Персонализированная тактика реализации репродуктивной функции при носительстве транслокаций хромосом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шиленкова Юлия Васильевна

• Шиленкова Юлия Васильевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шиленкова Юлия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НОСИТЕЛЬСТВО ТРАНСЛОКАЦИЙ ХРОМОСОМ КАК ОДНА ИЗ ОСНОВНЫХ ПРИЧИН ПРОБЛЕМ РЕПРОДУКЦИИ

1.1 Распространенность транслокаций хромосом в популяции

1.2 Носительство транслокации хромосом как частая причина невынашивания беременности

1.3 Носительство транслокаций хромосом как причина бесплодия в супружеской паре

1.4 Влияние типа транслокации хромосом и пола носителя на репродуктивные исходы

1.5 Преимплантационное генетическое тестирование при носительстве транслокаций хромосом: преимущества и недостатки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Анализ клинико-анамнестических данных

2.2.2 Иммуноферментный анализ

2.2.3 Ультразвуковой исследование

2.2.4 Контролируемая стимуляция яичников в протоколе ВРТ

2.2.5 Микроскопический метод исследования и морфологическая оценка качества эмбрионов

2.2.6 Цитогенетический, молекулярно-цитогенетический и молекулярно-генетический методы

2.2.7 Статистическая обработка данных исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ результатов клинико-анамнестических данных

3.2 Анализ результатов контролируемой стимуляции яичников в протоколах ВРТ

3.3 Анализ результатов эмбриологического этапа протоколов ВРТ с ПГТ

3.4 Результаты преимплантационного генетического тестирования в протоколах ВРТ при носительстве транслокаций хромосом

3.4.1 Анализ сбалансированности по хромосомам, вовлеченным в транслокацию по результатам ПГТ в протоколах ВРТ

3.4.2 Анализ эуплоидности по хромосомам X, Y, 13, 18, 21 по результатам ПГТ в протоколах ВРТ

3.4.3 Анализ частоты эмбрионов, сбалансированных по хромосомам, вовлеченным в транслокацию, и эуплоидных по хромосомам X, Y, 13, 18, 21, по результатам ПГТ в протоколах ВРТ

3.5 Анализ частоты наступления беременности и родов в результате применения ВРТ с ПГТ при носительстве транслокаций хромосом

3.6 Результаты логистического регрессионного анализа. Вероятность родов в результате проведения протоколов ВРТ с ПГТ у пар, в которых один из супругов является носителем транслокации хромосом

3.7 Клинический случай. Результаты проведения преимплантационного генетического тестирования в протоколах ВРТ у пациентки-носителя несбалансированной транслокации хромосом:

45,XX,der(8;18)t(8;18)(p23;p11.3)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонализированная тактика реализации репродуктивной функции при носительстве транслокаций хромосом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень разработанности темы

Носительство транслокации хромосом - реципрокной или Робертсоновской - одним из супругов сопряжено с высоким риском неблагоприятных репродуктивных исходов: бесплодием, неэффективными протоколами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), невынашиванием беременности, а также рождением ребенка с хромосомными аномалиями [18, 60, 68, 131]. Проблемы репродукции обусловлены тем, что у носителей транслокаций хромосом крайне высокий риск формирования генетически несбалансированных гамет: ооцитов при женском носительстве и сперматозоидов при мужском. Участие таких гамет в оплодотворении приводит к образованию эмбрионов с генетическим дисбалансом, приводящим к нарушениям на до- и постимплантационных стадиях развития.

С целью реализации репродуктивной функции при носительстве транслокаций хромосом рекомендуется применение вспомогательных репродуктивных технологий с преимплантационным генетическим тестированием (ПГТ-СП) [4, 7, 8, 9, 70, 78]. Однако в литературе нет однозначного мнения относительно особенностей ответа яичников у женщин-носителей транслокации разного возраста на контролируемую стимуляцию суперовуляции в протоколах ВРТ [16, 43, 45, 68, 97]. Прогнозирование репродуктивного исхода при носительстве транслокаций хромосом также весьма затруднительно в связи с тем, что не достигнут консенсус среди экспертов относительно роли типа транслокации и пола носителя [45, 46, 47, 72]. В связи с этим, определение характера влияния типа транслокации хромосом и пола носителя на исходы каждого из этапов протоколов ВРТ с ПГТ позволит выявить индивидуальные риски, выбрать оптимальную тактику ведения пациентов, что позволит повысить шансы на наступление беременности и рождение здорового ребенка.

Цель исследования

Разработать персонализированную тактику применения вспомогательных репродуктивных технологий с преимплантационным генетическим тестированием при носительстве реципрокной и Робертсоновской транслокаций хромосом.

Задачи исследования

1. Сравнить частоту и характер нарушений репродукции в анамнезе при носительстве реципрокной и Робертсоновской транслокации одним из супругов.

2. Изучить особенности контролируемой стимуляции яичников в протоколах ВРТ и определить предикторы ее эффективности у пациенток-носителей реципрокной и Робертсоновской транслокации с учетом возраста.

3. Провести сравнительный анализ показателей эмбриологического этапа протоколов ВРТ с ПГТ при носительстве реципрокной и Робертсоновской транслокации.

4. Определить частоту эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки - сбалансированных по хромосомам, вовлеченным в транслокацию, и эуплоидных по хромосомам X, У, 13, 18, 21, у супружеских пар, дискордантных по полу носителя и типу транслокации хромосом.

5. Провести сравнительный анализ частоты беременности и родов в результате проведения ВРТ с ПГТ при носительстве реципрокной и Робертсоновской транслокации.

Научная новизна исследования и теоретическая значимость

Впервые выполнено комплексное исследование анамнестических данных и результатов протоколов ВРТ с ПГТ у супружеских пар, в которых один из супругов являлся носителем реципрокной и Робертсоновской транслокации хромосом, с учетом пола носителя и типа перестройки. Установлено, что тип транслокации и пол носителя дифференцированно влияют на специфику репродуктивных нарушений. Невынашивание беременности и вторичное бесплодие преобладают в анамнезе при женском носительстве как реципрокной, так и Робертсоновской транслокации, а первичное бесплодие - при мужском носительстве. Продемонстрировано, что носительство транслокации хромосом не приводит к снижению эффективности контролируемой стимуляции суперовуляции в протоколах ВРТ. Установлено разное влияние типа транслокации хромосом и пола носителя на частоту образования двупронуклеарных зигот и способность эмбрионов к развитию до 3 дня in vitro. Так, выраженная селекция эмбрионов до третьего дня культивирования отмечается при мужском носительстве Робертсоновской транслокации. Обнаружено, что частота эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки -сбалансированных по хромосомам, вовлеченным в транслокацию, и эуплоидных по хромосомам X, Y, 13, 18, 21, зависит от типа транслокации и не зависит от возраста женщины, а также пола носителя перестройки. Показано, что носительство Робертсоновской транслокации в сравнении с реципрокной, благоприятнее для клинических исходов протокола ВРТ с ПГТ.

Практическая значимость исследования

Установлено, что тип транслокации хромосом и пол носителя имеют определяющее значение в характере проявлений репродуктивных нарушений, что необходимо учитывать при выборе тактики и стратегии ВРТ. Доказано, что в случае обнаружения у пациентки транслокации хромосом, проведение ВРТ с

использованием собственных гамет целесообразно и оправдано, так как для них не характерно снижение эффективности стимуляции яичников. Определено, что уровни антимюллерова (АМГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в сыворотке крови являются прогностическими маркерами ответа яичников на стимуляцию у женщин-носителей транслокации хромосом до 35 лет, тогда в 35 лет и старше эти показатели не являются предикторами ответа яичников. Установлено, что в случае носительства транслокации хромосом в циклах ВРТ для получения как минимум одного эмбриона, пригодного для переноса в полость матки, необходимо проведение ПГТ 15 эмбрионов при реципрокной транслокации и 8 - при Робертсоновской как при мужском, так и женском носительстве. Разработаны с учетом типа транслокации и пола носителя рекомендации по ведению протоколов ВРТ с ПГТ с целью повышения их эффективности, а также модель логистической регрессии для прогнозирования вероятности родов.

Методология исследования

Проведено ретроспективное и проспективное когортное исследование, включающее анализ клинико-анамнестических данных и результатов 137 протоколов ВРТ с ПГТ 100 супружеских пар, в которых один из супругов являлся носителем реципрокной или Робертсоновской транслокации, в том числе эффективность стимуляции яичников, частоту двупронуклеарного оплодотворения, способность эмбрионов развиваться до 3 и 5 дней культивирования in vitro, сбалансированность по хромосомам, вовлеченным в транслокацию и эуплоидность по хромосомам X, Y, 13, 18, 21. Методология, материал, методы, объем выборки для каждого из них были определены исходя из задач исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Характер нарушений репродуктивной функции при носительстве транслокации хромосом зависит от типа перестройки и пола носителя. Невынашивание беременности и вторичное бесплодие в анамнезе наиболее характерны для женщин-носителей как реципрокной, так и Робертсоновской транслокации в сравнении с женщинами с нормальным кариотипом, у которых супруг - носитель; первичное бесплодие в анамнезе, напротив, характерно для женщин с нормальным кариотипом, у которых супруг - носитель транслокации.

