Переносимость квантово-топологических атомных и связевых дескрипторов в ряду замещенных гидропиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Рыкунов, Алексей Александрович

• Рыкунов, Алексей Александрович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рыкунов, Алексей Александрович

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Методы получения данных о распределении электронной плотности в веществе

1.2 Мультипольная модель и связанные с ней модели переносимости характеристик теристик электронной плотности

1.2.1 Мультипольное разложение электронной плотности

1.2.2 Моделирование кристаллов с помощью экспериментально полученных мульти-польных параметров

1.2.3 Моделирование кристаллов с помощью теоретически рассчитанных мульти-польных параметров

1.3 Модели переносимости характеристик связывания, основанные на неэмпирических методах квантовой химии

1.3.1 Концепция инвариомов

1.3.2 Модель переносимых атомных эквивалентов

1.3.3 Модели переносимости характеристик атомов и связей, основанные на квантово-топологической теории молекулярной и кристаллической структуры

1.4 Соединения Биджинелли и их свойства

1.5 Основные задачи диссертационной работы

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 5-Ацетил-6-метил-4-этил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тион

2.2 5-Ацетил-4,6-диметил-3,4-дигидро-1Я-пиримидин-2-он

2.3 Этил 4,6-диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат

2.4 Обсуждение атомной структуры исследованных кристаллов

Глава 3. Переносимость квантово-топологических дескрипторов при конформациионных переходах

3.1 Неопределенности квантово-топологических дескрипторов, связанные с различными используемыми теоретическими приближениями

3.2 Варьирование величин квантово-топологических дескрипторов при конформаци-онных переходах

3.3 Предсказание электронных характеристик производных гидропиримидинового ряда на основе экспериментальных и теоретических квантово-топологических дескрипторов

Глава 4. От молекулы в газовой фазе к молекуле в кристалле

4.1 Изменение квантово-топологических дескрипторов в ряду «мономер — димер -тетрамер -кристалл»

4.2 Континуальный учет среды

Глава 5. Стерический вклад в полную энергию и его связь с квантово-топологическими дескрипторами

Основные результаты диссертационной работы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Переносимость квантово-топологических атомных и связевых дескрипторов в ряду замещенных гидропиримидинов»

Комбинированное экспериментально-теоретическое исследование распределения электронной плотности и определяемых ею свойств молекулярных систем, кластеров и кристаллов является одним из важных современных инструментов решения задач физической химии. Возникнув около 30-ти лет назад, этот подход быстро занял одно из ведущих мест в арсенале химических методов. Электронная плотность - фундаментальная характеристика химических веществ, которая определяет большинство их свойств, подчиняется законам квантовой механики, имеет ясный физический смысл и доступна (косвенному) измерению при помощи прецизионных рентгенодифракционных методов. Поэтому такой поход, с одной стороны, позволяет приблизиться к более глубокому физически обоснованному пониманию структурной обусловленности свойств веществ на уровне электронной структуры, а с другой - усовершенствовать существующие модельные представления для более корректного описания и предсказания свойств новых соединений. Это важно для всех направлений химии, ставящих целью получение новых функциональных материалов. Однако применение для прогностических целей информации, оперирующей характеристиками электронной плотности (ЭП), сдерживается отсутствием соответствующих «рабочих» методик. Это особенно актуально в случае биологически активных, конформационно нежестких соединений. Важным моментом их поиска зачастую является выявление структурных элементов, электронные характеристики которых переносимы для различных конформеров одного соединения, а также при изменении исходной молекулы путем введения новых, или модификации имеющихся заместителей.

Перспективной основой для развития прогностических методов представляется квантово-топологическая теория (КТТ) молекулярной и кристаллической структуры, оперирующая электронными плотностями, полученными как из рентгенодифракционного эксперимента, так и из расчёта. Каждая топологическая особенность электронной плотности (максимум, минимум или седловая точка) связана с соответствующей точкой в пространстве, называемой критической точкой, в которой первая производная электронной плотности равна нулю. При анализе строения молекулярных систем рассматривают такие критические точки, имеющие три ненулевых собственных значения матрицы Гессе электронной плотности. Характеристикой связи в КТТ является седловая точка второго порядка, характеризующаяся одним положительным и двумя отрицательными собственными значениями матрицы Гессе. Эта точка лежит между парами атомов, считающихся связанными (соединенными линиями связи), и называется критической точкой связи.

Так как электронная плотность имеет локальный максимум в любой плоскости, содержащей ядро, последнее действует как глобальный аттрактор векторного поля градиента электронной плотности. Критическая точка в положении ядер отражает свойство точечного аттрактора векторного поля градиента электронной плотности: существует открытая окрестность аттрактора В, которая инвариантна потоку градиента ЭП, так что любая траектория, начинающаяся в В, заканчивается в точке аттрактора. Наибольшая окрестность, удовлетворяющая этим условиям, называется бассейном аттрактора. Свободный или связанный атом определяются как объединение аттрактора и связанного с ним бассейна. Атом также может быть определен в терминах его границ. Бассейн отдельного ядерного аттрактора в изолированном атоме охватывает полное трехмерное пространство i?3. Для атома в молекуле атомный бассейн есть открытое подмножество R3. Он отделен от бассейнов соседних атомов межатомными поверхностями. Существование межатомной поверхности Sab означает присутствие критической точки связи между соседними ядрами А и В. Траектории, заканчивающиеся в критической точке связи, определяют межатомную поверхность Sab- Таким образом, в КТТ атомы рассматривают как фрагменты молекулы/кристалла, разделенные поверхностями Sab и характеризующиеся нулевым потоком градиента электронной плотности через последние.

