскому Леониду Витальевичу за координацию процесса разработки и внедрения программного продукта по прогнозированию безопасности опиоидной терапии у пациентов с РПЖ, к.м.н., ведущему научному сотруднику Светлане Николаевне Зобовой за подготовку и проведение молекулярно - генетических исследований в рамках настоящей работы, а также коллективам КГБУЗ КККОД им. А. И. Крыжановского и Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ за совместное выполнение практической части данной работы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная дорожная карта анальгетической терапии хронического болевого синдрома пациентов с раком поджелудочной железы

Трехступенчатая схема фармакотерапии онкологической боли, опубликованная ВОЗ в 1986 г., не потеряла актуальности по настоящее время с некоторыми модификациями [253;305]. В зависимости от выраженности болевого синдрома применяются анальгетики, предусмотренные той или иной ступенью «обезболивающей лестницы» (Рисунок 1). Основные приоритетные принципы противоболевой терапии: ступенчатый подбор анальгетиков предполагает последовательное использование анальгетиков разных групп - от ненаркотических анальгетиков до «слабых» и «сильных» опиоидов в соответствии с «лестницей ВОЗ» [67]; индивидуальный выбор опиоида и его дозы; «почасовое назначение» анальгетиков; активное применение адъювантов на любой ступени обезболивания; приоритетное использование неинвазивных форм анальгетиков; к инъекционному способу введения анальгетиков для постоянной терапии ХБС следует прибегать в исключительных случаях при невозможности использования неинвазивных лекарственных форм; мультидисциплинарный подход; психосоциальная поддержка; своевременное применение интервенционных методов обезболивания; эмоциональная и информационная поддержка и обучение навыкам преодоления боли членов семьи и близких родственников [48;73]. Известно, что половина пациентов с ХБС на фоне РПЖ требует анальгезии сильными опиоидами, а именно препаратами третьей ступени анальгетической лестницы ВОЗ в связи с тем, что только 30 - 40% пациентов с РПЖ имеют умеренную и сильную боль, а 80 - 90% с распространенными формами РПЖ испытывают очень сильную боль до смерти [201;302]. Препаратами выбора для лечения ХБС международными согласительными документами и российскими рекомендациями определены неинвазивные пролонгированные опиоидные лекарственные средства (ЛС) [2;6;7;8].

Модифицированная лестница обезболивания

& и сфос ф о н а ты бонгодназспнны

Р<1ПОрЕЛ£1КСаНТЫ

гкс

БМКК

Умеренная

Фармако резистентна я боль:

интЕрвенцианныЕ ИвГОДЫ + /-адъгаванты

Агонисты альфа2 рецепторов

£

боль:

слабы«

ППИПИДЫ +/

адьюванть!

сильная боль:

сильные

ОПИОИДЫ + /-

адькванты

лабая боль:

нпвп + /-адьюванты

д нтиконвульсанты антидспрсссангы

аНТИГИЕТЗШИННЫЕ

слабительные снотворные

Риунок 1 - Модифицированная лестница обезболивания ВОЗ (1986 г.) Сокращения: БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов; ГКС -глюкокортикостероидные гормоны; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

Необходимо учитывать факторы, предопределяющие особенности клинического течения панкреатогенного ХБС: анатомическая близость поджелудочной железы (ПЖЖ) к нервным стволам и сплетениям, предопределяющая многогранность механизмов развития ХБС и реализацию нейропатического компонента боли за счет периферической и центральной сенситизации; высокая или очень высокая интенсивность; частое развитие фармакорезистентности к опиоидной терапии, а также его сочетание с клиническими признаками поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [9;81;100;110;137;272].

В настоящее время к сильным опиоидным анальгетикам, рекомендованным к применению для лечения сильного / очень сильного ХБС, относятся морфина сульфат, фентанил ТТС (трансдермальная терапевтическая система), оксикодон / налоксон, бупренорфин [55;159;235].

Морфина сульфат. Низкий наркогенный потенциал и респираторная безопасность ^ - опиоидного анальгетика в сравнении с морфином гидрохлоридом, отсутствие потолка анальгетической дозы, возможность управляемой анальгезии и

неинвазивный путь введения предопределили препарату место «золотого стандарта» на второй и третьей ступенях терапии ХБС с анальгетическим потенциалом равным единице при условии сохранения функциональной активности ЖКТ [16;27;28].

Фентанил ТТС - синтетический сильный ^ - опиоидный анальгетик является опиоидом первого выбора при нарушении глотания, обструкции ЖКТ, плохой переносимости морфина или другого опиоида, низкой приверженности терапии к другим опиоидам, органной дисфункции на фоне ЗНО за счет фармакологической безопасности, а также отсутствии выраженных нарушений нутритивного статуса [66;169]. Учитывая 100 - кратный эквианальгетический потенциал трансдермальной формы фентанила в сравнении с золотым стандартом анальгетической терапии морфином сульфатом, отсутствие потолка титруемой дозы фармакологической нишей его практического применения является, как правило, сильный и очень сильный ХБС, а также нарушение функциональной активности ЖКТи сохранность кожных покровов [29;83;234].

Оксикодон / налоксон-это полусинтетический опиоид, в полтора-два раза сильнее морфина, действующий на разные типы опиоидных рецепторов (мю -, дельта -, каппа) [79]. Наличие анальгетической активности с одновременным уменьшенным количеством гастроинтестинальных НР у оксикодона / налоксона также предопределяет ему место на второй и третьей ступенях обезболивания у пациентов с РПЖ [50;196;286].

Бупренорфин ТТС является препаратом третьей - четвертой линии для лечения ХБС у пациентов с РПЖ и с большей, чем у морфина и фентанила, длительностью действия до 96ч [125]. Однако свойства агониста - антагониста предопределяют потолок анальгетического действия бупренорфина с максимумом 140 мкг/ч. К, сожалению, в настоящее время бупренорфин ТТС (внутримышечная и внутривенная формы) отсутствует в РФ [49]. Подъязычные таблетки бупренорфин / налоксон используются для купирования прорывной боли [239].