2. Носительство транслокации хромосом не приводит к снижению эффективности стимуляции яичников гонадотропинами в протоколах ВРТ, но обуславливает выраженную обратную зависимость между количеством полученных ооцитов и возрастом женщины; уровни АМГ и ФСГ в сыворотке крови являются предикторами ответа яичников у пациенток-носителей транслокации только до 35 лет.

3. Показатели эмбриологического этапа циклов ВРТ с ПГТ - образование двупронуклеарных зигот и способность эмбрионов к развитию до третьего дня культивирования in vitro - зависят как от типа транслокации хромосом, так и пола носителя и характеризуются самыми низкими значениями при мужском носительстве Робертсоновской транслокации. Частота эмбрионов, пригодных для переноса - сбалансированных по хромосомам, вовлеченным в транслокацию, и эуплоидных по хромосомам X, Y, 13, 18, 21, в протоколах ВРТ с ПГТ, определяется типом перестройки и выше при Робертсоновском, чем при реципрокном.

4. Для наступления беременности в результате ВРТ с ПГТ и родов носительство одним из супругов Робертсоновской транслокации более благоприятно, чем реципрокной.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных в диссертационной работе результатов достигнута большим объемом выборки, применением комплекса современных методов и подходов для решения поставленных задач. Комплекс разнообразных статистических методов, адекватных поставленным задачам, и применение для анализа данных программного обеспечения R (The R Project for Statistical Computing, https://www.r-project.org), позволило достоверно оценить результаты диссертационного исследования.

Апробация результатов

Результаты исследования представлены и доложены на Конференции молодых репродуктологов «Искусство ART», г. Санкт-Петербург, 2018; XIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине, г. Москва, 2018; Европейской конференции Генетики Человека 2019 (European Human Genetics Conference 2019), г. Гётеборг (Швеция), 2019; 1-м Восточноевропейском конгрессе для стажеров по акушерству и гинекологии (1st Eastern European Networking Congress for Trainees in Obstetrics and Gynecology), г. Рига (Латвия), 2019 (1-е место за устное представление клинического случая); 2-м научном конгрессе с международным участием «Инновации в акушерстве, гинекологии и репродуктологии», г. Санкт-Петербург, 2019; XXI Всероссийском Научно-Образовательном Форуме «Мать и Дитя», г. Москва, 2020 (Лауреат конкурса работ молодых ученых, Диплом III степени); II Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», г. Санкт-Петербург, 2020; 7-ом Съезде Ассоциации Специалистов медицины плода «Национального общества пренатальной медицины», г. Санкт-Петербург, 2022.

Основные результаты исследования внедрены и используются в клинической практике отделения вспомогательных репродуктивных технологий и отдела геномной медицины ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта».

Публикации по теме исследования. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, из них 2 статьи в международных журналах квартилей Q1-Q2, индексируемых в реферативных и библиографических базах данных Scopus и Web of Science, и 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации результатов научных исследований.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведен селективный отбор, систематизация, анализ и обобщение данных о репродуктивном анамнезе, сопутствующей патологии, результатах протоколов ВРТ с ПГТ 100 пар, в которых один из супругов являлся носителем реципрокной и Робертсоновской транслокаций хромосом, а также статистическая обработка результатов, апробация и подготовка к публикации результатов исследования. Интерпретация полученных результатов, сопоставление с данными литературы, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций выполнены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование изложено на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов, методов, результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы состоит из 145 источника, включая 10 отечественных и 135 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 25 рисунками и 26 таблицами, содержит 1 приложение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НОСИТЕЛЬСТВО ТРАНСЛОКАЦИЙ ХРОМОСОМ КАК ОДНА ИЗ ОСНОВНЫХ ПРИЧИН ПРОБЛЕМ

РЕПРОДУКЦИИ

Генетические причины вносят весомый вклад в нарушения репродукции, в связи с чем хромосомный анализ является неотъемлемой частью обследования супружеских пар. Основным методом выявления изменений хромосом является кариотипирование - определение числа и анализ структуры митотических хромосом. При обследовании супружеских пар с проблемами репродукции, заключение о кариотипе пациентов основывается на анализе числа и структуры хромосом лимфоцитов периферической крови.

Наиболее распространёнными и клинически значимыми нарушениями кариотипа являются транслокации, которые можно классифицировать на два типа: реципрокные - образованные в результате обмена между участками негомологичных хромосом, и Робертсоновские - образованные в результате слияния двух акроцентрических аутосом в области центромер [2, 59].

Сбалансированные транслокации хромосом, характеризующиеся отсутствием как потери, так и увеличения генетического материала, не вызывают фенотипических изменений у их носителей, однако могут приводить к формированию у них генетически несбалансированных гамет. В случае участия генетически несбалансированных яйцеклеток и/или сперматозоидов в оплодотворении образуются эмбрионы с хромосомными аномалиями. Это приводит к аномалиям или остановке эмбрионального развития и, как следствие, к неблагоприятным репродуктивным исходам.

В связи с тем, что кариотипирование не проводится рутинно в ходе преконцепционной подготовки, большинство супружеских пар узнают о носительстве структурной перестройки хромосом лишь после постановки диагноза бесплодия или невынашивания беременности, неудачных попыток лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий или рождения ребенка с хромосомной патологией. А общемировая тенденция к планированию

первого ребенка в старшем репродуктивном возрасте [3, 62, 63, 142] еще в большей степени усугубляет проблему.

1.1 Распространенность транслокаций хромосом в популяции

Изначально о частоте транслокаций хромосом в популяции человека судили по данным, полученным в результате цитогенетического анализа лейкоцитов периферической крови новорожденных. По данным масштабных исследований, опубликованных в период с 1974 по 1991 годы, частота сбалансированных транслокаций хромосом составляет 0,17-0,8% (от 1,69 до 7,65 на 1000 новорожденных). Распространенность сбалансированных реципрокных и Робертсоновских транслокаций составляет 0,07-0,27% (от 0,74 до 2,73 на 1000 новорожденных) и 0,07-0,22% (от 0,74 до 2,19 на 1000 новорожденных), соответственно [12, 13, 41, 89, 90, 99]. Несбалансированные транслокации хромосом встречаются реже сбалансированных и составляют не более 0,05% (0,54 на 1000 новорожденных) (Таблица 1) [12, 13, 14, 89, 90, 99].

Таблица 1 - Частота носителей транслокаций хромосом в популяции новорожденных

Страна Размер выборки Частота транслокаций хромосом Источник

Сбалансированные транслокации Несбалансированные транслокации Робертсоновская транслокация Реципрокная транслокация

СССР 2500 2,0/1000 (0,20%) 0,4/1000 (0,04 %) 0,4/1000 (0,04%) 0,8/1000 (0,08%) БоеЬкоу е! а1., 1974 [99]

Шотландия 11680 1,9/1000 (0,19%) 0,43/1000 (0,04%) 0,86/1000 (0,086%) 0,86/1000 (0,086%) 1аеоЪ8 е! а1., 1974 [12]

Дания 11148 3,32/1000 (0,33%) 0,63/1000 (0,06%) 1,52/1000 (0,15%) 1,35/1000 (0,13%) №еЬеп е! а1., 1975 [90]

Дания 34910 3,01/1000 (0,30%) 0,46/1000 (0,05%) 1,23/1000 (0,12%) 1,40/1000 (0,14%) №еЬеп е! а1., 1991 [89]

Норвегия 1830 7,65/1000 (0,8%) 2,19/1000 (0,22%) 2,73/1000 (0,27%) Наш1ееп е! а1., 1982 [41]

Канада 13939 1,72/1000 (0,17%) 0,07/1000 (0,007%) 0,92/1000 (0,09%) 0,79/1000 (0,08%) НатеЛоп е! а1., 1975 [13]

Япония 14835 1,69/1000 (0,17%) 0,61/1000 (0,06%) 0,74/1000 (0,07%) 0,74/1000 (0,07%) Маеба е! а1., 1991 [14]

Интересно, что частота встречаемости сбалансированных транслокаций хромосом варьирует в популяции новорожденных разных стран. Так, реже всего они были обнаружены в Японии (0,17%) (Таблица 1) [14], Канаде (0,17%) [13] и Шотландии (0,19%) [12]. Среди лидирующих стран по частоте сбалансированных транслокаций хромосом оказались Дания (0,33%) [90] и Норвегия (0,8%) [41].

По данным разных авторов, ожидаемая частота сбалансированных транслокаций хромосом у новорожденных, вычисленная на основе результатов пренатального кариотипирования амниоцитов и хориона, составляет до 0,52%, несбалансированных - до 0,13% [33, 51, 133, 138]. Согласно результатам популяционного генетического исследования, проведенного в Италии на 88965 образцах амниотической жидкости, частота сбалансированных аутосомных транслокаций достигает 0,35%; при этом частота сбалансированных Робертсоновских транслокаций составляет 0,084%, реципрокных - 0,18%; частота несбалансированных аутосомных транслокаций - 0,069 % [55].

