Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных молекул эндотелия при атеросклерозе и рестенозе у людей пожилого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Болотов, Иван Игоревич

• Болотов, Иван Игоревич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Болотов, Иван Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Молекулярно-клеточные механизмы развития атеросклероза и рестеноза при старении организма. Пептидная вазопротекция............................................................................................................13

1.1. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и рестеноз...................13

1.2.Молекулярно-клеточные механизмы развития патологии эндотелия .. 27

1.2.1. Роль оксида азота и КО-синтазы в регуляции функций эндотелия... 29

1.2.2. Роль простациклина в регуляции функций эндотелия........................33

1.2.3. Роль тромбомодулина в регуляции функций эндотелия....................34

1.2.4. Роль антитромбина в регуляции функций эндотелия.........................35

1.2.5. Роль эндотелинов в регуляции функций эндотелия............................36

1.2.6. Роль ангиотензина в регуляции функций эндотелия..........................38

1.2.7. Роль системы активатора плазминогена в нарушении функции эндотелия........................................................................................................40

1.2.8. Молекулярная диагностика и терапия эндотелиальной дисфункции 43

1.3. Вазопротекторные и геропротекторные эффекты пептида КБЭ..........45

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................52

2.1. Характеристика исследуемого материала...............................................52

2.2. Выделение культуры эндотелиоцитов.....................................................52

2.3. Культивирование клеток...........................................................................53

2.4. Приготовление раствора пептида для введения в культуру..................54

2.5. Иммуноцитохимическое исследование...................................................55

2.6. Морфометрические исследования и компьютерный анализ микроскопических изображений.....................................................................57

2.7. Статистическая обработка.........................................................................57

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...............59

3.1. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию Сопдехт 37 в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе............................................................59

3.2. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию 81Пв эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе................................................................................63

3.3. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию ЕпёоШеНд1 в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе......................................................................... 67

3.4. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию у'Б в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе................................................................................73

3.5. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию фибронектина в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе............................................................77

3.6. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию №А в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе................................................................................78

3.7. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию антитромбина III в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе............................................................80

3.8. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию СЭ141 в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе................................................................................82

3.9. Влияние пептида КЕЭ на экспрессию еКОБ в эндотелии в норме, при атеросклерозе и рестенозе................................................................................85

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................................92

ВЫВОДЫ...................................................................................................................96

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................................97

ЛИТЕРАТУРА ........................................................................................................... 98

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных молекул эндотелия при атеросклерозе и рестенозе у людей пожилого возраста»

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают одну из лидирующих позиций в мире среди заболеваний с высоким уровнем риска смертности. В большинстве стран основной причиной смертности населения в пожилом и старческом возрасте является ишемическая болезнь сердца (ИБС) (38-42%). Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) более чем в 30% случаев причиной смерти людей старше 60 лет является инфаркт миокарда, развившийся на почве выраженного атеросклероза аорты и коронарных артерий.

На сегодняшний день наблюдается снижение среднего возраста проявления ССЗ. У пожилых людей имеются некоторые особенности течения ССЗ - сочетание патологии различных систем организма, что обуславливает применение различных фармацевтических препаратов. Существующие лекарственные средства, применяемые в терапии ССЗ у лиц старших возрастных групп, имеют ограничения вследствие побочных эффектов. Поэтому поиск новых эффективных и безопасных средств лечения ССЗ для лиц пожилого и старческого возраста особенно актуален. Изучение процессов старения клеток сосудов и возможности регуляции этого процесса с помощью коротких вазопротекторных пептидов открывает новые перспективы разработки вазо- и геропротекторных лекарственных препаратов, обладающих высокой эффективностью и отсутствием побочных эффектов, направленных на лечение патологии сердечно-сосудистой системы организма [Хавинсон В.Х., 2011].

Вазопротекторный пептид КЕЭ обладает широким спектром действия. Его успешно применяют при атеросклерозе в сочетании со стандартной терапией для улучшения мозгового кровообращения, нормализации памяти, повышения умственной способности, также при

эректильной дисфункции [Башкирёва А.С., Артамонова В.Г., 2012; Китачёв К.В. и соавт., 2013, 2014]. Также при применении пептида выявлено увеличение резистентности капилляров кожи у пациентов с гиповитаминозом. Кроме того, была показана нормализация микроциркуляции у крыс с пародонтитом при инъекциях пептида КЕЭ.

Несмотря на широкий спектр применения пептида КЕЭ, молекулярные механизмы его действия до сих пор до конца не изучены.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования явилось изучение влияния пептида КЕЭ на экспрессию сигнальных молекул в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у пациентов пожилого возраста. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние пептида КЕЭ на экспрессию маркера межклеточных контактов эндотелиоцитов Сопдехт37 в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у пациентов пожилого возраста.

2. Оценить действие пептида КЕЭ на экспрессию маркера клеточного старения сиртуина-1 (БпИ) в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у пациентов пожилого возраста.

3. Изучить влияние пептида КЕЭ на экспрессию молекул - маркеров адгезии тромбоцитов и тромбообразования (ЕпёоШеНд1, фактор Виллибранда (у'Б), фибронектин) в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у пациентов пожилого возраста.

4. Оценить действие пептида КЕЭ на экспрессию молекул, вовлеченных в механизм антитромбического действия (активатор плазминогена тканевого типа (№А), тромбомодулин (СЭ141), антитромбин III) в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе.

5. Изучить влияние пептида КЕЭ на экспрессию эндотелиальной N0-синтазы ^N08) - вазодилятатора, вовлеченного в ингибирование синтеза

молекул адгезии и активации тромбоцитов в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе.

6. Сравнить экспрессию изученных сигнальных молекул в эндотелии людей пожилого возраста, пораженном атеросклерозом и рестенозом, с нормой.

7. Среди изученных сигнальных молекул выявить основные мишени действия пептида KED и сделать заключение о роли этого пептида в регуляции механизмов развития атеросклероза и рестеноза при старении организма.

Научная новизна

Впервые проведено изучение влияния пептида KED на экспрессию сигнальных молекул (Connexin37, Sirtl, Endothelinl, vWF, фибронектин, tPA, антитромбин III, CD141, eNOS) в диссоциированных первичных культурах эндотелиоцитов людей пожилого возраста при атеросклерозе и стенозе.