Представляет значительный практический интерес разработать в рамках КТТ методики, которые позволили бы предсказывать электронные характеристики конформационно нежестких соединений. Разработку такого рода методик можно представить как двухшаговый процесс. Все квантово-топологические характеристики свойств (дескрипторы) систем определяются с той или иной точностью. Поэтому на первом шаге необходимо установить, в каких пределах КТТ-дескрипторы можно рассматривать как переносимые величины для разных конформеров одной молекулы, при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера и при варьировании химического окружения в соединениях, обладающих высокой структурной гибкостью. Это позволит выделить переносимые дескрипторы, определяемые по электронной плотности. На втором шаге выбранные дескрипторы можно использовать для прогнозирования реакционных свойств новых соединений.

В качестве объектов подобного исследования представляют интерес производные гидропиримидинового ряда. Соединения этого класса, во-первых, проявляют высокую структурную гибкость, как за счет изменения конформаций боковых заместителей, так и гетероциклического кольца. Во-вторых, эти соединения имеют широкий спектр биологической активности - антибактериальной, антивирусной, антигипертензивной и противоопухолевой. Биологическая активность той или иной структуры в значительной степени определяется ее химическими свойствами, т.е., особенностями распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик, поэтому исследование этих особенностей является первым шагом на пути исследования биологической активности.

Цель настоящей работы — разработка в рамках квантово-топологической теории молекулярной и кристаллической структуры метода, позволяющего использовать дескрипторы, основанные на электронных характеристиках атомов и связей, которые описывают реакционную способность молекул и их пространственную организацию в молекулярных кластерах и кристаллах, для предсказания химических свойств этих систем, а также применение этого подхода к производным гидропиримидинового ряда на основе экспериментальной и теоретической электронных плотностей. В работе поставлены и решены следующие задачи:

• Впервые с помощью низкотемпературного прецизионного рентгенодифракционного эксперимента и неэмпирических расчетов высокого уровня проведен анализ особенностей распределения электронной плотности в новых соединениях гидропиримидинового ряда, потенциально обладающих высокой биологической активностью.

• На примере замещенных гидропиримидинов впервые проведена количественная оценка точности определения зависящих от электронной плотности дескрипторов, получаемых методами Кона-Шэма (с использованием функционалов ВЗЬУР, ВЬУР и ВННЬУР), Хартри-Фока (ОХФ) и теории возмущений Мёллера-Плессета 2-го порядка (МР2). Найдены количественные границы переносимости связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов для конформеров одного соединения и для совокупности конформеров, относящихся к указанному классу соединений. Полученные количественные оценки носят общий характер и могут быть использованы для других классов соединений.

• На основе данных о распределении экспериментальной и теоретической электронной плотности структурно близких соединений разработана методика выявления реакционных центров конформационно нежестких соединений.

Научная и практическая значимость работы

Представленный подход позволяет единообразно использовать характеристики как экспериментальной, так и теоретической электронной плотности для прогнозирования свойств соединений из 25-30 атомов, элементом структуры которых является частично насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. Возможность предсказания связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов электронной плотности продемонстрирована в работе на примере 18 новых замещенных гидропиримидинов. Сопоставлением с результатами прямого квантово-химического расчёта показано, что при сходстве структуры моделируемых и реперных соединений связевые и атомные характеристики электронной плотности остаются в пределах, в рамках которых их можно считать переносимыми. Это открывает возможность априорного выявления реакционных центров еще не синтезированных соединений на основе как экспериментальных, так и теоретических электронных плотностей структурно близких соединений.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены на IX Всероссийской школе-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А. Фока (Новгород Великий, 2005 г.); I, III и IV Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2005, 2007 и 2008 г.); XX Конгрессе Международного союза кристаллографов (Флоренция, 2005 г.); XVI Российской молодёжной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2006 г.); 49 Научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук» (Долгопрудный, 2006 г.); IV Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006 г.); VI Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007 г.); Конференции-школе для молодых учёных "Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам" (Черноголовка, 2008 г.).

По результатам работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе, 2 статьи.

Автор выражает искреннюю благодарность профессору А.Д. Шуталеву (МГАТХТ им. М.В. Ломоносова), синтезировавшему соединения (1), (2) и (3), исследованные в данной работе, А.И. Сташу и В.В. Журову, выполнившим прецизионные рентгенодифракционные измерения, первичную обработку данных и расшифровку кристаллических структур (1), (2) и (3). Автор признателен Украинско-Американской лаборатории вычислительной химии и лично проф. О.В. Шишкину за возможность проведения наиболее ресурсоемких расчётов. Автор благодарен сотрудникам кафедры квантовой химии РХТУ им. Д.И. Менделеева за высказанные замечания и предложения по содержанию диссертационной работы, а также В.А. Потёмкину (ЧелГМА) за неоценимую помощь и поддержку, оказанную на ранних этапах работы над диссертацией.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Рыкунов, Алексей Александрович

Основные результаты диссертационной работы

1. Изучены особенности распределения электронной плотности, лапласиана электронной плотности и электростатического потенциала из результатов прецизионного рентгенодифракционного анализа и неэмпирических расчетов трех новых производных гидропиримидина. Проанализировано их изменение при конформационных переходах, оказывающие влияние на реакционную способность исследованных соединений.