Можно предположить, что с широким внедрением новейших методов и технологий генетического тестирования хромосомные транслокации выявляли бы значительно чаще.

1.2 Носительство транслокации хромосом как частая причина невынашивания беременности

У носителей транслокаций хромосом с высокой вероятностью образуются несбалансированные гаметы и эмбрионы, что, в свою очередь, приводит к высокому риску репродуктивных потерь. По этой причине именно среди пар с невынашиванием беременности в анамнезе носителей транслокаций хромосом выявляют чаще, чем в популяции. В парах с привычным невынашиванием беременности частота перестроек хромосом составляет в среднем около 5% и варьирует в пределах 2,3 до 8,9% (Таблица 2), что значительно превышает общепопуляционные показатели. По представленным в литературе данным наибольшая частота носителей транслокаций хромосом в парах с привычным

невынашиванием беременности была выявлена в Марокко - 8,9% [30], Иране -7,14% [32] и Саудовской Аравии - 5,59% и [23]. Промежуточное положение по частоте транслокаций хромосом занимает Канада 4,16% [42, 121] и Бельгия (5,346,36%) [56, 124]. Самые низкие показатели отмечались в Южной Африке - 2,33% [39]. Интересным представляется тот факт, что в результате проведенных исследований, в Индии показатели распространенности транслокаций хромосом сильно отличается в работах разных авторов. Так в исследовании S. Gada Saxena c коллегами транслокации хромосом были обнаружены у 4,8% пар [28], в то время как по данным U. Dutta с коллегами, данный показатель составлял лишь 2,8% [37].

Однако, если в популяции новорожденных не наблюдалось существенных различий по частоте носителей реципрокных и Робертсоновских транслокаций, то в группе с невынашиванием беременности в анамнезе отчетливо заметно преобладание реципрокных транслокаций (Таблица 2). В представленных научных исследованиях по выявлению носителей транслокаций хромосом уделяется особое внимание числу выкидышей в анамнезе: один, два, три и более выкидышей в анамнезе. Обращает на себя внимание то, что частота выявления носительства транслокаций хромосом достигает достаточно высоких значений у пар даже с одним выкидышем в анамнезе, превышая таковую в общей популяции в десятки раз, что свидетельствует о целесообразности кариотипирования супругов (Таблица 2). Важно подчеркнуть, что развитие генетически несбалансированного эмбриона может остановиться как на доимплантационных этапах, так и на ранних постимплантационных этапах. В связи с чем самопроизвольное прерывание беременности на таких сроках может быть не расценено и парам с репродуктивными неудачами не проводится должное генетические обследование.

Таблица 2 - Частота транслокаций хромосом, выявленных при кариотипировании

пар с невынашиванием беременности в анамнезе

Страна Число пар (п) Частота транслокаций хромосом Источник

Общая частота Робертсоновская транслокация Реципрокная транслокация

>1 выкидыша в анамнезе

Канада 16721 4,16% 1,18% 2,59% Бе Бгаеке1еег, 1990 [42]

Турция 645 3,71% 1,09% 1,39% Се1ер е! а1., 2006 [130]

Иран 728 7,14% 1,1% 5,08% ОЬа2аеу е! а1., 2015 [32]

>2 выкидышей в анамнезе

Южная Африка 688 2,33% 0,15% 2,03% Савйе е! а1., 1988 [39]

Бельгия 1555 6,36% 1,8% 3,56% Бгуш е! а1., 1988 [124]

Бельгия 1743 5,34% 0,52% 3,56% Бгуш, Уап Buggenhout, 1998 [56]

Китай 1948 2,98% 0,56% 2,16% Бап е! а1., 2016 [123]

Турция 1510 3,64% 0,66% 1,92% Тип? е! а1., 2016 [31]

Марокко 627 8,93% 1,43% 2,71% Е1каАа! е! а1., 2019 [30]

Саудовская Аравия 1074 5,59% 0,74% 3,35% Awartani, А1 Shabibi, 2018 [23]

Канада 1893 2,69% 0,63% 1,48% Stephenson, Sierra, 2006 [121]

>3 выкидышей в анамнезе

Индия 1162 2,84% 0,52% 1,81% Dutta et al., 2011 [37]

Мексика 542 5,17% 1,11% 3,69% Meza-Espinoza et al., 2008 [86]

Тунис 1400 4,07% 0,86% 2,07% Elghezal et al., 2007 [113]

Индия 955 4,82% 1,05% 3,25% Gada Saxena et al., 2012 [28]

1.3 Носительство транслокаций хромосом как причина бесплодия в

супружеской паре

Данные, представленные в литературе, указывают на то, что у пар с бесплодием, обратившихся в центры вспомогательных репродуктивных технологий, частота носительства транслокаций хромосом варьирует от 1,5% до 5,4% (Таблица 3). Среди европейских стран транслокации хромосом в паре с бесплодием чаще всего выявляли во Франции - 5,4% [74] и Германии - от 2,4% до 4,2% [29, 137]. А в таких странах как Италия и Португалия, частота составляла в среднем 2% [40, 61, 112, 117]. В Латинской Америке этот показатель составил -4,6% [86].

Таблица 3 - Частота транслокаций хромосом в парах с бесплодием, обратившихся в центры вспомогательных репродуктивных технологий

Источник, страна Число пар (п) Частота транслокаций хромосом (%)

Общая частота Робертсоновская транслокация Реципрокная транслокация

Тев!аП е! а1., 1996 [74], Франция 261 5,4% 2,3% 1,5%

Scho1tes е! а1., 1998 [29], Германия 1140 2,4% 0,9% 1,5%

Peschka е! а1., 1999 [137], Германия 781 4,2% 1,4% 1,8%

С1ешепйш е! а1., 2005 [112], Италия 2078 2,1% 0,77% 1,35%

Ме2а^рто2а е! а1., 2008 [86], Мексика 939 4,6% 1% 3,1%

Tiboni е! а1., 2010 [40], Италия 1146 2,1% 0,6% 1,5%

Artini е! а1., 2011 [61], Италия 2007 1,53%

Jesus е! а1., 2019 [117], Португалия 2989 2% 0,7% 1,37%

Таким образом, частота встречаемости транслокаций хромосом среди пар с бесплодием и невынашиванием беременности варьирует в широких пределах и достаточно высока. Именно это диктует необходимость проведения кариотипирования обоим супругам, так как именно наличие или отсутствие транслокаций хромосом определяет характер рекомендаций для преодоления проблем репродукции каждой конкретной паре.

1.4 Влияние типа транслокации хромосом и пола носителя на

репродуктивные исходы

Прогнозирование репродуктивного исхода у носителей транслокаций является крайне сложной задачей. Это, в первую очередь, связано с тем, что достаточно затруднительно провести анализ сравнительно больших выборок по причине невысокой для статистического анализа частоты встречаемости в общей популяции собственно носителей. Во-вторых, при реципрокных транслокациях, хромосомы, вовлеченные в перестройку, а также же точки разрыва и их воссоединения, строго индивидуальны. В связи с этим практически невозможно выявить индивидов с одинаковыми реципрокными транслокациями хромосом. Кроме того, у каждого из носителей возможно наличие дополнительных факторов, влияющих на репродуктивные исходы, повышающих риск невынашивания беременности или бесплодия: отягощенный акушерский анамнез, воспалительные заболевания органов малого таза, гормональные нарушения, соматические заболевания и прочее. По этим причинам данные литературы, основанные на анализе репродуктивных исходов у носителей транслокаций хромосом, варьируют в широких пределах [45, 46, 47, 71, 72, 105, 106, 125, 127]. Хотя, без сомнения, такие факторы, как тип транслокации и пол носителя вносят свой вклад в репродуктивный исход.

Изучение этого вопроса стало возможным благодаря широкому внедрению вспомогательных репродуктивных технологий и преимплантационного генетического тестирования. При этом появилась возможность проведения оценки отдельных этапов онтогенеза: от прохождения мейоза в период формирования гамет до наступления беременности и родов. Так, с учетом высокой вероятности нарушения конъюгации и сегрегации хромосом в ходе созревания половых клеток, наиболее критичным событием для репродуктивного исхода у носителей транслокаций хромосом является характер расхождения хромосом в мейозе. Только один из 5 типов расхождения хромосом - альтернативный 2:2 - приводит к формированию нормальных/сбалансированных гамет, в то время как все остальные

типы (смежное I, смежное II, 3:1 и 4:0) - к образованию несбалансированных [25, 60, 119]. Таким образом, теоретическая вероятность формирования нормальных/сбалансированных гамет у носителей реципрокной транслокации составляет 1 к 8, а у носителей Робертсоновской транслокации - 1 к 16 [60]. Возможные варианты расхождения хромосом при реципрокной и Робертсоновской транслокациях хромосом представлены на Рисунке 1 и Рисунке 2 [25]. Однако, реальная вероятность формирования сбалансированных гамет зависит от ряда факторов, в том числе от пола носителя.

