Перинатальные исходы у беременных с тромбофилией при проведении гепаринопрофилактики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Агаркова, Татьяна Анатольевна

• Агаркова, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Агаркова, Татьяна Анатольевна

Оглавление.

Перечень условных обозначений.

Введение.

Глава 1. ТРОМБОФИЛИЯ И БЕРЕМЕННОСТЬ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Осложнения беременности и роль гемостазиологических нарушений в их формировании.

1.2. Тромбофилия: дефиниция, классификация. Факторы тромбогенного риска.

1.3. Гепаринопрофилактика тромботических осложнений при беременности.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинические группы.

2.2. Методы обследования беременных и новорожденных.

2.3. Исследование системы гемостаза.

2.4. Методы статистической обработки.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕРЕМЕННЫХ

С ТРОМБОФИЛИЕЙ.

3.1. Возрастная и социальная характеристика беременных с тромбофилией.

3.2. Гинекологический и акушерский анамнез у беременных групп сравнения.

3.3. Состояние соматического здоровья у беременных в группах сравнения.

3.4. Характеристика тромбофилии у обследуемых беременных.

3.5. Состояние системы гемостаза у наблюдаемых беременных в динамике при проведении гепаринопрофилактики.

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА, ТЕЧЕНИЕ

БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ ПРИ ТРОМБОФИЛИИ.

4.1. Клиническая характеристика течения беременности у пациенток сравниваемых групп.

4.2. Состояние фетоплацентарного комплекса у обследуемых беременных.

4.3. Течение родового акта в группах сравнения.

4.4. Патоморфологическая характеристика последов.

Глава 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ,

РОДИВШИХСЯ У МАТЕРЕЙ С ТРОМБОФИЛИЕЙ.

5.1. Клиническая характеристика раннего неонатального периода у новорожденных.

5.2. Особенности неврологического статуса новорожденных.

5.3. Перинатальные поражения ЦНС у новорожденных и состояние системы гемостаза матерей в течение беременности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перинатальные исходы у беременных с тромбофилией при проведении гепаринопрофилактики»

Снижение перинатальной заболеваемости и смертности является основной целью работы акушерской службы [5, 28, 63]. В основе перинатальных поражений плода в большинстве случаев лежит плацентарная недостаточность [8, 18, 25, 29, 47, 64, 73, 154]. К развитию последней через нарушение маточно-плацентарного кровотока могут приводить тромбофилические состояния матери [54, 68, 98, 126, 128]. Повышенный риск тромбообразования нарушает процесс формирования и дальнейшего функционирования плаценты, что клинически проявляется невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, синдромом внутриутробной задержки развития и гипоксией плода [3, 17, 26, 30, 35, 52, 53, 67, 86, 88, 112, 116, 117].

Последние десятилетия ознаменовались значимыми успехами в понимании молекулярных механизмов тромбозов, что существенно обогатило клиническую практику. Начиная с конца XX века, были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС) и целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация цротромбина, полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ) и ингибитора активатора плазминогена (РА1-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), а также были описаны молекулярные механизмы тромбообразования. Прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботических и тромбоэмболических осложнений [10, 12, 60, 91].

Современные возможности выявления тромбофилических состояний способствуют росту количества пациенток, которым требуется профилактика тромботических осложнений во время беременности. Достижения в области гемостазиологии позволили принципиально с новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности [16, 21, 33, 95].

Имеется большое количество публикаций о высокой эффективности применения препаратов гепарина для предупреждения тромбофилических осложнений у беременных [2, 13, 32, 34, 50, 55, 59, 65, 79, 97, 106, 107, 111, 122, 136, 138, 139]. Однако сообщения о состоянии фетоплацентарного комплекса и новорожденных у пациенток с тромбофилией, наличием факторов тромбогенного риска и влиянии на них гепаринопрофилактики малочисленны [52].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Улучшить перинатальные исходы у беременных с тромбофилией и наличием факторов тромбогенного риска путем рационального применения гепаринопрофилактики.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить клинические особенности течения беременности и родов у пациенток с тромбофилией и наличием факторов тромбогенного риска в зависимости от проведения гепаринопрофилактики и сроков ее начала.

2. Установить роль динамического изучения уровня тромбинемии у беременных группы среднего и высокого тромбогенного риска для отбора пациенток, которым показана гепаринопрофилактика, и для выбора пути введения гепарина.

3. Оценить течение неонатального периода детей, рожденных матерями группы среднего и высокого тромбогенного риска, в зависимости от срока начала гепаринопрофилактики.