2. Впервые установлены количественные величины разброса значений (неопределенностей) атомных и связевых квантово-топологических дескрипторов, обусловленные применением различных вычислительных схем - метода Кона-Шэма с функционалами ВЗЬУР, ВЬУР и ВННЬУР в базисе 6-311++С** и теории возмущений Мёллера-Плессета второго порядка. Найдено, что в производных гидропиримидина электронная плотность в критической точке связи является наиболее переносимым связевым дескриптором, как для разных конформеров, так и при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера. Атомные дескрипторы (атомные объемы, заряды и электронные энергии), с учетом оцененных неопределенностей, переносимы для различных конформеров, при изменении размера рассматриваемой системы, а также при варьировании химического окружения. На указанном уровне теории полученные оценки справедливы и для экспериментальных электронных плотностей.

3. Применимость квантово-топологических дескрипторов для априорной оценки электронных характеристик в рядах родственных соединений продемонстрирована на примере 18 замещенных гидропиримидинов. Показано, что отклонения непосредственно рассчитанных значений от оценочных, в общем случае, меньше неопределенностей их определения. Найдено, что атомные дескрипторы более переносимы, по сравнению со связевыми, и первые можно рекомендовать для практического применения.

4. Для наиболее полярных связей С=0 и Ы-Н выявлен систематический характер расхождений значений квантово-топологических дескрипторов, получаемых из экспериментальной электронной плотности в рамках мультипольной модели и из квантово-химического расчёта. Предложены эмпирические поправки, позволяющие скорректировать дескрипторы, полученные из экспериментальной электронной плотности, и использовать их при прогнозировании электронных характеристик свойств в рядах различных органических соединений.

5. Количественно оценены электростатический, квантовый и стерический вклады в энергию конформационных изомеров в ряду замещенных гидропиримидинов. Показано, что предпочтительность той или иной конформации соединений Биджинелли и проявляемые ими химические свойства, определяются совокупным действием квантовой, электростатической и стерической компонент полной энергии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рыкунов, Алексей Александрович, 2011 год

1. Химическая связь и тепловое движение атомов в кристаллах. Итоги науки и техники. Сер. Кристаллохимия. / В.Г. Цирельсон. — М.: ВИНИТИ, 1993.

2. Principles, theory and X-ray diffraction experiments in solid state physics and chemistry / V.G. Tsirelson, R.P. Ozerov. Bristol and Philadelphia: Institute of Physics Publishing, 1996.

3. Многоволновая дифракция рентгеновских лучей в кристаллах / Ш. Чжан. — М.: Мир, 1987.

4. V.V. Zhurov, Е.А. Zhurova, А.А. Pinkerton Optimization and evaluation of data quality for charge density studies // J. Appl. Cryst. 2008. - V. 41. - No. 2. - P. 340-349.

5. Квантовая механика молекул / P. Мак-Вини, Б. Сатклиф. М.: Мир, 1972.

6. Квантовая химия. Молекулы, молекулярные системы и твердые тела / В.Г. Цирельсон. — М.: Бином, 2010.

7. С. M0ller, M.S. Plesset Note on an approximation treatment for many-electron systems // Phys. Rev. 1934. - V. 46. - No. 7. - P. 618-622.

8. P. Hohenberg, W. Kohn Inhomogeneous electron gas // Phys. Rev. 1964. - V. 136. - No. 3B. -P. B864-B871.

9. W. Kohn, L.J. Sham Self-consistent equations including exchange and correlation effects // Phys. Rev.- 1965,-V. 140.-No. 4A.-P. 1133-1138.

10. Функция электронной плотности в кристаллохимии: методы определения и интерпретация. Итоги науки и техники. Сер. Кристаллохимия / В.Г. Цирельсон. М.: ВИНИТИ, 1986.

11. X-ray charge densities and chemical bonding / P. Coppens. — Oxford: University Press, 1997.

12. R.F. Stewart, J. Bentley, B. Goodman Generalized X-ray scattering factors in diatomic molecules //J. Chem. Phys. 1975. -V. 63. - No. 9. - P. 3786-3793.

13. C.T. Конобеевский Исследование структуры атомов в кристаллах методом проб // Усп. физ. наук. 1951. - Т.44. -№ 5. - С. 21-32.

14. В. Dawson The covalent bond in diamond // Proc. Roy. Soc. 1967. - V. A298. - No. 1454. -P. 264-288.

15. K. Kurki-Suonio On the information about deformations of the atomic in X-ray diffraction data // Acta Cryst. 1968. - V. A24. - No. 4. - P. 379-389.

16. F. Hirshfeld Difference densities by least-squares refinement: fumaramic acid // Acta Cryst. — 1971. -V. B27. No. 4. - P. 769-781.

17. R. Stewart Electron population analysis with rigid pseudoatoms // Acta Cryst. 1976. - V. A32. -No. 5.-P. 565-574.

18. P. Price, E.N. Maslen Electron-density studies. II. Further comments on the electron density in diamond//ActaCryst.- 1978.-V. A34.-No. 2.-P. 173-183.

19. N.K. Hansen, P. Coppens Testing aspherical atom refinements on small-molecules data sets // Acta Cryst. 1978. -V. A34. - No. 6. - P. 909-921.

20. E.B. Парини, В.Г. Цирельсон, Р.П. Озеров Модель мультипольного ангармонического псевдоатома в прецизионном рентгеновском структурном анализе // Кристаллография. — 1985. Т. 30. - № 5. - С. 857-866.

21. V. Pichon-Pesme, С. Lecomte, Н. Lachekar On building a data bank of transferable experimental electron density parameters: application to polypeptides // J. Phys. Chem. 1995.- V. 99. No. 16. - P. 6242-6250.