Показано, что при реципрокных транслокациях, в большинстве случаев, пол носителя не влияет на альтернативный тип расхождения хромосом (Таблица 4) [19, 20, 84, 132]. В то же время у носителей Робертсоновской транслокации мужского пола альтернативная модель расхождения преобладает [46, 108], по сравнению с носителями женского пола, а смежный тип, напротив, преобладает при женском носительстве [46, 108]. Относительно моделей расхождения хромосом (смежное I, смежное II, 3:1, 4:1) при носительстве реципрокной транслокации строго однозначной картины нет. Так, смежное I преобладает при мужском носительстве [19, 20, 35, 84], а 4:0 - при женском [35]. В случае смежного II и 3:1 расхождений, данные противоречивы: в одних работах показано их преобладание при женском носительстве [20, 35, 71], в других - при мужском [19, 35], в-третьих - различий между носителями женского и мужского пола не обнаружены [84, 132]. Наиболее вероятно, что такая гетерогенность результатов обусловлена тем, что доминирующим фактором при носительстве реципрокных транслокаций является собственно характер изменений: какие именно хромосомы задействованы в транслокации, их размер, а также расположение участков, вовлеченных в перестройку - проксимальное или дистальное. Именно эти факторы определяют в значительной мере поведение хромосом в ходе мейотических делений, в том числе характер их конъюгации и сегрегации.

Изучение вопроса о влиянии пола и типа перестройки на число образования сбалансированных по хромосомам, вовлеченным в транслокацию, эмбрионов, как при Робертсоновской, так и при реципрокной транслокации, показывает схожие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шиленкова Юлия Васильевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ сегрегации хромосом у носителей реципрокных транслокаций / З. Н. Тонян, И. Л. Пуппо, А. Ф. Сайфитдинова [и др.] // Медицинская генетика. - 2020. - № 3(212). - С.16-18. doi:10.25557/2073-7998.2020.03.16-18.

2. Генетика человека по Фогелю и Мотулски. Проблемы и подходы / ред. М. Р. Спейчер, С. Е. Антонаракис, А. Г. Мотулски; пер. с англ. А. Ш. Латыпов [и др.]; научн. ред. В. С. Баранов, ред. Т. К. Кащеева, Т. В. Кузнецова. — 4-е издание. — Санкт-Петербург : Изд-во Н-Л, 2013.— 1056 с.

3. Землянова Е.В. Откладывание деторождения российскими женщинами в современных социально-экономических условиях / Е.В. Землянова., В.Ж. Чумарина // Социальные аспекты здоровья населения [сетевое издание]. - 2018. - 64(6). - С.9. URL: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1031/30/lang,ru/. doi.org/10.21045/2071

4. Кулакова, Е. В. Совершенствование тактики лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий с преимплантационным генетическим тестированием эмбрионов: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Е. В. Кулакова. - Москва, 2022. - 38 с.

5. Лебедев, И. Н. Преимплантационное генетическое тестирование анеуплоидий: современное состояние, тренды и перспективы развития / И. Н. Лебедев // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18. - № 3(201). - С. 3-12. - doi: 10.25557/2073-7998.2019.03.3-12.

6. Малышева О.В. Предымплантационное генетическое тестирование / А. А. Пендина, О. А. Ефимова, О.Г. Чиряева // Экстракорпоральное оплодотворение: практическое руководство для врачей / ред. И.Ю. Коган. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - C. 357-367.

7. Преимплантационное тестирование эмбрионов методом высокопроизводительного секвенирования у супружеских пар с транслокациями в кариотипе / Ж.И. Глинкина, Е.В. Кулакова, Н.В.

Дмитриева [и др.] // Доктор.Ру. - 2020. - №19. - С.25-29. doi: 10.31550/17272378-2020-19-1-25-29.

8. Распространение реципрокных анеуплоидий на преимплантационном этапе развития на основе данных молекулярного кариотипирования внеклеточной ДНК бластоцисты / Д.И. Жигалина, Н.А. Скрябин, В.Г. Артюхова [и др.] // Медицинская генетика. - 2016. - №15. -С.39-42.

9. Риск врожденных пороков развития плода у носителей сбалансированных хромосомных перестроек при различных способах достижения беременности / Н. В. Андронова, Н. В. Зарецкая, З. С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 69-74.

10. Цитогенетические методы / Т.В Кузнецова, Ю.А. Логинова, О.Г. Чиряева [и др.] // Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике / ред. А.И. Карпищенко. В 2 т. - 3-е изд. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - C. 623-657.

11. A comparative cytogenetic study of miscarriages after IVF and natural conception in women aged under and over 35 years / A.A. Pendina, O.A. Efimova., O.G. Chiryaeva [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014. - Vol. 31, N 2. - P.149-55. doi: 10.1007/s10815-013-0148-1.

12. A cytogenetic survey of 11680 newborn infants / P.A. Jacobs, M. Melville, S. Ratcliffe [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 1974. - Vol.37, N 4. - P. 359376. doi: 10.1111/j.1469-1809.1974.tb01843.x.

13. A cytogenetic survey of 14,069 newborn infants. I. Incidence of chromosome abnormalities / J.L. Hamerton, N. Canning, M. Ray [et al.] // Clin. Genet. - 1975. - Vol.8, N 4. - P.223-243. doi:10.1111/j.1399-0004.1975.tb01498.x.

14. A cytogenetic survey of 14,835 consecutive liveborns / T. Maeda, M. Ohno, A. Matsunobu [et al.] // Jinrui Idengaku Zasshi. - 1991. - Vol.36, N 1. -P.117-29. doi: 10.1007/BF01876812.

15. A mathematical model for predicting the number of transferable blastocysts in next-generation sequencing-based preimplantation genetic testing / Y. Cai, M. Ding, Y. Zhang [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2022. - Vol.305, N 1. - P.241-249. doi: 10.1007/s00404-021-06050-6.

16. A proposal for reproductive counselling in carriers of Robertsonian translocations: 10 years of experience with preimplantation genetic diagnosis / K. Keymolen, C. Staessen, W. Verpoest [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol.24, N 9. -P.2365-2371. doi: 10.1093/humrep/dep201.

17. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Human Reproduction. - 2011. -Vol.26, N 6. - P.1270-1283. doi:10.1093/humrep/der037.

18. Analysis of clinical outcomes and meiotic segregation modes following preimplantation genetic testing for structural rearrangements using aCGH/NGS in couples with balanced chromosome rearrangement / T. Nakano, M. Ammae, M. Satoh [et al.] // Reprod. Med. Biol. - 2022. - Vol.21. - P. e12476. doi: 10.1002/rmb2.12476.

19. Analysis of meiotic segregation modes in biopsied blastocysts from preimplantation genetic testing cycles of reciprocal translocations / J. Wang, D. Li, Z. Xu [et al.] // Mol. Cytogenet. - 2019. - Vol.12. - P.11. doi: 10.1186/s13039-019-0423-7.

20. Analysis of segregation patterns of quadrivalent structures and the effect on genome stability during meiosis in reciprocal translocation carriers / S. Zhang, C. Lei, J. Wu [et al.] // Hum. Reprod. - 2018. - Vol.33, N 4. - P.757-767. doi: 10.1093/humrep/dey036.

21. Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment / C. Weenen, J.S. Laven, A.R. Von Bergh. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - Vol.10, N 2. -P.77-83. doi: 10.1093/molehr/gah015.

22. Assessing the impact of delayed blastulation using time lapse morphokinetics and preimplantation genetic testing in an IVF patient population / D. Kimelman, R. Confino, I. Okeigwe [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019.

- Vol.36, N 8. - P.1561-1569. doi: 10.1007/s10815-019-01501-1.

23. Awartani, K.A. Description of cytogenetic abnormalities and the pregnancy outcomes of couples with recurrent pregnancy loss in a tertiary-care center in Saudi Arabia / K.A. Awartani, M.S. Al Shabibi // Saudi Med. J. - 2018.

- Vol.39, №3. - P.239-242. doi:10.15537/smj.2018.3.21592.

24. Benefits and drawbacks of preimplantation genetic diagnosis (PGD) for reciprocal translocations: lessons from a prospective cohort study / P.N. Scriven, F.A. Flinter, Y. Khalaf [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2013. - Vol.21, N 10. - P.1035-41. doi: 10.1038/ejhg.2013.9.

25. Beyer, C.E. Natural selection between day 3 and day 5/6 PGD embryos in couples with reciprocal or Robertsonian translocations / C.E. Beyer, E. Willats // J. Assist. Reprod. Genet. - 2017. - Vol. 34, N 11. - P. 1483-1492. doi:10.1007/s10815-017-1009-0.

26. Biochemistry of infertility / T. Wasilewski, M. Lukaszewicz-Zaj^c, J. Wasilewska [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2020. - Vol.508. - P.185-190. doi: 10.1016/j.cca.2020.05.039.

27. Can Characteristics of Reciprocal Translocations Predict the Chance of Transferable Embryos in PGD Cycles? / E. Dul, J. van Echten-Arends, H. Groen [et al.] // J. Clin. Med. - 2014. - Vol.3, N. 2. - P.348-58. doi: 10.3390/jcm3020348.