Трамадол - мю - опиоидный агонист с антидепрессивными свойствами второй ступени обезболивания [152;256]. Учитывая слабую анальгетическую

активность трамадола (5:1 для парентерального морфина гидрохлорида и 0,1:1 для энтерального морфина сульфата) и возможные НР (когнитивные, гастроинтестинальные), а также фармакогенетический полиморфизм у медленных и быстрых метаболизаторов по СУР2Б6, место трамадола на сегодняшний день в терапии ХБС при РПЖ ограничено [210], хотя данный анальгетик может применяться у пациентов с легким или средней интенсивности ХБС [128;181; 325].

Тапентадол - агонист мю - опиоидных рецепторов и блокатор обратного захвата норадреналина, являясь опиоидом - «лекарством» и, отличается от трамадола хорошим профилем безопасности за счет отсутствия СУР - зависимой фазы биотрансформации [192;238]. Место в анальгетической терапии ХБС при РПЖ на сегодняшний день -вторая ступень при наличии нейропатического компонента боли [68;166;259].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Боброва Ольга Петровна, 2021 год

- - - -

Сокращения: МС - морфина сульфат; фТТС - фентанил ТТС.

В группе приема фентанила ТТС прирост дозы не различался статистически значимо между носителями гомозиготного генотипа АА ^1143627 гена 1Ь1@ ( 101,79 ± 30,20 (75 - 100) мкг в сравнении с носителями генотипов АО и ОО (101,56 ±45,76 (50 - 250) мкг соответствующего гена (р=0,278) (Таблица 38).

Отсутствие значимых различий прироста суточной дозы на шестимесячной терапии в группе фТТС может объясняться дополнительным влиянием носительства гетерозиготного генотипа АО и гомозиготного ОО ОНВ гб7438135 гена иОТ2Б7 (по данным регрессионного анализа) в группе приема морфина сульфата и отсутствием глюкуронирования у фентанила ТТС, кодируемым ивТ2Б7.

Результаты проведенного автоматизированного линейного моделирования с анализом генетических и негенетических признаков в качестве предикторных факторов, влияющих на абсолютный прирост интенсивности ХБС на фоне шестимесячной терапии, продемонстрировали только наличие статистически значимого влияния носительства гетерозиготного генотипа ОТ гб2032582 гена АВСВ1 в исследуемых группах (Таблица 39).

Таблица 39 - Коэффициенты регрессии зависимости абсолютного шестимесячного прироста интенсивности хронического болевого синдрома от генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, п = 90

Показатель Значение коэффициента в р Важность

Фентанил ТТС, п=45

Константа 159,615 0,001

1Ь1в гб1143627 ОО (0) -1,098 0,073 0,851

АБСБ1 гб1128503ао (0) 0,561 0,590 0,074

АБСБ1 гб1128503оо (0) -0,353 0,588 0,075

АБСБ1 гб2032582от (0) -1,189 0,006 0,575

СКФ -0,010 0,281 0,095

Значимость скорректированной модели 0,001

Морфина сульфат, n = 45

Константа 3,320 0,001

ABCB1 rs1045642AG (1) 0,680 0,082 1,000

ABCB1 rs2032582GT (0) -0,925 0,011 0,570

Коморбидность (0) -0,998 0,078 0,425

Значимость скорректированной модели 0,002

Сокращения: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ТТС - трансдермальная терапевтическая система; 0 - отсутствие признака по бинарной классификации.

Анализ риска реализации прорывной боли - маркера эффективности опиоидной терапи на фоне проводимой базисной анальгетической терапии в течение шести месяцев продемонстрировал отсутствие статистически значимого влияния изучаемых генетических факторов на возникновение прорывов боли. Только некоторые генетические факторы рассматривались в качестве предикторов прогноза реализации прорывной боли, однако и у них полученные коэффициенты значимости путем проведения логитрегрессии в исследуемых группах не достигают статистической значимости и качества модели, позволяющих ее применять на практике (Таблица 40-41). Остальные изучаемые генетические факторы также не продемонстрировали влияния на риск реализации прорывной боли.

Таблица 40 - Переменные уравнения логистической регрессии зависимости риска реализации прорывной боли от генетических факторов в группе приема морфина сульфата, п = 45

ОНВ/ген Коэффициент в Значимость 95% ДИ

Нижняя Верхняя

граница граница

ге2032582 ТО АБСБ1 -0,120 0,905 0,123 6,390

ге7668258 CT/ ивТ2Б7 -0,532 0,716 0,033 10,351

ге1128503 AG/ АБСБ1 1,922 0,169 0,442 105,609

константа -1,613 0,163

Сокращения: ОНВ - однонуклеотидный вариант.

Таблица 41 - Переменные уравнения логистической регрессии зависимости риска реализации прорывной боли от генетических факторов в группе приема фентанила ТТС, п = 45

ОНВ/ген Коэффициент в Значимость 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

rs1800795GG/ ЮС 541472 1,723 0,067 0,885 35,422

константа -2,639 0,001

Сокращения: ОНВ - однонуклеотидный вариант.

Влияние генетических факторов на показатели качества жизни

Анализ продолжительности ночного сна на фоне шестимесячной анальгетической терапии - маркера сохранения качества жизни продемонстрировал наличие прямой взаимосвязи между носительством гомозиготного генотипа АА ОНВ ге1799971 гена ОРКЫ1 и длительностью ночного сна (95% ДИ 0,127 - 3,086; р = 0,035) в сравнении с другими генотипами, не продемонстрировавшими наличие влияния на продолжительность ночного сна в группе приема морфина сульфата (Таблица 42).

В группе приема фентанила ТТС отсутствовала статистически значимая взаимосвязь между генетическими факторами и продолжительностью ночного сна (Таблица 42 - 43).

