ПЕПТИДЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК СЕЛЕЗЕНКИ У ЖИВОТНЫХ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук ЧЕРВЯКОВА/, Наталья Александровна

• ЧЕРВЯКОВА/, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук ЧЕРВЯКОВА/, Наталья Александровна

Список сокращений..............................................................................................................................................................................................4

Введение..................................................................................................................................................................................................................................5

Обзор литературы. Старение селезенки и пептидная регуляция функций

12

иммунной системы............................................................................................................................................................................................12

1.1. Морфо-функциональные особенности развития селезенки..............................12

1.2. Молекулярные маркеры иммунных клеток селезенки............................................26

1.3. Старение селезёнки..............................................................................................................................37

1.4. Роль пептидов и аминокислот в регуляции иммуногенеза............................47

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................................................58

2.1. Характеристика исследуемого материала..............................................................................................58

2.2. Характеристика и приготовление растворов аминокислот и пептидов для добавления в культуру....................................................................................................................................59

2.3. Методы клеточных культур..........................................................................................................................................62

2.3.1. Органотипическое культивирование..............................................................................................63

2.3.2. Диссоциированное культивирование............................................................................................64

2.4. Иммуноцитохимическое исследование......................................................................................................67

2.5. Морфометрические исследования и компьютерный анализ микроскопических изображений................................................................................................................................................70

2.6. Метод молекулярного моделирования........................................................................................................70

2.7. Статистическая обработка результатов......................................................................................................72

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..............................73

3.1. Экспрессия маркера предшественников В-лимфоцитов (CD5) в культурах клеток селезенки при их старении...............................................

3.2. Экспрессия маркера ранних зрелых В-лимфоцитов (CD19) в культурах клеток селезенки при их старении.................................................

3.3. Экспрессия маркера зрелых В-лимфоцитов (CD20) в культурах клеток

селезенки при их старении............................................................................................................................82

3.4. Экспрессия маркера активированных В-лимфоцитов (CD23) в культурах клеток селезенки при их старении....................................................................................................85

3.5. Экспрессия маркера межклеточных взаимодействий В-лимфоцитов (CD40) в культурах клеток селезенки при их старении..................................................................90

3.6. Экспрессия маркера макрофагов (CD68) в культурах клеток селезенки при их старении......................................................................................................................................................................................................94

3.7. Модель взаимодействия пептида Lys-Glu и входящих в него

аминокислот с ДНК............................................................................................................................................................................................^

96

Заключение..........................................................................................................................................................................................................................102

Выводы......................................................................................................................................................................................................................................105

Практические рекомендации................................................................................................................................................................106

Указатель литературы......................................................................................................................................................................................107

Список сокращений

АПК антигенпрезентирующая клетка

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

МНС главный комплекс гистосовместимости (main

histocompatibility complex)

мРНК Матричная рибонуклеиновая кислота

ПАЛВ периартериальные лимфатические влагалища

ОЯОР аргирофильные белки области ядрышковых

организаторов

CD кластердифференцировки(cluster of

differentiation)

Foxp3 транскрипционный фактор 3 семейства

Forkhead

Ig иммуноглобулины

IL интерлейкины

KE дипептид Lys-Glu

NKT натуральные киллеры (natural killers T cells)

PCNA ядерный антиген пролиферирующих клеток

(proliferating cell nuclear antigen)

ТСР антигенраспознающие рецепторы T-

лимфоцитов

TNFa фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПЕПТИДЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК СЕЛЕЗЕНКИ У ЖИВОТНЫХ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА.»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Известно, что у людей пожилого и старческого возраста значительно повышается вероятность развития инфекционных заболеваний. В первую очередь это связано со снижением функциональной активности иммунной системы, обусловленной инволютивными процессами в органах иммуногенеза.