22. R. Wiest, V. Pichon-Pesme, M. Benard, C. Lecomte Electron distributions in peptides and related molecules. Experimental and theoretical study of Leu-enkephalin trihydrate // J. Phys. Chem. 1994. -V. 98. -No. 4. - P. 1351-1362.

23. G.R. Moss, M. Souhassou, R.H. Blessing, E. Espinosa, C. Lecomte Computational studies of crystalline H3P04 // Acta Cryst. 1995. - V. B51. - No. 5. - P. 650-660.

24. N.E. Ghermani, N. Bouhmaida, C. Lecomte, A.L. Papet, A. Marsura Use of the experimental electrostatic potential to predict the complexation of metallic atoms: the case of bipyrimidine ligands // J. Phys. Chem. 1994. - V. 98. - No. 25. - P. 6287-6292.

25. M.V. Fernandez-Serra, J. Junquera, C. Jelsch, C. Lecomte, E. Artacho Electron density in the peptide bonds of crambin // Solid State Commun. 2000. - V. 116. - No. 7. - P. 395-400.

26. A. Volkov, H.F. King, P. Coppens Dependence of the intermolecular electrostatic interaction energy on the level of theory and the basis set // J. Chem. Theory Comput. 2006. - V. 2. - No. 1.- P. 81-89.

27. P.G. Mezey Quantum chemical shape: new density domain relations for the topology of molecular bodies, functional groups, and chemical bonding // Can. J. Chem. 1994. - V. 72. -No. 3.-P. 928-935.

28. P.D. Walker, P.G. Mezey Molecular electron density Lego approach to molecule building // J. Am. Chem. Soc.- 1993. V. 115.-No. 26.-P. 12423-12430.

29. J. Grembecka, T. Cierpicki, Y. Devedjiev, U. Derewenda, B.S. Kang, J.H. Bushweller, Z.S. Derewenda The binding of the PDZ tandem of syntenin to target proteins // Biochemistry. -2006. V. 45. - No. 11. - P. 3674-3683.

30. B.S. Kang, D.R. Cooper, Y. Devedjiev, U. Derewenda, Z.S. Derewenda Molecular roots of degenerate specificity in syntenin's PDZ2 domain: reassessment of the PDZ recognition paradigm // Structure. 2003. - V. 11. - No. 7. - P. 845-853.

31. B. Dittrich, T. Koritsanszky, P. Luger A simple approach to nonspherical electron densities by using invarioms//Angew. Chem. Int. Ed. -2004. -V. 43. No. 20. - P. 2718-2721.

32. B. Dittrich, P. Munshi, M.A. Spackman Redetermination, invariom-model and multipole refinement of I-ornithine hydrochloride // Acta Cryst. 2007. - V. B63. - No. 3. - P. 505-509.

33. E. Rödel, M. Messerschmidt, B. Dittrich, P. Luger Atomic and bond topological properties of the tripeptide L-alanyl-L-alanyl-L-alanine based on its experimental charge density obtained at 20K // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - No. 3. - P. 475-481.

34. D. Förster, A. Wagner, C. Hübschle, C. Paulmann, P. Luger Charge density of L-alanyl-glycyl-L-alanine based on X-ray data collection periods from 4 to 130 hours // Z. Naturforsch. 2007.- V. B62. No. 5. - P. 696-704.

35. B. Dittrich, T. Koritsanszky, A. Volkov, S. Mebs, P. Luger Novel approaches to the experimental charge density of vitamin B12 // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46. - No. 16.- P. 2935-2938.

36. P.D. Walker, P.G. Mezey Ab initio quality electron densities for proteins: A MEDLA approach //J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116.-No.26.-P. 12022-12032.

37. P.D. Walker, G.A. Arteca, P.G. Mezey A complete shape characterization for molecular charge densities represented by Gaussian-type functions // J. Comp. Chem. — 1991. — V. 12. — No. 2. -P. 220-230.

38. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin Fragmental approach in QSPR // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2002.- V. 42. No. 5. - P. 1112-1122.

39. Атомы в молекулах. Квантовая теория. / Р. Бейдер. М.: Мир, 2001.

40. P. Jin, J.S. Murray, P. Politzer Local ionization energy and local polarizability // Int. J. Quantum Chem. 2004. - V. 96. - No. 4. - P. 394-401.

41. C.M. Breneman, M. Martinov The Use of electrostatic potential fields in QSAR and QSPR / в книге Molecular Electrostatic Potential: Concept and Applications. — Под ред. J.S. Murray, K. Sen. Elsevier, Amsterdam, 1996. - P. 143-179.

42. Chemical applications of atomic and molecular electrostatic potential / P. Politzer, D.G. Truhlar. -New York: Plenum Press, 1981.

43. P. Politzer, N. Sukumar, K. Jayasuriya, S. Ranganathan Computational evaluation and comparison of some nitramine properties // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - No. 11. - P. 3425-3430.

44. R.G. Parr, W. Yang Density functional approach to the frontier-electron theory of chemical reactivity // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - No. 14. - P. 4049-4050.

45. Density-functional theory of atoms and molecules / R.G. Parr, W. Yang. New York: Oxford University Press, 1989.

46. K. Fukui, T. Yonezawa, C. Nagata МО-theoretical approach to the mechanism of charge transfer in the process of aromatic substitutions // J. Chem. Phys. 1957. - V. 27. - No. 6. - P. 1247-1260.

47. Theory of orientation and stereoselection / K. Fukui. Berlin: Springer, 1975.

48. L.H. Hall, L.B. Keir Electrotopological state indices for atom types: A novel combination of electronic, topological, and valence state information // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. - V. 35.-No. 6.-P. 1039-1045.