Впервые установлено, что при развитии атеросклероза и рестеноза в 46 раз снижается экспрессия маркера межклеточных контактов Connexin 37. Показано, что пептид KED восстанавливает межклеточные контакты эндотелиоцитов, повышая экспрессию Connexin 37.

Впервые показано, что KED способствовал снижению выраженности клеточного старения эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у лиц пожилого возраста, выражающейся в снижении экспрессии белка Sirt1.Впервые выявлено влияние пептида KED на экспрессию молекул -маркеров адгезии тромбоцитов и тромбообразования (Endothelinl, фактор Виллибранда (vWF), фибронектин) в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у пациентов пожилого возраста.

Установлено, что при развитии атеросклероза и рестеноза у лиц пожилого возраста экспрессия этих молекул возрастает в 3-5 раз, а пептид

KED способствует нормализации этих показателей, в некоторых случаях даже до уровня нормы.

Впервые выявлено влияние пептида KED на экспрессию молекул, вовлеченных в механизм антитромбического действия (активатор плазминогена тканевого типа (tPA), тромбомодулин (CD141), антитромбин III) в культуре эндотелиоцитов лиц пожилого возраста при атеросклерозе и рестенозе.

Установлено, что при развитии атеросклероза и рестеноза у лиц пожилого возраста экспрессия этих молекул снижается в 3-8 раз, а пептид KED способствует нормализации этих показателей, в некоторых случаях даже до уровня нормы. Впервые показано, что пептид KED способствует нормализации экспрессии eNOS при атеросклерозе, но не при рестенозе.

Практическая значимость

Полученные результаты позволили провести анализ молекулярных механизмов биологической активности короткого пептида KED. Установлено, что среди изученных сигнальных молекул основными мишенями действия пептида KED при развитии атеросклероза и рестеноза при старении организма являются Endothelin 1 и антитромбин III. Данная работа вносит важный вклад в разработку возможных показаний к применению изученного пептида у людей пожилого возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. При атеросклерозе и рестенозе в пожилом возрасте в эндотелии экспрессия маркера межклеточных Connexin37 снижается в 4-6 раз, а пептид пептида KED способствует повышению этого показателя в 1,6-2.3 раза.

2. При развитии атеросклероза и рестеноза в эндотелии людей пожилого возраста экспрессия маркера клеточного старения сиртуина-1 (Sirtl) в

культуре эндотелиоцитов снижается в 2 раза, а пептид KED восстанавливает этот показатель практически до уровня нормы.

3. Экспрессия молекул - маркеров адгезии тромбоцитов и тромбообразования (Endothelinl, фактор Виллибранда (vWF), фибронектин) в культуре эндотелиоцитов при атеросклерозе и рестенозе у пациентов пожилого возраста возрастает в 2-5 раз, а пептид KED способствует снижению этих показателей. При этом экспрессия Endothelinl под действием пептида KED снижается до нормы.

4. Экспрессия молекул, вовлеченных в механизм антитромбического действия (активатор плазминогена тканевого типа (tPA), тромбомодулин (CD141), антитромбин III) в культуре эндотелиоцитов у людей пожилого возраста при атеросклерозе и рестенозе снижается в 3-8 раз по сравнению с нормой. Пептид KED способствует повышению этих показателей. При этом экспрессия антитромбина III под действием пептида KED возрастает до нормы.

5. В нормальном эндотелии и эндотелии, пораженном атеросклерозом, пептид KED повышает экспрессию eNOS соответственно в 1,4 и 1,5 раза. При этом при развитии атеросклероза и рестеноза экспрессия eNOS повышается в 2-3 раза по сравнению с нормой.

6. Среди изученных сигнальных молекул основными мишенями действия пептида KED при развитии атеросклероза и рестеноза при старении организма являются Endothelinl и антитромбин III.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований.

Апробация и реализация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на VII ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы интервенционной радиологии. Организация медицинской помощи, диагностика, лечение и реабилитация» (Санкт-Петербург, 2016); I конгрессе сердечно-сосудистых хирургов и специалистов по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению северо-западного Федерального округа. «Междисциплинарный подход в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная команда в действии)» (Архангельск. 2017).

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в составлении дизайна исследования, проведении опытов, статистической обработке и анализе молекулярного механизма действия вазопротекторного пептида КЕЭ. В ходе выполнения исследования автором освоена методика диссоциированного культивирования клеток эндотелия, метод иммуноцитохимического исследования, морфометрический метод, различные методы статистической обработки данных. Автор принимал участие в написании всех статей и тезисов, опубликованных по материалам диссертации, подготовке докладов и презентаций по материалам тезисов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания результатов собственных исследований, выводов, практических

рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 116 страницах, содержит 1 таблицу, иллюстрирован 15 рисунками. Список литературы содержит 158 источников, из них на русском языке - 33, на английском - 125.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Болотов, Иван Игоревич

1. Экспресодя Connexin37 в культуре эндотелия, полученной от пациента пожилого возраста, при атеросклерозе уменьшалась в 3,6 раз, а при стенозе -в 6,2 раза по сравнению с нормой. Пептид KED способствовал повышению в 1,6 раза экспрессии Connexin 37 в культурах эндотелиоцитов, пораженных атеросклерозом и в 2,3 раза в культурах, пораженных рестенозом.

2. Экспрессия Sirtl в эндотелии при атеросклерозе и рестенозе была в 2 раза ниже по сравнению с нормой. Пептид KED способствовал повышению в 1,5 раза экспрессии Sirtl в культурах эндотелиоцитов, пораженных атеросклерозом и рестенозом.

3. Экспресодя Endothelin1 в эндотелии при атеросклерозе увеличивалась в 2,2 раза, а при рестенозе - в 2,7 раза по сравнению с нормой. Пептид KED уменьшению экспрессии Endothelinl до уровня нормы.

4. Экспресодя vWF в эндотелии при атеросклерозе увеличивалась в 3,2 раза, а при рестенозе - в 4,8 раза по сравнению с нормой. Пептид KED способствовал уменьшению экспрессии vWF в 2,2 раза в культурах эндотелиоцитов, пораженных атеросклерозом и рестенозом.

5. Экспресодя фибронектина в эндотелии при атеросклерозе и рестенозе повышалась в 3,4 раза по сравнению с нормой. Пептид KED способствовал уменьшению экспрессии фибронектина в 5,5 раз в культурах эндотелиоцитов, пораженных атеросклерозом и рестенозом.