Таблица 42 - Регрессионный анализ зависимости продолжительности ночного сна от генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы в группе приема морфина сульфата на шестимесячной терапии, n = 45

Показатель Значение коэффицента в р 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

OPRM1 rsl799971AA 1,607 0,035 0,127 3,086

OPRM1 rs1799971GG 2,034 0,215 -1,268 5,335

ABCB1 rs1045642 AA 0,427 0,720 -2,018 2,873

ABCB1 rs1045642 AG -0,340 0,754 -2,556 1,877

ABCB1 rs1045642 GG 0,115 0,931 -2,611 2,840

UGT2B7 rs7668258 CT 1,571 0,111 -0,393 3,535

ABCB1 rs1128503 AA -0,154 0,893 -2,494 2,186

ABCB1 rs1128503 AG -0,845 0,367 -2,750 1,060

IL1fi rs1143627AA 0,260 0,682 -1,036 1,556

IL1P rs1143627AG -0,151 0,830 -1,286 1,587

LOC 541472 rs1800795 CC 1,266 0,069 -0,105 2,637

LOC 541472 rs1800795 GC 0,215 0,730 -1,062 1,493

ивТ2Б7 ге7668258ТТ -0,350 0,736 -2,475 1,775

ивТ2Б7 ге7668258СТ -1,273 0,276 -3,638 1,091

ивТ2Б7 rs12233719GG 0,507 0,646 -1,750 2,765

иОТ2Б7 ге7438135 АА -0,431 0,701 -2,728 1,867

ивТ2Б7 rs7438135 AG 0,741 0,347 -0,859 2,342

ивТ2Б7 rs7438135 GG -1,004 0,228 -2,674 0,667

Константа 3,423 0,109 -0,824 7,670

Таблица 43 - Регрессионный анализ зависимости продолжительности ночного сна от генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы в группе приема фентанила ТТС на шестимесячной терапии, п = 45

Показатель Значение коэффицента в р 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

ОРКЫ1 rs1799971АG 0,171 0,685 -0,672 1,348

АБСБ1 ге1045642 АА -0,325 0,692 -1,973 1,322

АБСБ1 ге1045642 AG -0,550 0,368 -1,774 0,673

АБСБ1 rs2032582GT -1,466 0,253 -4,026 1,093

АБСБ1 rs2032582GG -0,917 0,381 -3,011 1,177

АБСБ1 ге1128503 АА -2,194 0,147 -5,194 0,807

АБСБ1 ге1128503 GG -0,853 0,313 -2,540 0,835

Л1Б ГБ1143627АА -0,951 0,059 -1,940 0,037

1ЫБ гб1143627оо -0,251 0,686 -1,504 1,002

РТОБ2 ГБ5275АО -0,843 0,071 -1,762 0,075

РТОБ2 гб5275оо -1,329 0,144 -3,136 0,479

ЮС 541472 гб1800795 СС -0,924 0,546 -4,003 2,156

ЮС 541472 гб1800795 ОС -1,605 0,292 -4,651 1,441

ЮС 541472 гб1800795 ОО -1,968 0,202 -5,042 1,107

СУР3А4 ГБ2740574АА -0,304 0,776 -2,457 1,848

СУР3А4 гб2740574оо 0,257 0,689 -1,036 1,550

Константа 5,758 0,001

Анализ влияния генетических факторов на абсолютный шестимесячный прирост длительности ночного сна продемонстрировал также отсутствие статистически значимых предикторов в исследуемых группах (Таблица 44).

Таблица 44 - Регрессионный анализ зависимости абсолютного шестимесячного прирост длительности ночного снаот генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, п = 45

Показатель Значение коэффицента в р Важность

Фентанил ТТС, п=45

РТОБ2 ^5275 АА -0,567 0,062 1,000

Константа 1,875 0,001

Значимость скорректированной модели 0,062

Морфина сульфат, п=45

UGT2B7 rs7438135GG -0,686 0,151 0,397

ABCB1 rs1045642 GG 0,595 0,178 0,349

UGT2B7 rs7668258CT -0,335 0,249 0,254

Константа 3,801 0,029

Значимость скорректированной модели 0,051

Анализ прироста статуса ECOG на проводимой шестимесячной терапии продемонстрировал отсутствие значимого прироста у пациентов в зависимости от генетических факторов (Таблица 45).

Таблица 45 - Регрессионный анализ зависимости прироста ECOG на шестимесячной опиоидной терапии от генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, п = 90

Показатель Значение коэффицента ß р Важность

Фентанил ТТС, n=45

Константа 0,795 0,001

CYP3A4 rs2740574 AA -0,795 0,068 1,000

Значимость скорректированной модели 0,068

Морфина сульфат, n=45

Константа 1,500 0,001

PTGS2 rs5275 GG -0,773 0,076 1,000

Значимость скорректированной модели 0,076

Сокращения: ТТС - трансдермальная терапевтическая система.

Влияние носительства генетических факторов на абсолютный прирост (уменьшение) показателей шкалы MMSE продемонстрировано в группе приема

фентанила ТТС у гомозиготных носителей AA rs1799971 гена OPRM1 (Таблица 46).

Таблица 46 - Регрессионный анализ зависимости прироста MMSE на шестимесячной опиоидной терапии от генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, n = 90

Показатель Значение коэффицента в р Важность

Фентанил ТТС, n=45

Константа 3,312 0,001

OPRM1 rsl799971AA -1,170 0,034 1,000

Значимость скорректированной модели 0,034

Морфина сульфат, n=45

Константа 3,45 0,001

PTGS2 rs5275AG -0,873 0,091 1,000

Значимость скорректированной модели 0,091

Сокращения: ТТС - трансдермальная терапевтическая система.

Модель линейной регрессии с показанной обратной связью носительства гомозиготного генотипа АА rs1799971 гена OPRM1 и абсолютного прироста (уменьшение) на шестимесячной опиоидной терапии показателей шкалы оценки когнитивных нарушений MMSE в группе приема фентанила ТТС является практически значимой, о чем свидетельствует нормальность распределения стандартизованных остатков и график «qqplot». Определение обратной линейной связи между носительством гомозиготного генотипа AA rs1799971 гена OPRM1 и когнитивной дисфункцией не имеет практической значимости в данной группе пациентов из - за превалирования носительства гомозиготного генотипа АА rs1799971 гена OPRM1 в обеих исследуемых группах.

Результаты исследования также продемонстрировали значимое изменение показателей шкалы ESAS по уровню шестимесячного абсолютного прироста (уменьшение) на опиоидной терапии у пациентов носителей гомозиготного

генотипа GG ^7438135 гена иОТ2Б7 и гетрозиготного генотипа AG rs1045642 гена АБСБ1 в группе приема морфина сульфата и гомозиготных носителей GG ^1143627 гена 1Ь1@, гетерозиготных носителей AG ^776746 гена СУР3А5 в группе приема фентанила ТТС (Таблица 47).