4. Определить эффективность применения гепаринопрофилактики, в том числе при использовании трансдермальной формы, у пациенток с высокой вероятностью тромбозов в улучшении перинатальных исходов для матери и плода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией с использованием трансдермальной формы гепарина, показавшая высокую эффективность в улучшении перинатальных исходов (положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ выбора применения гепарина для профилактики тромботических осложнений» по заявке № 2009127201/14(037849) от 05.07.2010 (приоритет от 14.07.2009 г.).

Показано, что гепаринопрофилактика для предупреждения тромбоэмболических осложнений у матерей среднего и высокого тромбогенного риска в третьем триместре, по сравнению с ее отсутствием, снижает частоту возникновения гестоза, а применение гепарина с этапа прегравидарной подготовки и/или ранних сроков беременности улучшает исходы как для матери, так и для плода.

Разработан алгоритм гепаринопрофилактики во время беременности в зависимости от проявлений тромбогенности (по уровню РФМК в плазме крови).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложен эффективный, общедоступный метод гепаринопрофилактики у пациенток с тромбофилией и факторами тромбогенного риска, позволивший снизить частоту гестоза (с 57,7% до 20,0%), аномалий родовой деятельности (с 29,8% до 11,7%) и перинатальных энцефалопатий у новорожденных (с 48,9% до 26,7%).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования используются для проведения прегравидарной подготовки и диспансеризации беременных в «Клинико-диагностическом центре АГМУ», женской консультации «МУЗ Родильный дом № 2» г. Барнаула, а также в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации докладывались:

- на IX городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь - Барнаулу», Барнаул, 17 ноября 2009 г.;

- на I всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения в акушерстве, гинекологии и репродуктологии», Москва, 12-13 февраля 2010 г.

По теме диссертации в центральной и местной печати опубликовано 9 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования материалов кандидатских диссертаций.

Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ выбора применения гепарина для профилактики тромботических осложнений» № 2009127201/14(037849) от 05.07.2010 (приоритет от 14.07.2009 г.), соавторы: Момот А.П., Сердюк Г.В., Фадеева Н.И., Елыкомов В.А.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У пациенток с тромбофилией и носительством факторов тромбогенного риска, по сравнению с женщинами, не имеющими таковых, во время беременности достоверно чаще развиваются угроза прерывания и гестоз, роды осложняются аномалиями родовых сил, а новорожденные чаще имеют перинатальные энцефалопатии.

2. Проведение гепаринопрофилактики пациенткам среднего и высокого тромбогенного риска с этапа прегравидарной подготовки и/или ранних сроков беременности предупреждает формирование первичной плацентарной недостаточности, что не только снижает частоту осложнений беременности гестом, но и улучшает состояние новорожденных за счет уменьшения частоты перинатальных поражений ЦНС.

3. В целях тромбопрофилактики у беременных с тромбофилией и носительством факторов тромбогенного риска возможно использование трансдермальных форм гепарина, которые эффективны при сравнительно низком уровне тромбинемии.

10 I

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Агаркова, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Течение беременности у пациенток с тромбофилией и\или наличием факторов тромбогенного риска, не получавших гепаринопрофилактику, по сравнению с пациентками, получавшими таковую и женщинами контрольной группы, в два раза чаще осложнялось угрозой преждевременных родов и гестозом.

2. Роды у пациенток с тромбофилией и\или наличием факторов тромбогенного риска, не получавших гепаринопрофилактику, в 2,3 раза чаще осложнялись аномалиями родовой деятельности по сравнению с роженицами контрольной группы.

3. Измерение уровня тромбинемии по данным РФМК у беременных с тромбофилией и/или факторами тромбогенного риска может быть использовано для отбора пациенток, нуждающихся в гепаринопрофилактике, выбора пути введения препаратов гепарина и оценки эффективности лечения.

4. Перинатальные энцефалопатии встречались у детей, рожденных матерями с высокой склонностью к тромбозам, получавшими гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, в 1,7 раза реже по сравнению с таковыми у матерей, которым она не проводилась или начиналась в поздние сроки.

5. Применение гепаринопрофилактики у матерей среднего и высокого тромбогенного риска с ранних сроков беременности на 66% снижает частоту возникновения гестоза и на 50% вероятность развития перинатальных энцефалопатий у детей.

6. В сравнительных исследованиях выявлена эффективность транскутанного пути введения гепарина у беременных с тромбофилией и/или факторами тромбогенного риска в улучшении перинатальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным с тромбофилией и носительством факторов тромбогенного риска показано проведение гепаринопрофилактики, начиная с ранних сроков.

2. Пациенткам с врожденными факторами тромбогенного риска и клиническими их проявлениями в виде тромбозов в индивидуальном анамнезе и привычной потери беременности необходимо планировать беременность с обязательным проведением прегравидарной подготовки, предусматривающей использование трансдермальной (как вариант оральной - Сулодексид) или инъекционной форм гепарина.

