Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных молекул при старении клеток коры головного мозга крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Умнов, Роман Сергеевич

• Умнов, Роман Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Умнов, Роман Сергеевич

Список сокращений..............................................................................................................................................................................................4

Введение..................................................................................................................................................................................................................................5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Молекулярные аспекты возрастной

патологии и пептидергической регуляции функций головного мозга..........................| ^

1.1. Молекулярные аспекты возрастной патологии головного мозга..................11

1.2. Пептидная регуляция функций головного мозга......................................................................23

1.2.1. Кортексин......................................................................................................................................................................................23

1.2.2. Пептид ЕБЯ..............................................................................................................................................................................27

1.3. Сигнальные молекулы - маркеры старения головного мозга..............................з 1

1.3.1. Серотонин......................................................................................................................................................................................32

1.3.2. Кальмодулин............................................................................................................................................................................33

1.3.3. Пролиферативный протеин Кл67..........................................................................................................34

1.3.4. Апоптотический протеин р53......................................................................................................................34

1.3.5. Виментин........................................................................................................................................................................................35

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................................36

2.1. Характеристика исследуемого материала..............................................................................................36

2.2. Приготовление раствора пептидов для введения в культуру................................37

2.3. Методы клеточных культур............................................................................................................................................38

2.3.1. Органотипическое культивирование..............................................................................................39

2.3.2. Диссоциированное культивирование............................................................................................40

2.4. Иммуноцитохимическое исследование......................................................................................................43

2.5. Морфометрические исследования и компьютерный анализ микроскопических изображений....................................................................................................................................................46

2.6. Метод молекулярного моделирования........................................................................................................46

2.6.1. Моделирование оптимальной конформации пептидов..................................46

2.6.2. Расчет индекса гидрофобности................................................................................................................50

2.6.3. Моделирование молекулы ДНК..............................................................................................................50

2.6.4. Докинг..................................................................................................................................................................................................50

2.7. Статистическая обработка результатов......................................................................................................53

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..............................54

3.1. Пептидергическая регуляция пролиферации, апоптоза и функциональной активности клеток коры головного мозга при их старении

в диссоциированной культуре............................................................................................................................................................^

3.1.1. Пептидергическая регуляция экспрессии апоптотического

белка р53..................................................................................................................................................................................................................................54

3.1.2. Пептидергическая регуляция экспрессии пролиферативного протеина Кл67..........................................................................................................................................................55

3.1.3. Пептидергическая регуляция экспрессии виментина....................

60

3.1.4. Пептидергическая регуляция экспрессии серотонина...................

62

3.1.5. Пептидергическая регуляция экспрессии кальмодулина..............

64

3.2. Пептидергическая регуляция пролиферации, апоптоза и функциональной активности клеток коры головного мозга в органотипической культуре молодых и старых крыс................................................................................^

3.2.1. Сравнительное влияние пептидных биорегуляторов в зависимости от их концентрации на экспрессию маркера пролиферации в культурах клеток........................................................................................................................................................................................................^

3.2.2.Пептидергическая регуляция экспрессии апоптотического белка Р53......................................................................................................................................................................................................................................................67

3.2.3. Пептидергическая регуляция экспрессии пролиферативного протеина Кл67..................................................................................................................................................................................................................67

3.2.4. Пептидергическая регуляция экспрессии кальмодулина............................68

3.2.5. Пептидергическая регуляция экспрессии серотонина......................................69

3.2.6. Пептидергическая регуляция экспрессии виментина........................................70

3.3. Конформационный анализ пептидов КЕБ и ЕБЯ..................................................................71

3.3.1. Конформационный анализ пептида ЕБЯ................................................................................71

3.3.2. Конформационный анализ пептида КЕБ................................................................................72

3.3.3. Сравнительный анализ конформаций пептидов КЕЭ и ЕБЯ..............73

3.3.4. Поиск сайта связывания для пептида ЕБЯ в молекуле ДНК................76

3.4. Моделирование молекулярных взаимодействий пептидов с дуплексом ДНК............................................................................................................................................................................................................79

3.4.1. Взаимодействие пептидов с последовательностью ё(ССТОСС).. 80

3.4.2. Взаимодействие пептидов с последовательностью с1(ССАОС).... 82

Заключение..........................................................................................................................................................................................................................85

Выводы......................................................................................................................................................................................................................................88

Практические рекомендации................................................................................................................................................................89

Указатель литературы......................................................................................................................................................................................90

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АФК активные формы кислорода

БТШ белки теплового шока

ГАМК гаммааминомаслянная кислота

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭ дисциркуляторная энцефалопатия

КА катехоламины

МРТ магнитно-резонансная томография

МТ мелатонин

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПСФ-тест психофизиологический тест

РНК рибонуклеиновая кислота

ЦНС центральная нервная система

ЭЭГ электроэнцефалограмма

АСКН кортикотропин-релизинг гормон

ЕБЯ Трипептид СШ-Аэр-А^

КЕБ Трипептид Ьуэ-СЫ-Азр

ИАБ ]Ч-ацетилсеротонин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных молекул при старении клеток коры головного мозга крыс»

Введение Актуальность темы

У людей старше 60 лет в различных зонах центральной нервной системы достаточно часто развиваются атрофические и дегенеративные изменения. В частности, почти на 1/3 уменьшается число нервных волокон. При сочетании возрастного снижения функциональной активности головного мозга с сосудистой патологией или с наличием в анамнезе черепно-мозговых травм может возникать дисциркуляторная энцефалопатия, инсульт, деменция и эпилепсия, что является важными причинами социальной дезадаптации и смертности у лиц старших возрастных групп.

По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт занимает 3 место среди причин смерти взрослого населения планеты. Его средняя частота встречаемости в развитых странах составляет около 2500 случаев на 1 млн. населения в год. Особенно высок риск развития инсульта у пациентов, достигших 55 летнего возраста. С каждым последующим десятилетием вероятность развития инсульта у них возрастает почти в 2 раза [БвЫ-аЬ^ Б. е1 а1., 2013]. Частота деменции среди лиц в возрасте старше 65 лет составляет от 5 до 15% [Пустоханова Л.В., 2012]. В начале XXI века эти цифры увеличились почти в 1,5 раза. Кроме того, в экономически развитых странах деменция, в частности болезнь Альцгеймера, занимает 4 место среди причин смертности. Согласно данным Госкомстата (2007), в Российской Федерации ориентировочное число пациентов с деменцией превышает 1,2 млн. человек [Пустоханова Л.В., 2012].

Препараты, используемые для лечения патологии головного мозга, в

том числе и у людей пожилого возраста, относятся к разным

фармакологическим группам. Среди них выделяют антиоксиданты,

антигипоксанты, блокаторы оксида азота и др. В настоящее время

перспективными нейропротекторами являются пептиды, обладающие

высокой физиологической активностью и низкой иммуногенностью

[Ашзппоу У.Ы., КЬаутБоп У.КЪ., 2010]. По составу их можно разделить на 2

5

группы: полипептидные комплексы, выделенные из мозга крупного рогатого скота или свиней (кортексин, церебролизин и др.), и короткие синтетические пептиды (семакс, кортаген, пептид EDR и др.) [Alvarez Х.А. et al., 2000; Khavinson V.Kh, Malinin V.V., 2005; Agapova T.Y. et al., 2007].

Разработанный в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии полипептидный препарат кортексин широко применяется в лечении нарушений функций головного мозга у людей разного возраста. В основе молекулярного механизма действия кортексина лежит его способность активировать экспрессию генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF) [Гранстем O.K. и соавт., 2008]. Наряду с кортексином был сконструирован и синтезирован трипептид EDR, также обладающий выраженным нейропротекторным эффектом. Сочетанное применение пептида EDR с вазопротекторным пептидом KED показало свою эффективность у больных с черепно-мозговой травмой и церебростенией. Кроме того, пептид EDR обладал выраженным антиоксидантным действием и способствовал повышению экспрессии гена стрессоустойчивости HSPA1A [Arutjunyan A. et al., 2012]. Представляется вероятным, что молекулярный механизм биологической активности пептида EDR, как и ряда других коротких пептидов, связан с эпигенетической регуляцией экспрессии ряда генов и синтеза соответствующих белков.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось сравнительное изучение влияния кортексина, пептидов KED и EDR на экспрессию сигнальных молекул в клетках коры головного мозга при их старении.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить влияние пептидов КЕБ и ЕБЯ и кортексина на экспрессию сигнальных молекул (виментина, серотонина, кальмодулина, Кл67, р53) в «молодой» и «старой» диссоциированных первичных культурах клеток коры головного мозга крыс.

2. Оценить влияние пептидов КЕБ и ЕБК. и кортексина на экспрессию сигнальных молекул (виментина, серотонина, кальмодулина, Кл67, р53) в органотипических культурах клеток крыс, полученных от молодых и старых животных.

3. Провести сравнительный анализ влияния пептида ЕБЯ и кортексина на экспрессию виментина, серотонина и Кл67 в органотипических культурах клеток молодых и старых животных в зависимости от концентрации пептидов.