Таблица 47 - Регрессионный анализ зависимости абсолютного шестимесячного прироста ESAS от генетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, n = 90

Показатель Значение коэффицента в р Важность

Фентанил ТТС, n=45

Константа 7,2 0,006

IL1B rsll43627GG 4,560 0,029 0,536

CYP3A5 rs776746 AG -4,24 0,041 0,464

Значимость скорректированной модели 0,016

Морфина сульфат, n=45

Константа 13,120 0,001

UGT2B7 rs7438135GG -6,57 0,011 0,535

ABCB1 rs1045642AG -3,478 0,017 0,465

Значимость скорректированной модели 0,002

Таким образом, показано наличие влияния носительства гомозиготного генотипа АА ^1143627 гена 1Ь1@ в обеих исследуемых группах и гетерозиготного генотипа AG ^7438135 гена иОТ2Б7 в группе приема морфина сульфата на дозу опиоидных анальгетиков, а также на абслютный шестимесячный прирост дозы опиоидов с включением ОНВ ^7438135 AG и GG гена иОТ2Б7 в группе морфина сульфата. Не выявлено влияния генетических факторов на длительность ночного сна, физический статус по ECOG, риск реализации прорывной боли в исследуемых

группах пациентов с ХБС на фоне РПЖ. Влияние на абсолютный шестимесячный прирост (уменьшение) интенсивности ХБС продемонстрировано в обеих исследуемых группах только в виде влияния генетических (rs 2032582 GT гена ABCB1) факторов. Полученные результаты статистически значимого влияния генетических факторов на показатели качества жизни, определяемые по шкале ESAS, не являлись предметом изучения и требуют дальнейшего анализа и комплексного изучения.

3.6.Анализ нежелательных реакций опиоидных анальгетиков

За время проведения настоящего клинического исследования общее количество зарегистрированных НР составило 87 случаев. Лидирующими НР в группе морфина сульфата стали гастроинтестинальные (констипация, сухость во рту) - 54,55% (24 чел.), а в группе фентанила ТТС - нейротоксические (седация, слабость, головокружение, дезориентация) - 51,16% (22 чел.) (Таблица 48).

Таблица 48 - Структура и частота нежелательных реакций у пациентов с раком поджелудочной железы в исследуемых группах, получающих опиоидную терапию, п = 87

Вид нежелетельной реакции Морфина сульфат, МС, n= 44 Фентанил ТТС, n=43

Констипация, п, % 19 (42,22%) 5 (11,11%)

Тошнота, рвота, п, % 0 4 (8,89%)

Сухость во рту, п, % 5 (11,11%) 0

Седация (сонливость), п, % 5 (11,11%) 10 (22,22%)

Слабость (адинамия), п, % 5(11,11%) 5 (11,11%)

Головокружение, п, % 0 5 (11,11%)

Дезориентация, п, % 0 2 (4,44%)

Кожный зуд, п, % 7 (15,56%) 7 (15,56%)

Местные реакции в зоне аппликации, п, % 0 3 (6,66%)

Затрудненное мочеиспускание, п, % 3 (6,66%) 2 (4,44%)

Сокращения: МС - морфина сульфат; ТТС - трансдермальная терапевтическая

система.

По влиянию на жизненно - важные показатели (ЧСС, ЧДД, САД, ДАД) и температуру тела) статистически значимых изменений за период шестимесячной терапии обнаружено не было, что позволяет судить об отсутствии статистически значимых гемодинамических НР опиоидных анальгетиков (Таблица 49).

Таблица 49 - Сравнительная динамика витальных показателей на фоне опиоидной терапии в течение шести месяцев у пациентов с раком поджелудочной железы, п=90

Показатели МС, п=45 ТТС, п=45

Ме [Р25; Р75], старт Ме [Р25; Р75], 6мес Ме [Р25; Р75], старт Ме [Р25; Р75], 6мес

ЧСС, уд. в мин. 65,82 [58;74] 65,93 [57;72] 66,98 [58;76] 66,45 [56;76]

р=0,922 р=0,902

ЧДД, уд. в мин. 17,18 [17;18] 17,43 [17;18] 17,03 [17;18] 17,68 [17;18]

р=0,981 р=0,811

Температура тела, °С 36,62 [36,5;36,8] 36,55 [36,4;36,8] 36,63 [36,5;36,8] 36,55 [36,4;36,8]

р=0,869 р=0,991

САД, мм.рт.ст. 131,3 [127;135] 128,8 [125;135] 132,14 [127;135] 127,95 [125;135]

р=0,861 р=0,726

ДАД, мм.рт.ст. 87,91 [78;94] 85,91 [78;92] 78,88 [67;90] 75,7 [60;89]

р=0,830 р=0,733

Сокращения: ДАД - диастолическое артериальное давление; САД - систолическое артериальное давление; ТТС - трансдермальная терапевтическая система; ЧДД -частота дыхательных движений; ЧСС - частота сердечных сокращений; р -критерий сравнения Вилкоксона.

Согласно полученным результатам, гематологические отклонения в развернутом и биохимическом анализах крови, а также отклонения в общем анализе мочи претерпевали статистически значимые изменения в динамике в исследуемых группах (гемоглобин, эритроциты, общий белок, билирубин, АСТ, АЛТ, СКФ) с учетом имеющихся проявлений заболевания и распространенности процесса, что не позволяет однозначно расценить данные изменения как проявления НР на опиоидные анальгетики (Таблица50). В группе пациентов, получающих фентанил ТТС, дополнительно были зарегистрированы статистически значимые изменения числа тромбоцитов (р=0,003), лейкоцитов (р=0,008); лимфоцитов (р=0,003); амилазы крови (р=0,0051), которые имели случайный и клинически не значимый характер, по мнению исследователя.