6. Экспресодя tPA в эндотелии при атеросклерозе уменьшалась в 4,6 раза, а при рестенозе - в 7 раз по сравнению с нормой. Пептид KED способствовал увеличению в 2 раза экспрессии tPA в культуре с рестенозом.

7. Экспресодя антитромбина III в эндотелии при атеросклерозе уменьшалась в 7,5 раз, а при рестенозе - в 7,9 раз по сравнению с нормой. Пептид KED восстанавливал синтез антитромбина III в эндотелии при атеросклерозе и рестенозе до нормы.

8. Экспрессия CD141 в эндотелии при атеросклерозе уменьшалась в 3,2 раза, а при рестенозе - в 4,4 раза по сравнению с нормой. Пептид KED способствовал повышению экспрессии CD 141 в 2,7 раза в культурах эндотелиоцитов, пораженных атеросклерозом и в 2,5 раза - в культурах, пораженных стенозом.

9. Экспрессия eNOS в эндотелии при атеросклерозе увеличилась в 2,1 раза, а при стенозе - в 3 раза по сравнению с нормой. Пептид KED повышал экспрессию eNOS в 1,5 раза в культуре с атеросклерозом и не влиял на этот показатель при рестенозе.

10. Молекулярным аспектом вазопротекторного действия пептида KED при атеросклерозе и рестенозе у ли пожилого возраста являются его антитромбические свойства - ослабление адгезии и агрегации тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пептид KED может быть рекомендован для дальнейшего изучения в экспериментальных моделях сосудистой патологии на животных в качестве средства для профилактики и лечения возрастных заболеваний сердечнососудистой системы, поскольку установлено его участие в восстановлении межклеточных контактов эндотелиоцитов и уменьшении адгезии и агрегации тромбоцитов при атеросклерозе и рестенозе при старении организма.

2. Для прогнозирования качества жизни и составления схемы терапии пожилых людей после операции стентирования рекомендуется оценка экспрессии активатора плазминогена тканевого типа (tPA), тромбомодулина (CD 141) и антитромбина III в эндотелии сосудов операционного материала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Болотов, Иван Игоревич, 2018 год

1. Агеев, Ф. Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 22.

2. Антиатеросклеротическое действие пептидного геропротектора [Текст] / А. П. Рыжак, Б. И. Кузник, Рутковская В. Н. [и др.] // Успехи геронтологии. -2012. - Т. 25, № 1. - С. 139-142.

3. Башкирёва, А. С. Пептидергическая коррекция невротических состояний у водителей грузового автотранспорта [Текст] / А. С. Башкирёва, В. Г. Артамонова // Успехи геронтологии. - 2012. - Т. 25, № 4. - С. 718-728.

4. Белоусов, С. С. Роль молекулярно-иммунологических нарушений в патогенезе инфаркта миокарда и их модуляции в клинической практике [Текст] / С. С. Белоусов, И. И. Новиков // Медицинский альманах. - 2010. -№ 2. - С. 66-69.

5. Белоусов, Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции [Текст] / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. -2004. - № 6 (84). - С. 62-72.

6. Билецкий, С. В. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечнососудистой системы [Текст] / С. В. Билецкий // Внутршня медицина. - 2008. -№ 8. - С. 36-41.

7. Бувальцев, В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / В. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. Клиника. Диагностика. Лечение. - 2001. - № 3. - С. 202-208.

8. Взаимосвязь между выраженностью коронарного атеросклероза, факторами риска и маркерами атеросклеротического поражения каротидных и периферических артерий [Текст] / Н. Е. Гаврилова, В. А. Метельская, Н. В.

Перова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 40-45.

9. Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения [Текст] / А. В. Созыкин, Е. А. Ноева, Т. В. Балаханова [и др.] // Терапевтический архив. - 2000. - Т. 72, № 8. - С. 24-27.

10. Гуревич, М. А. Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции [Текст] / М. А. Гуревич, Н. В. Стуров // Трудный пациент. - 2006. - Т. 4, № 3. - С. 30-33.

11. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза : крат. Рос. рекомендации [Текст] / Всерос. науч. о-во кардиологов ; разраб. группой экспертов секции атеросклероза ВНОК. - Москва : [б. и.]. - 2005. - 20 с.

12. Диагностика и лечение стабильной стенокардии [Текст] : Рос. рекомендации / разраб. Ком. экспертов Всерос. науч. о-ва кардиологов. Секция ишем. болезни сердца. - Москва : [б. и.], 2004. - 28 с.

13. Дисфункция эндотелия у больных варикозной болезнью нижних конечностей и возможности её коррекции [Текст] / Ю. Л. Шевченко, Ю. М. Стойко, В. Г. Гудымович [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2010. - Т. 16, № 4. - С. 99-104.

14. Звездина, И. В. Возрастные особенности сердечно-сосудистой системы у подростков [Текст] / И. В. Звездина // Вопросы современной педиатрии. -2003. - Т. 2., прил. 1. - С. 125. - (Материалы VIII конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии», Москва, 18-21 февраля 2003 г.).

15. Ишемическая болезнь сердца: регулирование с помощью микроРНК [Текст] / Г. А. Коробов, М. А. Сазонова, И. А. Собенин [и др.] // Кардиологический вестник. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 5-9.

16. Кузник, Б. И. Возрастные особенности системы гемостаза у людей [Текст] / Б. И. Кузник, Ю. А. Витковский, Е. В. Люлькина // Успехи геронтологии. - 2005. - № 16. - С. 38-47.

17. Маркеры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной гипертензии [Текст] / С. А. Ельчанинова, Н. А. Кореняк, И. В. Дрягина [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 2. - C. 40-42.

18. Марков, Х. М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза [Текст] / Х. М. Марков // Кардиология. - 2009. - № 11. - С. 64-74.

19. Молекулярные аспекты антиатеросклеротического действия коротких пептидов [Текст] / В. Х. Хавинсон, Н. С. Линькова, Е. В. Елашкина [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2014. - № 3. - С. 185-189.

20. Молекулярные аспекты старения сосудов in vitro [Текст] / К. Л. Козлов, В. М. Солдатов, В. О. Полякова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2015. -№ 3. - С. 53-56.

21. Остроумова, О. Д. Старение и дисфункция эндотелия [Текст] / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 83-89.

22. Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения [Текст] : пат. 010157 Евразийское патентное ведомство : C07K 5/093 : A61K 38/06 : A61P 25/28 / В. Х. Хавинсон, Е. И. Григорьев, В. В. Малинин [и др.] ; заявитель и патентообладатель ООО «СИА Пептайдс» (RU). - № 200601580 ; заявл. 09.27.2006 ; опубл. 06.30. 2008, Бюл. № 3. - 11 с.

23. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии [Текст] : Рос. рекомендации (2-ой пересмотр) / разраб. Ком. экспертов Всерос. науч. о-ва кардиологов. Секция артер. гипертонии ВНОК. - Москва : [б. и.], 2004. -20 с.

24. Роль вазоактивного пептида в лечении хронической артериальной недостаточности нижних конечностей [Текст] / К. В. Китачев, А. Б. Сазонов, К. Л. Козлов [и др.] // Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26, № 2. - С. 292296.

25. Связь различных факторов риска с состоянием эндотелиальной функции [Текст] / Т. В. Камышова, Д. В. Неберидзе, В. В. Константинов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 23-27.

26. Современные маркеры в диагностике атеросклероза [Текст] / Д. И. Черепахин, В. В. Базылев, И. А. Евтюшкин [и др.] // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. - 2012. - Т. 5, № 3. - С. 26-29.

27. Солдатов, В. М. Возрастные особенности экспрессии сигнальных молекул в эндотелии сосудов человека и их роль в развитии сердечнососудистой патологии [Текст] / В. М. Солдатов, К. Л. Козлов, Н. С. Линькова // Молекулярная медицина. - 2015. - № 6. - С. 33-37.

28. Средство, нормализующее функции кровеносных сосудов, и способ его получения [Текст] : пат. 2301072 Рос. Федерация : МПК А61К 35/44, А61Р 9/14 / В. Х. Хавинсон, В. В. Малинин, Г. А. Рыжак ; заявитель и патентообладатель ООО «СИА Пептайдс». - № 2006122065/15 ; заявл. 22.06.2006 ; опубл. 20.06.2007, Бюл. № 17. - 11 с.

29. Титов, В. Н. Атеросклероз - проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии [Текст] / В. Н. Титов // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129, № 2. - С. 124-143.

30. Факторы риска рестеноза после коронарного стентирования у больных с метаболическим синдромом [Текст] / А. П. Савченко, И. Е. Чазова, Н. М. Данилов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 71-74.

31. Фесенко, Э. В. Плейотропные эффекты статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности [Электронный ресурс] / Э. В. Фесенко, К. И. Прощаев, В. И. Поляков // Современные проблемы науки и

образования. - 2012. - № 2. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5773.

32. Шайхутдинова, Э. Р. Экспериментальное исследование кардиопротекторных эффектов новых синтетических аналогов энкефалинов [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 14.03.06 / Э. Р. Шайхутдинова. -Томск, 2013. - 21 с.

33. Экспрессия сигнальных молекул в эндотелии аорты при старении и атеросклерозе [Текст] / М. А. Пальцев, В. М. Солдатов, К. Л. Козлов [и др.] // Молекулярная медицина. - 2015. - № 5. - С. 12-15.

34. Эпигенетические аспекты пептидной регуляции пролиферации эндотелия сосудов при его старении [Текст] / В. Х. Хавинсон, С. И. Тарновская, Н. С. Линькова [и др.] // Успехи геронтологии. - 2014. - Т. 27, № 1. - С. 108-114.

35. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology [Text] / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines ; N. J. Stone, J. G. Robinson, A. H. Lichtenstein [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 25, pt. B. - P. 2889-2934.

36. A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease [Text] / R. K. Oka, A. Szuba, J. C. Giacomini [et al.] // Vasc. Med. - 2005. - Vol. 10, № 4. - P. 265-274.

37. A review of the profile of endothelin axis in cancer and its management [Text] / S. Irani, A. Salajegheh, R. A. Smith [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2014. - Vol. 89, № 2. - P. 314-321.

38. Acute myocardial infarction with simultaneous occlusions of two coronary arteries in a 44 year-old man [Text] / P. Zurek, M. D^binski, W. Czerwinski [et al.] // Kardiol. Pol. - 2013. - Vol. 71, № 3. - P. 279-282.

39. Additional prognostic value of physical examination, exercise testing, and arterial ultrasonography for coronary risk assessment in primary prevention [Text]

/ M. Cournot, D. Taraszkiewicz, J. P. Cambou [et al.] // Am. Heart. J. - 2009. -Vol. 158, № 5. - P. 845-851.

40. Age-associated stresses induce an anti-inflammatory senescent phenotype in endothelial cells [Text] / P. R. Coleman, G. Chang, G. Hutas [et al.] // Aging (Albany NY). - 2013. - Vol. 5, № 12. - P. 913-924.

41. Age-related reduction of NO availability and oxidative stress in humans [Text] / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, № 2. - P. 274-279.

42. Age-related remodeling of small arteries is accompanied by increased sphingomyelinase activity and accumulation of long-chain ceramides / J. Ohanian, A. Liao, S. P. Forman, V. Ohanian [Electronic resource] // Physiol. Rep. - 2014. -Vol. 28, № 2 (5). - Art. e12015. - Mode of access: https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.14814/phy2.12015.

43. Aging of platelet nitric oxide signaling: pathogenesis, clinical implications, and therapeutics [Text] / N. E. Procter, C. R. Chong, A. L. Sverdlov [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 2014. - Vol. 40, № 6. - P. 660-668.

44. Alessi, M. C. Contribution of PAI-1 in cardiovascular pathology [Text] / M. C. Alessi, I. Juhan-Vague // Arch. Mal. Coeur Vaiss. - 2004. - Vol. 97, № 6. - P. 673-678.

45. Alfadda, A. A. Reactive oxygen species in health and disease [Electronic resource] / A. A. Alfadda, R. M. Sallam // J. Biomed. Biotechnol. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 936486. - Mode of access: https: //www.hindawi. com/j ournals/bmri/2012/936486.

46. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide and high-sensitivity C-reactive protein but not cystatin C predict cardiovascular events in male patients with peripheral artery disease independently of ambulatory pulse pressure [Text] / P. H. Skoglund, J. Arpegärd, J. Ostergren [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, № 3. - P. 363-371.

47. Andrawis, N. Aging is associated with endothelial dysfunction in the human forearm vasculature [Text] / N. Andrawis, D. S. Jones, D. R. Abernethy // J. Am. Geriatr. Soc. - 2000. - Vol. 48, № 2. - P. 193-198.