В старении иммунной системы важную роль играет гетерогенная инволюция тимуса. Атрофия тимуса начинается довольно рано, и существуют предположение, что при старении часть функций тимуса делегируется селезенке [Полякова В.О., Кветной И.М., Линькова Н.С. и др. Инволютивные изменения резидентных клеток тимуса человека человека при его старении. Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. 2010. Т.1 С. 48-51]. При этом инволютивные изменения в самой селезенке изучены недостаточно.

Иммунная функция селезенки заключается в утилизации макрофагами вредных веществ и очищении крови от чужеродных агентов. В селезенке разрушаются нерастворимые компоненты клеточного детрита -эндотоксины. Лимфоидные клетки белой пульпы селезенки человека способны синтезировать специфические антитела в ответ на поступление в кровь чужеродных антигенов [Schneider D.A., Yan H., Bastos R.G. et al. Dynamics of bovine spleen cell populations during the acute response to Babesia bovis infection: an immunohistological study. // Parasite Immunol. 2011. Vol. 33. № 1. P. 34-44].

В пожилом возрасте наблюдается снижение функциональной активности селезенки. Помимо морфо-функциональных признаков старения селезенки как органа было показано изменение числа лимфоидных клеток в ней при старении [Bronte V., Pittet M.J. The spleen in local and systemic regulation of immunity // Immunity. 2013. Vol. 39(5). P. 806-818].

Важную роль в механизмах старения селезенки, подобно другим органам иммунной системы, играет пептидная регуляция. В работе В.Х. Хавинсона и соавторов были изучены геропротекторные свойства пептидов в отношении культур клеток селезенки при ускоренном старении [Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Кветной И.М. и др. Пептидная регуляция репаративных процессов в органах иммунной системы при ускоренном старении. // Научные ведомости. СерияМедицина. Фармация. 2010. Т.22(93). С. 57-61]. Таким образом, пептидные биорегуляторы играют важную роль в поддержании функциональной активности селезенки. Приведенные данные свидетельствуют о возможности повышения функциональной активности селезенки и замедлении её старения под действием пептидных биорегуляторов.

В основе молекулярного механизма действия пептидов лежит их способность эпигенетически регулировать экспрессию ряда специфичных генов и синтез соответствующих белков, ответственных за апоптоз, пролиферацию и дифференцировку клеток. В данном исследовании приводятся новые аспекты молекулярных механизмов действия аминокислот и пептидов в отношении культур клеток селезенки крыс при старении, а также предложена модель взаимодействия пептида с молекулой ДНК, объясняющая его биологическую активность.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось сравнительное изучение влияния аминокислот Lys, Glu и пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Trp на экспрессию сигнальных молекул в культуре клеток селезенки при старении.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить влияние аминокислот Lys, Glu, пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Trp на экспрессию маркера предшественников Т- и

В-лимфоцитов CD5 в диссоциированных и органотипических культурах клеток селезенки крыс при старении.

2. Изучить влияние аминокислот Lys, Glu, пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Trp на экспрессию маркеров В-лимфоцитов, находящихся на разных ступенях дифференцировки (CD19, CD20, CD23), а также маркера межклеточных взаимодействий CD40 в диссоциированных и органотипических культурах клеток селезенки крыс при старении.

3. Изучить влияние аминокислот Lys, Glu, пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Trp на экспрессию маркера макрофагов CD68 в диссоциированных и органотипических культурах клеток селезенки крыс при старении.

4. Создать молекулярную модель предполагаемого взаимодействия аминокислот Lys, Glu, пептида Lys-Glu с промоторными участками генов, кодирующих белки - маркеры иммунных клеток.

5. Выяснить молекулярные механизмы тканеспецифичного действия пептида Lys-Glu в отношении культур клеток селезенки крыс при старении.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение влияния аминокислот Lys и Glu, а так же пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly и Glu-Trp в органотипических и диссоциированных культурах клеток селезенки крыс при старении.

Установлено, что пептиды Lys-Glu и Glu-Trp стимулируют

дифференцировку В-клеток селезенки, о чем свидетельствует снижение

уровня экспрессии маркера ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов,

CD5, в диссоциированных культурах клеток селезенки крыс при старении.