Таблица 50 - Динамика лабораторных показателей на фоне шестимесячной опиоидной терапии в исследуемых группах у пациентов с раком поджелудочной железы, n = 90

Показатели МС, n=45 ТТС, n=45

Ме [Р25; Р751

старт 6мес старт 6мес

Гемоглобин, г/л 117,7 [107;127] 114,9 [105;125] 120,16 [110;132] 117,33 [110;125]

р = 0,003 р = 0,012

Эритроциты, 1012/л 3,46 [3,2;3,7] 3,42 [3,2;3,6] 3,45 [3,2;3,7] 3,31 [3,1;3,5]

р = 0,021 р = 0,005

Тромбоциты, 109/л 297,7 [189;342] 303,9 [189;342] 305,93 [189;342] 365,93 [287;456]

р=0,463 р= 0,633

Лейкоциты, 109/л 5,82 [4,6;5,8] 5,82 [3,9;5,8] 5,78 [4,6;5,8] 4,74 [3,9;5,6]

р=0,919 р = 0,008

Лимфоциты, % 22,47 [18;28] 21,87 [18;25] 24,13 [18;29] 21,16 [18;22]

р=0,351 р=0,003

Общий белок, г/л 61,47 [56;69] 57,16 [53;64] 68,19 [63,2;73,3] 63,69 [58;71]

р=0,007 р=0,003

Билирубин, мкмоль/л 24,4 [13;34] 29,7 [23;35] 22,96 [11 ;32] 32,78 [18;43]

р=0,007 р=0,003

АСТ, ед 29,7 [18;34] 31,2 [20;35] 32,73 [17,9;39,2] 37,49 [25;40]

р=0,028 р=0,003

АЛТ, ед 29,92 [18;36] 31,47 [22;36] 50,02 [21;58] 52,96 [25;58]

р=0,018 р=0,008

Глюкоза, ммоль/л 5,32 [4,46;5,65] 5,28 [5;6] 5,36 [4,5;5,9] 5,33 [4,44;5,98]

р=0,844 р=0,916

СКФ, мл/мин 88,48 [72;98] 89,87 [80;98] 83,53 [69;97] 76,47 [64;91]

р=0,005 р=0,005

Амилаза, ед. 43,76 [34;54] 43,28 [34;54] 47,27 [32;52] 36,78 [25;45]

р=0,674 р=0,005

Сокращения: АСТ - аспартатаминотрансфераза; АЛТ - аланин аминотрансфераза; МС - морфина сульфат; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ТТС -трансдермальная терапевтическая система; р1 - критерий Вилкоксона.

Степень достоверности взаимосвязи «НР - опиоидный анальгетик» по шкале Наранжо определена как «вероятная» и составила 5,56 ± 0,94 баллов в группе приема морфина сульфата и 5,51±1,16 баллов в группе приема фентанила ТТС при отсутствии статистической разницы (р = 0,986). Выявленные НР на опиоидные анальгетики относились в 80,45% случаев к типу А (70 человек), в 19,55% - к сочетанному варинатну НР типа А и С (фармакорезистентность). Частота сочетанного варианта НР составила 11,5% (10 человек) у пациентов в группе приема морфина сульфата и 8,05% (7 человек) - у пациентов в группе приема фентанил ТТС. Доля мужчин и женщин с зарегистрированными НР составила 46,7 % (21человек) и 53,3 % (24 человека) соответственно, (%2 = 0,40; р=0,527) в группе приема морфина сульфата и в группе приема фентанила ТТС 42,23% (19 человек) и 57,8% (26 человек) соответственно (%2 = 3,37; р=0,066). Полученные нами результаты совпадают с данными российских и зарубежных исследований, подчеркивая еще раз высокий процент развития опиоид - ассоциированных НР с отсутствием гендерных различий [275].

Проведенный анализ исходов при развитии НР в исследуемых группах свидетельствует об удовлетворительном профиле безопасности применяемых опиоидных анальгетиков (Таблица 51).

Таблица 51 - Сравнение частот исхода нежелательных реакций сильных опиоидов в исследуемых группах на момент завершения исследования у пациентов с раком поджелудочной железы, п = 87

Исход МС, n=44 ТТС, n=43 х2 р

Выздоровление/разрешение 44 43 0,345 0,558

Выздоровление/разрешение с последствиями для здоровья 0 0

Отсутствие выздоровления/разрешения 0 0

Летальный исход 0 0

Сокращения: ТТС - трансдермальная терапевтическая система; МС - морфина

сульфат.

3.7. Влияние однонуклеотидных вариантов генов ОРЯМ1, АВСВ1, СУР3Л4, СУР3А5, иОТ2В, 1Ь1В, РТв82, ЮС541472 на безопасность опиоидной терапии хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы

Проведенный анализ продемонстрировал повышение отношения шансов развития морфин и фентанил - ассоциированной констипации в 7,1 раза (95% ДИ 2,347 - 21,506) и 1,5 раза (95% ДИ 1,045 - 4,919) у пациентов - носителей гетерозиготного генотипа АО гб1128503 гена АВСВ1 соответственно; в 1,3 раза (95% ДИ 1,335-2,953) и 1,2 раза (95% ДИ 1,110 - 12,818) носителей гетерозиготного генотипа АО гб1045642 гена АВСВ1 соответственно; в 2,8 раза - у носителей гетерозиготного генотипа СТ гб7668258 гена иОТ2Б7 в группе морфина сульфата и в 2,9 раза (95% ДИ 1,274 - 29,797) у носителей гетерозиготного генотипа ОТ гб2032582 гена АВСВ1 в группе фентанила ТТС (Таблица 52). Таблица 52 - Отношение шансов развития констипации в зависимости от генетических факторов у пациентов с раком поджелудочной железы, п = 90

Ген/ОНВ Генотип ОШ 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

МС, п=45

АВСВ1/гб1045642 АА 0,231 0,06 0,888

АО 1,257 1,335 2,953

ОО 0,153 0,005 0,468

фТТС, п=45

АВСВ1/гб1045642 АА 3,556 0,438 28,887

АО 1,185 1,110 12,818

ОО 1,033 0,096 11,085

фТТС, п=45

АВСВ1/rs2032582 GT 2,857 1,274 29,797

GG 0,643 0,061 6,764

TT 1,769 0,281 11,133

МС, n=45

АВСВ1/rs1128503 AA 0,559 0,121 2,588

AG 7,104 2,347 21,506

GG 1,000 0,230 4,349

фТТС, n=45

АВСВ1/rs1128503 AA 3,833 0,367 40,025

AG 1,471 1,045 4,919

GG 0,786 0,125 4,948

МС, n=45

UGT2B7/rs7668258 CT 2,769 1,769 9,966

CC 0,454 0,101 2,046

TT 1,385 0,390 4,918

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; МС - морфина сульфат; ОНВ -

однонуклеотидный вариант; ОШ - отношение шансов; фТТС - фентанил трансдермальная терапевтическая система.