3. Применение препаратов гепарина у беременных необходимо осуществлять в динамике при лабораторном контроле системы, гемостаза. Оценка уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме крови, как показателя интенсивности тромбинемии, определяет время начала и способ проведения гепаринопрофилактики.

4. При применении трансдермальной формы гепарина необходимо придерживаться схемы использования препарата для достижения максимального эффекта. Препарат, содержащий гепарин, наносится на кожу полоской длиной около 5 см в область подколенных ямок два - три раза в день до уменьшения степени тромбинемии. При выраженном уровне тромбинемии (РФМК свыше 17,0 мг/100 мл) пациентки должны переводиться на инъекционные формы гепарина.

5. Диспансерное наблюдение за беременными с тромбофилией и факторами тромбогенного риска с клиническими проявлениями должно проводиться с участием гематолога (гемостазиолога).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Агаркова, Татьяна Анатольевна, 2011 год

1. Отечественная литература:

2. A.c. 1371219, 1987. СССР. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови / В.А. Елыкомов,

3. A.П. Момот // Официальный бюллетень государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР: открытия, изобретения. М., 1988.-№4.-С. 250.

4. Агаркова, Л.А. Сосудистые осложнения в акушерской практике и перспективы применения гликозаминогликана сулодексида в их лечении и профилактике / Л.А. Агаркова, A.B. Холопов, H.A. Габитова, Г.Б. Дикке // Сиб. мед. журнал. 2008. - № 5. - с. 74-77.

5. Айламазян, Э.К. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, H.H. Петрищев // Акушерство и гинекология. 2007. - № 5. - С.38-42.

6. Айламазян, Э.К. Тромбофилия как фактор риска акушерской патологии / Э.К. Айламазян, В.М. Баранов, М.К. Зайнулина и др. // Врач. -2008.-№ 10.-С. 97-101.

7. Акушерство: нац. рук. / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова,

8. B.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 1200 с.

9. Антитромботические средства при беременности: рекомендации амер. коллегии торакальных врачей // Клинич. фармакология и терапия. 2005. -Т. 14, №5.-С. 15-19.

10. Баймурадова, С.М. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / С.М. Баймурадова и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. - С. 21-27.

11. Барашнев, Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. М.: Триада-х, 2001.-639 с.

12. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот М: Ньюдиамед-АО, 2001. - 296 с.

13. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган — М.: Ньюдиамед, 2000. — 148 с.

14. Баркаган, З.С. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов /З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.П. Момот, А.Н. Шилова // Клин, фармакология и терапия, 2002. -№ 1. С. 78-83.

15. Баркаган, З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З.С. Баркаган // Консилиум. 2000. - № 6. - С. 61-65.

16. Безнощенко, Г.Б. Антитромботическая профилактика и терапия при беременности / Г.Б. Безнощенко // Омский науч. вестн. 2005. — № 1. - С. 22-26.

17. Бельницкая, О. А. Поэтапное лечение гормональных и гемостазиологических нарушений у пациенток с привычным невынашиванием беременности ранних сроков: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.А. Бельницкая. Барнаул, 2005. - 23 с.

18. Бицадзе, В.О. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / В.О.Бицадзе, А.Д. Макацария // Рус. мед. журнал. -2000. Т. 8, № 18. - С. 772-777.

19. Бицадзе, В.О. Принципы диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: дис. д-ра мед. наук / В.О. Бицадзе. М., 2003. - 268 с.

20. Блинецкая, C.JI. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / C.JI. Блинецкая. М., 2009. - 25 с.

21. Гармашева, H.JI. Введение в перинатальную медицину / H.J1. Гармашева, Н.Н. Константинова М.: Медицина, 1998. - 295 с.

22. Гланс, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланс. М.: Практика, 1999. - 449 с.

23. ГОСТ Р 7.0.5.-2008. «Библиографическая ссылка»: общие требования и правила составления.Введение 2009 01-01.Электронный ресурс.- М.: Стандартинформ, 2008. 19 с. - Режим доступа: http:protect. gost.ru/document. aspx. control=7&zid=173511.

24. Доброхотова, Ю.Э. Вопросы патогенеза и терапии тромбофилических состояний у беременных с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности / Ю.Э. Доброхотова, А.Д. Ли, Э.М. Джобава//Гинекология. 2006.- Т. 8, № 3. - С. 16-23.

25. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности: (обзор литературы) / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, Т.Б. Очан, Л.З Файзуллин, Э.М. Джобава // Пробл. репродукции. -2006.-Т. 12, №2.-С. 79-84.

26. Жижин, К.С. Медицинская статистика: учеб. пособие. / К.С.