28. Chromosomal aberrations in 2000 couples of Indian ethnicity with reproductive failure / S. Gada Saxena, K. Desai, L. Shewale [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. Vol.25, N 2. - P.209-18. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.04.004.

29. Chromosomal aberrations in couples undergoing intracytoplasmic sperm injection: influence on implantation and ongoing pregnancy rates / M.C. Scholtes, C. Behrend, J. Dietzel-Dahmen [et al.] // Fertility and Sterility. - 1998. -Vol.70, N 5. - P. 933-937. doi:10.1016/s0015-0282(98)00310-0.

30. Chromosomal abnormalities in couples with recurrent spontaneous miscarriage: a 21-year retrospective study, a report of a novel insertion, and a literature review / Z. Elkarhat, Z. Kindil, L. Zarouf [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - Vol.36, N 3. - P.499-507. doi:10.1007/s10815-018-1373-4.

31. Chromosomal analyses of 1510 couples who have experienced recurrent spontaneous abortions / E. Tun5, N. Tanriverdi, O. Demirhan [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2016. - Vol.32, N 4. - P.414-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2016.01.006.

32. Chromosomal analysis of couples with repeated spontaneous abortions in northeastern iran / S. Ghazaey, F. Keify, F. Mirzaei [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2015. - Vol.9, N 1. - P.47-54. doi:10.22074/ijfs.2015.4208.

33. Chromosome findings in 2,500 second trimester amniocenteses / B.F. Crandall, T.B. Lebherz, L. Rubinstein [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1980. - Vol.5, N 4. - P.345-356. doi: 10.1002/ajmg.1320050405.

34. Clinical outcomes for couples containing a reciprocal chromosome translocation carrier without preimplantation genetic diagnosis / B. Yin, Y. Zhu, T. Wu [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2017. - Vol.136, N 3. - P. 304-308. doi:10.1002/ijgo.12062.

35. Clinical outcomes of preimplantation genetic diagnosis (PGD) and analysis of meiotic segregation modes in reciprocal translocation carriers / D.S. Ko, J.W. Cho, S.Y. Park [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2010. - Vol.152A, N 6. - P.1428-33. doi: 10.1002/ajmg.a.33368.

36. Cohain, J.S. Spontaneous first trimester miscarriage rates per woman among parous women with 1 or more pregnancies of 24 weeks or more / J.S. Cohain, R.E. Buxbaum, D. Mankuta // BMC Pregnancy Childbirth. - 2017. -Vol.17, N 1. - P.437. doi: 10.1186/s12884-017-1620-1.

37. Creasy, M.R. A cytogenetic study of human spontaneous abortions using banding techniques / M.R. Creasy, J.A. Crolla, E.D. Alberman // Hum. Genet. - 1976. - Vol.31, N 2. - P.177-196. doi:10.1007/BF00296145.

38. Cytogenetic abnormalities in 1162 couples with recurrent miscarriages in southern region of India: report and review / U.R. Dutta, P. Rajitha, V.K. Pidugu [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol.28, N 2. - P.145-149. doi:10.1007/s10815-010-9492-6.

39. Cytogenetic analysis of 688 couples experiencing multiple spontaneous abortions / D. Castle, R. Bernstein, J.M. Optiz [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1988.- Vol.29, N 3. - P. 549-556. doi:10.1002/ajmg.1320290312.

40. Cytogenetic findings and reproductive outcome of infertile couples referred to an assisted reproduction program / G.M. Tiboni, I. Verna, F. Giampietro [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2011. - Vol.27, N 9. - P.669-74. doi: 10.3109/09513590.2010.533799.

41. Cytogenetic screening of a new-born population / I.L. Hansteen, K. Varslot, J. Steen-Johnsen [et al.] // Clin. Genet. - 1982. - Vol.21, N 5. - P.309-314. doi:10.1111/j.1399-0004.1982.tb01377.x.

42. De Braekeleer M. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses / M. De Braekeleer, T.N. Dao // Hum. Reprod. - 1990. - Vol.5, №5. - P.519-528. doi:10.1093/oxfordjournals.humrep.a137135.

43. Do female translocations influence the ovarian response pattern to controlled ovarian stimulation in preimplantation genetic diagnosis? / C. Dechanet, C. Castelli, L. Reyftmann [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol.26, N 5. - P.1232-1240. doi:10.1093/humrep/der032.

44. Does preimplantation genetic diagnosis improve reproductive outcome in couples with recurrent pregnancy loss owing to structural chromosomal rearrangement? A systematic review / M. Iews, J. Tan, O. Taskin [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2018. - Vol.36, N 6. - P.677-685. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.03.005.

45. Does the prognosis after PGT for structural rearrangement differ between female and male translocation carriers? / A. Mayeur, N. Ahdad, L. Hesters [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2020. - Vol.40, N 5 - P.684-692. doi:10.1016/j.rbmo.2020.01.025.

46. Effects of a carrier's sex and age on the segregation patterns of the trivalent of Robertsonian translocations / L. Zhang, W. Jiang, Y. Zhu [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - Vol.36. - N 9. - P. 1963-1969. doi:10.1007/s10815-019-01534-6.

47. Effects of Gender of Reciprocal Chromosomal Translocation on Blastocyst Formation and Pregnancy Outcome in Preimplantation Genetic Testing / H. Song, H. Shi, E.T. Yang [et al.] // Front. Endocrinol. - 2021. - Vol. 12., N 12. - 704299. doi: 10.3389/fendo.2021.704299.

48. Embryo development characteristics in Robertsonian and reciprocal translocations: a comparison of results with non-translocation cases / N. Findikli, S. Kahraman, Y. Kumtepe [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - Vol.7, N 5. - P.563-71. doi: 10.1016/s1472-6483(10)62073-1.

49. ESHRE guideline: Ovarian stimulation for IVF/ICSI / Ovarian Stimulation TEGGO, E. Bosch, S. Broer [et al.] // Hum. Reprod. Open. - 2020. -Vol.2020, N 2. - hoaa009. doi:10.1093/hropen/hoaa009.

50. ESHRE PGD Consortium data collection XIV-XV: cycles from January 2011 to December 2012 with pregnancy follow-up to October 2013 / M. De Rycke, V. Goossens, G. Kokkali [et al.] // Hum. Reprod. - 2017. - Vol.32, N 10. - P.1974-1994. doi:10.1093/humrep/dex265.

51. Estimates of the frequency of chromosome abnormalities detectable in unselected newborns using moderate levels of banding / P.A. Jacobs, C. Browne, N. Gregson [et al.] // J. Med. Genet. - 1992. - Vol.29, N 2. - P.103-108. doi:10.1136/jmg.29.2.103.

52. Estimating infertility prevalence in low-to-middle-income countries: an application of a current duration approach to Demographic and Health Survey data / C.B. Polis, C.M. Cox, Ö. Tun?alp [et al.] // Hum. Reprod. - 2017. - Vol.32, N 5. - P.1064-1074. doi: 10.1093/humrep/dex025.

53. Evaluation of chromosomal abnormalities from preimplantation genetic testing to the reproductive outcomes: a comparison between three different structural rearrangements based on next-generation sequencing / P. Yuan, L.

Zheng, S. Ou [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2021. - Vol.38, N 3. - P.709-718. doi: 10.1007/s10815-020-02053-5.

54. Evaluation of preimplantation genetic testing based on next-generation sequencing for balanced reciprocal translocation carriers / Y. Cai, M. Ding, F. Lin [et al.] // Reprod. Biomed. Online. -2019. - Vol.38, N 5. - P.669-675. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.12.043.

55. Forabosco, A. Incidence of non-age-dependent chromosomal abnormalities: a population-based study on 88965 amniocenteses/ A. Forabosco, A. Percesepe, S. Santucci // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol.17, N 7. - P.897-903. doi:10.1038/ejhg.2008.265.

56. Fryns, J.P. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage / J.P. Fryns, G. Van Buggenhout // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1998. - Vol.81. № 2. - P.171-6. doi: 10.1016/s0301-2115(98)00185-7.

57. Gamete segregation in female carriers of Robertsonian translocations / S. Munné, T. Escudero, M. Sandalinas [et al.] // Cytogenet. Cell. Genet. - 2000.

- Vol.90, N 3-4. - P.303-8. doi: 10.1159/000056793.

58. Gardner D. K. Culture and transfer of human blastocysts / D. K. Gardner, W. B. Schoolcraft // Current opinion in obstetrics & gynecology. - 1999.

- V. 11. - No 3. - P. 307.

59. Gardner, R.J.M. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling / R.J.M. Gardner, D. Amor. - 5th ed. Oxford University Press, 2018. - 1268p.

60. Gardner, R.J.M. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling / R.J.M. Gardner, G. Sutherland, L. Shaffer - 4th ed. Oxford University Press, 2012.

61. Genetic screening in Italian infertile couples undergoing intrauterine insemination and in vitro fertilization techniques: a multicentric study / P.G. Artini, F. Papini, M. Ruggiero [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2011. - Vol.27, N 7. -P.453-457. doi:10.3109/09513590.2011.579207.