4. Создать молекулярную модель предполагаемого взаимодействия пептидов КЕБ и ЕБЯ с промоторными участками генов, продуктами которых являются изученные сигнальные молекулы.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение влияния пептидов КЕБ и ЕБ11 и кортексина на экспрессию сигнальных молекул (виментина, серотонина, кальмодулина, Кл67, р53) в диссоциированных первичных культурах клеток коры головного мозга крыс при их старении. Установлено, что короткие пептиды КЕБ и ЕБ11 снижают уровень апоптоза в клетках коры головного мозга при их старении. Кортексин и пептид ЕБ11 способствуют повышению пролиферативной активности нейронов. При этом все 3 изученных пептидных препарата стимулируют синтез серотонина в «старых» культурах клеток коры головного мозга.

Впервые показано, что кортексин и пептид ЕБ11 снижают уровень

экспрессии протапоптотического протеина р53, повышают синтез

пролиферотропного маркера Кл67, белков серотонина, кальмодулина и

виментина в органотипических культурах коры головного мозга молодых и

7

старых животных. При этом стимулирующий эффект пептида ЕБЯ в отношении серотонина, кальмодулина и виментина оказался сильнее в сравнении с кортексином.

Впервые получены данные, свидетельствующие о том, что в органотипических культурах клеток коры головного мозга крыс пептид ЕБЯ стимулирует процессы клеточного обновления в меньшей концентрации в сравнении с кортексином. В работе впервые показано, что короткие пептиды ЕБК и КЕБ могут связываться с промоторными зонами генов виментина, кальмодулина и триптофангидроксилазы (ключевого фермента, индуцирующего синтез серотонина).

Практическая значимость

Полученные результаты позволили провести сравнительный анализ молекулярных механизмов биологической активности пептидных препаратов КЕБ, ЕБ11 и кортексина. Эти данные свидетельствуют о том, что использование пептида ЕБЯ или сочетания пептидов КЕБ и ЕБ11 может являться эффективным методом стимулирования сниженной с возрастом функциональной активности нейронов коры головного мозга. При этом влияние пептидов КЕБ и ЕБЯ на молекулярно-клеточные механизмы восстановления экспрессии сигнальных молекул в нейронах сопоставимо с кортексином. Подобный подход сравнительного изучения биологической активности нейропротекторных препаратов может успешно применяться и для других биологически активных веществ.

Положения, выносимые на защиту

1. Кортексин стимулирует экспрессию пролиферотропного протеина Кл67 и синтез серотонина в клетках нейронов в диссоциированных культурах при их старении. Подобным, но менее выраженным эффектом обладают пептиды КЕБ и ЕБ11.

2. Пептид EDR и кортексин активируют процессы клеточного обновления, синтез серотонина, кальмодулина и виментина в органотипических культурах нейронов коры головного мозга молодых и старых животных. При этом эффект пептида EDR более выражен в сравнении с кортексином.

3. По данным молекулярного моделирования молекула пептида EDR преимущественно связывается с промоторными зонами генов кальмодулина, виментина и триптофангидроксилазы по сайту CCAGC, а пептид EDR - по сайту CCTGCC.

4. Трипептиды KED и EDR имеют сопоставимый, а в ряде случаев и более выраженный нейропротекторный эффект в отношении культур клеток нейронов при их старении в сравнении с кортексином.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований, 1 статья в сборнике и 15 тезисов докладов.

Апробация и реализация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на Пушковских чтениях

(Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской молодежной конференции с

международным участием «Фундаментальные аспекты старения. Хрупкость:

модели, маркеры, фенотипы. Результаты проекта «Хрусталь» (Санкт-

Петербург, 2013); IV International symposium interactions of the nervous and

immune systems in health and disease (Санкт-Петербург, 2013); VI Российском

9

симпозиуме «Белки и пептиды»; Научно-практической конференции и школе, посвященной памяти академика В.В. Фролькиса «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2013); Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013); Международном форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2013); Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2013); 8th European Congress of Biogerontology joint with the 2nd international Resolve Meeting "Healthy Ageing and Regenerative Medicine" (Израиль, 2013); 20th IAGG Word Congress of Gerontology and Geriatrics (Seoul, Korea, 2013).

Личный вклад автора Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в составлении дизайна исследования, проведении опытов, статистической обработке и анализе данных сравнительного молекулярного механизма действия нейропротекторных пептидных препаратов - кортексина, KED и EDR. В ходе выполнения исследования автором освоена методика диссоциированного и органотипического культивирования клеток и метод иммуноцитохимического исследования. Автор принимал участие во всех экспериментах, включавших в себя культивирование клеток, иммуноцитохимическое окрашивание, микроскопию, морфометрию, молекулярное моделирование взаимодействия пептидов KED и EDR с ДНК и статистический анализ данных.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 110 страницах, содержит 5 таблиц, иллюстрирован 29 рисунками. Список литературы содержит 175 источников, из них на русском языке - 47, на английском - 128.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ВОЗРАСТНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПЕПТИДЕРГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ

ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

1.1. Молекулярные аспекты возрастной патологии головного мозга

Экспрессия многих сигнальных молекул в головном мозге с возрастом изменяется. Снижается экспрессия киназ и фосфатаз, участвующих в фосфорилировании белка, происходят сдвиги кальциевого гомеостаза вплоть до формирования кальцификатов в мозговой ткани. Инволютивные процессы, связанные со старением затрагивают и клеточные системы осуществляющие укладку белковых цепей и их катаболизм, что приводит к снижению чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам [Dorszewska J., 2013; Firing М. et al. 2013].

Усиление с возрастом действия окислительного стресса (образования свободных радикалов) и накопление поврежденных окислением молекул (белков, нуклеиновых кислот и липидов) провоцирует множественную дисфункцию сигнальных путей [Gabuzda D., Yankner В.А., 2013]. Нейроны также испытывают дефицит энергии в результате митохондриальных нарушений, приводящих к изменению проницаемости мозговых сосудов. Это стимулирует образование в клетках карбонильных групп, ковалентной модификации цистеина, лизина и гистидина, перекисному окислению липидов, гликированию оснований ДНК и РНК. Образование при окислении липидов мембран двойных связей приводит к синтезу разнообразных липидных пероксидов и альдегидов [Hamilton L.K. et al. 2013; Mostany R. et al. 2013].

Возрастные проявления в центральной нервной системе (ЦНС) могут начать проявляться уже после 30 лет. Они характеризуются уменьшением количества нервных клеток, снижением мозгового кровотока, что приводит к уменьшению массы мозга и нарастанию величины свободного пространства между костями черепа и тканью мозга [Lipnicki D.M. et al. 2013]. Однако уменьшение количества нейронов не является определяющим фактором в

обеспечении функций нервной системы. Важную роль играет сохранение функциональных связей между нейронами, которые осуществляются благодаря нейротрансмиттерам. К расстройствам памяти приводят сначала изменения сигнальных каскадов на уровне клеточного ядра, а затем уже нарушения структурно-функциональных свойств синаптических мембран и их деградация [Park J.H. et al. 2013; Samadani A.A., Moussavi Z., 2012].

Многочисленные исследования, проведенные за последние 10 лет, свидетельствуют о том, что даже во взрослом мозге происходят регенерационно-восстановительные процессы. Более того - существуют популяции нервных клеток-предшественников, принимающие в этих процессах непосредственное участие путем миграции в зоны повреждений и последующей дифференцировки в нейроны или глию [Raghavan A., Shah Z.A., 2012; Yin F., Jiang T., Cadenas E., 2013].

Основные популяции плюрипотентных нервных клеток-предшественников присутствуют во взрослом мозге в субвентрикулярной зоне и субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа. Эти клетки могут заменять поврежденные нейроны или астроциты, но не все из них претерпевают успешную дифференцировку, гибнут путем апоптоза [Buchman A.S. et al. 2013]. Многие нейротрофические факторы и цитокины могут стимулировать нейрогенез, рост нейритов и восстановление поврежденных синаптических связей. Повреждение аксонов и дендритов может компенсироваться их повторным отрастанием. Тем не менее, по сравнению с периферической нервной системой, в ЦНС присутствует множество ингибиторных сигналов, препятствующих успешной реиннервации клеток-мишеней в целях сохранения корректной структуры нервных связей.

Не только ЦНС, но и периферическая нервная система подвержена старению. В вегетативных ганглиях отмечается падение лабильности, в постганглионарных нервах - ослабление влияния на эффекторы, повышение чувствительности к гуморальным факторам и сдвиги в обмене медиаторов.

Функции различных отделов нервной системы претерпевают существенные возрастные изменения; например, такие параметры, как вариабельность сердечного ритма и папиллярные осцилляции существенно снижаются с возрастом и при этом контролируются и симпатической, и парасимпатической системами. Изменения порогов чувствительности во взаимодействии двух этих систем приводит к сужению нормы реакции для многих рефлексов. Другие же рефлексы могут наоборот становиться гиперреактивными; например, спазматические явления в регуляции тонуса сосудов являются следствием преобладания вазоконстрикторного (а-рецепторы) ответа над вазомоторным (ß-рецепторы) [Caí D., 2013; Habermann В., Hiñes D., Davis L., 2013]. Гиперактивность симпатической системы при старении вызывает также стойкое увеличение уровня норадреналина в крови, что может приводить к артериальной гипертензии, трудно поддающейся терапии.