49. D.E. Clark Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 2. Prediction of blood-brain barrier penetration // J. Pharm. Sci. 1999. -V. 88.- No. 8.-P. 815-821.

50. C.E. Whitehead, C.M. Breneman, N. Sukumar, M.D. Ryan Transferable atom equivalent multicentered multipole expansion method // J. Comput. Chem. 2003. - V. 24. - No. 4. - P. 512-529.

51. R.F.W. Bader, AIMPAC: http://wvyw.chemistry.mcmaster.ca/aimpac

52. B.M. Deb, R. Singh, N. Sukumar A universal density criterion for correlating the radii and other properties of atoms and ions // J. Mol. Struct. THEOCHEM. - 1992. - V. 259. - P. 121-139.

53. M. Randic Characterization of molecular branching // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - No. 23.-P. 6609-6615.

54. R.F.W. Bader The quantum mechanical basis of conceptual chemistry // Monatsh. Chem. -2005.-V. 136.-No. 6.-P. 819-854.

55. K. Collard, G.G. Hall Orthogonal trajectories of the electron density // Int. J. Quantum Chem. -1977.-V. 12.-No. 4.-P. 623-637.

56. R.F.W. Bader, H. Essen The characterization of atomic interactions // J. Chem. Phys. 1984. -V. 80.-No. 5.-P. 1943-1960.

57. T. Kato On the eigenfunctions of many-particle systems in quantum mechanics // Commun. Pure Appl. Math.- 1957,-V. 10,-No. l.-P. 151-177.

58. M. Leboeuf, A.M. Köster, K. Jug, D.R. Salahub Topological analysis of the molecular electrostatic potential//J. Chem. Phys. 1999.-V. 111.-No. 11.-P. 4893-4905.

59. D.K. Roy, P. Balanarayan, S.R. Gadre An appraisal of Poincare Hopf relation and application to topography of molecular electrostatic potentials // J. Chem. Phys. - 2008. - V. 129. - No. 17. -P. 174103.

60. R.F.W. Bader, P.M. Beddall Virial field relationship for molecular charge distributions and the spatial partitioning of molecular properties // J. Chem. Phys. 1972. - V. 56. - No. 7. - P. 3320-3329.

61. R.F.W. Bader Quantum topology of molecular charge distributions. III. The mechanics of an atom in a molecule // J. Chem. Phys. 1980. - V. 73. - No. 6. - P. 2871-2873.

62. P. Biginelli Aldehyde-urea derivatives of aceto- and ox- aloacetic acids // Gazz. Chim. Ital. — 1893.-V. 23.-P. 360-413.

63. K. Folkers, T.B. Johnson Researches on pyrimidines. CXXXVI. The mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction // J. Am. Chem. Soc. 1933. - V. 55. - No. 9.-P. 3784-3791.

64. F. Sweet, J.D. Fissekis Synthesis of 3,4-dihydro-2(lH)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - No. 26. - P. 8741-8749.

65. C.O. Kappe A Reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-acyliminium ion intermediate // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - No. 21. - P. 7201-7204.

66. K. Folkers, H.J. Harwood, T.B. Johnson Researches on pyrimidines. CXXX. Synthesis of 2-keto-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1932. - V. 54. - No. 9. - P. 37513758.

67. C.O. Kappe 100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - No. 32. - P. 6937-6963.

68. Encyclopedia of reagents in organic chemistry. Vol. 6. / L.A. Dixon. New York: Wiley, 1995.

69. H. Lin, J. Ding, X. Chen, Z. Zhang An efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones catalyzed by KSF montmorillonite // Molecules 2000. — V. 5. — No. 12.-P. 1240-1243.

70. B.C. O'Reilly, K.S. Atwal Synthesis of substituted l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters: The Biginelli condensation revisited // Heterocycles 1987. -V. 26.-No.7-P. 1185-1188.

71. A.D. Shutalev, E.A. Kishko, N.V. Sivova, A.Yu. Kuznetsov A new convenient synthesis of 5-acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules 1998. - V. 3. - No. 3. - P. 100106.

72. E.H. Hu, D.R. Sidler, U.-H. Dolling Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction: an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - No. 10. - P. 3454-3457.

73. J. Lu, H. Ma Iron(III)-catalyzed synthesis of dihydropyrimidinones. Improved conditions for the Biginelli reaction// Synlett. 2000. - V. 2. - No. 1. - P. 63-64.

74. А.Д. Шуталев, H.B. Сивова Синтез 4-алкилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов реакцией Биджинелли // Химия гетероцикл. соед. 1998. — Т. 34. — № 7. - С. 979982.

75. S.I. Zavyalov, L.B. Kulikova Trimethylchlorosilane-DMFA, a new system for Biginelli reaction //Khim.-Farm. Zh.-1992.-V. 26.-No. 8.-P. 1655-1659.

76. Y. Huang, F. Yang, C. Zhu Highly enantioselective Biginelli reaction using a new chiral ytterbium catalyst: asymmetric synthesis of dihydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 2005. -V. 127.-No. 47.-P. 16386-16387

77. X.-H. Chen, X.-Y. Xu, H. Liu, L.-F. Cun, L.-Z. Gong Highly enantioselective organocatalytic Biginelli reaction//J. Am. Chem. Soc. 2006.-V. 128.-No. 46.-P. 14802-14803

78. C.O. Kappe, W.M.F. Fabian, M.A. Semones Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators. A comparison of ab initio, semiempirical and X-ray crystallographic studies // Tetrahedron 1997. - V. 53. - No. 8. - P. 2803-2816.