27. Жижин. Ростов н/Дону: Феникс, 2007. - 160 с.

28. Зайнуллин, И.А. Молекулярная генетика тромбофилий при поздних гестозах / И.А. Зайнуллин, В.А. Кулавский, А.Г. Зайнуллина, Э.К. Хуснутдинова // Мед. генетика. 2007. - Т. 6, № 7. - С. 12-17.

29. Иванова, H.A. Хроническая внутриутробная гипоксия и перинатальное поражение ЦНС у новорожденных / H.A. Иванова, Е.Г. Гуменюк // Материалы VII-го Рос. форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 569570.

30. Камилова, И.М. Значение оценки течения беременности и родов в улучшении перинатальных исходов / И.М. Камилова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2006. - № 4. - С. 14-15.

31. Кулаков, В.И. Руководство по амбулаторно-поликлиннической помощи в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 1056 с.

32. Макаров, О.В. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии / О.В. Макаров и др. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 4. - С. 7-9.

33. Макацария, А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О.Бицадзе, Д.Х. Хизроева и др. // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, № 17 (Мать и дитя).-С. 1130-1138.

34. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе М.: «Триада-Х», 2003.-904 с.

35. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе М.: «РУССО», 2001. - 704 с.

36. Мальцева, Л.И. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики тяжелого течения и осложнений гестоза / Л.И.Мальцева, P.C. Замалеева, Д.М. Никогосян, Н.А.Черепанова // Гинекология. 2005. - Т. 7, № 2.-С. 88-89.

37. Матвеева, Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией: дис. . канд мед наук / Т.Е. Матвеева М., 2002. - 131 с.

38. Матвеева, Т.Е. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе / Т.Е. Матвеева, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова и др. // Акушерство и гинекология. -2003.-№4. -С. 26-30.

39. Медведев, М.В. Основы допплерометрии в акушерстве: практ. пособие для врачей / М.В. Медведев М.: Реал тайм, 2007. - 72 с.

40. Медведев, M.B. Пренатальная эхография: дифференциальный диагноз и прогноз. — М.: Реал тайм, 2009. 384 с.

41. Мисайлова, Н.Ю. Профилактика гестоза у беременных высокого тромботического риска / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Материалы IV-го съезда акушеров-гинекологов России М., 2008. - С. 165-166.

42. Мозговая, Е.В. Эффективность сулодексида в комплексной терапии и профилактике гестоза у беременных с сахарным диабетом типа 1 / Е.В. Мозговая, J1.B. Печерина // Фарматека. 2006. - № 3. - С. 128-133.

43. Момот, А.П. Невынашивание беременности и генетически обусловленные тромбофилии / А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Е.Е. Григорьева и др. // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология» 2009. - № 6. - С.379-384.

44. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

45. Мурашко, A.B. Заболевания вен и беременность / А.В.Мурашко // Гинекология. 2005. - Т. 7, № 5/6. - С. 316-318.

46. Мурашко, A.B. Тромбофилические отклонения у беременных, страдающих хронической венозной недостаточностью / A.B. Мурашко, A.B. Елизарова, A.C. Очан //Акушерство и гинекология. 2001. - № 4. - С. 38-42.

47. О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях: приказ МЗ РФ № 50 от 10.02.2003. Электронный ресурс. Режим доступа: URL http://www.kodeks.ru/noframe/aids?d&nd=901853153&nh=l (дата обращения 25.01.2010.)

48. Пальчик, А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорождённых: рук. для врачей / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов СПб.: Изд-во «Питер», 2000. - 224 с.

49. Парейшвили, В.В. Фетоплацентарная система у женщин с гестозом / В.В. Парейшвили, М.А. Еремина, H.A. Кораблина // Материалы 111-го регион, науч. форума «Мать и дитя» Саратов, 2009. - С. 208-209.

50. Передеряева, Е. Ведение беременности и родов у больных с метаболическим синдромом и тромбофилией / Е. Передеряева, Т. Пшеничникова, С. Баймурадова, А. Мацакария // Врач. 2006. - № 14. - С. 4547.

51. Пересада, O.A. Применение надропарина кальция (Фраксипарина) для профилактики тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии / O.A. Пересада, Н.В. Морзовик // Рецепт. 2005. - № 3. - С. 4651.

52. Петрейков, Е. Предгравидарная подготовка пациентов с синдромом потери плода вследствие гипергомоцистеинемии и тромбофилии / Е. Петрейков // Врач. 2008. - № 2. - С. 52-54.

53. Пшеничникова, Е.Б. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии у женщин с метаболическим синдромом / Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 2006. - № 4. -С. 15-19.