С возрастом также происходит снижение содержания мелатонина, серотонина, норадреналина и дофамина в некоторых структурах мозга. Снижение уровня данных гормонов способствует нарушению памяти, замедлению скорости реакций, снижению переносимости обычных нагрузок. Уменьшение данных показателей на одну треть приводит к развитию сенильной деменции (старческого слабоумия) [Jellinger К.А., Attems J., 2012]. Данная патология встречается у 5—15 % лиц в возрасте старше 65 лет. Деменция представляет собой полиэтиологический синдром, причиной развития которого, как правило, становятся болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, смешанная деменция, алкогольная деменция, дисметаболическая энцефалопатия, травмы и опухоли головного мозга, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, инфекционные заболевания ЦНС. В настоящее время деменция является широко используемым термином для обозначения состояний, характеризующихся выраженными нарушениями памяти и других когнитивных функций [Fidalgo S., Ivanov D.K., 2013; Hagemeier J., Geurts J.J., Zivadinov R., 2012].

а

Из всех указанных причин сенильной деменции самой распространенной является болезнь Альцгеймера. Данная возрастная патология ЦНС характеризуется триадой морфологических признаков: наличием Р-амилоидных (сенильных) бляшек, спутанностью нейрофибрилл и обширной деструкцией нервной ткани, особенно в гиппокампе и коре головного мозга [Malm Т., Magga J., Koistinaho J., 2012]. Болезнь Альцгеймера возникает в результате изменений протеолитического процессинга предшественника р-амилоидного пептида, что приводит к массовому образованию длинной (42-аминокислотной формы) амилоидного пептида, который самопроизвольно формирует нерастворимые агрегаты, генерирующие активный кислород, повреждающий мембраны клеток и ухудшающий синаптическую рецепторную передачу сигналов [Lasierra-Cirujeda J. et al. 2012; Bondareff W.J., 2013]. Однако не все возрастные изменения ЦНС обязательно выражаются в недостаточности функций сигнальных молекул и продуцирующих их клеток. Так, количество нейросекреторных клеток, продуцирующих вазопрессин и кортикотропин-рилизинг фактор в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, с возрастом повышается. Возможно, подобное усиление нейросекреции является частью механизма возрастного изменения порогов чувствительности гипоталамуса и является одной из причин гиперреактивности гипоталамо-гипофизарной системы в ответ на стрессорное воздействие [Zussy С. et al. 2013; Wasik U. et al. 2013; Wirth M. et al. 2013].

Визуализировать атрофию височно-теменных отделов мозга и

гиппокампа возможно при жизни больного при помощи магнитно-

резонансной томографии. Болезни Альцгеймера подвержены более 20 млн.

человек в мире, и ожидается, что через ближайшие 30 лет это число может

удвоиться. Признаки заболевания среди отдельных пациентов могут

различаться; в большинстве случаев они возникают спорадически и

начинают проявляться в довольно позднем возрасте (после 65 лет); для менее

распространенной, семейной формы болезни Альцгеймера, характерно более

14

раннее (в 45-50 лет) возникновение признаков болезни [Sibille Е., 2013].

Болезнь Альцгеймера, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям,

характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в

первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств. Это

заболевание является наиболее частой причиной деменции в пожилом и

старческом возрасте. Болезнь Альцгеймера встречается чаще у женщин, чем

у мужчин, однако возможно это обусловлено большей продолжительностью

жизни женщин [Liu С.С. et al. 2013]. Имеются данные, свидетельствующие о

меньшей частоте встречаемости этого заболевания у лиц с более высоким

уровнем образования. Высказывается мнение, что у данной категории лиц

задерживается начало возникновения болезни Альцгеймера - примерно на 5

лет, и таким образом риск возникновения этого заболевания в

соответствующей возрастной группе снижается почти в два раза. Большая

«устойчивость» к болезни Альцгеймера у лиц с более высоким уровнем

образования может быть обусловлена разными причинами. С одной стороны,

у лиц, активно занимающихся умственным трудом, можно предположить

наличие большего нейронального и синаптического резерва, что

препятствует развитию клинических проявлений болезни Альцгеймера и их

прогрессированию. С другой стороны, высокий уровень образования, как

правило, подразумевает и более высокий социальный статус, лучшие условия

жизни, что в силу неизученных к настоящему времени причин может

уменьшать риск возникновения этого заболевания. Определенные успехи в

понимание механизмов болезни Альцгеймера связаны с генетическими

исследованиями, в том числе основанными на экспериментах с участием

трансгенных животных. Показано, что развитие аутосомно-доминантных

случаев заболевания связано с наличием мутаций в хромосоме 21 (ген белка

предшественника р-амилоида и, возможно, в хромосомах 14 (пресенилин-1) и

1 (пресенилин-2)). У этих больных, составляющих небольшую часть среди

пациентов с болезнью Альцгеймера, заболевание возникает в относительно

более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Мутации гена пресенилина

15

1 отмечаются примерно в 7% случаев. Ведущая роль в патогенезе болезни

Альцгеймера придается изменениям со стороны нейротрансмиттерных

систем, особенно центральному ацетилхолинергическому дефициту [Li Y. et

al. 2013; Voytek В., Gazzaley A., 2013; Reitz C. et al. 2012]. Сходные процессы,

хотя и не столь значительно выраженные, затрагивают норадренергическую

и серотонинергическую системы, с патологией которых связывают

возникновение некогнитивных симптомов - экстрапирамидных расстройств,

депрессии, агрессивного поведения [Клюшник Т.П., Андросова JI.B., Дупин

A.M., 2011; Nunomura A. et al. 2012]. Роль ГАМК-эргической,

глутаматергической и пептидергических (соматостатин,

кортикотропинрелизинг фактор) нейротрансмиттерных систем в патогенезе

этого заболевания активно изучается. Таким образом, при болезни

Альцгеймера в основе возникновения и прогрессирования когнитивных

нарушений лежит нарушение ацетилхолинергической передачи. Это

открывает определенные возможности для терапии - использование

предшественников ацетилхолина и центральных ингибиторов

ацетилхолинэстеразы. По своим клиническим проявлениям и темпу течения

болезнь Альцгеймера гетерогенна. Возможно атипичное течение заболевания

- например, при более значительном вовлечении в патологический процесс

левого полушария в клинической картине доминируют речевые

расстройства, при диспропорциональном вовлечении правого полушария -

зрительно-пространственные нарушения [Тиганов А.С. и др., 2012]. В редких

случаях болезнь Альцгеймера может протекать с преимущественной

атрофией задних отделов головного мозга, клинически это проявляется

сочетанием мнестических расстройств с корковыми нарушениями зрения. К

особенностям этого варианта заболевания следует отнести более молодой

возраст начала заболевания и относительную сохранность личности [Cho Н.

et al. 2013; Fulop Т. et al. 2013]. Значительный фенотипический полиморфизм

характерен для семейных случаев болезни Альцгеймера, обусловленных

мутацией гена пресенилина-1. При болезни Альцгеймера наблюдаются

16

нарушения высших мозговых функций, свидетельствующие о дисфункции кортикальных структур (афазия, агнозия или апраксия); снижение мотиваций, приводящее к апатии и аспонтанности; повышенная психическая возбудимость и нарушение социального поведения; изменения, церебральная атрофия. Среди клинических проявлений, помимо нарушений памяти и расстройств ходьбы, обусловленных спастичностью в нижних конечностях, следует упомянуть дискоординаторные расстройства в руках и дизартрию [Fernández A. et al. 2013; Zhu D.C. et al. 2013]. При магнитно-резонансная томография (MPT) выявлялась атрофия височных долей и гиппокампа, при позитронной эмиссионной томографии - зоны гипометаболизма в височно-теменных отделах с обеих сторон. При патоморфологическом исследовании были выявлены отложения ß-амилоида в бляшках. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций и степени прогрессирования заболевания. Промежуток времени от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 месяцев до нескольких лет. Следует подчеркнуть, что, несмотря на прогрессирующий характер заболевания и выраженный дефект в мнестической сфере, некоторые когнитивные функции, например, в сфере психомоторики, могут оставаться интактными вплоть до поздней стадии патологического процесса. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет [Fanelli F., 2013; Nashiro К. et al. 2013; Samson R.D., Barnes C.A., 2013].

Болезнь Паркинсона представляет собой серьезное нейродегенеративное

заболевание с распространенностью порядка 150 случаев на 100000 взрослых

людей [Grespi F., Melino G., 2012]. Состояние больных характеризуется

прогрессирующей деградацией допамин-содержащих нейронов в pars

compata (substantia nigra) ствола головного мозга; разрушение этих

катехоламинергических нейронов сопровождается рядом сенсорных и

моторных нарушений, которые приводят к тремору, ригидности и акинезии

17

[Hurley M.J. et al. 2013; Konczak J. et al. 2012]. При болезни Паркинсона дегенерация дофаминергических нейронов в черной субстанции может вызываться митохондриальной недостаточностью и окислительным стрессом, обусловленными различными экзогенными (по отношению к мозгу), причинами. По оценкам, у больного с выраженными проявлениями болезни Паркинсона популяция допаминергических нейронов оказывается истощенной, по крайней мере, на 80%. Таким образом, в большинстве случаев первые признаки возникновения болезни Паркинсона, вероятно, опережают появление явных симптомов паркинсонизма на 5-10 лет [Irwin D.J. et al. 2012; Labandeira-Garcia J.L. et al. 2012; Pirooznia S.K., Elefant F., 2013].