В данном исследовании продемонстрировано повышение ОШ седации в 1,2 раз (95% ДИ 1, 055-4,838) и 8,5 раз (95% ДИ 1,164-62,096) у пациентов - носителей гетерозиготного генотипа AG ОНВ rs1045642 гена АВСВ1 в группе приема морфина сульфата и фентанила ТТС соответственно. Повышение ОШ развития седации в группе приема фТТС также продемонстрировано у пациентов -носителей гетерозиготных генотипов GT, AG ОНВ rs2032582, rs1128503 гена АВСВ1 и AG ОНВ rs5275 гена PTGS2 (Таблица 53).

Таблица 53 - Отношение шансов развития седации в зависимости от генетических факторов у пациентов с раком поджелудочной железы, п = 90

Ген/ОНВ Генотип ОШ 95% ДИ

Нижняя Верхняя

граница граница

МС, n=45

АВСВ1 AA 0,099 0,023 0,431

rs1045642 AG 1,214 1,055 4,838

GG 0,456 0,049 4,288

фТТС, n=45

АВСВ1 гб1045642 АА 0,722 0,129 4,053

АО 8,500 1,164 62,096

ОО 0,722 0,129 4,053

фТТС, п=45

АВСВ1 гб2032582 ОТ 1,118 1,258 4,858

ОО 0,505 0,091 2,801

ТТ 2,286 0,347 15,042

фТТС, п=45

АВСВ1 гб1128503 АА 0,596 0,144 2,479

АО 1,682 4,582 10,278

ОО 0,297 0,055 1,603

фТТС, п=45

РТОБ2 гб5275 АА 0,545 0,099 3,004

АО 1,05 1,587 3,879

ОО 2,563 0,399 16,441

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; МС - морфина сульфат; ОНВ -

однонуклеотидный вариант; ОШ - отношение шансов; фТТС - фентанил трансдермальная терапевтическая система.

Проведенный анализ показал статистически значимое повышение ОШ возникновения тошноты и рвоты у пациентов - носителей гетерозиготного генотипа ОТ ОНВ гб2032582 (ОШ 2,625; 95% ДИ 1,095 - 23,364) и АО ОНВ гб1045642 гена АВСВ1 (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,299 - 12,188), а также у носителей гетерозиготного генотипа ОС ОНВ гб1800795 гена ЮС541472 (ОШ 5,125;95% ДИ 1,326 - 19,803) в группе приема фентанила ТТС (Таблица 54). Пациенты, получающие морфина сульфат, не отмечали развитие данной НР.

Таблица 54 - Отношение шансов развития тошноты и рвоты в зависимости от генетических факторов у пациентов с раком поджелудочной железы на фоне терапии фентанилом ТТС, п = 45

Ген/ОНВ Генотип ОШ 95% ДИ

Нижняя Верхняя

граница граница

АВСВ1 АА 1,287 0,204 8,143

гб1045642 АО 1,909 1,299 12,188

ОО 0,129 0,014 1,212

АВСВ1 GT 2,625 1,095 23,364

rs2032582 GG 0,732 0,127 4,212

TT 1,120 0,315 3,976

LOC541472 СС 4,125 0,502 33,912

rs1800795 GС 5,125 1,326 19,803

GG 1,111 0,355 3,475

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; МС - морфина сульфат; ОНВ -

однонуклеотидный вариант; ОШ - отношение шансов; фТТС - фентанил трансдермальная терапевтическая система.

Гетрозиготное носительство AG ОНВ rs1799971 гена OPRM1 в 1,03 раз со статистической значимостью повышает ОШ возникновения опиоид -ассоциированной слабости у пациентов в группе приема фентанила ТТС с РПЖ (95% ДИ 1, 173-6,084). В группе приема морфина сульфата ассоциативные связи генетиечких факторов (носительство GT ОНВ rs2032582 гена АВСВ1 и GG ОНВ rs7438135 гена UGT2B7) продемонстрированы с реализацией слабости (ОШ1,95; 95% ДИ 0,746 - 5,079) для ОНВ rs2032582 и (ОШ1,6; 95% ДИ 1,026 - 4,105) для rs7438135 (Таблица 55).

Таблица 55 - Отношение шансов развития слабости в зависимости от генетических факторов у пациентов с раком поджелудочной железы, п = 90

Ген/ОНВ Генотип ОШ 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

фТТС, n=45

OPRM1 AA 0,011 0,001 0,091

rs1799971 AG 1,025 1,173 6,084

МС, n=45

АВСВ1 rs2032582 GT 1,946 0,746 5,079

GG 0,105 0,103 0,88

TT 0,186 0,038 0,917

МС, n=45

UGT2B7 AA 0,105 0,013 0,88

rs7438135 AG 0,056 0,007 0,450

GG 1,604 1,026 4,105

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; МС - морфина сульфат; ОНВ -

однонуклеотидный вариант; ОШ - отношение шансов; фТТС - фентанил трансдермальная терапевтическая система.

Повышение шансов развития головокружения в зависимости от носительства генетических факторов не продемонстрировано у пациентов с РПЖ на фоне терапии фентанилом ТТС. Пациенты, получающие морфина сульфат, не имели данной НР.