Кроме того, пептиды Lys-Glu и Glu-Trp повышают уровень экспрессии

маркера В-лимфоцитов конечной стадии дифференцировки CD 19 в

органотипических и диссоциированных культурах клеток селезенки крыс

при старении. Впервые показано, что пептиды Lys-Glu, Glu-Trp, Ala-Glu-Asp-Gly индуцируют экспрессию маркера зрелых активированных В-лимфоцитов CD20 в органотипических и диссоциированных культурах клеток селезенки крыс при их старении. Эти данные впервые позволили обосновать молекулярные аспекты пептидной стимуляции дифференцировки и повышения функциональной активности В-лимфоцитов в селезенке при ее старении. Впервые показано, что среди изученных пептидов только Lys-Glu, помимо активации В-клеточного звена иммунитета способен активировать пролиферацию тканевых макрофагов, что выражается в увеличении экспрессии маркера CD68 в культурах клеток селезенки при старении.

Установлено, что аминокислоты Lys, Glu и пептид Lys-Glu способны комплементарно связываться с последовательностью ДНК 5'ATATA3', которая повторяет ТАТА-бокс в промоторном участке генов белков, участвующих в иммуногенезе в селезенке. При этом впервые показано, что для пептида Lys-Glu такое взаимодействие более вероятно, чем для аминокислот, т.к. энергия образования комплекса ДНК-пептид ниже, чем энергии комплексов ДНК-аминокислота.

Практическая значимость

Установлено, что пептид Lys-Glu по сравнению с аминокислотами Lys

и Glu, имеет большее сродство к ТАТА-боксу промоторной зоны генов

белков, участвующих в иммуногенезе селезенки. Эти данные указывают на

эффективность применения Lys-Glu для стимуляции пролиферативной

активности клеток селезенки крыс при старении. Использованная в работе

методология исследования позволила провести сравнительный анализ

молекулярных механизмов биологической активности аминокислот Lys, Glu

и пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly и Glu-Trp в

органотипических и диссоциированных культурах клеток селезенки крыс при

старении. Эта же методология может применяться для исследования

биологической активности других геропротекторных и иммунопротекторных

8

веществ. Важным практическим результатом работы является положение о том, что пептиды Lys-Glu и Glu-Trp способны эффективно стимулировать сниженную с возрастом функциональную активность клеток селезенки, повышая экспрессию маркеров В-лимфоцитов и макрофагов.

Положения, выносимые на защиту

1. Пептиды Lys-Glu и Glu-Trp снижают уровень экспрессии кластера дифференцировки В- и Т-клеток в диссоциированных культурах клеток селезенки крыс при старении.

2. Пептиды Lys-Glu и Glu-Trp стимулируют сниженную с возрастом функциональную активность клеток селезенки за счет повышения уровня экспрессии В-лимфоцитов, находящихся на различных стадиях дифференцировки в органотипических и диссоциированных культурах клеток селезенки при старении. При этом эффект пептида Lys-Glu более выражен в сравнении с пептидом Glu-Trp.

3. Пептид Lys-Glu может эпигенетически регулировать экспрессию генов, продукты которых обеспечивают процессы клеточного обновления в культурах клеток селезенки, за счет комплиментарного связывания с последовательностью 5'ATATA3', которая повторяет последовательность ТАТА-бокса в промоторных участках генов.

4. Пептид Lys-Glu стимулирует экспрессию маркера макрофагов CD68 в органотипических и диссоциированных культурах клеток селезенки крыс при старении.

5. Пептид Lys-Glu обладает более выраженным иммунопротекторным действием в отношении культур клеток селезенки крыс при старении в сравнении с пептидами Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Trp и аминокислотами Lys, Glu.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований, 1 статья в сборнике и 15 тезисов докладов.