48. Angiopoietin-1 regulates microvascular reactivity and protects the microcirculation during acute endothelial dysfunction: role of eNOS and VE-cadherin [Text] / A. Alfieri, A. C. Ong, R. A. Kammerer [et al.] // Pharmacol. Res. - 2014. - Vol. 80. - P. 43-51.

49. Anti-peroxynitrite treatment ameliorated vasorelaxation of resistance arteries in aging rats: involvement with NO-sGC-cGKs pathway [Electronic resource] / L. Ma, K. Wang, J. Shang [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 8. - Art. e104788. - Mode of access: https: //j ournals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone.010478.

50. Apolipoprotein C-III: understanding an emerging cardiovascular risk factor [Text] / E. M. Ooi, P. H. Barrett, D. C. Chan [et al.] // Clin. Sci. - 2008. - Vol. 114, № 10. - P. 611-624.

51. Association between plasmin activation system and intravascular ultrasound signs of plaque instability in patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction [Text] / M. Gyongyosi, D. Glogar, F. Weidinger [et al.] // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147, № 1. - P. 158-164.

52. Association of VEGF gene polymorphisms with the development of heart failure in patients after myocardial infarction [Text] / P. Douvaras, D. G. Antonatos, K. Kekou [et al.] // Cardiology. - 2009. - Vol. 114, № 1. - P. 11-18.

53. Autocrine and paracrine function of Angiotensin 1-7 in tissue repair during hypertension [Text] / W. Meng, W. Zhao, T. Zhao [et al.] // Am. J. Hypertens. -2014. - Vol. 27, № 6. - P. 775-782.

54. Baylis, C. Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease [Text] / C. Baylis // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 1. - P. F1-F9.

55. Beijing ambient particle exposure accelerates atherosclerosis in ApoE knockout mice [Text] / T. Chen, G. Jia, Y. Wei [et al.] // Toxicol. Lett. - 2013. -Vol. 223, № 2. - P. 146-153.

56. Biomarkers of vascular function in premenopausal and recent post-menopausal women of similar age: effect of exercise training / M. Nyberg, K. Seidelin, T. R. Andersen [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2014. - Vol. 306, № 7. - R510-R517.

57. Bryan, N. S. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development [Text] / N. S. Bryan, K. Bian, F. Murad // Front. Biosci. - 2009. - Vol. 14. - P. 1-18.

58. CardioVision 2020: program acceptance and progress after 4 years [Text] / T. E. Kottke, R. J Thomas, F. Lopez-Jimenez [et al.] // Am. J. Prev. Med. - 2006. -Vol. 30, № 2. - P. 137-143.

59. Cathepsin cleavage of sirtuin 1 in endothelial progenitor cells mediates stress-induced premature senescence [Text] / J. Chen, S. Xavier, E. Moskowitz-Kassai [et al.] // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180, № 3. - P. 973-983.

60. Characterization of aging-associated cardiac diastolic dysfunction [Electronic resource] / W. T. Chang, J. S. Chen, Y. K. Hung [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 5. - Art. e97455. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0097455.

61. Chinetti-Gbaguidi, G. Macrophage polarization in metabolic disorders: functions and regulation [Text] / G. Chinetti-Gbaguidi, B. Staels // Curr. Opin. Lipidol. - 2011. - Vol. 22, № 5. - P. 365-372.

62. Cobble, M. Coronary heart disease in women [Text] / M. Cobble // J. Fam. Pract. - 2014. - Vol. 63, suppl. 2. - P. S9-S14.

63. Combination of antithrombin and recombinant thrombomodulin attenuates leukocyte-endothelial interaction and suppresses the increase of intrinsic damage-associated molecular patterns in endotoxemic rats [Text] / T. Iba, T. Miki, N. Hashiguchi [et al.] // J. Surg. Res. - 2014. - Vol. 187, № 2. - P. 581-586.

64. Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease [Text] / R. Do, C. J. Willer, E. M. Schmidt [et al.] // Nat. Genet. -2013. - Vol. 45, № 11. - P. 1345-1352.

65. Coronary artery disease in premenopausal Indian women: risk factors and angiographic profile [Text] / R. J. Pinto, A. R. Bhagwat, Y. S. Loya [et al.] // Indian Heart J. - 1992. - Vol. 44, № 2. - P. 99-101.

66. C-reactive protein modulates risk prediction based on the Framingham Score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern Germany [Text] / W. Koenig, H. Löwel, J. Baumert [et al.] // Circulation.

- 2004. - Vol. 109, № 11. - P. 1349-1353.

67. Cyclo-oxygenase-2 inhibition and endothelium-dependent vasodilation in younger vs. older healthy adults [Text] / J. H. Eisenach, L. R. Gullixson, A. R. Allen [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 78, № 4. - P. 815-823.

68. Dauphinee, S. M. Lipopolysaccharide signaling in endothelial cells [Text] / S. M. Dauphinee, A. Karsan // Lab. Invest. - 2006. - Vol. 86, № 1. - P. 9-22.

69. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells [Text] / F. Geissmann, M. G. Manz, S. Jung [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 327, № 5966. -P. 656-661.

70. Diffenderfer, M. R. The composition and metabolism of large and small LDL [Text] / M. R. Diffenderfer, E. J. Schaefer // Curr. Opin. Lipidol. - 2014. - Vol. 25, № 3. - P. 221-226.

71. Differential uptake of proteoglycan-selected subfractions of low density lipoprotein by human macrophages [Text] / E. Hurt-Camejo, G. Camejo, B. Rosengren [et al.] // J. Lipid Res. - 1990. - Vol. 31, № 18. - P. 1387-1398.

72. Dissection of angiogenic signaling in zebrafish using a chemical genetic approach [Text] / J. Chan, P. E. Bayliss, J. M. Wood [et al.] // Cancer Cell. - 2002.

- Vol. 1, № 3. - P. 257-267.

73. Down-regulation of oxidative stress and COX-2 and iNOS expressions by dimethyl lithospermate in aged rat kidney [Text] / Y. J. Choi, H. S. Kim, J. Lee [et al.] // Arch. Pharm. Res. - 2014. - Vol. 37, № 8. - P. 1032-1038.