Известно, что инволюция ЦНС приводит к снижению умственных способностей. В соответствии с одной из гипотез, главной причиной дегенерации нейронов являются происходящие при старении изменения

I

регуляции внутриклеточной концентрации ионов Ca . Обнаружено, что в старых нейронах наблюдается ослабление функционирования молекулярных каскадов, регулирующих внутриклеточную концентрацию Са2+. Нарушение регуляции внутриклеточного Са2+ является одной из основных причин гибели нейронов [Ashpole N.M. et al. 2013; Zhong L., Gerges N.Z., 2012]. Кроме того, внутринейронный кальциевый гомеостаз в значительной степени влияет на состояние клеток глии. Клетки глии признаны важнейшей частью микроокружения мозга, поскольку они играют важную роль в интегративных функциях нейронов, контролируя концентрации нейротрансмиттеров и нейромедиаторов и влияя на синаптическую передачу [Исаев Н.К. и др., 2013; Toyooka Т. et al. 2011]. На молекулярном уровне развитие болезни Альцгеймера сопровождается снижением синтеза серотонина, меяагонина (MI) и катехоламинов, а также ß-амилоидного предшественника Aß-пептида. Кроме того, в индукции развития болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний важную роль играет возрастное снижение гипоталамо-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Умнов, Роман Сергеевич, 2014 год

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атаханова Л.Э., Ахмедова Э.П. Роль нейропротекции в терапии

гипертензивиой ангиоретииопатии // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - Т.1. - С. 97-101.

2. Булыгина Е.Р., Стволинский С.Л., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х., Федорова Т.Н., Козина Л.С., Арзуманян Е.С. Изучение антиоксидантных и мембранопротекторных свойств коротких пептидов в модельных экспериментах // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химию. - 2008. - № 6. - С. 31-36.

3. Говрушко О.С. Кортексин в лечении острой черепно-мозговой травмы средней степени тяжести у пациентов пожилого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией // Неврология и нейрохирургия. — 2012. — №2.-С. 80-81.

4. Гранстрем O.K., Сорокина Е.Г., Сторожевых Т.П., Штучная Г.В., Пинелис

B.Г., Дьяконов М.М. Последние новости о кортексине // Terra Medica. - 2008. - № 5. - С. 40-44.

5. Демьяненко C.B., Ивонина К.О., Карантыш Г.В., Прокофьев В.Н., Менджерицкий A.M. Эффекты кортексина и пинеалона на выживаемость, поведение и активность каспазы-3 старых крыс в модели окклюзии сонных артерий // Валеология. - 2010. - № 2. - С. 26-32.

6. Жернаков Г.Л. Применение пептидных биорегуляторов для коррекции психосоматических нарушений у пациентов пожилого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией // Вестник психотерапии. - 2006. - № 18. -

C. 24-30.

7. Исаев Н.К., Стельмашук Е.В., Стельмашук H.H., Шаронова И.Н., Скребицкий В.Г. Старение головного мозга и митохондриально-адресованные антиоксиданты класса SkQ // Биохимия. - 2013. - № 3. - С. 391397.

8. Исанова В.А., Исмагилов М.Ф. Кортексин в комплексной реабилитации больных детским церебральным параличом // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2008. - T. XL. - № 4. - С. 125-127.

9. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Дупин A.M. Врождённый иммунитет и болезнь Альцгеймера // Психиатрия. - 2011. - № 1. - С. 52-58.

10. Козина Л.С. Исследование антигипоксических свойств коротких пептидов // Успехи геронтологии. - 2008. - № 1. - С. 61-67.

П.Козина Л.С., Арутюнян A.B., Стволинский С.Л., Степанова М.С., Маклецова М.Г., Хавинсон В.Х. Регуляторные пептиды защищают нейроны мозга от гипоксии в экспериментах in vivo // Доклады Академии наук. - 2008. -Т.418.-№3,- С. 419-422.

12. Козина Л.С., Арутюнян A.B., Стволинский С.Л., Хавинсон В.Х. Оценка биологической активности регуляторных пептидов в модельных экспериментах in vitro // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - № 1. - С. 6873.

13. Кузнецов В.В. Кортексин в терапии церебральной патологии // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 4. - С.113-116.

14. Кузник Б.И., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Белки теплового шока: возрастные изменения, развитие тромботических осложнений и пептидная регуляция генома (обзор литературы и собственных данных) // Успехи геронтологии. 2011. Т. 24, № 4. С. 539-552.

15. Мельникова Е.В., Шмонин A.A. Нейропротекция при ишемии головного мозга // Фарматека. - 2012. - № 9. - С. 36-42.

16. Менджерицкий A.M., Карантыш Г.В., Абрамчук В.А., Рыжак Г.А. Влияние короткого пептида на нейродегеративные процессы у крыс, перенесших пренатальную гипоксию // Нейрохимия. - 2012. - № 3. - С. 229234.

17. Менджерицкий A.M., Карантыш Г.В., Абрамчук В.А., Рыжак Г.А., Демьяненко C.B. Влияние кортексина и пинеалона на содержание

моноаминов в мозге крыс // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2012. - № 4. - С. 65-69.

18. Оверченко К., Рудас М., Шмырев В., Морозов С. Оценка метаболтзма головного мозга при дисциркуляторной энцефалопатии // Врач. - 2012. -№ 12. - С. 69-72.

19. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Гурко Г.И., Мурсалов С.У. Нейроиммунноэндокринные механизмы старения и возрастной патологии. -СПб.: Наука, 2012.-463 с.

20. Пастухов Ю.Ф. Изменения характеристик парадоксального сна - ранний признак болезни Паркинсона // Журнал высшей нервной деятельности. -2013.-Т. 63.-№ 1.С. 75-85.

21. Петрова Е.С. Виментин и глиальный фибриллярный кислый белок в клетках эктопических нейротрансплантатов неокортекса крыс // Морфология. -2011.- Т. 139.-№2.-С. 22-26.

22. Пинтус С.С. Коэволюция доменов ключевых белков апоптоза Р53 и Mdn2// Вестник ВОГиС. - 2009. - Т. 13, № 1. - С. 128-136.

23. Пустоханова JI.B. Когнитивные нарушения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и возможности их коррекции нейромидином // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2011. № 4, Вып. 2. С. 23-27.

24. Прокаева Т.А., Очирова Е.Б., Борисов Э.Б., Борисов В.Э., Жигаев Г.Ф. Кортексин в профилактике синдрома внутричерепной гипертензии при последствиях закрытой черепно-мозговой травмы // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - № 6. - С. 33-35.

25. Реутов В.П., Самосудова Н.В., Филиппова H.A., Крушинский А.П., Кузенков B.C., Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г., Гранстрем O.K., Ларионова Н.П., Чайлахян Л.М. Кортексин и нитрит в сочетании с кортексином уменьшают отек и разрушение нейронов мозжечка при геморрагическом инсульте // Доклады Академии наук. - 2009. - Т. 426. - № 3. - С. 410-413.

26. Рыжак Г.А., Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2003. 208 с.

27. Студенкин В.М., Пак J1.A., Турхунсужаева С.Ш., Шелковский В.И. Применение кортексина в неврологии: от перинатальной до геронтологичеекой патологии // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2010. - Т.З. - С. 246-249.

28. Тиганов A.C., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Нестабильность генома головного мозга: этиология, патогенез и новые биологические маркеры психических болезней // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2012. - № 9. - С. 45-53.

29. Финкелыптейн А. В., Птицын О. Б. Физика белка: Курс лекций с цветными и стереоскопическими иллюстрациями. - М.: Книжный дом «Университет», 2002. 376 с.

30. Хавинсон В.Х., Кветной И.М. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз //Бюлл. эксп. биол. и мед. 2000. Т. 130, № 12. С. 657-659.

31. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы. Наука. 2003. 223 с.

32. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян A.B., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб.: Наука, 2003. 327 с.

33. Хавинсон В.Х., Григорьев Е.И., Малинин В.В, Рыжак Г.А. Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтитческая композиция на его основе и способ её применения // Евразия ЕА 010158. - 30.06.2008а.

34. Хавинсон В.Х., Григорьев Е.И., Малинин В.В, Рыжак Г.А. Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтитческая композиция на его основе и способ её применения // Евразия ЕА 010157. - 30.06.2008Ь.

35. Хавинсон В.Х., Винер И.А., Трофимова C.B., Трофимов A.B., Дудков A.B. Метод повышения резервных возможностей спортсменов высокой квалификации // International Journal on Immunorehabilitation

(Международный журнал по иммунореабилитации). - 2010. - Т. 12. - № 2. - С. 242а.

36. Хавннсон В.Х., Кузник Б.И., Линькова Н.С. Влияние пептидных биорегуляторов и белков теплового шока на возрастные изменения системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. 2011. Т. 48, № 4. С. 15-32.

37. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Дудков A.B. и др. Пептидергическая регуляция экспрессии генов, кодирующих антиоксидантные и противовоспалительные белки // Бюлл. эксп. биол. мед. 2011а. Т. 152, № 11. С. 548-551.

38. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов A.B. и др. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения // Успехи современной биологии. 2011. Т. 131, № 2. С.115-121.

39. Хавинсон В.Х., Федореева Л.И., Ванюшин Б.Ф. Короткие пептиды модулируют действие эндонуклеаз из проростков пшеницы // Доклады Академии наук. - 2011. - Т. 437. - № 1. - С. 124-127.

40. Хавинсон В.Х., Соловьёв А.Ю., Жилинский Д.В. и др. Эпигенетические аспекты пептидной регуляции старения // Успехи геронтологии. 2012. Т. 25, № 1.С. 11-22.

41. Хавинсон В.Х., Тарновская С.И., Линькова Н.С. и др. Короткие пептиды, проникающие в клетку: модель взаимодействия с промоторными участками генов // Бюлл. эксп. биол. мед. 2012. Т. 154, № 9. С. 391-396.

42. Хельтье, Х.-Д., Зиппль, В., Роньян, Д., Фолькерс, Г. Молекулярное моделирование. Теория и практика, Медицинская химия. Бином. Лаборатория знаний, 2010. 320 с.

43. Цыган В.Н., Миролюбов A.B., Богословский М.М., Федосеев В.М. Эффективность кортексина при лечении эпилепсии // Terra Medica. - 2008. -№ 4. - С. 20-25.

44. Чалисова Н.И., Князькин И.В., Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринные механизмы действия пептидов и аминокислот в тканевых культурах. - СПб.: Издательство ДЕАН, 2005. - 128 с.

45. Шабанов П.Д. Фармокология лекарственных препаратов пептидной структуры // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т.8. -№3-4.-С. 2399-2425.

46. Шевага В.Н., Паенок А.В., Кухленко Р.В., Кухленко О.Я. Влияние комбинированной терапии кортексином и пароксетином на динамику депрессивных расстройств у пациентов, перенесших первичный ишемический инсульт // Украинский неврологический журнал. -2013. - № 1. -С. 45-48.

47. Штилерман A.JL, Михальский Э.А., Лысяк И.В. Кортексин в лечении нестабилизированной глаукомы // Дальневосточный медицинский журнал. -2010.-№4.-С. 48-51.

48. Agapova T.Y., Agniullin Y.V., Shadrina M.I. et al. Neurotrophin gene expression in rat brain under the action of Semax, an analogue of ACTH 4-10 //Neurosci Lett. 2007. - Vol. 417, N 2. - P. 201-205.

49. Alvarez X.A., Lombardi V.R.M., Fernandez-Novoa L. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J. Neural. Transm. Suppl. - 2000. - Vol. 59. - P. 281-292.

50. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects. //Biogerontology. 2010. № 11. P. 139-149.

51. Ansado J., Marsolais Y., Methqal I., Alary F., Joanette Y. The adaptive aging brain: evidence from the preservation of communication abilities with age // Eur J Neurosci.-2013.-Vol. 37.-N 12.-P. 1887-1895.

52. Ansah T.A., Ferguson M.C., Nayyar Т., Deutch A.Y. Age- and duration-dependent effects of MPTP on cortical serotonin systems // Neurosci Lett. - 2011. - Vol. 504. - N 2. - P. 160-164.

53. Arshad H., Ahmad Z., Hasan S.H. Gliomas: correlation of histologic grade, Ki67 and p53 expression with patient survival // Asian Рас J Cancer Prev. - 2010. -Vol. 11.-N6.-P. 1637-1640.

54. Artico M., Bianchi E., Magliulo G., De Vincentiis M., De Santis E., Orlandi

A., Santoro A., Pastore F.S., Giangaspero F., Caruso R., Re M., Fumagalli L.

95

Neurotrophins, their receptors and KI-67 in human GH-secreting pituitary adenomas: an immunohistochemical analysis // Int J Immunopathol Pharmacol. -2012.-Vol. 25.-N l.-P. 117-125.

55. Arutjunyan A., Kozina L., Stvolinskiy S. et al. Pinealon prorects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia // International Journal of Clinical Experimental Medicine. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 179-185.

56. Ashpole N.M., Chawla A.R., Martin M.P., Brustovetsky T., Brustovetsky N., Hudmon A. Loss of Calcium-Calmodulin-dependent Protein Kinase II Activity in Cortical Astrocytes Decreases Glutamate Uptake and Induces Neurotoxic Release of ATP // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288. -N 20. - P. 14599-14611.

57. Babu S., Uppin S.G., Uppin M.S., Panigrahi M.K., Saradhi V., Bhattacharjee S., Sahu B.P., Purohit A.K., Challa S. Meningiomas: correlation of Ki67 with histological grade // Neurol India. - 2011. - Vol. 59. - N 2. - P. 204-207.

58. Bakkour A., Morris J.C., Wolk D.A., Dickerson B.C. The effects of aging and Alzheimer's disease on cerebral cortical anatomy: specificity and differential relationships with cognition // Neuroimage. - 2013. - Vol. 76. - P. 332-344.

59. Bauer P.O., Hudec R., Goswami A., Kurosawa M., Matsumoto G., Mikoshiba K., Nukina N. ROCK-phosphorylated vimentin modifies mutant huntingtin aggregation via sequestration of IRBIT // Mol Neurodegener. - 2012. - Vol. 7. -P.43.

60. Berghoff A.S., Stefanits H., Woehrer A., Heinzl H., Preusser M., Hainfellner J. A. Clinical neuropathology practice guide 3-2013: levels of evidence and clinical utility of prognostic and predictive candidate brain tumor biomarkers // Clin Neuropathol. - 2013. - Vol. 32. -N 3. - P. 148-158.

61.Bewernick B.H., Schlaepfer T.E. Chronic depression as a model disease for cerebral aging // Dialogues Clin Neurosci. - 2013. - Vol. 15. - N 1. - P. 77-85.

62. Bondareff W.J. Age-related changes in brain extracellular space affect processing of amyloid-p peptides in Alzheimer's disease // Alzheimers Dis. - 2013. -Vol.35.-N l.-P. 1-6.

63. Buchman A.S., Yu L., Wilson R.S., Schneider J.A., Bennett D.A. Association of brain pathology with the progression of frailty in older adults // Neurology. -2013.-Vol. 80.-N22.-P. 2055-2061.

64. Cai D. Neuroinflammation and neurodegeneration in overnutrition-induced diseases // Trends Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 24. -N 1. - P. 40-47.

65. Carvajal L.A., Manfredi J.J. Another fork in the road-life or death decisions by the tumour suppressor p53 // EMBO Rep. - 2013. - Vol. 14. - N 5. - P. 414-421.

66. Cavallo F., Feldman D.R., Barchi M. Revisiting DNA damage repair, p53-mediated apoptosis and cisplatin sensitivity in germ cell tumors // Int J Dev Biol. -2013. - Vol. 57. - N (2-3-4). - P. 273-280.

67. Chaloob M.K., Ali H.H., Qasim B.J., Mohammed A.S. Immunohistochemical Expression of Ki-67, PCNA and CD34 in Astrocytomas: A Clinicopathological Study // Oman Med J. - 2012. - Vol. 27 -N 5. - P. 368-374.

68. Chen K.H., Reese E.A., Kim H.W., Rapoport S.I., Rao J.S. Disturbed neurotransmitter transporter expression in Alzheimer's disease brain // J Alzheimers Dis. - 2011. - Vol. 26. - N 4. - P. 755-766.

69. Chi F., Bo T., Wu C.H., Jong A., Huang S.H. Vimentin and PSF act in concert to regulate IbeA+ E. coli K1 induced activation and nuclear translocation of NF-kB in human brain endothelial cells // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - N 4. - P. e35862.

70. Cho H., Jeon S., Kang S.J., Lee J.M., Lee J.H., Kim G.H., Shin J.S., Kim C.H., Noh Y., Im K., Kim S.T., Chin J., Seo S.W., Na D.L. Longitudinal changes of cortical thickness in early- versus late-onset Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. - 2013. - Vol. 34. - N 7. - P. 1921.

71.Cloutier M., Wellstead P. Dynamic modelling of protein and oxidative metabolisms simulates the pathogenesis of Parkinson's disease // IET Syst Biol. -2012. - Vol. 6. -N 3. - P. 65-72.

72. Cloutier M., Middleton R., Wellstead P. Feedback motif for the pathogenesis of Parkinson's disease // IET Syst Biol. - 2012. - Vol. 6. - N 3. - P. 86-93.

73. Collier T.J., Kanaan N.M., Kordower J.H. Ageing as a primary risk factor for Parkinson's disease: evidence from studies of non-human primates // Nat Rev Neurosci.-2011.-Vol. 12.-N6.-P. 359-366.

74. Del Corsso C., Iglesias R., Zoidl G., Dermietzel R., Spray D.C. Calmodulin dependent protein kinase increases conductance at gap junctions formed by the neuronal gap junction protein connexin36 // Brain Res. - 2012. - Vol. 1487. - P. 69-77.