Апробация и реализация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на Пушковских чтениях (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской молодежной конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты старения. Хрупкость: модели, маркеры, фенотипы. Результаты проекта «Хрусталь» (Санкт-Петербург, 2013); IV International symposium interactions of the nervous and immune systems in health and disease (Санкт-Петербург, 2013); VI Российском симпозиуме «Белки и пептиды»; Научно-практической конференции и школе, посвященной памяти академика В.В. Фролькиса «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2013); Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013); Международном форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2013); Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2013); 8th European Congress of Biogerontology joint with the 2nd international Resolve Meeting "Healthy Ageing and Regenerative Medicine" (Израиль, 2013); 20th IAGG Word Congress of Gerontology and Geriatrics (Seoul, Korea, 2013).

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в разработке плана исследования, проведении опытов, статистической обработке и анализе данных молекулярного моделирования. В задачи автора входило проведение сравнительного анализа молекулярного механизма действия аминокислот Lys, Glu, а так же пептидов Lys-Glu, Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Trp в отношении культур клеток селезенки при старении. В ходе выполнения исследования автором освоена методика диссоциированного и органотипического культивирования клеток и метод иммуноцитохимического исследования. Автор принимал участие во всех экспериментах, включавших в себя культивирование клеток, иммуноцитохимическое окрашивание, микроскопию, морфометрию, молекулярное моделирование взаимодействия аминокислот Lys, Glu и пептида Lys-Glu с ДНК и статистический анализ данных.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 126 страницах, содержит 2 таблицы, иллюстрирован 19 рисунками. Список литературы содержит 175 источников, из них на русском языке - 36, на английском - 139.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СТАРЕНИЕ СЕЛЕЗЕНКИ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 1.1. Морфо-функциональные особенности развития селезенки

Селезенка представляет собой непарный неполый орган иммунной системы, находящийся на пути крови из магистрального сосуда большого круга кровообращения - аорты - к печени. Селезеночные вены впадают в воротную вену печени, вследствие чего, венозная кровь, вышедшая из селезенки, прежде чем попасть в нижнюю полую вену, проходит через печень.

Гистоструктура селезенки имеет некоторые особенности, обусловленные ее функциональной направленностью, в частности, необходимостью обеспечивать как депонирование крови, так и выброс ее в кровоток, а также возможность фильтрации и очистки протекающей крови от антигенов, старых и дефектных эритроцитов и другие функции [Cesta MF.Normal structure, function, and histology of the spleen // Toxicol Pathol. 2006. Vol. 34(5). P. 455-465, Perez S.D., Silva D., Millar A.B. et al. Sympathetic innervation of the spleen in male Brown Norway rats: a longitudinal aging study. BrainRes. 2009. Vol. 1302.P. 106-117]. Так, подобно другим неполым органам, селезенка покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь органа (преимущественно в области ворот) отходят соединительнотканные трабекулы, проходящие через паренхиму селезенки, достигающие соединительнотканной капсулы на противоположной воротам выпуклой диафрагмальной поверхности органа и формирующие в совокупности соединительнотканную строму [Mustapha Z., Tahir A., Tukur M. etal. Sonographic determination of normal spleen size in an adult African population // Eur J Radiol. 2010. Vol. 75(1). P. 133-135].

В отличие от большинства других неполых органов, типичной

особенностью селезенки является наличие в ее капсуле и строме большого

количества эластических волокон и гладкомышечных клеток, что позволяет

этим структурам растягиваться в случае необходимости (при депонировании

12

крови в органе) и сжиматься, способствуя выбросу крови в кровоток [Mebius RE, Kraal G. Structure and function of the spleen // NatRevImmunol. 2005. Vol. 5. P. 606-16].

Селезенка обладает разнообразными и недостаточно полно изученными функциями. Селезенка не принадлежит к числу жизненно важных органов, однако является наибольшим коллектором лимфоидной ткани в организме и выполняет важные гематологические и иммунологические функции, формируя генерализованный иммунный ответ всего организма на проникновение антигена, воспалительный процесс или любое другое нарушение гомеостаза организма. В селезенке обеспечивается активный и весьма длительный контакт разнообразно детерминированных иммунологически компетентных клеток с антигенами, находящимися в крови, проходящей через селезенку.