74. Dzugkoev, S. G. Effects of endogenous regulators of endothelial NO synthase on nitric oxide homeostasis and blood serum lipoproteins during experimental diabetes mellitus [Text] / S. G. Dzugkoev, V. A. Metel'skaya, F. S. Dzugkoeva // Bull. Exp. Biol. Med. - 2013. - Vol. 156, № 2. - P. 205-208.

75. Egfl7 knockdown causes defects in the extension and junctional arrangements of endothelial cells during zebrafish vasculogenesis [Text] / A. De Maziere, L. Parker, S. Van Dijk [et al.] // Dev. Dyn. - 2008. - Vol. 237, № 3. - P. 580-591.

76. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis [Text] / H. Miyasaki, H. Matsuoka, J. P. Cooke [et al.] // Circulation. - 1999. -Vol. 99, № 9. - P. 1141-1146.

77. Endothelial cell barrier protection by simvastatin: GTPase regulation and NADPH oxidase inhibition [Text] / W. Chen, S. Pendyala, V. Natarajan [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 4. - P. 575-583.

78. Endothelial cell morphology in areas of in vivo Evans blue uptake in the aorta of young pigs. II. Ultrastructure of the intima in areas of differing permeability to proteins [Text] / R. G. Gerrity, M. Richardson, J. B. Somer [et al.] // Am. J. Pathol. - 1977. - Vol. 89, № 2. - P. 313-334.

79. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease [Text] / D. Versari, E. Daghini, A. Virdis [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, suppl. 2. - P. S314-S321.

80. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension [Text] / H. Brunner, J. R. Cockroft, J. Deanfield [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, № 2. - P. 233-246.

81. Endothelial sodium channels trigger endothelial salt sensitivity with aging [Text] / M. Paar, H. Pavenstadt, K. Kusche-Vihrog [et al.] // Hypertension. - 2014.

- Vol. 64, № 2. - P. 391-396.

82. Endothelin receptor signaling: new insight into its regulatory mechanisms [Text] / T. Horinouchi, K. Terada, T. Higashi [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2013. -Vol. 123, № 2. - P. 85-101.

83. Endothelin-1 and psychosocial risk factors for cardiovascular disease: a systematic review [Text] / L. Yammine, D. H. Kang, M. M. Baun [et al.] // Psychosom. Med. - 2014. - Vol. 76, № 2. - P. 109-121.

84. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts) [Text] / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Johnsen [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. -Vol. 28, № 19. - P. 2375-2414.

85. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women [Text] / S. Bansal, J. E. Buring, N. Rifai [et al.] // JAMA. - 2007.

- Vol. 298, № 3. - P. 309-316.

86. Ferrara, N. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis [Text] / N. Ferrara, H. P. Gerber // Acta Haematol. - 2001. - Vol. 106, № 4. - P. 148-156.

87. Fibroblast growth factor signaling in the vasculature [Electronic resource] / X. Yang, L. Liaw, I. Prudovsky [et al.] // Curr. Atheroscler. Rep. - 2015. - Vol. 17, № 6. - Art. 31. - Mode of access: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs11883-015-0509-6.pdf.

88. Flow-mediated dilation and cardiovascular event prediction: does nitric oxide matter? [Text] / D. J. Green, H. Jones, D. Thijssen [et al.] // Hypertension. - 2011.

- Vol. 57, № 3. - P. 363-369.

89. Furchgott, R. F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine [Text] / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. - 1980. - Vol. 288, № 5789. - P. 373-376.

90. Galkina, E. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis [Text] /

E. Galkina, K. Ley // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P. 165-197.

91. Gimbrone, M. A. Vascular endothelium, hemodynamics, and the pathobiology of atherosclerosis [Text] / M. A. Gimbrone, G. Garcia-Cardena // Cardiovasc. Pathol. - 2013. - Vol. 22, № 1. - P. 9-15.

92. Global longitudinal strain predicts long-term survival in patients with chronic ischemic cardiomyopathy [Text] / M. Bertini, A. C. Ng, M. L. Antoni [et al.] // Circ. Cardiovasc. Imaging. - 2012. - Vol. 5, № 3. - P. 383-391.

93. Goldstein, J. A. Relation of number of complex coronary lesions to serum C-reactive protein levels and major adverse cardiovascular events at one year [Text] / J. A. Goldstein, H. R. Chandra, W. W. O'Neill // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96, № 1. - P. 56-60.

94. Gyntelberg, F. Relationship between blood pressure and physical fitness, smoking and alcohol consumption in Copenhagen male aged 40-59 [Text] /

F. Gyntelberg, J. Meyer // Acta Med. Scand. - 1974. - Vol. 195, № 5. - P. 375380.

95. Han, S. H. Beneficial vascular and metabolic effects of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators [Text] / S. H. Han, M. J. Quon, K. K. Koh // Hypertension. - 2005. - Vol. 46, № 5. - P. 1086-1092.

96. Hydrogen peroxide: a metabolic by-product or a common mediator of ageing signals? [Text] / M. Giorgio, M. Trinei, E. Migliaccio [et al.] // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 9. - P. 722-728.

97. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans [Text] / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 29, № 3. -P. 736-743.

98. Identification of hypoxia-inducible factor-1a as a novel target for miR-17-92 MicroRNA Cluster [Text] / A. Taguchi, A. Yanagisawa, M. Tanaka [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 14. - P. 5540-5545.

99. Immunochemical characterization of purified human oxidized low-density lipoprotein antibodies [Text] / G. Virella, S. Koskinen, G. Krings [et al.] // Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 95, № 2. - P. 135-144.

100. Incident heart failure prediction in the elderly: the health ABC heart failure score [Text] / J. Butler, A. Kalogeropoulos, V. Georgiopoulou [et al.] // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol. 1, № 2. - P. 125-133.

101. Isakadze, A. The importance of risk factors in emergence and development of ishemic heart deasease [Text] / A. Isakadze, N. Burkadze, M. Noniashvili // Georgian Med. News. - 2011. - Vol. 11, № 200. - P. 56-59.

102. Khetarpal, S. A. Triglyceride-rich lipoproteins and coronary artery disease risk: new insights from human genetics [Text] / S. A. Khetarpal, D. J. Rader // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. - Vol. 35, № 2. - P. e3-e9.

103. Kohan, D. E. Role of collecting duct endothelin in control of renal function and blood pressure [Text] / D. E. Kohan // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2013. - Vol. 305, №7. - P. R659-R668.