75. Dorszewska J. Cell biology of normal brain aging: synaptic plasticity-cell death // Aging Clin Exp Res. - 2013. - Vol. 25. - N 1. - P. 25-34.

76. Fanelli F., Sepe S., D'Amelio M., Bernardi C., Cristiano L., Cimini A., Cecconi F., Ceru' M.P., Moreno S. Age-dependent roles of peroxisomes in the hippocampus of a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Mol Neurodegener. - 2013. -Vol. 8.-P. 8.

77. Fernández A., Turrero A., Zuluaga P., Gil-Gregorio P., del Pozo F., Maestu F., Moratti S.J. MEG delta mapping along the healthy aging-Alzheimer's disease continuum: diagnostic implications // Alzheimers Dis. - 2013. - Vol. 35. - N 3. -P. 495-507.

78. Fidalgo S., Ivanov D.K., Wood S.H. Serotonin: from top to bottom // Biogerontology. - 2013. -Vol. 14.-N 1,-P. 21-45.

79. Firing M., Kamaszewski M., Gaca K., Balasiñska B. Age-related changes in the central nervous system in selected domestic mammals and primates // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2013. - Vol. 67. - P. 269-275.

80. Fedoreyeva L.I., Kireev I.I., Khavinson V.Kh., Vanyushin B.F. Penetration of Short Fluorescence-Labeled Peptides into the Nucleus in HeLa Cells and in vitro Specific Interaction of the Peptides with Deoxyribooligonucleotides and DNA // Biochemistry. 2011. Vol. 76, № 11. P. 1210-1219.

81. Fèvre-Montange M., Vasiljevic A., Frappaz D., Champier J., Szathmari A.,

Aubriot Lorton M.H., Chapon F., Coulon A., Quintin Roué I., Delisle M.B.,

Figarella-Branger D., Laquerrière A., Miquel C., Michiels J.F., Péoch M., Polivka

M., Fauchon F., Jouvet A. Utility of Ki67 immunostaining in the grading of pineal

98

It

parenchymal tumours: a multicentre study // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2012. -Vol. 38. -N l.-P. 87-94.

82. Fujimoto H., Woo G.H., Inoue K., Igarashi K., Kanno J., Hirose M., Nishikawa A., Shibutani M. Increased cellular distribution of vimentin and Ret in the cingulum induced by developmental hypothyroidism in rat offspring maternally exposed to anti-thyroid agents // Reprod Toxicol. - 2012. - Vol. 34. - N 1. - P. 93100.

83. Fulop T., Lacombe G., Cunnane S., Le Page A., Dupuis G., Frost E.H., Bourgade-Navarro K., Goldeck D., Larbi A., Pawelec G. Elusive Alzheimer's disease: can immune signatures help our understanding of this challenging disease? Part 2: new immune paradigm // Discov Med. - 2013. - Vol. 15. - N 80. - P. 3342.

84. Gabuzda D., Yankner B.A. Physiology: Inflammation links ageing to the brain // Nature. - 2013. - Vol. 497. - N 7448. - P. 197-198.

85. Grespi F., Melino G. P73 and age-related diseases: is there any link with Parkinson Disease? // Aging (Albany NY). - 2012. - Vol. 4. - N 12. - P. 923-931.

86. Gudmundsson L.S., Scher A.I., Sigurdsson S., Geerlings M.I., Vidal J.S., Eiriksdottir G., Garcia M.I., Harris T.B., Kjartansson O., Aspelund T., van Buchem M.A., Gudnason V., Launer L.J. Migraine, depression, and brain volume: The AGES-Reykjavik Study // Neurology. - 2013. - Vol. 80. -N 23. - P. 2138-2144.

87. Habermann B., Hines D., Davis L. Caring for parents with neurodegenerative disease: a qualitative description // Clin Nurse Spec. - 2013. - Vol. 27. - N 4. - P. 182-187.

88. Hagemeier J., Geurts J.J., Zivadinov R. Brain iron accumulation in aging and neurodegenerative disorders // Expert Rev Neurother. - 2012. - Vol. 12. - N 12. -P. 1467-1480.

89. Hamilton L.K., Joppe S.E., M Cochard L., Fernandes K.J. Aging and neurogenesis in the adult forebrain: what we have learned and where we should go from here // Eur J Neurosci. - 2013. - Vol. 37. -N 12. - P. 1978-1986.

90. Han X., Aenlle K.K., Bean L.A., Rani A., Semple-Rowland S.L., Kumar A., Foster T.C. Role of estrogen receptor a and p in preserving hippocampal function during aging // J Neurosci. - 2013. - Vol. 33. -N 6. - P. 2671-2683.

91. Hurley M.J., Brandon B., Gentleman S.M., Dexter D.T. Parkinson's disease is associated with altered expression of CaVl channels and calcium-binding proteins // Brain. - 2013. - Vol. 136. - Pt 7. - P. 2077-2097.

92. Irwin D.J., White M.T., Toledo J.B., Xie S.X., Robinson J.L., Van Deerlin V., Lee V.M., Leverenz J.B., Montine T.J., Duda J.E., Hurtig H.I., Trojanowski J.Q. Neuropathologic substrates of Parkinson disease dementia // Ann Neurol. - 2012. -Vol. 72,-N4.-P. 587-598.

93. Itoh Y., Masuyama N., Nakayama K., Nakayama K.I., Gotoh Y. The cyclin-dependent kinase inhibitors p57 and p27 regulate neuronal migration in the developing mouse neocortex. // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282. - N 1. - P. 390396.

94. Jagust W. Vulnerable neural systems and the borderland of brain aging and neurodegeneration //Neuron. - 2013. - Vol. 77. -N 2. - P. 219-234.

95. Jellinger K.A., Attems J. Neuropathological approaches to cerebral aging and neuroplasticity // Dialogues Clin Neurosci. - 2013. - Vol.15. -N 1. - P. 29-43.

96. Jiang S.X., Slinn J., Aylsworth A., Hou S.T. Vimentin participates in microglia activation and neurotoxicity in cerebral ischemia // J Neurochem. - 2012. - Vol. 122,-N4.-P. 764-774.

97. Jonassen R., Endestad T., Neumeister A., Foss Haug K.B., Berg J.P., Landro N.I. The effects of the serotonin transporter polymorphism and age on frontal white matter integrity in healthy adult women // Front Hum Neurosci. - 2012. -Vol. 6.-P. 19.

98. Kanatsu Y., Chen N.H., Mitoma J., Nakagawa T., Hirabayashi Y., Higashi H. Gangliosides stimulate bradykinin B2 receptors to promote calmodulin kinase II-mediated neuronal differentiation // J Biochem. - 2012. - Vol. 152. -N 1. - P. 6372.

99. Karamchandani J., Syro L.V., Uribe H., Horvath E., Kovacs K. Pituicytoma of the neurohypophysis: analysis of cell proliferation biomarkers // Can J Neurol Sci. -2012.-Vol. 39.-N 6.-P. 835-837.

100. Keleshian V.L., Modi H.R., Rapoport S.I., Rao J.S. Aging is associated with altered inflammatory, arachidonic acid cascade, and synaptic markers, influenced by epigenetic modifications, in the human frontal cortex // J Neurochem. - 2013. -Vol. 125.-N l.-P. 63-73.

101. Kelso M.L., Liput D.J., Eaves D.W., Nixon K. Upregulated vimentin suggests new areas of neurodegeneration in a model of an alcohol use disorder // Neuroscience.-2011.-Vol. 197.-P. 381-393.

102. Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Basel (Switzerland): Karger AG, 2005. 104 p.

103. Khavinson V.Kh., Fedoreeva L.I., Vanyushin B.F. Short Peptides Modulate the Effect of Endonucleases of Wheat Seedling // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2011. Vol. 437. P. 64-67.

104. Khavinson V., Ribakova Y., Kulebiakin K. et al. Pinealon increases Cell Viability by Supression of Free Radical Levels and activating Proliferative Processes // Rejuvenation Research. 2011/ Vol. 14, N5. P. 535-541.

105. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., V.E. Pronyaeva, N.I. Chalisova, E.A. Koncevaya, V.O. Polyakova, T.V. Kvetnaya, I.M. Kvetnoy, G.M. Yakovlev A Method of Creating a Cell Monolayer Based on Organotypic Culture for Screening of Physiologically Active Substances // Bull. Exp. Biol. Med. -2012. - Vol. 153 , N.5.-P. 795-799.

106. Konczak J., Sciutti A., Avanzino L., Squeri V., Gori M., Masia L., Abbruzzese G., Sandini G. Parkinson's disease accelerates age-related decline in haptic perception by altering somatosensory integration // Brain. - 2012. - Vol. 135. -Pt 11.-P. 3371-3379.

107. Kyte J, Doolittle R.F. A simple method for displaying the hydropathic character of a protein // J. Mol. Biol. - 1982. - Vol. 157. - P. 105-132.

108. Labandeira-Garcia J.L., Rodríguez-Pallares J., Rodriguez-Perez A.I., Garrido-Gil P., Villar-Cheda B., Valenzuela R., Guerra M.J. Brain angiotensin and dopaminergic degeneration: relevance to Parkinson's disease // Am J Neurodegener Dis. - 2012. - Vol. 1. -N 3. - P. 226-244.