62. Glick, I. Management of Pregnancy in Women of Advanced Maternal Age: Improving Outcomes for Mother and Baby / I. Glick, E. Kadish, M. Rottenstreich // Int. J. Women's Health. - 2021. - Vol.13. - P.751-759. doi: 10.2147/IJWH.S283216.

63. Guedes, M. Characteristics of primiparous women of advanced age and their partners: a homogenous or heterogenous group? / M. Guedes, M.C. Canavarro // Birth. - 2014. - Vol.41, N 1. - P.46-55. doi: 10.1111/birt.12089.

64. Hann, M.C. Meiotic recombination and male infertility: from basic science to clinical reality? // M.C. Hann, P.E. Lau, H.G. Tempest // Asian J. Androl. - 2011. - Vol.13, N 2. - P.212-218. doi:10.1038/aja.2011.1.

65. Harton, G.L. Chromosomal disorders and male infertility / G.L. Harton, H.G. Tempest // Asian J. Androl. - 2012. - Vol.14, N 1. - P.32-9. doi:10.1038/aja.2011.66.

66. Hassold, T. Chromosome abnormalities in human reproductive wastage / T. Hassold // Trends Genet. - 1986. - Vol.2 - P.105-110. https://doi.org/10.1016/0168-9525(86)90194-0.

67. Hassold, T. Trisomy in humans: incidence, origin and etiology / T. Hassold, P.A. Hunt, S. Sherman // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1993. - Vol.3, N 3. -P.398-403. doi:10.1016/0959-437x(93)90111-2.

68. Hormonal and ultrasound markers of ovarian function in a woman with a balanced 1;11 translocation / G. D'Ippolito, A. Tirelli, S. Giulini [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol.95, N 2. - P.803.e7-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.08.016.

69. Impact of Maternal Age on Oocyte and Embryo Competence / D. Cimadomo, G. Fabozzi, A. Vaiarelli [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). -2018. - Vol.9. - P.327. doi: 10.3389/fendo.2018.00327.

70. Imudia, A.N. Past, Present, and Future of Preimplantation Genetic Testing / A.N. Imudia, S. Plosker // Clin. Lab. Med. - 2016. - Vol. 36, N 2. - P. 385-399. doi:10.1016/j.cll.2016.01.012.

71. Interaction of acrocentric chromosome involved in translocation and sex of the carrier influences the proportion of alternate segregation in autosomal reciprocal translocations / L. Zhang, D. Wei, Y. Zhu [et al.] // Hum. Reprod. -2019. - Vol.34, N 2. - P.380-387. doi: 10.1093/humrep/dey367.

72. Interchromosomal effect in carriers of translocations and inversions assessed by preimplantation genetic testing for structural rearrangements (PGT-SR) / E. Mateu-Brull, L. Rodrigo, V. Peinado [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. -2019. - Vol.36, N 12.- P.2547-2555. doi:10.1007/s10815-019-01593-9.

73. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care / J. Boivin, L. Bunting, J.A. Collins [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol.22, N 6. - P.1506-12. doi: 10.1093/humrep/dem046.

74. Intracytoplasmic sperm injection in infertile patients with structural chromosome abnormalities / J. Testart, E. Gautier, C. Brami [et al.] // Hum. Reprod. - 1996. - Vol.11, N 12. - P.2609-12. doi: 10.1093/oxfordj ournals.humrep.a019179.

75. ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature / eds. J. McGowan-Jordan, R.J. Hastings, S. Moore. - Basel: Karger, 2020. - 170p.

76. Kline, J. The epidemiology of spontaneous abortion / J. Kline, Z. Stein // Early pregnancy failure / eds. H.J. Huisjes, T. Lind. - NewYork: Churchill Livingstone, 1986. p. 240-56.

77. Krausz, C. Genetics of male infertility/ C. Krausz, A. Riera-Escamilla // Nat. Rev. Urol. - 2018. - Vol.15, № 6. - P.369-384. doi:10.1038/s41585-018-0003-3.

78. Kuliev, S. Preimplantation genetic testing: current challenges and future prospects / A. Kuliev, S. Rechitsky // Expert. Rev. Mol. Diagn. - 2017. -Vol.17, N 12 - 1071-1088. doi: 10.1080/14737159.2017.1394186.

79. Lalioti, M.D. Can preimplantation genetic diagnosis overcome recurrent pregnancy failure? / M.D. Lalioti // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol.20, N 3. - P.199-204. doi: I0.1097/Gc0.0b013e3282f88e0c.

80. Li, S. Analysis of parental abnormal chromosomal karyotype and subsequent live births in Chinese couples with recurrent pregnancy loss / S. Li, M. Chen, P.S. Zheng // Sci. Rep. - 2021. - Vol.11, N 1. - P.20298. doi: 10.1038/s41598-021-98606-4.

81. Management of recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a reciprocal translocation: a systematic review / J. Hirshfeld-Cytron, M. Sugiura-Ogasawara, M.D. Stephenson // Semin. Reprod. Med. - 2011.- Vol.29, N 6. - P.470-81. doi: 10.1055/s-0031-1293201.

82. Marchetti, F. Mechanisms and consequences of paternally-transmitted chromosomal abnormalities / F. Marchetti, A.J. Wyrobek // Birth Defects Res. C. Embryo Today. - 2005. - Vol.75, N 2. - P. 112-29. doi:10.1002/bdrc.20040.

83. Meiotic segregation analysis in male translocation carriers by using fluorescent in situ hybridization / N. Nishikawa, T. Sato, N. Suzumori [et al.] // Int. J. Androl. - 2008. - Vol.31, N 1. - P.60-6. doi: 10.1111/j.1365-2605.2007.00759.x.

84. Meiotic segregation analysis of embryos from reciprocal translocation carriers in PGD cycles / Y Ye, Y. Qian, C. Xu [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol.24, N 1. - P.83-90. doi: 10.1016/j.rbmo.2011.08.012.

85. Meiotic segregation of Robertsonian translocations ascertained in cleavage-stage embryos--implications for preimplantation genetic diagnosis / S.M. Bint, C.M. Ogilvie, F.A. Flinter [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol.26, N 6. -P.1575-84. doi: 10.1093/humrep/der080.

86. Meza-Espinoza, J.P. Chromosomal abnormalities in couples with reproductive disorders / J.P. Meza-Espinoza, L.O. Anguiano, H. Rivera // Gynecol. Obstet. Invest. - 2008. - Vol.66, N 4. - P.237-40. doi: 10.1159/000147170.

87. Munne, S. Analysis of chromosome segregation during preimplantation genetic diagnosis in both male and female translocation heterozygotes / S. Munne // Cytogenet. Genome. Res. - 2005. - Vol.111, N 3-4. -P.305-9. doi: 10.1159/000086904.

88. Munne, S. Preimplantation genetic diagnosis of structural abnormalities / S. Munne // Mol. Cell. Endocrinol. - 2001. - Vol.183, Suppl 1. -P.S55-8. doi: 10.1016/s0303-7207(01)00578-0.

89. Nielsen, J. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark / J. Nielsen, M. Wohlert // Hum. Genet. - 1991. - Vol.87, N 1. P.81-83. doi: 10.1007/BF01213097.

90. Nielsen, J. Incidence of chromosome aberrations among 11148 newborn children / J. Nielsen, I. Sillesen // Humangenetik. - 1975. - Vol.30, N 1.

- P.1-12. doi: 10.1007/BF00273626.

91. Number of blastocysts biopsied as a predictive indicator to obtain at least one normal/balanced embryo following preimplantation genetic diagnosis with single nucleotide polymorphism microarray in translocation cases / Y.Z. Wang, C.H. Ding, J. Wang [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2017. - Vol.34, N 1. - P.51-59. doi: 10.1007/s10815-016-0831-0.

92. Number of embryos biopsied as a predictive indicator for the outcome of preimplantation genetic diagnosis by fluorescence in situ hybridisation in translocation cases / P. Tulay, M. Gultomruk, N. Findikli [et al.] // Zygote. - 2016.

- Vol.24, N 1. - P.107-114. doi:10.1017/S0967199414000793.

93. Ogilvie, C.M. Preimplantation genetic diagnosis for chromosome rearrangements / C.M. Ogilvie, P.N. Scriven // Preimplantation Genetic Diagnosis. // ed. J. Harper. - 2nd ed. - Cambridge: Cambridge University Press, 2009. - P. 193-203.

94. Ogilvie, C.M. Successful pregnancy outcomes after preimplantation genetic diagnosis (PGD) for carriers of chromosome translocations / C.M. Ogilvie,

P. Braude, P.N. Scriven // Hum. Fertil. - 2001. - Vol.4, N 3. - P.168-71. doi: 10.1080/1464727012000199252.

95. Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis of 256,381 in vitro fertilization cycles / R.G. Steward, L. Lan, A.A. Shah [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol.101, N 4. - P. 967-973. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.12.026.

96. Over a decade of experience with preimplantation genetic diagnosis: a multicenter report / Y. Verlinsky, J. Cohen, S. Munne [et al.] // Fertil. Steril. -2004. - Vol.82, N 2. - P.292-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2003.09.082.