104. Kolettis, T. M. Ventricular tachyarrhythmias during acute myocardial infarction: The role of endothelin-1 [Text] / T. M. Kolettis // Life Sci. - 2014. -Vol. 118, № 2. - P. 136-140.

105. Krieglstein, C. F. Adhesion molecules and their role in vascular disease [Text] / C. F. Krieglstein, D. N. Granger // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol. 14, № 6, pt. 2. - P. 44S-54S.

106. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis [Text] / U. Güray, A. R. Erbay, Y. Güray [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 96, № 2. - P. 235-240.

107. Libby, P. Monocyte heterogeneity in cardiovascular disease [Text] / P. Libby, M. Nahrendorf, F. K. Swirski // Semin. Immunopathol. - 2013. - Vol. 35, № 5. - P. 553-562.

108. Libby, P. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis [Text] / P. Libby, P. M. Ridker, G. K. Hansson // Nature. - 2011. - Vol. 473, № 7347. - P. 317-325.

109. Long-term coronary heart disease risk associated with very-low-density lipoprotein cholesterol in Chinese: the results of a 15-Year Chinese Multi-Provincial Cohort Study (CMCS) [Text] / J. Ren, S. M. Grundy, J. Liu [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 211, № 1. - P. 327-332.

110. Lu, X. Inflammasome and atherogenesis [Text] / X. Lu, V. Kakkar // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20, № 1. - P. 108-124.

111. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice [Text] / T. A. Pearson, G. A. Mensah, R. W. Alexander [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 3. - P. 499-511.

112. Maurin, N. The role of platelets in atherosclerosis, diabetes mellitus, and chronic kidney disease. An attempt at explaining the TREAT study results [Text] / N. Maurin // Med. Klin (Munich). - 2010. - Vol. 105, № 5. - P. 339-344.

113. Mayer, B. Translocation of endothelial nitric oxide synthase: another feat of amlodipine, a cardiovascular jack-of-all-trades [Text] / B. Mayer // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 71, № 3. - P. 411-413.

114. McKenney, J. R. Statins [Text] / J. R. McKenney, E. M. Poth // Clinical lipidology: a companion to Braunwald's Heart Disease / ed. C. M. Ballantyne. -2nd ed. - Philadelphia, 2015. - P. 227-256.

115. Mechanism of biological activity of short peptides: cell penetration and epigenetic regulation of gene expression [Text] / V. Kh. Khavinson, A. Yu. Solov'ev, S. I. Tarnovskaya [et al.] // Biology Bulletin Reviews. - 2013. - Vol. 3, № 6. - P. 451-455.

116. miR-126 regulates angiogenic signaling and vascular integrity [Text] / J. E. Fish, M. M. Santoro, S. U. Morton [et al.] // Dev. Cell. - 2008. - Vol. 15, № 2. - P. 272-284.

117. Modulation of expression of monocyte/macrophage plasminogen activator activity and its implications for attenuation of vasculopathy [Text] / C. H. Lundgren, H. Sawa, B. E. Sobel [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 4. - P. 1927-1934.

118. Molecular mechanisms associated with Angiotensin-converting enzyme-inhibitory peptide activity on vascular extracellular matrix remodeling [Text] / H. Fang, W. Chen, Y. Gao [et al.] // Cardiology. - 2014. - Vol. 127, № 4. - P. 247-255.

119. Montoro-Garcia, S. Potential value of targeting von Willebrand factor in atherosclerotic cardiovascular disease [Text] / S. Montoro-Garcia, E. Shantsila, G. Y. Lip // Expert Opin. Ther. Targets. - 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 43-53.

120. Nemmar, A. Diesel exhaust particles in lung acutely enhance experimental peripheral thrombosis [Text] / A. Nemmar, P. H. Hoet, D. Dinsdale // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 8. - P. 1202-1208.

121. Nitric oxide, a protective molecule in the cardiovascular system [Text] / J. Lei, Y. Vodovotz, E. Tzeng [et al.] // Nitric Oxide. - 2013. - Vol. 35. - P. 175185.

122. Nitric oxide, malnutrition and chronic renal failure [Text] / T. M. Brunini, M. B. Moss, M. A. Siqueira [et al.] // Cardiovasc. Hematol. Aqents Med. Chem. -2007. - Vol. 5, № 2. - P. 155-161.

123. NO, via its target Cx37, modulates calcium signal propagation selectively at myoendothelial gap junctions [Electronic resource] / K. Pogoda, M. Füller, U. Pohl [et al.] // Cell. Commun. Signal. - 2014. - Vol. 12. - Art. 33. - Mode of access: https://biosignaling.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1478-811X-12-33.

124. Paracrine effects of bone marrow-derived endothelial progenitor cells: cyclooxygenase-2/prostacycli pathway in pulmonary arterial hypertension

[Electronic resource] / D. M. Jiang, J. Han, J. H. Zhu [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - Art. e79215. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0079215&ty pe=printable.

125. PDGF-D is a potent transforming and angiogenic growth factor [Text] / H. Li, L. Fredriksson, X. Li [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 10. - P. 15011510.

126. Pfenniger, A. Connexins in atherosclerosis [Text] / A. Pfenniger, M. Chanson, B. R. Kwak // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1828, № 1. - P. 157-166.

127. Phenotype-dependent differences in apolipoprotein E metabolism and in cholesterol homeostasis in human monocyte-derived macrophages [Text] / P. Cullen, A. Cignarella, B. Brennhausen [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, № 8. - P. 1670-1677.

128. Pitha, J. The connexin 37 (1019C>T) gene polymorphism is associated with subclinical atherosclerosis in women with type 1 and 2 diabetes and in women with central obesity / J. Pitha, J. A. Hubacek, P. Pithova // Physiol. Res. - 2010. -Vol. 59, № 6. - P. 1029-1032.

129. Prevalence of foam cells and helper-T cells in atherosclerotic plaques of Korean patients with carotid atheroma [Text] / W. H. Lee, Y. H. Ko, D. I. Kim [et al.] // Korean. J. Intern. Med. - 2000. - Vol. 15, № 2. - P. 117-121.

130. Proinflammation: the key to arterial aging [Text] / M. Wang, L. Jiang, R. E. Monticone [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 25, № 2. - P. 72-79.