54. Пюрбеева, E.H. Некоторые вопросы тромбофилии при плацентарной недостаточности в практике семейного врача / E.H. Пюрбеева,

55. М.С. Зайнулина // Новые СПб. Врачебные Ведомости. 2007. - № 1. - С. 5153.

56. Рапильбекова, Г.К. Состояние системы гемостаза у пациенток с синдромом потери плода при тромбофилии в динамике берменности / Г.К. Рапильбекова, Н.М. Мамедалиева, М. 3. Исраилова // Акушерство и гинекология. 2008. - № 1. - С. 19-23.

57. Репина, М.А. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность: методические рекомендации / М.А. Репина, Г.Ф. Сумская, E.H. Лапина. СПб.: Изд.-во Н-Л, 2008. - 40 с.

58. Ройтман, Е.В. Антитромботические средства местного применения / Е.В. Ройтман // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 106107.

59. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / B.C. Савельев, Е.И. Чазов, E.H. Гусев и др. // Флебология. 2010. - Т. 4, № 1. - С. 2-37.

60. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 3. / под общ. ред. А.И. Воробьева. изд. 3-е, прераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2005. - 416 с.

61. Рыбин, М.В. Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика: автореф. дис. доктора мед. наук / М.В.Рыбин. М., 2007. - 44 с.

62. Савельева, Г.М. Акушерство: учеб. / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, Л.Г. Сичинава-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 656 с.

63. Савельева, Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Достижения и перспективы / Г.М. Савельева. // Акушерство и гинекология. -2005.-№3.-С. 3-7.

64. Саютина, С.Б. Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных. Факторы риска, особенности клинич. течения, дифференцир. Лечение.: дис. . канд. мед. наук / С.Б. Саютина. Иркутск, 2001. - 175 с.

65. Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность / Серов В.Н. // Трудный пациент. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 18-19.

66. Серов, В.Н. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога. (Клиническое значение, диагностика, тактика, методы терапии): метод, рек. / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, В.Г. Стуров, А.Н. Дробинская Новосибирск: ИД Сова, 2007. - 88 с.

67. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.

68. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков М.: Триада-Х., 2004. - С. 46.

69. Сидорова, И.С. Методы исследования при беременности и в родах /И.С. Сидорова, И.О. Макаров. — М.: «Медпресс-информ», 2005. 126с.

70. Сидорова, И.С. Фетоплацентарная недостаточность: (клинико-диагностические аспекты) / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М., 2000. - 127 с.

71. Сидорова, И.С. Физиология и патология родовой деятельности / И.С. Сидорова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. -240 с.

72. Скороходова, Т.Г. Нормы лабораторных тестов при физиологической беременности Электронный ресурс. / Т.Г. Скороходова, Т.И. Удовицина, C.B. Матушкина, C.B. Фадеев. М. - Режим доступа: http://www.msmg.ra/php/content.php?id=817 (дата обращения 08.05.2010.)

73. Степанова, A.A. Современные подходы к ведению беременных с тромбофилиями: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Степанова Омск: Омская гос. мед. академия, 2009. - 21 с.

74. Управление качеством клинических лабораторных исследований / под ред. В.В. Меньшикова. М., 2000. - С. 104-109.

75. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств: (формулярная система): офиц. текст. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2008. - Вып. VI. - 1000 с.

76. Харкевич, О.Н. Современные технологии диагностики, профилактики и лечения массивных тромбоэмболических осложнений у беременных / О.Н., Харкевич, И.В. Курлович // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России М., 2008. - С. 271-272.

77. Чернуха, Е.А. Родовой блок / Е.А. Чернуха. 3-е.изд., перераб. и доп. - М.: Триада-Х, 2005. - 712 с.

78. Шабалов, Н.П. Основы перинатологии: учеб. для вузов / Н.П. Шабалов, Ю.В. Цвелев 3-е изд., переработ, и доп. - М: МЕДпресс-информ, 2004. - 640 с.

79. Шаманова, М.Б. Роль мутаций в генах F И, FV, MTHFR у пациенток с привычным невынашиванием / М.Б. Шаманова, И.К. Гоголевская,

80. Е.Г. Лебедева, М.А. Курцер // Проблемы репродукции. 2009. - Т. 15, № 1. -С. 104-108.

81. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Триада - X, 2007. -816 с.

82. Шилов, A.M. Профилактика «венозного тромбоэмболизма» низкомолекулярными гепаринами: место Фрагмина / А.М.Шилов // Рус. мед. журнал. 2005. - Т. 13, № 7. - С. 440-444.1. Иностранная литература:

83. Alonso, A. Acquired and inheirated trombophilia in women with unexplained fetal losses / Soto I., Urgelles M.F. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. -Vol. 187. - P.1337-1342.