Селезенка, как самый крупный вторичный орган иммуногенеза, ответственна за эффективность клеточного и гуморального иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Она отличается очень сложной зональностью и высокой специфичностью каждой своей зоны, определяющейся уникальным взаимодействием лимфоидных клеток и клеток стромы, создающих особое микроокружение на территории каждой из зон селезенки и обеспечивающих формирование адекватного иммунного ответа [Сапин М.Р., Биглич Г.Л. Анатомия человека. Том 1. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. 608 с.].

В синусах селезенки депонируется кровь, происходит распад эритроцитов и связанный с ним обмен железа. Некоторые авторы рассматривают селезенку как бактериальный фильтр крови, играющий важную роль в борьбе с инфекцией [Duez J., Holleran JP., Ndour PA., Pionneau C., Diakite S., Roussel C., Dussiot M., Amireault P., Avery VM., Buffet PA. Mechanical clearance of red blood cells by the human spleen: Potential therapeutic applications of a biomimetic RBC filtration method // Transfus Clin Biol. 2015. pii:S1246-7820(15)00053 doi: 10.1016(Epub ahead of print)].

Кроме того, известно, что селезенка принимает участие в процессе свертывания крови, вырабатывая VIII фактор свертывания.

Наиболее важной функцией селезенки является иммунная функция. Она заключается в захвате и переработке вредных веществ, очищении крови от различных чужеродных агентов, таких как бактерии и вирусы [Chotivanich K., Udomsangpetch R., McGready R., Proux S., Newton P., Pukrittayakamee S., Looareesuwan S., White NJ. Central role of the spleen in malaria parasite clearance // J Infect Dis. 2002. Vol. 185.P. 1538-1541]. Селезенка захватывает и разрушает эндотоксины, нерастворимые компоненты клеточного детрита при ожогах, травмах и других тканевых повреждениях. Селезенка активно участвует в иммунном ответе - ее клетки распознают чужеродные для организма антигены и синтезируют специфические антитела [Liezmann C., Stock D., Peters E.M. Stress induced neuroendocrine-immune plasticity: A role for the spleen in peripheral inflammatory disease and inflammaging? // Dermatoendocrinol. 2012. Vol. 4(3). P. 271-279, Mamani-Matsuda M., Cosma A., Weller S. The human spleen is a major reservoir for long-lived vaccinia virus-specific memory B cells // Blood. 2008. Vol. 1 ll.P.4653-4659].

Фильтрационная функция селезенки осуществляется в виде контроля за циркулирующими клетками крови. Прежде всего это относится к стареющим и дефектным эритроцитам. Физиологическая гибель эритроцитов наступает после достижения ими 120-дневного возраста. Точно не выяснено как фагоциты различают стареющие и жизнеспособные эритроциты. По-видимому, имеет значение характер происходящих в этих клетках биохимических и биофизических изменений. Например, существует предположение, согласно которому селезенка очищает циркулирующую кровь от клеток селезенки измененной мембраной. Так, при некоторых болезнях зараженные эритроциты не могут пройти через селезенку, слишком долго задерживаются в пульпе и погибают. При этом показано, что селезенка обладает лучшей, чем печень, способностью распознавать менее дефектные клетки и функционирует как фильтр.

В селезенке происходит удаление из эритроцитов гранулярных включений (телец Жолли, телец Гейнца, гранул железа) без разрушения самих клеток. Спленэктомия и атрофия селезенки приводят к повышению содержания этих клеток в крови [Cadili A., de Gara C. Complications of splenectomy // Am J Med. 2008.Vol. 121. P. 371-375].