79. C.O. Kappe 4-Aryldihydropyrimidines via the Biginelli condensation: aza-analogs of nifedipine-type calcium channel modulators // Molecules 1998. - V. 3. - No. 1. - P. 1-9.

80. W.C. Wong, W. Sun, B. Lagu et al. Design and synthesis of novel «ia adrenoceptor selective antagonists. 4. Structure-activity relationship in the dihydropyrimidine series // J. Med. Chem. — 1999. -V. 42. -No. 23. P. 4804-4813.

81. N. Nagarathnam, S.W. Miao, B. Lagu et al. Design and synthesis of novel aia adrenoceptor-selective antagonists. 1. Structure-activity relationship in dihydropyrimidinones // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - No. 23. - P. 4764-4777.

82. L. Heys, C.G. Moore, P.J. Murphy The guanidine metabolites of Ptilocaulis Spiculifer and related compounds: isolation and synthesis // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - No. 1. - P. 5767.

83. A.D. Patil, N.V. Kumar, W.C. Kokke et al. Novel alkaloids from the sponge Batzella Sp.: inhibitors of HIV gpl20 human CD4 binding // J. Org. Chem. - 1995. - V. 60. - No. 5. - P. 1182-1188.

84. А.Д. Шуталев, В.А. Кукса Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пирмимидин-2-тионов // Хим. гетероцикл. соед. 1997. - Т. 33. - №1. - С. 105-109.

85. SAINT. Siemens Analytical X-ray Instruments Inc., Madison, Wisconsin, USA., 1996

86. R.H. Blessing Data reduction and error analysis for accurate single crystal diffraction intensities // Cryst. Rev. 1987. - V. 1. - No. 1. - P. 3-58.

87. R.H. Blessing DREADD data reduction and error analysis for single-crystal diffractometer data // J. Appl. Cryst. - 1989. - V. 22. - No. 4. - P. 396-397.

88. V.E. Zavodnik, A.D. Shutalev, G.V. Gurskaya, A.I. Stash, V.G. Tsirelson 5-Acetyl-4,6-dimethy 1-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one // Acta Cryst. 2005. - V. E61. - No. 2. - P. o365-o367.

89. V.E. Zavodnik, A.D. Shutalev, G.V. Gurskaya, A.I. Stash, V.G. Tsirelson Ethyl 4,6-dimethyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate // Acta Cryst. 2005. - V. E61. -No. 2.-P. o468-o470.

90. P. Macchi, P. Coppens Relativistic analytical wave functions and scattering factors for neutral atoms beyond Kr and for all chemically important ions up to I" // Acta Cryst. — 2001. — V. A57. No. 6. - P. 656-662.

91. MOLDOS97/MOLLYMS DOS Updated Version / J. Protas. 1997.

92. F.L. Hirshfeld Can X-ray data distinguish bonding effects from vibrational smearing? // Acta Cryst. 1976. - V. A32. - No. 2. - P. 239-244.

93. A.D. Becke Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior // Phys. Rev. 1988. - V. A38. - No. 6. - P. 3098-3100.

94. C. Lee, W. Yang, R.G. Parr Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Phys. Rev. 1988. - V. B37. - No. 2. - P. 785-789.

95. A.D. Becke A new mixing of Hartree-Fock and local density-functional theories // J. Chem. Phys. 1993. - V. 98. - No. 2. - P. 1372-1377.

96. A.D. Becke Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. -V. 98. - No. 7. - P. 5648-5652.

97. F.W. Biegler-König, R.F.W. Bader, T.-H. Tang Calculation of the average properties of atoms in molecules. II. // J. Comput. Chem. 1982. -V. 3. - No. 3. - P. 317-328.

98. F.W. Biegler- König, J. Schönbohm, D. Bayles AIM2000 a program to analyze and visualize atoms in molecules//J. Comput. Chem. - 2001. - V. 22-No. 5.-P. 545-559.

99. S.F. Sousa, P.A. Fernandes, M.J. Ramos General performance of density functionals // J. Phys. Chem. -2007. -V. Alll. No. 42. - P. 10439-10452.

100. C.F. Matta, R.F.W. Bader Atoms-in-molecules study of the genetically encoded amino acids. II. Computational study of molecular geometries // Proteins. 2002. - V. 48. - No. 3. - P. 519-538.

101. D.E. Hibbs, J.R. Hanrahan, M.B. Hursthouse, D.W. Khight, J. Overgaard, P. Turner, R.O. Piltz, M.P. Waller Experimental and theoretical charge distribution in (Z)-N-methyl-C-phenylnitrone // Org. Biomol. Chem. 2003. - V. 1. - No. 6. - P. 1034-1040.

102. N. Castillo, C.F. Matta, R.J. Boyd The first example of a cage critical point in a single ring: A novel twisted a-helical ring topology // Chem. Phys. Lett. 2005. - V. 409. - No. 4-6. - P. 265-269.

103. E.A. Zhurova, A.I. Stash, V.G. Tsirelson, V.V. Zhurov, E.V. Bartashevich, V.A. Potemkin, A.A. Pinkerton Experimental and theoretical electron density study of estrone // J. Am. Chem. Soc. V. 128. -No. 27. - P. 8849-8861.

104. D. Hibbs, C.J. Austin-Woods, J.A. Platts, J. Overgaard, P. Turner Experimental and theoretical charge density study of the neurotransmitter taurine // Chem. Eur. J. — 2003. — V. 9. — No. 5.-P. 1075-1084.