В группе приема фентанила ТТС пациенты - гетерозиготные носители GT rs2032582 гена АВСВ1 имеют шансы возникновения опиоид - ассоциированной дезориентации в 3, 28 раз (95% ДИ 1,226-8,712) в сравнении с гомозиготными носителями T^ GG (Таблица 56). Также повышение ОШ риска возникновения фентанил - ассоциированной дезориентации продемонстрировано у гомозиготных ноителей AA ОНВ rs1143627 гена ILlß (ОШ 4,2; 95% ДИ 1,286-13,546) и гетерозиготных носителей AG ОНВ rs5275 гена PTGS2 (ОШ 5,5;95% 1,432-20,945). Таблица 56 - Отношение шансов развития дезориентации в зависимости от генетических факторов и фармакотерапии у пациентов с раком поджелудочной железы в группе приема фентанила ТТС, n = 45

Ген/ОНВ Генотип ОШ 95% ДИ

Нижняя граница Верхняяя граница

АВСВ1/ rs2032582 GT 3,280 1,226 8,712

TT 7,60 0,408 141,547

GG 1,521 0,156 14,791

ILlß / rs1143627 AA 4,173 1,286 13,546

AG 1,737 0,549 5,496

GG 2,963 0,845 10,395

PTGS2/ rs5275 AA 1,132 0,272 4,710

GG 0,786 0,125 4,948

AG 5,476 1,432 20,945

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ОНВ - однонуклеотидный вариант; ОШ

- отношение шансов.

Анализ ОШ влияния генетических факторов на риск реализации морфин -ассоциированной сухости во рту не продемонстрировал ассоциативных связей. Пациенты с РПЖ, получающие фентанил ТТС, не имели данного вида НР.

Риск развития местных кожных реакций на фоне применения фентанила ТТС в 1,2 раза выше (95% ДИ 1,032 - 1,330) в группе пациентов - носителей генотипа ОТ гб2032582 генаАВСВ1, в 1,03 раз (95% ДИ 2,321 - 5,270) - у носителей АА гб5275 гена РТ082; в 1,6 раза (95% ДИ 1,806 - 4,635) - у носителей ОО гб1800795 гена ЮС541472 (Таблица 57).

Таблица 57 - Отношение шансов развития местных реакций в зависимости от генетических факторов и фармакотерапии у пациентов с раком поджелудочной железы в группе приема фентанила ТТС, п = 45

Ген/ОНВ Генотип ОШ 95% ДИ

Нижняя граница Верхняяя граница

АВСВ1 гб2032582 ОТ 1,171 1,032 1,330

ОО 0,738 0,070 7,736

ТТ 0,489 0,043 5,589

РТОБ2 гб5275 АА 1,034 2,321 5,270

АО 0,009 0,002 0,052

ОО 0,337 0,029 3,855

ЮС541472 гб1800795 СС 1,139 0,190 6,841

ОС 0,539 0,096 3,040

ОО 1,577 1,806 4,635

Сокращения: ОНВ - однонуклеотидный вариант; ОШ - отношение шансов.

Пациенты с РПЖ не имели генетических факторов, значимо повышающих ОШ риска реализации кожного зуда в обеих группах.

Проведенный анализ влияния генетических факторов на реализацию затрудненного мочеиспускания на опиодной терапии у пациентов с РПЖ в группе приема фентанила ТТС и морфина сульфата не продемонстрировал повышение риска ОШ. Результаты анализа влияния генетических факторов на развитие фармакорезистентности на опиодной терапии у пациентов с РПЖ продемонстрировали отсутствие повышение риска ОШ.

Таким образом, анализ результатов влияния генетических факторов в исследуемых группах выявил основные ОНВ генов, кодирующих процессы биотрансформации и фармакодинамические процессы опиоидных анальгетиков, стаистически значимо влияющих на профиль безопасности опиоидной терапии. В частности носительство ОНВ ОТ гб2032582, АО гб1045642, АО гб1128503 гена АВСВ1 определено фактором прогноза реализации гастроинтестинальных и нейротоксических НР в обеих исследуемых группах; носительство гетерозиготного генотипа ОС и гомозиготного ОО гб1800795 гена ЬОС541472 повышают оценку шансов развития тошноты и местных кожных реакций в группе приема фентанила ТТС соответственно; носительство гетерозиготного генотипа АО и гомозиготного АА гб5275 гена РТОБ2 повышает риск реализации нейротоксических и местных реакций в группе приема фентанила ТТС соответственно; носительство ОНВ генов глюкуронизации (СТ ^7668258 и ОО ^7438135 гена иОТ2Б7) повышает шансы реализации морфин - ассоциированной констипации и слабости соответственно; носительство гомозиготного генотипа АА гб1143627 гена 1Ь1Б и гетерозиготного генотипа АО гб 1799971 гена ОРЯЫ1 повышает шансы реализации нейротоксичности в группе приема фентанила ТТС. Не продемонстрировано влияния генетических факторов на реализацию морфин - ассоциированной сухости во рту, кожного зуда, затрудненного мочеиспускания и развития фармакорезистентности в обеих исследуемых группах.

Роль предикторного влияния генетических факторов на профиль безопасности опиоидной терапии и разнообразие полученных данных в группах сравнения предопределяет комплексное изучение взаимовлияния генетических и негенетических факторов на реализацию НР.

3.8.Прогнозирование опиоид - ассоциированных нежелательных

реакций

Способ прогнозирования опиоид - ассоциированных НР не предполагает разработку алгоритма подбора дозы МС или фТТС. Разработанный способ прогнозирования НР у больных с ХБС на фоне РПЖ определяет модель пациента, для которого применение МС или фТТС будет эффективным и безопасным.

Гастроинтестинальные нежелательные реакции

При формировании обучающей матрицы для прогнозирования опиоид - ас социированной гастроинтестинальной токсичности проводился многофакторный анализ с условным последовательным включением 40 переменных (13 -генеттических, 15 - клинических, 12 - лабораторных), выявивший прогностическую значимость всего двух факторов прогноза из восьми наиболее значимых в группе морфина сульфата. Самыми значимыми факторами прогнозирования реализации опиоид - ассоциированной гастроинтестинальной токсичности стали четыре генетических и четыре негенетических признака (Таблица 58).