109. Lasierra-Cirujeda J., Coronel P., Aza M., Gimeno M.J. Beta-amyloidolysis and glutathione in Alzheimer's disease // Blood Med. - 2013. - Vol. 4. - P. 31-38.

110. Leow L.P., Beckert L., Anderson T., Huckabee M.L. Changes in chemosensitivity and mechanosensitivity in aging and Parkinson's disease // Dysphagia. - 2012. - Vol. 27. - N 1. - P. 106-114.

111. Lejeune C., Laporte M., Musette S., Petein M., Heenen M. Interest of immunohistochemic markers (Ki67, HMB45, p53) in risk analysis of congenital naevi of little and middle size // Rev. Med. Brux. - 2009. - Vol. 30, N 5. - P. 47782.

112. Levchuk L.A., Ivanova S.A., Semke V.Y. Effects of neuroprotector cortexin on the dynamics of neuroendocrine system parameters in patients with organic emotionally labile (asthenic) disorders // Bull Exp Biol Med. - 2013. -Vol. 155. — N 1. - P.75-77.

113. Li X., Pu F., Fan Y., Niu H., Li S., Li D. Age-related changes in brain structural covariance networks // Front Hum Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 98.

114. Li Y., Xu J., Chen H., Zhao Z., Li S., Bai J., Wu A., Jiang C., Wang Y., Su B., Li X. Characterizing genes with distinct methylation patterns in the context of protein-protein interaction network: application to human brain tissues // PLoS One. -2013. - Vol. 8. -N 6. - P. e65871.

115. Lipnicki D.M., Sachdev P.S., Crawford J., Reppermund S., Kochan N.A., Trollor J.N., Draper B., Slavin M.J., Kang K., Lux O., Mather K.A., Brodaty H. Risk factors for late-life cognitive decline and variation with age and sex in the Sydney memory and ageing study // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - N 6. - P. 65841.

116. Liu C.C., Kanekiyo T., Xu H., Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy // Nat Rev Neurol. - 2013. - Vol. 9. - N 2. -P. 106-118.

117. Mairet-Coello G., Tury A., Van Buskirk E., Robinson K., Genestine M., DiCicco-Bloom E. p57(KIP2) regulates radial glia and intermediate precursor cell cycle dynamics and lower layer neurogenesis in developing cerebral cortex // Development.-2012. Vol. 139.-N 3.-P. 475-487.

118. Malm T., Magga J., Koistinaho J. Animal Models of Alzheimer's Disease: Utilization of Transgenic Alzheimer's Disease Models in Studies of Amyloid Beta Clearance // Curr Transl Geriatr Exp Gerontol Rep. - 2012. - Vol. 1. - N 1. - P. 11-20.

119. Matsumoto A., Susaki E., Onoyama I., Nakayama K., Hoshino M., Nakayama K.I. Deregulation of the p57-E2Fl-p53 axis results in nonobstructive hydrocephalus and cerebellar malformation in mice // Mol Cell Biol. - 2011. -Vol. 31.-N20.-P. 4176-4192.

120. Matuskey D., Pittman B., Planeta-Wilson B., Walderhaug E., Henry S., Gallezot J.D., Nabulsi N., Ding Y.S., Bhagwagar Z., Malison R., Carson R.E., Neumeister A. Age effects on serotonin receptor IB as assessed by PET // J Nucl Med. - 2012. - Vol. 53. - N 9. - P. 1411-1414.

121. Meltzer C.C, Smith G., DeKosky S.T., Pollock B.G., Mathis C.A., Moore R.Y. et al. Serotonin in aging, late-life depression, and Alzheimer's disease: the emerging role of functional imaging //Neuropsychopharmacology. 1998. Vol. 18. P. 407—430.

122. Menuet C., Borghgraef P., Matarazzo V., Gielis L., Lajard A.M., Voituron N., Gestreau C., Dutschmann M., Van Leuven F., Hilaire G. Raphe tauopathy alters serotonin metabolism and breathing activity in terminal Tau.P301L mice: possible implications for tauopathies and Alzheimer's disease // Respir Physiol Neurobiol. - 2011. - Vol. 178. - N 2. - P. 290-303.

123. Molecular Operating Environment; Chemical Computing Group Inc (2012) 1010 Sherbook St West; Suite # 910, Monreal, QC, Canada, H3A2R7, 2012.

124. Mostany R., Anstey J.E., Crump K.L., Maco B., Knott G., Portera-Cailliau C. Altered synaptic dynamics during normal brain aging // J Neurosci. - 2013. -Vol. 33. -N 9. - P. 4094-4104.

125. Miiller S.K., Bender A., Laub C., Hogen T., Schlaudraff F., Liss B., Klopstock T., Elstner M. Lewy body pathology is associated with mitochondrial DNA damage in Parkinson's disease // Neurobiol Aging. - 2013. - Vol. 34. - N 9. -P. 2231-2233.

126. Munro C.A., Workman C.I., Kramer E., Hermann C., Ma Y., Dhawan V., Chaly T., Eidelberg D., Smith G.S. Serotonin modulation of cerebral glucose metabolism: sex and age effects // Synapse. - 2012. Vol. 66. - N 11. - P. 955-964.

127. Myllykoski M., Itoh K., Kangas S.M., Heape A.M., Kang S.U., Lubec G., Kursula I., Kursula P. The N-terminal domain of the myelin enzyme 2',3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase: direct molecular interaction with the calcium sensor calmodulin//J Neurochem. -2012.-Vol. 123.-N 4.-P. 515-524.

128. Nashiro K., Sakaki M., Nga L., Mather M. Age-related similarities and differences in brain activity underlying reversal learning // Front Integr Neurosci. -2013.-N7.-P. 37.

129. Nunomura A., Moreira P.I., Castellani R.J., Lee H.G., Zhu X., Smith M.A., Perry G. Oxidative damage to RNA in aging and neurodegenerative disorders // Neurotox Res. - 2012. - Vol. 22. -N 3. - P 231-248.

130. Olanow C.W., Tatton W.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease //Annu Rev. Neurosci. 1999. Vol. 22. P. 123—144.

131. Paramanik V., Thakur M. Role of CREB signaling in aging brain // Arch Ital Biol.-2013.-Vol. 151.-N l.-P. 1461.

132. Park J.H., Glass Z., Sayed K., Michurina T.V., Lazutkin A., Mineyeva O., Velmeshev D., Ward W.F., Richardson A., Enikolopov G. Calorie restriction alleviates the age-related decrease in neural progenitor cell division in the aging brain //Eur J Neurosci. -2013. -Vol. 37. -N l.-P. 1987-1993.

133. Parmentier F., Lejeune F.X., Neri C. Pathways to decoding the clinical

potential of stress response FOXO-interaction networks for Huntington's disease:

104

of gene prioritization and context dependence // Front Aging Neurosci. - 2013. -Vol. 5.-N22.-P. 3389.

134. Pirooznia S.K., Elefant F. Targeting specific HATs for neurodegenerative disease treatment: translating basic biology to therapeutic possibilities // Front Cell Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 30.

135. Polyakova V.O., Linkova N.S., Kvetnoy I.M.,.Khavinson V.Kh. Functional unity of the thymus and pineal gland and study of the mechanisms of aging // Bull Exp Biol Med. -2011. -Vol. 151. -N 5. - P. 627-630.

136. Preusser M., Heinzl H., Gelpi E., Hoftberger R., Fischer I., Pipp I., Milenkovic I., Wohrer A., Popovici F., Wolfsberger S., Hainfellner J.A. Ki67 index in intracranial ependymoma: a promising histopathological candidate biomarker Histopathology. - 2008. - Vol. 53. - N 1. - P. 39-47.

137. Preusser M., Hoeftberger R., Woehrer A., Gelpi E., Kouwenhoven M., Kros J.M., Sanson M., Idbaih A., Brandes A.A., Heinzl H., Gorlia T., Hainfellner J.A., van den Bent M. Prognostic value of Ki67 index in anaplastic oligodendroglial tumours—a translational study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group // Histopathology. - 2012. - Vol. 60. - N 6.-P. 885-894.

138. Racioppi L., Means A.R. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2: roles in signaling and pathophysiology // J Biol Chem. - 2012/ - Vol. 287.-N38.-P. 31658-31665.

139. Raghavan A., Shah Z.A. Sirtuins in neurodegenerative diseases: a biological-chemical perspective // Neurodegener Dis. - 2012. - Vol. 9. - N 1. - P. 1-10.

140. Reinikainen K.J., Soininen H., Riekkinen P.J. Neurotransmitter changes in Alzheimer's disease: implications to diagnostics and therapy // J. Neurosci Res. 1990. Vol. 27. P. 576—586.

141. Reitz C., Tosto G., Mayeux R., Luchsinger J.A. Genetic variants in the Fat and Obesity Associated (FTO) gene and risk of Alzheimer's disease // PLoS One. -2012. - Vol. 7. - N 12. - P. e50354.

142. Roghanian A., Jones D.C., Pattisapu J.V., Wolfe J., Young N.T., Behnam B. Filament-associated TSGA10 protein is expressed in professional antigen presenting cells and interacts with vimentin // Cell Immunol. - 2010. - Vol. 265. -N2.-P. 120-126.