84. Ament, L. Factor V Leiden: a review of the literature / L. Ament. // J. Perinat. Neonatal Nurs. 2003.-V. 17, № 3. - P. 190-195.

85. Arkel, Y.S. Thrombophilia and pregnancy: review of the literature and some original data / Y.S. Arkel, D.H. Ku // Clin. Appl. Thromb Hemost 2001. -Vol. 7.-N4.-P. 259-268.

86. Baksu, A. Plasma Homocysteine in Late Pregnancies Complicated with Preeclampsia and in Newborns / A. Baksu, M. Taskin, B. Baksu, A. Uluocak // Am. J. Perinatol. 2006. - Vol. 23. - N 1. - P. 31-36.

87. Behjati, R Thrombophilic mutations in Iranian patients with infertility and recurrent spontaneous abortion / R. Behjati, M.H. Modarressi, M. Jeddi-Tehrani et al. // Ann. Hematol. 2006. - Vol. 85. - P. 268-271.

88. Bick, R.L. Hematological complication in obstetrics, pregnancy, and gynecology / R.L. Bick, E.P. Frenkel, W.F. Backer, R. Sarode // UK Cambridge University press. 2006. - P. 607.

89. Bloomenthal, D. Obstetric inmplications of the factor V leiden mutation: a review / D. Bloomenthal, M.F. Delisle, F. Tessier, P. Tsang // Am. J. Perinatol. 2002. - Vol. 19, N 1. - P. 3747.

90. Boianovski, B. Frequency of antiphospholipid antibodies and Leiden mutation of hemostasis Factor V in unexplained recurrent fetal and embryo loss / B. Boianovski, M. Ruseva, V. Ganev V., et at // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2001. - Vol. 40, N3.-P. 11-14.

91. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss / B. Brenner // Seminars in Thrombosis Haemost. 2003.-Vol. 29, N 2. - P. 165-170.

92. Brenner, B. Homeostasis in normal pregnancy / B. Brenner, A. Aharon, N. Lanir // Thrombosis research.: symposium on Women's Health issues in Thrombus and Hemost. Budapest, 2005. - P. 6-10.

93. Carp, H. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive reccurent miscarriages and hereditary thrombophilia. / H. Carp, M. Dolitzky, A. Inbal // J. Thrombus. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 433-438.

94. Carp, H.J. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss / H.J. Carp // Obstetric. Gynecology Clin. North. Am. 2006. - Vol. 33, N 3. - P. 429-442.

95. Consultative Homeostasis and Thrombosis: edited by. / C.S. Kithens, B.M. Alving, C.M. Kessler // J. Heit. Thrombophilia Clinical and Laboratory Assessment and Management 2007. - N 2. - P. 213-244.

96. Coppens, M. Outcome of the subsequent pregnancy after a first loss in women with the factor V Leiden or prothrombin 2021 OA mutations / M. Coppens, N. Folkeringa, M.J. Teune // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5. - P. 1444-8.

97. Cris, J.C. Low molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss a constitutional thrombophilic disorders / J.C. Cris, E. Mercier, I. Quere // Blood. 2004. - Vol. 103. - P. 3695-3699.

98. Cuadrado, M.J. Antiphospholipid syndrome / MJ. Cuadrado, C. Lopez-Pedrera // Clin Exp Med. 2003. - Vol. 3, N 3. - P. 129-139.

99. De Stefano, V. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications / V. De Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni, G. Leone // Hematological. 2002. - Vol. 87, N 10. - P. 1095-1108.

100. Evelyne, R. Thrombophilic disordes and fetal loss: a meta-analysis / R. Evelyne, S. Kahn, M. David, I. Shrier // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 901-908.

101. Facchinetti, F. Thrombophilic mutations are a main risk factor for placenta abruption. / F. Facchinetti, L. Marozio, E. Grandone // Hematological. -2003.-Vol. 88.-P. 785-788.

102. Gallus, A.S. Management options for thrombophilias / A.S. Gallus // Semin. Thromb. Hemost. — 2005. — № 31 — P. 118—126.

103. Genievskaya, M. Low molecular weight heparin (Fraxi-parine) as long-term single agent therapy in pregnant with antifospfolipid syndrome. Genievskaya M., Makatsaria A // XVI-th Congress on thrombus, and hemostats: Aster.-Porto, 2000. P. 161.

104. Gerhardt, A. Effect of homeostatic risk factors on the individual probability of thrombosis during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt, R.E. Scharf, R.B. Zotz. // Thrombus Haemost. 2003. - Vol. 90. - P. 77-85.

105. Grandone, E. Lower birth-weight in neonates of mothers carrying factor V (G1691A) and factor II (A20210) mutations / E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo // Hematological. 2002. - Vol. 87, N 2. - P. 177-181.