Таблица 58 - Значимые факторы прогноза реализации морфин - ассоциированной гастроинтестинальной токсичности у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, п = 45

Фактор прогноза Нумерация Коэффициент b Значи- 95% ДИ

независимых мость Нижняя Верхняя

предикторов граница граница

АВСВ1 rs2032582GT (1) Х2 -4,820 0,001 0,001 0,128

АВСВ1 rs1045642 AG (1) Х1 -1,388 0,230 0,026 2,411

PTGS2 rs5275 AG (1) Х3 0,546 0,644 0,171 17,488

UGT2B7 rs12233719GG (1) Х4 0,389 0,878 0,101 212,628

АСТ0 Х5 0,003 0,928 0,933 1,079

СКФ0 Х6 0,034 0,364 0,962 1,112

Амилаза0 Х7 0,015 0,702 0,941 1,095

Общий билирубин 0 Х8 0,007 0,884 0,917 1,106

Константа Ь0 -1,246 0,053

Сокращения: АСТ - аспартатаминотрансфераза; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; 1 - наличие носительства однонуклеотидного варианта согласно бинарному кодированию данных; 0 - значение признака на момент включения в исследование.

Общая процентная доля правильно предсказанных ответов при построении модели прогнозирования морфин - ассоциированной гастроинтестинальной токсичности с применением логистической регрессии составила 91,1%, что подтверждается коэффициентом согласия Хосмера - Лемешева 0,000 (%2 = 12,211; р=0,575), коэффициентами R Кокса и Снилла 0,566, R2 Нэйджелкерка 0,761 и свидетельствует о хорошем качестве и практической значимости построенной модели.

Анализ площади под кривой у полученных факторов прогноза продемонстрировал очень хорошее качество модели у АВСВ1 rs2032582 GT, хорошее - АВСВ1 rs1045642 AG (р <0,05 подтверждается уровнем 95% ДИ более 0,5), а также высокой чувствительностью, специфичностью и точностью. Негенетические факторы (АСТ, общий билирубин) не являлись статистически значимыми, что не позволяет их применять на практике (Таблица 59).

Таблица 59 - Показатели ROC - анализа риска развития опиоид - ассоциированной гастроинтестинальной токсичности в зависимости от генетических и негенетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы в группе приема морфина сульфата, n = 45

Показатель AUC Асимптоматичес 95% ДИ

кая значимость Нижняя Верхняя

граница граница

АВСВ1 0,902 0,001 0,795 1,009

rs2032582GT(1)

АВСВ1 0,753 0,001 0,604 0,902

rs1045642

AG(1)

АСТ0 0,535 0,696 0,358 0,713

Общий 0,546 0,606 0,372 0,719

билирубин 0

Показатель Чувствительность (Se) Специфичность (Sp) Точность (Accurac) Точка отсечения (Cutoff)

АВСВ1 0,962 0,842 0,893 0,5

rs2032582GT(1)

АВСВ1 0,769 0,737 0,800 0,5

rs1045642

AG(1)

АСТ0 0,769 0,421 0,645 19,5ЕД

Общий 0,731 0,421 0,633 16,5

билирубин 0 мколь/л

Сокращения: AUC - площадь под ROC - кривой; 1 - наличие носительства

однонуклеотидного варианта согласно бинарному кодированию данных; 0 -значение признака на момент включения в исследование.

Таким образом, наиболее статистически и практически значимыми факторами прогноза из определенных четырех в группе пациентов морфин -ассоциированных гастроинтестинальных НР, по результатам сопоставления результатов логистической регрессии и ROC - анализа, стали два генетических фактора.

Построенная ROC - кривая зависимости риска развития морфин -ассоциированной гастроинтестинальной токсичности от генетических факторов демонстрируеточень хорошее (GT rs2032582 АВСВ1) и хорошее (АО rs1045642

АВСВ1) качество построенной модели прогнозирования (Рисунок 10).

Рисунок 10 - ROC - кривая прогнозирования риска развития опиоид -индуцированных гастроинтестинальных нежелательных реакций в группе приема морфина сульфата в зависимости от генетических и негенетических факторов у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной

железы, n = 45

Таким образом, полученная статистическая значимость изучаемых факторов прогноза и качество модели для построения уравнения логистической регрессии позволяет использовать регрессионный коэффициент только двух генетических признаков - ОТ гб2032582 АВСВ1 и АО гб1045642 АВСВ1. На основании найденных коэффициентов регрессии построено уравнение логитрегрессии с вычислением величины ъ (согласно формуле (3)): ъ = Ь0 + Ь1 х х1+ .. .Ьп х хп,

где ъ - зависимая переменная (гастроинтестинальные НР), хп - независимые переменные, Ь0 - свободный член (константа), Ь1 -...п - регрессионные коэффициенты для предикторов х1 -.п.

С учетом найденных коэффициентов получена формула: ъ = -1,246 - 4,820x1 - 1,388x2 Значение расчетного ъ = -1,246.

Данное уравнение применялось для прогнозирования вероятности возникновения морфин - ассоциированных гастроинтестинальных НР (огласно формуле (4)):

Р=1/1+е-2,

где р - вероятность развития гастроинтестинальных НР, е - основание натурального логарифма =2,72; ъ - стандартное уравнение регрессии.

Уровень расчетного р составил 0,78.

Наступление события реализуется при уровне р>0,5.

Нейротоксические нежелательные реакции

Процент правильно предсказанных ответов для определения факторов прогноза реализации фентанил - ассоциированных нейротоксических НР составил 75,6 (коэффициент согласия Хосмера - Лемешева %2=4,490, р=0,722), коэффициент Я Кокса и Снилла 0,376, Я2 Нэйджелкерка 0,503. Самыми значимыми факторами прогнозирования реализации опиоид - ассоциированной нейротоксичности стали один генетический и два негенетических признака (Таблица 60).

Таблица 60 - Значимые факторы прогноза реализации фентанил - ассоциированной нейротоксичности у пациентов с хроническим болевым синдромом на фоне рака поджелудочной железы, п = 45.

Фактор прогноза Нумерация независимых предикторов Коэффици ент Ь Значи мость 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

АВСВ1 rs1045642 GG (1) Х1 -2,417 0,019 0,012 0,670

АСТ 0 Х2 -0,011 0,073 0,929 1,053

Общий билирубин 0 Х3 0,101 0,019 1,017 1,204

Константа Ь0 -0,050 0,966

Сокращения: АСТ - аспартатаминотрансфераза; 1 - наличие носительства однонуклеотидного варианта согласно бинарному кодированию данных; 0 -значение признака на момент включения в исследование.