131. Prostacyclin signalling boosts NADPH oxidase 4 in the endothelium promoting cytoprotection and angiogenesis [Text] / H. M. Peshavariya, G. S. Liu, C. W. Chang [et al.] // Antioxid. Redox Signal. - 2014. - Vol. 20, № 17. - P. 2710-2725.

132. Rader, D. J. Human genetics of atherothrombotic disease and its risk factors [Text] / D. J. Rader // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. - Vol. 35, № 4. -P. 741-747.

133. Rahman, M. M. Structural and functional alteration of blood vessels caused by cigarette smoking: an overview of molecular mechanisms [Text] / M. M. Rahman, I. Laher // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2007. - Vol. 5, № 4. - P. 276-292.

134. Regulation of p53 by jagged1 contributes to angiotensin II-induced impairment of myocardial angiogenesis [Electronic resource] / A. Guan, H. Gong, Y. Ye [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - Art. e76529. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076529.

135. Role of tetrahydrobiopterin in pulmonary_vascular_remodelling associated with pulmonary fibrosis [Text] / P. Almudever, J. Milara, A. De Diego [et al.] // Thorax. - 2013. - Vol. 68, № 10. - P. 938-948.

136. Roles of coagulation and fibrinolysis in angiotensin II enhanced microvascular thrombosis [Text] / E. Y. Senchenkova, J. Russell, C. T. Esmon [et al.] // Microcirculation. - 2014. - Vol. 21, № 5. - P. 401-407.

137. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease [Text] / R. Ross // New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.

138. Shanahan, L. Is very high C-reactive protein in young adults associated with indicators of chronic disease risk? [Text] / L. Shanahan, J. Freeman, S. Bauldry // Psychoneuroendocrinology. - 2014. - Vol. 40. - P. 76-85.

139. Shawn, S. Strategies to reverse endothelial dysfunction in diabetic nephropathy [Text] / S. Shawn, R. Badal // Kidney Int. - 2012. - Vol. 82, № 11. -P. 1151-1154.

140. Shear-induced endothelial NOS activation and remodeling via heparan sulfate, glypican-1, and syndecan-1 [Text] / E. E. Ebong, S. V. Lopez-Quintero, V. Rizzo [et al.] // Integr. Biol. (Camb). - 2014. - Vol. 6, № 3. - P. 338-347.

141. SIRT-1 and vascular endothelial dysfunction with ageing in mice and humans [Text] / A. J. Donato, K. A. Magerko, B. R. Lawson [et al.] // J. Physiol. -2011. - Vol. 589, № 18. - P. 4545-4554.

142. Smoking impairs and circulating stem cells favour the protective effect of the T allele of the connexin37 gene in ischemic heart disease - A multinational study [Text] / J. Pitha, L. I. Kralova, J. A. Hubacek [et al.] // Atherosclerosis. - 2016. -Vol. 244. - P. 73-78.

143. Sniderman, A. D. Low-density lipoprotein-lowering strategies: target versus maximalist versus population percentile [Text] / A. D. Sniderman, J. De Graaf, P. Couture // Curr. Opin. Cardiol. - 2012. - Vol. 27, № 4. - P. 405-411.

144. Soluble thrombomodulin is a paracrine anti-apoptotic factor for vascular endothelial protection [Text] / T. H. Chao, W. C. Tsai, J. Y. Chen [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 172, № 2. - P. 340-349.

145. State of physiological anticoagulant heparin, antithrombin III and their correction with medicines in patients with acute viral myocarditis [Text] / B. H. Doroshenko, M. Saliuta, P. S. Nazar [et al.] // Lik. Sprava. - 2008. - № 7-8. - P. 31-34.

146. Tang, L. Targeting NOS as a therapeutic approach for heart failure [Text] / L. Tang, H. Wang, M. T. Ziolo // Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 142, № 3. - P. 306315. 2013

147. The effect of treatment with N-acetylcysteine on the serum levels of C-reactive protein andinterleukin-6 in patients on hemodialysis [Text] / F. Saddadi, S. Alatab, F. Pasha [et al.] // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. - 2014. - Vol. 25, № 1. -P. 66-72.

148. The effects of aging on the functional and structural properties of the rat basilar artery [Electronic resource] / N. Tümer, H. Z. Toklu, J. M. Muller-Delp [et al.] // Physiol. Rep. - 2014. - Vol. 2, № 6. - Art. e12031. - Mode of access: https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.14814/phy2.12031.

149. The endothelial-specific microRNA miR-126 governs vascular integrity and angiogenesis [Text] / S. Wang, A. B. Aurora, B. A. Johnson [et al.] // Dev. Cell. -2008. - Vol. 15, № 2. - P. 261-271.

150. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease [Text] / A. G. Zaman, G. Helft, S. G. Worthley [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 149, № 2. - P. 251-266.

151. van Empel, V. P. Effects of healthy aging on the cardiopulmonary hemodynamic response to exercise [Text] / V. P. van Empel, D. M. Kaye, B. A. Borlaug // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 114, № 1. - P. 131-135.

152. Vanhoutte, P. M. Endothelium dysfunction and atherosclerosis [Text] / P. M. Vanhoutte // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18, suppl. E. - P. E19-P29.

153. Vanhoutte, P. M. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better [Text] / P. M. Vanhoutte // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 107, № 1. - P. 23-25.

154. Vanhoutte, P. M. Other endothelium-derived vasoactive factors [Text] / P. M. Vanhoutte // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 1993. - Vol. 87, № 5. - P. V9-V17.

155. Vanhoutte, P. M. Say NO to ET [Text] / P. M. Vanhoutte // J. Auton. Nerv. Syst. - 2000. - Vol. 81, № 1-3. - P. 271-277.

156. Vascular endothelial growth factor, epidermal growth factor and fibroblast growth factor-4 and -10 stimulate trophoblast plasminogen activator system and metalloproteinase-9 [Text] / E. Y. Anteby, C. Greenfield, S. Natanson-Yaron [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 10, № 4. - P. 229-235.

157. Wang, M. Proinflammation of aging central arteries: a mini-review [Text] / M. Wang, R. E. Monticone, E. G. Lakatta // Gerontology. - 2014. - Vol. 60, № 6. - P. 519-529.

158. What do carotid intima-media thickness and plaque add to the prediction of stroke and cardiovascular disease risk in older adults? The cardiovascular health study [Text] / J. M. Gardin, T. M. Bartz, J. F. Polak [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2014. - Vol. 27, № 9. - P. 998-1005.