105. C.F. Matta, N. Castillo, R.J. Boyd Extended weak bonding interactions in DNA: ^-stacking (base base), base - backbone, and backbone - backbone interactions // J. Phys. Chem. - 2006. -V.B110.-No. l.-P. 563-578.

106. P.L.A. Popelier, F.M. Aicken Atomic Properties of Selected Biomolecules: Quantum Topological Atom Types of Carbon Occurring in Natural Amino Acids and Derived Molecules //J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125.-No. 5.-P. 1284-1292.

107. S. Scheins, M. Messerschmidt, P. Luger Submolecular partitioning of morphine hydrate based on its experimental charge density at 25 K // Acta Cryst. 2005. - V. B61. - No. 4. - P. 443-448.

108. S. Scheins, M. Messerschmidt, W. Morgenroth, C. Paulmann, P. Luger Electron density analyses of opioids: A comparative study // J. Phys. Chem. 2007. - V. A111. - No. 25. - P. 5499-5508

109. F. Ban, K.N. Rankin, J.W. Gauld, R.J. Boyd Recent applications of density functional theory calculations to biomolecules//Theor. Chim. Acta.-2002. V. 108,-No. l.-P. 1-11.

110. R. Flaig, T. Koritsanszky, B. Dittrich, A. Wagner, P. Luger Intra- and intermolecular topological properties of amino acids: A comparative study of experimental and theoretical results // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - No. 13. - P. 3407-3417.

111. AIMA11 (Version 10.05.04), Todd A. Keith, 2010 (aim.tkgristmill.com)

112. T.A. Keith, R.F.W. Bader, Y. Aray Structural homeomorphism between the electron density and the virial field // Int. J. Quantum Chem. 1996. - V. 57. - No. 2. - P. 183-198.

113. A.M. Pendas, E. Francisco, M.A. Blanco, C. Gatti Bond paths as privileged exchange channels // Chem. Eur. J. -2007. -V. 13. -No. 33. P. 9362-9371.

114. J. Cioslowski, T. Mixon Covalent bond orders in the topological theory of atoms in molecules // J. Am. Chem. Soc. 1991. -V. 113. - No. 11. - P. 4142-4145.

115. R.F.W. Bader, D. Bayles Properties of Atoms in Molecules: Group Additivity // J. Phys. Chem. 2000. - V. A104. - No. 23. - P. 5579-5589.

116. F.H. Allen, C.M. Bird, R.S. Rowland, P.R. Raithby Resonance-induced hydrogen bonding at sulfur acceptors in RiR2C=S and RiCS2" systems // Acta Cryst. 1997. - V. B53. - No. 4. - P. 680-695.

117. P.A. Wood, E. Pidcock, F.H. Allen Interaction geometries and energies of hydrogen bonds to C=0 and C=S acceptors: a comparative study // Acta Cryst. 2008. - V. B64. - No. 4. - P. 491-496.

118. The nature of the chemical bond / L. Pauling. Cornell University Press, Ithaca, NY, 1960.

119. P.L.A. Popelier Quantum molecular similarity. 1. BCP space // J. Phys. Chem. 1999. - V. A103. -No. 15.-P. 2883-2890.

120. Z.W. Su, P. Coppens On the mapping of electrostatic properties from the multipole description of the charge density // Acta Cryst. 1992. - V. A48. -No. 2. - P. 188-197.

121. P. Politzer, J.S. Murray The fundamental nature and role of the electrostatic potential in atoms and molecules//Theor. Chem. Acc. 2002. - V.108.-No. 3.-P. 134-142.

122. C.F. Matta, R.F.W. Bader An atoms-in-molecules study of the genetically-encoded amino acids: I. Effects of conformation and of tautomerization on geometric, atomic, and bond properties // Proteins. 2000. - V. 40. - No. 2. - P. 310-329.

123. M.F. de Corvalho, R.A. Mosquera, R. Rivelino A density functional theory study of the hydrogen bond interactions in glycine dimers // Chem. Phys. Lett. 2007. - V. 445. - No. 4-6. -P. 117-124.

124. A.H. Pakiari, M. Farrokhnia, S.M. Azami Multicenter bond index analysis of influence of metal cations on the aromaticity of aromatic amino acids: Phenylalanine and tyrosine // Chem. Phys. Lett. 2008. - V. 457. - No. 1-3. - P. 211-215.

125. M.V. Vener, A.N. Egorova, D.P. Fomin, V.G. Tsirelson QTAIM study of the closed-shell interactions in peptide secondary structures: A cluster treatment of oligo- and polyalanines // Chem. Phys. Lett. 2007. - V. 440. - No. 4-6. - P. 279-285.

126. M.J. Gonzalez Moa, M. Mandado, R.A. Mosquera Explaining the sequence of protonation affinities of cytosine with QTAIM // Chem. Phys. Lett. 2008. - V. 428. - No. 4-6. - P. 255261.

127. D.A. Rincon, M.N.D.S. Cordeiro, R.A. Mosquera, F. Borges Theoretical study of cocaine and ecgonine methyl ester in gas phase and in aqueous solution // Chem. Phys. Lett. 2009. -V. 467. - No. 4-6. - P. 249-254.

128. B. Guillot, N. Muzet, E. Artacho, C. Lecomte, C. Jelsch Experimental and theoretical electron density studies in large molecules: NAD+, /^-nicotinamide adenine dinucleotide // J. Phys. Chem. V. B107. - No. 34. - P. 9109-9121.