143. Rothschild G., Zhao X., Iavarone A., Lasorella A. E Proteins and Id2 converge on p57Kip2 to regulate cell cycle in neural cells // Mol Cell Biol. - 2006. -Vol. 26.-N 11.-P. 4351-4361.

144. Russo L.C., Asega A.F., Castro L.M., Negraes P.D., Cruz L., Gozzo F.C., Ulrich H., Camargo A.C., Rioli V., Ferro E.S. Natural intracellular peptides can modulate the interactions of mouse brain proteins and thimet oligopeptidase with 14-3-3s and calmodulin // Proteomics. - 2012. - Vol. 12. -N 17. - P. 2641-2655.

145. Saha M.N., Qiu L., Chang H. Targeting p53 by small molecules in hematological malignancies // J Hematol Oncol. - 2013. - Vol. 6. - P. 23.

146. Samadani A.A., Moussavi Z. The effect of aging on human brain spatial processing performance // Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. - 2012. - Vol. 2012.-P. 6768-6771.

147. Samson R.D., Barnes C.A. Impact of aging brain circuits on cognition. Eur J Neurosci.-2013.-Vol. 37.-N 12.-P. 1903-1915.

148. Sasson E., Doniger G.M., Pasternak O., Tarrasch R., Assaf Y. White matter correlates of cognitive domains in normal aging with diffusion tensor imaging // Front Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 32.

149. Savina T.A., Shchipakina T.G., Levin S.G., Godukhin O.V. Interleukin-10 prevents the hypoxia-induced decreases in expressions of AMPA receptor subunit GluAl and alpha subunit of Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II in hippocampal neurons // Neurosci Lett. - 2013. - Vol. 534. - P. 279-284.

150. Sengupta S., Chatterjee U., Banerjee U., Ghosh S., Chatterjee S., Ghosh A.K. A study of histopathological spectrum and expression of Ki-67, TP53 in primary brain tumors of pediatric age group // Indian J Med Paediatr Oncol. -2012.- Vol.33.-Nl.-P. 25-31.

151. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Stetsenko V.P., Lavrov N.V., Markov S.V., Vojeikov I.V. Comparison of behavioral effects of cortexin and cerebrolysin injected into brain ventricles // Bull Exp Biol Med. - 2007. - Vol. 143. - N 4. - P. 437-341.

152. Shayanfar N., Mashayekh M., Mohammadpour M. Expression of progestrone receptor and proliferative marker Ki67 in various grades of meningioma // Acta Med Iran. - 2010. - Vol. 48, N 3. - P. 142-147.

153. Shim H.J., Lee L.H., Huh Y., Lee S.Y., Yeo S.G. Age-related changes in the expression of NMD A, serotonin, and GAD in the central auditory system of the rat //Acta Otolaryngol.-2012.-Vol. 132.-N 1.-P. 44-50.

154. Shahbazi J., Lock R., Liu T. Print 2013. Tumor Protein 53-Induced Nuclear Protein 1 Enhances p53 Function and Represses Tumorigenesis // Front Genet. -2013.-Vol. 4.-P. 80.

155. Sheard J.M., Ash S., Silburn P.A., Kerr G.K. Nutritional status in Parkinson's disease patients undergoing deep brain stimulation surgery: a pilot study // J Nutr Health Aging. - 2013. - Vol. 17. - N 2. - P. 148-51.

156. Sibille E. Molecular aging of the brain, neuroplasticity, and vulnerability to depression and other brain-related disorders // Dialogues Clin Neurosci. — 2013. — Vol.15.-N 1. - P.53-65.

157. Sinclair C.F., Gurey L.E., Brin M.F., Stewart C., Blitzer A. Surgical management of airway dysfunction in Parkinson's disease compared with Parkinson-plus syndromes // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2013. - Vol. 122. - N 5. - P. 294-298.

158. Sohrabji F., Bake S., Lewis D.K. Age-related changes in brain support cells: Implications for stroke severity //Neurochem Int. 2013. Vol. 63, N 4. P. 291-301.

159. Song J., Desphande A.S., Meier T.B., Tudorascu D.L., Vergun S., Nair V.A., Biswal B.B., Meyerand M.E., Birn R.M., Bellec P., Prabhakaran V. Age-related differences in test-retest reliability in resting-state brain functional connectivity // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - N 12. - P. e49847.

160. Toyooka T., Nawashiro H., Shinomiya N., Shima K. Down-regulation of glial fibrillary acidic protein and vimentin by RNA interference improves acute urinary dysfunction associated with spinal cord injury in rats // J Neurotrauma. -

2011. - Vol. 28. - N 4. - P. 607-618.

161. Tury A., Mairet-Coello G., DiCicco-Bloom E. The multiple roles of the cyclin-dependent kinase inhibitory protein p57(KIP2) in cerebral cortical neurogenesis // Dev Neurobiol. - 2012. - Vol. 72. - N 6. - P. 821-842.

162. Voytek B., Gazzaley A. Stimulating the aging brain // Ann Neurol. — 2013. — Vol. 73.-N l.-P. 1-3.

163. Wang L., Zhang J., Banerjee S., Barnes L., Barnes L., Sajja V., Liu Y., Guo B., Du Y., Agarwal M.K., Wald D.N., Wang Q., Yang J. Sumoylation of vimentin354 is associated with PIAS3 inhibition of glioma cell migration // Oncotarget. -2010. - Vol. 1. -N 7. - P. 620-627.

164. Wasik U., Schneider G., Mietelska-Porowska A., Mazurkiewicz M., Fabczak H., Weis S., Zabke C., Harrington C.R., Filipek A., Niewiadomska G. Calcyclin binding protein and Siah-1 interacting protein in Alzheimer's disease pathology: neuronal localization and possible function // Neurobiol Aging. - 2013. - Vol. 34. -N5.-P. 1380-1388.

165. Wai Y.Y., Wang J.J., Weng Y.H., Lin W.Y., Ma H.K., Ng S.H., Wan Y.L., Wang C.H. Cortical involvement in a gait-related imagery task: comparison between Parkinson's disease and normal aging // Parkinsonism Relat Disord. -

2012.-Vol. 18. -N 5. -P. 537-542.

166. Wirth M., Madison C.M., Rabinovici G.D., Oh H., Landau S.M., Jagust W.J. Alzheimer's disease neurodegenerative biomarkers are associated with decreased cognitive function but not P-amyloid in cognitively normal older individuals // J Neurosci.-2013.-Vol. 33.-N 13.-P. 5553-5563.

167. Yan X.X., Jeromin A., Jeromin A. Spectrin Breakdown Products (SBDPs) as Potential Biomarkers for Neurodegenerative Diseases // Curr Transl Geriatr Exp Gerontol Rep. - 2012. - Vol.1. - N 2. - P. 85-93.

168. Ye W., Mairet-Coello G., Pasoreck E., Dicicco-Bloom E. Patterns of p57Kip2 expression in embryonic rat brain suggest roles in progenitor cell cycle exit and neuronal differentiation // Dev Neurobiol. - 2009. - Vol. 69. - N 1. - P. 121.

169. Yin F., Jiang T., Cadenas E. Metabolic triad in brain aging: mitochondria, insulin/IGF-1 signalling and JNK signaling // Biochem Soc Trans. - 2013. - Vol. 41.-N l.-P. 101-105.

170. Yin Y., Tong D., Liu X.Y., Yuan T.T., Yan Y.Z., Ma Y., Zhao R. Correlation of apparent diffusion coeffcient with ki-67 in the diagnosis of gliomas // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2012. - Vol. 34. - N 5. - P. 503508.

171. Yoshida N., Maejima Y., Sedbazar U., Ando A., Kurita H., Damdindorj B., Takano E., Gantulga D., Iwasaki Y., Kurashina T., Onaka T., Dezaki K., Nakata M., Mori M., Yada T. Stressor-responsive central nesfatin-1 activates corticotropin-releasing hormone, noradrenaline and serotonin neurons and evokes hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Aging (Albany NY). - 2010. - Vol. 2. - N 11.-P. 775-784.

172. Zheng Y., Wilson G., Stiles L., Smith P.F. Glutamate receptor subunit and calmodulin kinase II expression, with and without T maze training, in the rat hippocampus following bilateral vestibular deafferentation // PLoS One. - 2013. -Vol. 8.-N2.-P.e54527.

173. Zhong L., Gerges N.Z. Neurogranin targets calmodulin and lowers the threshold for the induction of long-term potentiation // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. -N7.-P. e41275.

174. Zhu D.C., Majumdar S., Korolev I.O., Berger K.L., Bozoki A.C. Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment weaken connections within the default-mode network: a multi-modal imaging study // J Alzheimers Dis. - 2013. - Vol. 34. - N 4. - P. 969-984.

175. Zussy C., Brureau A., Keller E., Marchal S., Blayo C., Delair B., Ixart G.,

Maurice T., Givalois L. Alzheimer's disease related markers, cellular toxicity and

109

behavioral deficits induced six weeks after oligomeric amyloid-)} peptide injection in rats // PLoS One.-2013.-Vol. 8.-N l.-P. e53117.