97. Patterns of ovarian response to gonadotropin stimulation in female carriers of balanced translocation / S.H. Chen, T. Escudero, N.A. Cekleniak [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol.83, N 5. - P.1504-1509. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.11.058.

98. PGD for reciprocal and Robertsonian translocations using array comparative genomic hybridization / F. Fiorentino, L. Spizzichino, S. Bono [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol.26, N 7. - P.1925-35. doi: 10.1093/humrep/der082.

99. Population cytogenetic investigation of newborns in Moscow / N.P. Bochkov, N.P. Kuleshov, A.N. Chebotarev [et al.]. // Humangenetik. - 1974. -Vol.22, N 2. - P.139-152. doi: 10.1007/BF00278453.

100. Pregnancy outcomes following 24-chromosome preimplantation genetic diagnosis in couples with balanced reciprocal or Robertsonian translocations / D. Idowu, K. Merrion, N. Wemmer [et al.] // Fertil Steril. - 2015. - Vol.103, N 4. - P.1037-42. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.12.118.

101. Pregnancy outcomes of reciprocal translocation carriers with two or more unfavorable pregnancy histories: before and after preimplantation genetic testing / C. Huang, W. Jiang, Y. Zhu [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. -Vol.36, N 11. - P.2325-2331. doi: 10.1007/s10815-019-01585-9.

102. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) improves pregnancy outcome for translocation carriers with a history of recurrent losses/ J. Fischer, P.

Colls, T. Escudero [et al.] // Fertil Steril. - 2010. - Vol.94, N 1. - P.283-9. doi: 10.1016/j .fertnstert.2009.02.060.

103. Preimplantation Genetic Diagnosis and Natural Conception: A Comparison of Live Birth Rates in Patients with Recurrent Pregnancy Loss Associated with Translocation / S. Ikuma, T. Sato, M. Sugiura-Ogasawara [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, N 6. - P.e0129958. doi: 10.1371/journal.pone.0129958.

104. Preimplantation genetic diagnosis by fluorescence in situ hybridization of reciprocal and Robertsonian translocations / C.K. Chen, D. Wu,

H.T. Yu [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol.53. - N 1. - P.48-52. doi: 10.1016/j.tjog.2012.04.043.

105. Preimplantation genetic diagnosis for couples with a Robertsonian translocation: practical information for genetic counseling / E.M. Chang, J.E. Han,

I.P. Kwak [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol.29, N 1. - P.67-75. doi: 10.1007/s10815-011-9654-1.

106. Preimplantation genetic diagnosis in female and male carriers of reciprocal translocations: clinical outcome until delivery of 312 cycles / K. Keymolen, C. Staessen, W. Verpoest [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. -Vol.20, N 4. - P.376-380. doi:10.1038/ejhg.2011.208.

107. Preimplantation Genetic Diagnosis International Society (PGDIS). Guidelines for good practice in PGD: programme requirements and laboratory quality assurance // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol.16, N 1. - P.134-47. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60567-6.

108. Preimplantation genetic diagnosis outcomes and meiotic segregation analysis of robertsonian translocation carriers/ D.S. Ko, J.W. Cho, H.S. Lee [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol.99, N 5. - P.1369-1376. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.12.010.

109. Preimplantation genetic diagnosis significantly improves the pregnancy outcome of translocation carriers with a history of recurrent miscarriage and unsuccessful pregnancies / T. Otani, M. Roche, M. Mizuike [et al.] // Reprod.

Biomed. Online. - 2006. - Vol.13, N 6. - P.69-74. doi: 10.1016/s1472-6483(10)61037-1.

110. Preimplantation testing for chromosomal disorders improves reproductive outcome of poor-prognosis patients / Y. Verlinsky, I. Tur-Kaspa, J. Cieslak // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol.11, N 2. - P.219-25. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60961-3.

111. Prevalence and Treatment Choices for Couples with Recurrent Pregnancy Loss Due to Structural Chromosomal Anomalies / S. Maithripala, U. Durland, J. Havelock [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2018. - Vol.40. - N 6. - P.655-662. doi: 10.1016/j.jogc.2017.09.024.

112. Prevalence of chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive techniques / E. Clementini, C. Palka, I. Iezzi [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol.20, N 2. - P.437-442. doi:10.1093/humrep/deh626.

113. Prevalence of chromosomal abnormalities in couples with recurrent miscarriage / H. Elghezal, S. Hidar, S. Mougou [et al.] //Fertil. Steril. - 2007. -Vol.88, N 3. - P.721-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.11.160.

114. Pundir, J. Outcome of preimplantation genetic diagnosis using FISH analysis for recurrent miscarriage in low-risk reciprocal translocation carriers / J. Pundir, L. Magdalani, T. El-Toukhy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2016. - Vol.203. - P.214-219. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.05.053.

115. Reproductive outcome after PGD in couples with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a systematic review / M.T. Franssen, A.M. Musters, F. van der Veen [et al.] // Hum. Reprod. Update. -2011. - Vol.17, N 4. - P. 467-475. doi: 10.1093/humupd/dmr011.

116. Reproductive outcomes following preimplantation genetic diagnosis using fluorescence in situ hybridization for 52 translocation carrier couples with a history of recurrent pregnancy loss / K. Kato, N. Aoyama, N. Kawasaki [et al.] // J. Hum. Genet. - 2016. - Vol.61, N 8. - P.687-92. doi: 10.1038/jhg.2016.39.

117. Reproductive success of assisted reproductive technology in couples with chromosomal abnormalities / A.R. Jesus, S. Silva-Soares, J. Silva [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - Vol.36, N 7. - P.1471-1479. doi: 10.1007/s10815-019-01486-x.

118. Sauer, M.V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health / M.V. Sauer // Fertil. Steril. - 2015. - Vol.103, N 5. - P.1136-43. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.004.

119. Scriven, P.N. Handyside AH, Ogilvie CM. Chromosome translocations: segregation modes and strategies for preimplantation genetic diagnosis / P.N. Scriven, A.H. Handyside, C.M. Ogilvie // Prenat. Diagn. - 1998.

- Vol.18, N 13. - P.1437-49.

120. Spontaneous abortions are reduced after preconception diagnosis of translocations / S. Munne, L. Morrison, J. Fung [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet.

- 1998. - Vol.15, N 5. - P.290-6. doi: 10.1023/a:1022544511198.

121. Stephenson, M.D, Sierra S. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement / M.D. Stephenson, S. Sierra // Hum. Reprod. - 2006.- Vol.21, N 4.

- P.1076-1082. doi:10.1093/humrep/dei417.

122. Stephenson, M.D. Parental translocations and need for preimplantation genetic diagnosis? Distorting effects of ascertainment bias and the need for information-rich families / M.D. Stephenson // Fertil. Steril. - 2008. -Vol.90, N.3. - P.891-2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.06.029.

123. Structural chromosomal abnormalities in couples in cases of recurrent spontaneous abortions in Jilin Province, China / H.T. Fan, M. Zhang, P. Zhan [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol.5, N 1. doi: 10.4238/gmr.15017443

124. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage: the Leuven experience / J-P. Fryns, A. Kleczkowska, E. Kubien [et al.] // The cytogenetics of mammalian autosomal rearrangements / ed. A. Daniel. - New York: Alan. R. Liss, - 1988. - P. 453-470.

125. Sugiura-Ogasawara, M. Can preimplantation genetic diagnosis improve success rates in recurrent aborters with translocations? / M. Sugiura-Ogasawara, K. Suzumori // Hum. Reprod. - 2005. - Vol.20, N 12. - P.3267-70. doi: 10.1093/humrep/dei259.

126. The application of PGT-A for carriers of balanced structural chromosomal rearrangements / V. Fodina, A. Dudorova, B. Alksere [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2019. - Vol.35, Sup.1. - P.18-23. doi: 10.1080/09513590.2019.1632091.

127. The Clinical Effectiveness of Preimplantation Genetic Diagnosis for Chromosomal Translocation Carriers: A Meta-analysis / M. Mahdavi, S.M. Sharafi, S.S. Daniali [et al.] // Glob. Med. Genet. - 2020. - Vol.7, N 1. - P.14-21. doi: 10.1055/s-0040-1712455.

128. The clinical significance of the retrieval of a low number of oocytes following mild ovarian stimulation for IVF: a meta-analysis / M.F. Verberg., M.J. Eijkemans, N.S. Macklon [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol.15, N 1.

- P. 5-12. doi: 10.1093/humupd/dmn053

129. The ESHRE PGD Consortium: 10 years of data collection / J.C. Harper, L. Wilton, J. Traeger-Synodinos [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2012.

- Vol.18, N 3. - P.234-47. doi: 10.1093/humupd/dmr052.

130. The frequency of chromosomal abnormalities in patients with reproductive failure / F. Celep, A. Karagüzel, M. Ozeren [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2006. - Vol.127, N 1. -P.106-9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2005.12.019.

131. The genetic basis of infertility / K. Shah, G. Sivapalan, N. Gibbons [et al.] // Reproduction. - 2003. - Vol.126, N 1. - P.13-25. doi:10.1530/rep.0.1260013.