129. M. Milanesio, R. Bianchi, P. Ugliengo, C. Roetti, D. Viterbo Vitamin C at 120 K: experimental and theoretical study of the charge density // J. Mol. Struct. THEOCHEM. - V. 419.-No. 1-3.-P. 139-154.

130. J.A. Platts, S.T. Howard, B.R.F. Bracke Directionality of hydrogen bonds to sulfur and oxygen//J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118.-No. 11.-P. 2726-2733.

131. L. Gonzalez, O. Mo, M. Yanez High-level ab initio calculations on the intramolecular hydrogen bond in thiomalonaldehyde // J. Phys. Chem. 1997. - V. A101. - No. 50. - P. 97109719.

132. A.A. Rykounov, V.G. Tsirelson Quantitative estimates of transferability of the QTAIM descriptors. Case study of the substituted hydropyrimidines // J. Mol. Struct. THEOCHEM. 2009. - V. 906. - No. 1-3. - P. 11-24.

133. C.F. Matta How dependent are molecular and atomic properties on the electronic structure method? Comparison of Hartree-Fock, DFT and MP2 on a biologically relevant set of molecules // J. Comput. Chem. 2010. - V. 31. - No. 6. - P. 1297-1311.

134. R. Dovesi, V.R. Saunders, C. Roetti, R. Orlando, C.M. Zicovich-Wilson, F. Pascale, B. Civalleri, K. Doll, N.M. Harrison, I.J. Bush, Ph. D'Arco, M. Llunell / Crystal06 User's Manual, University of Torino, Italy, 2006.

135. C. Gatti / TOPOND-98: An Electron Density Topological Program for Systems Periodic in N (N = 0-3) Dimensions. User's Manual, CNR-ISTM, Milano, Italy, 1999.

136. G.S. Chandler, M.A. Spackman Pseudoatom expansions of the first-row diatomic hydride electron densities // Acta Cryst. 1982. - V. A38. - No. 2. - P. 225-239.

137. R. de Vries, D. Feil, V.G. Tsirelson Extracting charge density distributions from diffraction data: a model study on urea//Acta Cryst. 2000. - V. B56.-No. l.-P. 118-123.

138. A. Volkov, Y. Abramov, P. Coppens, C. Gatti On the origin of topological differences between experimental and theoretical crystal charge densities // Acta Cryst. 2000. - V. A56. -No. 4.-P. 332-339.

139. A. Volkov, P. Coppens Critical examination of the radial functions in the Hansen-Coppens multipole model through topological analysis of primary and refined theoretical densities // Acta Cryst. 2001. - V. A57. - No. 4. - P. 395-405.

140. J. Tomasi, M. Pérsico Molecular interactions in solution: an overview of methods based on continuous distributions of the solvent // Chem. Rev. 1994. - V. 94. - No. 7. - P. 2027-2094.

141. C.J. Cramer, D.G. Truhlar Implicit solvation models: equilibria, structure, spectra, and Dynamics//Chem. Rev. 1999.-V. 99.-No. 8.-P. 2161-2200.

142. J. Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi Quantum mechanical continuum solvation models // Chem. Rev. 2005. - V. 105. - No. 8. - P. 2999-3093.

143. V. Barone, M. Cossi Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model//J. Phys. Chem. 1998. -V. A102. - No. 11. - P. 19952001.

144. M. Cossi, N. Rega, G. Scalmani, V. Barone Energies, structures and electronic properties of molecules in solution with the C-PCM solvation model // J. Comput. Chem. 2003. - V. 24. -No. 6.-P. 669-681.

145. A. Stash, V. Tsirelson WinXPRO: a Program for Calculating Crystal and Molecular Properties Using Multipole Parameters of the Electron Density // J. Appl. Cryst. 2002. - V. 35.-No. 3.-P. 371-373

146. C.F. von Weizsäcker Zur theorie dier kernmassen // Z. Physik. 1935. - V. 96. -No. 7-8. -P. 431-458.

147. Density Functional Theory: An Approach to the Quantum Many-Body Problem / R.M. Dreizier, E.K.U. Gross. New York: Springer-Verlag, 1990.

148. S.B. Liu, H. Hu, L.G. Pedersen Steric, quantum, and electrostatic effects on Sp/2 reaction barriers in gas phase // J. Phys. Chem. 2010. - V. Al 14. - No. 18. - P. 5913-5918.

149. S.B. Liu Steric effect: a quantitative description from density functional theory// J. Chem. Phys. 2007. - V. 126. - No. 24. - P. 244103.

150. V.G. Tsirelson, A.I. Stash, S. Liu Quantifying steric effect with experimental electron density//J. Chem. Phys.-2010.-V. 133.-No. 11.-P. 114110.

151. C. Herring, M. Chopra Some tests of an approximate density functional for the ground-state kinetic energy of a fermion system // Phys. Rev. 1988. — V. A3 7. - No. 1.-P.31-42.

152. A. Nagy The Pauli potential from the differential virial theorem // Int. J. Quantum Chem. -2010.-V. 110.-No. 12.-P. 2117-2120.

153. M. Levy, J.P. Perdew Hellmann-Feynman, virial, and scaling requisites for the exact universal density functionals. Shape of the correlation potential and diamagnetic susceptibility for atoms // Phys. Rev. 1985. - V. A32. - No. 4. - P. 2010-2021

154. A. Holas, N. March Construction of the Pauli potential, Pauli energy, and effective potential from the electron density // Phys. Rev. 1991. - V. A44. -No. 9. - P. 5521-5536.

155. V.F. Weisskopf Of atoms, mountains, and stars: a study in qualitative physics // Science. -1975.-V. 187.-No. 4177.-P. 605-612.