106. Grandone, E. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications / E. Grandone, M. Margaglione // Best Practice & Research Clin. Hematology. 2003. - Vol. 16, N. 2. - P. 321-332.

107. Greer, I.A. Low-molecular-weight heparins for thrombo-prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review ofsafety and efficacy / I.A. Greer, C. Nelson-Pierce // Blood. 2005. Vol. 106, N2. -P. 401-407.

108. Greer, I.A. Thrombophilia: implications for pregnancy outcome / I.A. Greer / Thrombus Res. 2003. - Vol. 109, N 2-3. - P.73-81.

109. Hira, B. Absence of factor V Lei den, thrombomodulin and prothrombin gene variants in black South African women with preeclampsia and eclampsia. / B. Hira, R.J. Pegoraro, L. Rom et al // Brit. J. Obstetric. Gynecology. -2003.-Vol.110. -p.327-328.

110. Hohlagschwandtner, M. Combined thrombophilic polymorphisms in women with idiopathic recurrent miscarriage. / M. Hohlagschwandtner, G. Untried, G. Heinze // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79. - P. 1141-1148.

111. Ivanovic, Z. Role of gene polymorphism in development of thromboses. / Z. Ivanovic. // Spry. Arh. Celok. Lek. 2006. - Vol. 134, N 1. - P. 6471.

112. Kujovich, Jody L. Thrombophilia and pregnancy complications. / Jody L. Kujovich // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191. - P. 412-424.

113. Kupferminc, M. Thrombophilia and pregnancy. / M. Kupferminc // Curry Pharm. Des. 2005. - Vol. 11, N 6. - P. 735-748.

114. Kupferminc, M.J. Mid-trimester severe intrauterine growth restriction is associated with a high prevalence of thrombophilia / M.J. Kupferminc, A. Many, A. Bar-Am et al // Brit. J. Obstet. Gynecol. 2002. -Vol. 109. - P. 1373-1376.

115. Kutteh, W.H. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss / W.H. Kutteh, D.A. Triplett // Semin. Reprod. Med. 2006. - Vol. 24. - P. 54-66.

116. Laurent, P. Low molecular weight heparins: a guide to their optimum use in pregnancy. / P. Laurent, G.V. Dussarat, J. Banal. // Drugs. 2002. - Vol. 62. - P. 463-77.

117. Lindqvist, P. Low molecular weight heparins for repeated pregnancy loss — is based on solid evidence. / P. Lindqvist, J. Merlo // Throm. Haemost. — 2005.-Vol. 3.-P. 221-223.

118. Lockwood, C.J. Inherited thrombophilias in pregnant patients: detection and treatment paradigm. / С.J. Lockwood // Obstetrics and Gynecology. -2002.-Vol. 99.-P. 333-341.

119. Louise-Wilkins, M.D. Наследственная тромбофилия и отрицательные исходы беременности: AW Boston, Mass., USA (April 2003.) / M.D. Louise-Wilkins // OBG management. 2003. - Vol. 15, N 4. - P. 324-328.

120. Many, A. Third-trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with inherited Thrombophilia / A. Many, R. Elad, Y. Yaron // Obstet. Gynecology. 2002. - Vol. 99. - P. 684-687.

121. Middeldorp S. Pregnancy failure and heritable Thrombophilia / S. Middleboro // Semin. Hematology. 2007. - Vol. 44, N 2. - P. 93-97.

122. Miesbach W., Scharrer I. The antiphospholipid syndrome / Ditch. Med. Wochenschr. 2004. - Vol. 129, N 47. - P. 2547-2552.

123. Mousa, H.A. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? / H.A. Mousa, Z. Alfirevic // Hum Reprod. -2000.-Vol. 15. —P. 1830-183.

124. Nicolaides, A.N. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (Guidelines according to scientific evidence) / A.N. Nicolaides, J. Fareed, A.K. Kakkar / Int. Angiol. 2006. -Vol. 25.-P. 101-161.

125. Nishiguchi, T. Aiitiphospholipid syndrome: characteristics and obstetrical management / T. Nishiguchi, T. Kobayashi // Curer. Drag Targets. -2005. Vol. 6, N 5. - P. 593-605.

126. Pihusch, R. Trombophilic gene mutations and reccurent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester / R. Pihusch, T. Buchholz, P. Lohse et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 46. - P. 124131.

127. Practical homeostasis and thrombosis. / D. O'Shaughnessy, M. Makris M., D. Lillicrap // Blackwell Publishing Ltd. 2005. - N 5. - P. 224.