132. The importance of aneuploidy screening in reciprocal translocation carriers / A. Pujol, J. Benet, C. Staessen [et al.] // Reproduction. - 2006. - 131, N 6. - P.1025-35. doi: 10.1530/rep.1.01063.

133. The incidence and type of chromosomal translocations from prenatal diagnosis of 3800 patients in the republic of Macedonia / M. Vasilevska, E.

Ivanovska, K. Kubelka Sabit [et al.] // Balkan J. Med. Genet. - 2013. - Vol.16, N 2. - P.23-28. doi:10.2478/bjmg-2013-0027.

134. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening/ J.M. Franasiak, E.J. Forman, K.H. Hong [et al.] // Fertility and Sterility. - 2014. - Vol.101, N 3. - P. 656-663. doi:10.1016/j .fertnstert.2013.11.004.

135. Time-lapse imaging reveals delayed development of embryos carrying unbalanced chromosomal translocations / H. Amir, S. Barbash-Hazan, Y. Kalma [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - Vol.36, N 2. - P. 315-324. doi: 10.1007/s10815-018-1361-8.

136. Translocations, inversions and other chromosome rearrangements. // S.J. Morin, J. Eccles, A. Iturriaga [et al.] // Fertil. Steril. - 2017. - Vol.107, N 1. -P.19-26. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.10.013.

137. Type and frequency of chromosome aberrations in 781 couples undergoing intracytoplasmic sperm injection / B. Peschka, J. Leygraaf, K. Van der Ven [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol.14, N 9. - P.2257-2263. doi:10.1093/humrep/14.9.2257.

138. Unexpected structural chromosome rearrangements in prenatal diagnosis / J. Boué, S. Girard, F. Thépot [et al.] // Prenat. Diagn. - 1982. - Vol.2, N 3. - P.163-168. doi:10.1002/pd.1970020304.

139. Validation of array comparative genome hybridization for diagnosis of translocations in preimplantation human embryos / P. Colls, T. Escudero, J. Fischer [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol.24, N 6. - P.621-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.02.006.

140. Vander Borght, M. Fertility and infertility: Definition and epidemiology / M. Vander Borght, C. Wyns // Clin. Biochem. - 2018. - Vol.62. -P.2-10. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012.

141. Visser, J.A. Anti-Mullerian hormone and folliculogenesis / J.A. Visser, A.P.N. Themmen // Mol. Cell. Endocrinol. - 2005. - Vol.234, № 1-2. -P.81-86. doi: 10.1016/j.mce.2004.09.008.

142. Waldenstrom, U. Postponing parenthood to advanced age / U. Waldenstrom // Upsala J. Med. Sci. - 2016. - Vol.121, N 4. - P.235-243. doi: 10.1080/03009734.2016.1201553.

143. Warburton, D. Chromosomal Anomalies and Prenatal Development. An Atlas / D. Warburton, J. Byrne, N. Canki. - Oxford: Oxford University Press, 1991.

144. Wilch, E.S. Historical and Clinical Perspectives on Chromosomal Translocations / E.S. Wilch, C.C. Morton // Adv. Exp. Med. Biol. 2018. -Vol.1044. - P.1-14. doi: 10.1007/978-981-13-0593-1_1.

145. Zorrilla, M. The Genetics of Infertility: Current Status of the Field / M. Zorrilla, A.N. Yatsenko // Curr. Genet. Med. Rep. - 2013. - Vol.1, N 4. 10.1007/s40142-013-0027-1. doi:10.1007/s40142-013-0027-1.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Номер Кариотип носителя транслокации хромосом Кариотип супруга/супруги

1 46,XX,t(1; 16)(p31;q21) 46,XY

2 46,XX,t(2;17)(p21;p13) 46,XY

3 46,XX,t(10;15)(q22;q15) 46,XY

4 46,XX,t(10;18)(q21;q22) 46,XY

5 46,XX,t(2;11)(p13;q21) 46,XY

6 46,XX,t(4;12)(q32;q23) 46,XY

7 46,XX,t(2;16)(q33;q22) 46,XY

8 46,XX,t(3; 14)(q25;q11.2) 46,XY

9 46,XX,t(4;11)(q22;q24) 46,XY

10 46,XX,t(1;2)(q41;p23) 46,XY

11 46,XX,t(3; 16)(p21.2;p13.3) 46,XY

12 4б,ХХ,t(7;13)(p22;q32) 46,XY

13 46,XX,t(13;20)(q32;p12) 46,XY

14 46,XX,t(5;15)(q15;q25) 46,XY

15 46,XX,t(1;22)(q25; 13) 46,XY

1б 46,XX,t(10;13)(q11.2;q14) 46,XY

17 46,XX,t(3;S)(q13;p12) 46,XY

1S 46,XX,t(1;4)(p22;p16) 46,XY

19 46,XX,t(11;22)(q23.3;q11.21) 46,XY

20 46,XX,t(5;7)(q35.2;q11.2) 46,XY

21 46,XX,t(11;22)(q23;q11.2) 46,XY

22 46,XX,t(2;S)(q23;p21) 46,XY

23 46,XX,t(1;8)(p22;q21) 46,XY

24 46,XX,t(2;17)(p11.2;q11.2) 46,XY

25 46,XX,t(4;13)(p16.3;q22.3) 46,XY

26 46,XX,t(1;19)(p13;q13.1) 46,XY

27 46,XX,t(9;11)(q13;q13) 46,XY

28 46,XX,t(6;8)(q12;q11.23) 46,XY

29 46,XX,t(5;14)(p15;q24) 46,XY

30 46,XX,t(9;10)(p24;q22) 46,XY

31 46,XX,t(1;5)(p34;q13) 46,XY

32 46,XY, t(1;2)(q41;q34) 46,XX

33 46,XY, t(2;9)(q11.2;q34) 46,XX

34 46,XY, t(8;18)(q12;p11.2) 46,XX

35 46,XY, t(7;11)(q32;q21) 46,XX

36 46,XY,t(10;21)(q11.2;q21) 46,XX

37 46,XY,t(16;19)(p11.2;p13.1) 46,XX

38 46,XY,t(7;21)(q32;q21) 46,XX

39 46,XY,t(5;11)(p15;q23) 46,XX

40 46,XY,t(16;19)(p11.2;p13.1) 46,XX

41 46,XY,t(1;7)(q42;p22) 46,XX

42 46,XY,t(3;6)(q26.2;q23) 46,XX

43 46,XY,t(11;20)(q21;q13) 46,XX

44 46,XY,t(9;15)(q12;q26) 46,XX

45 46,XY,t(7;11)(q22;q23) 46,XX

4б 46,XY,t(3;S)(p25;q12) 46,XX

47 46,XY,t(3; 13)(p21.2-p21.3;q32) 46,XX

4S 46,XY,t(7;11)(q31.2;p14) 46,XX

49 46,XY,t(1;S)(q42.1;q24.2) 46,XX

50 46,XY,t(6;11)(p21.3;q13) 46,XX

51 46,XY,t(1;4)(q32;p16) 46,XX

52 46,XY,t(7;14)(q21.3;q31.2) 46,XX

53 46,XY, t(3;6)(q25;p21) 46,XX

54 46,XY,t(6;16)(q21;q24) 46,XX

55 46,XY,t(11;22)(q23.3;q11.2) 46,XX

5б 46,XY,t(1;17)(p13;p11.2) 46,XX

57 46,XY,t(4;S)(q31.3;p21.3) 46,XX

5S 46,XY,t(1;20)(p36.1;q13.3) 46,XX

59 46,XY,t(13;14)(q21.2;p11.2) 46,XX

б0 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

б1 45,XX, t(13;14)(q10;q10) 46,XY

б2 45,XX, t(13;14)(q10;q10) 46,XY

б3 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

б4 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

б5 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

бб 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

б7 45,XX,t(14;21)(q10;q10) 46,XY

6S 45,XX,t(14;21)(q10;q10) 46,XY

69 45,XX,t(14;15)(q10;q10) 46,XY

70 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

71 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

72 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

73 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

74 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

46,XY

75 45,XX,t(14;22)(q10;q10)

46,XY

76 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

77 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

78 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

79 45,XX,t(14;21)(q10;q10) 46,XY

80 45,XX,t(13;14)(q10;q10) 46,XY

81 45,XY,t(14;21)(q10;q10) 46,XX

82 45,XY,t(13,14)(q10;q10) 46,XX

83 45,XY,t(13;14)(p11.2;p11.2) 46,XX

84 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

85 45,XY,t(14;15)(q10;q10) 46,XX

86 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

87 45,XY,t(14;22)(q10;q10) 46,XX

88 45,XY,t(14;21)(q10;q10) 46,XX

89 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

90 45,XY,t(14;21)(q10;q10) 46,XX

91 45,XY,t(14;21)(q10;q10) 46,XX

92 45,XY,(15;21)(q10;q10) 46,XX

93 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

94 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

95 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

96 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

97 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

9S 45,XY,t(13;14)(q10;q10) 46,XX

99 45,XY(13;14)(q10;q10) 46,XX

100 45,XY(13;14)(q10;q10) 46,XX