128. Prochazka, M. Factor V Leiden in pregnancies complicated by placental abruption / M. Prochazka, C. Happach, K. Marsal et al. // Brit. J. Obstet. Gynec. 2003. - Vol. 110. - P. 462-466.

129. Rai, R. Thrombophilia and adverse pregnancy jutcome / R. Rai, L. Regan // Review. Semin. Reproduce. Med. 2000. - Vol. 18. - P. 369-377.

130. Raschke, R. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in comparative studies with low-molecular-weight heparin. / R. Raschke, J. Hirsh, J. Guidry // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 138. - P. 720-723.

131. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / E. Rey, S.R. Kahn, M. Daviv, J. Shrier // The Lancet 2003. - Vol. 361. - P. 901-908.

132. Reznickoff-Etievan, M.F. Factor V Lei den mutation can be associated with first as well as second-trimester recurrent pregnancy loss / M.F. Reznickoff-Etievan//B JOG. 2001.-Vol. 108.-P. 1215-1254.

133. Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorne / Br. J. Hematology. 2006. - Vol. 132. - P. 171196.

134. Rodger, M.A. The management of thrombophilia during pregnancy: a Canadian survey / M.A. Rodger, M. Carrier, E. Keely // J. Obstet. Gynaecol. Can. -2002. Vol. 24. - N 12. - P. 946-952.

135. Samama, C.M. Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines / C.M. Samama, P. Albaladejo, D. Benhamou et al. // Europ. J. of Anesthesiology. 2006. -N 23. - P. 95-116.

136. Sarig, G. Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and associated with late pregnancy wastage / G, Sarig, J.S. Younis, R. Hoffman. // Fertile. Sterile. 2002. - Vol. 77. - P. 342-347.

137. Schinzel, H. Prevention of thromboembolism with low molecular weight heparin (Dalteparin-Na) in risk pregnancy. / H. Schinzel, F. Bahlmann, D. Peetz // Med Klin. (Munich). 2002. - Vol. 97, N 4. - P. 193-203.

138. Schlembach, D. Association of maternal and/or fetal factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation with HELLP-syndrome and intrauterine growth restriction. / D. Schlembach, E. Beinder, J. Zingsem // Clin. Sci. (Lond) 2003. -Vol. 105.-P. 279-285.

139. Sotiriadis, A. Combined thrombophilic mutations in women with unexplained recurrent miscarriage / A. Sotiriadis, G. Vartholomatos, M. Pavlou // J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 57, N 2. - P. 133-141.

140. Tan, J.Y. Thrombophilia in pregnancy / J.Y. Tan // Ann. Acad. Med. Singapore, 2002. - Vol.31, N 3. - P. 328-334.

141. Untried, G. The C6667T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic reccurent miscarriages. / G. Untried, A. Griesmacher, W. Weismuller et al. // Obstetric. .Gynecol. 2002. -Vol. 99.-P. 614-619.

142. Verspyck, E. Thrombophilias and vascular placental pathology. A survey of the literature / E. Verspyck, L. Marpeau // Rev. Med. Int. 2005. - Vol. 26 (2). - P. 103-108.

143. Villarreal, C. Congenital thrombophilia associated to obstetric complications // C. Villarreal, G. Garcia-Aguirre, C. Hernandez // J. Thromb. Thrombolysis. 2002. - Vol. 14. -N 2. - P. 163-169.

144. Volpe, J J. Neurology of the Newborn. / J.J. Volpe. // Saunders. 2001. -N5.-P. 92.

145. Vucic, N. Therapy and prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in gynecology and obstetrics / N. Vucic, K. Cala, I. Rancic, R. Pticar // Act Med Croatia. 2003. - Vol. 57, N 2. - P. 123-30.

146. Walken, D. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? / D. Walken // Throm. Haemost. 2005. - Vol. 3, N 4. - P. 778-779.

147. Wilson, M. Molecular epidemiology of preeclampsia / M. Wilson, T. Goodwin, V. Pan // Obstet. Gynecol. Surv. 2002. - Vol. 58, N 1. - P. 39-66.

148. Yamada, H. Recurrent pregnancy loss; etiology of thrombophilia / H. Yamada, E.H. Kato, G. Kobashi, et aL // Seminar Thrombus Hemostas. 2001. -Vol. 27,N2.-P. 121-129.

149. Younis, J.S. Gestational vascular complications // J.S. Younis, A. Samueloff// Best Practice & Research Clin. Hematology. 2003. - Vol. 16. - N. 2 -P. 332-338.

150. Zotz, R.B. Prediction, prevention and treatment of venous thromboembolic disease in pregnancy / R.B. Zotz, A.R. Gerhardt, R.E. Scharf // Semin Thromb Hemost. 2003. - Vol. 29, N 2 - P. 143-154.