Особенно четко выявляется нарастание числа сидероцитов (клеток, содержащих гранулы железа) после спленэктомии, причем эти изменения являются стойкими, что указывает на специфичность данной функции селезенки [Nakajima O., Okano S., Harada H., Kusaka T., Gao X., Hosoya T., Suzuki N., Takahashi S., Yamamoto M. Transgenic rescue of erythroid 5-aminolevulinate synthase-deficient mice results in the formation of ring sideroblasts and siderocytes //Genes Cells. 2006. Vol. 11(6). P.685-700]. Селезеночные макрофаги реутилизируют железо из разрушенных эритроцитов преобразуя его в трансферрин, то есть селезенка принимает участие в обмене железа.

Роль селезенки в разрушении лейкоцитов изучена недостаточно. Существует мнение, что эти клетки в физиологических условиях погибают в легких, печени и селезенке, тромбоциты у здорового человека также разрушаются главным образом в печени и селезенке. Вероятно, селезенка принимает и другое участие в обмене тромбоцитов, так как после удаления селезенки по поводу повреждения этого органа наступает тромбоцитоз [Ingle S.B., HingeIngle C.R., Patrike S. Epithelial cysts of the spleen: a minireview // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20(38). P. 13899-138903, Lo C.G., Lu T.T., Cyster J.G. Integrin-dependence of lymphocyte entry into the splenic white pulp // J Exp Med. 2003. Vol. 197. P. 353-361].

Селезенка не только разрушает, но и накапливает форменные элементы крови - эритроциты, лейкоциты, тромбоциты [Van der Laan A.M., Ter Horst E.N., Delewi R. et al. Monocyte subset accumulation in the human heart following acute myocardial infarction and the role of the spleen as monocyte reservoir // Eur Heart J. 2014. Vol. 35. P.376-85].

В частности, в ней содержится от 30 до 50% и более циркулирующих тромбоцитов, которые при необходимости могут быть выброшены в периферическое русло. При патологических состояниях скопление их иногда столь велико, что может привести к тромбоцитопении.

При нарушении оттока крови селезенка увеличивается и, по мнению некоторых исследователей, может вместить большое количество крови, являясь ее депо [Aboudkhil S., Zaid A., Henry L., Bureau J.P.Influence of age, castration, and testosterone on T cell subsets in healthy and leukemia grafted mice // Biol Cell. 2003. Vol. 95(1). P. 9-16]. Сокращаясь, селезенка способна выбрасывать в сосудистое русло накопившуюся в ней кровь. При этом объем селезенки уменьшается, а количество эритроцитов в крови увеличивается [Петренко В.М. Селезенка как противоточная гемоциркуляторная система // Современные наукоемкие технологии. 2012. № 7. С. 15]. Однако в норме селезенка содержит не более 20-40 мл крови.

Селезенка участвует в обмене белков и синтезирует альбумин, глобин (белковый компонент гемоглобина), фактор VIII свертывающей системы крови. Важное значение имеет участие селезенки в образовании иммуноглобулинов, которое обеспечивается многочисленными клетками, продуцирующими иммуноглобулины всех классов. Селезенка принимает активное участие в кроветворении, особенно у плода. У взрослого человека она продуцирует лимфоциты и моноциты.

Селезенка является главным органом экстрамедуллярного гемопоэза

при нарушении нормальных процессов кроветворения в костном мозге,

например при хронической кровопотере, сепсисе и др. Имеются косвенные

данные, подтверждающие возможность участия селезенки в регуляции

костномозгового кроветворения [Artinger K., Kirsch A.H., Aringer I.,

Schabhuttl C., Rosenkranz A.R., Eller P., Rho E., Eller K. The Spleen plays no

role in nephrotoxic serum nephritis, but constitutes a place of compensatory

haematopoiesis // PLoS One. 2015. 10(8): e0135087., Mercier F.E., Ragu C.,

Scadden D.T. The bone marrow at the crossroads of blood and immunity // Nat

16

Rev Immunol. 2012. Vol. 12. P. 49-60, Roundy KM, Jacobson AC, Weis JJ, Weis JH. The in vitro derivation of phenotypically mature and diverse B cells from immature spleen and bone marrow precursors // Eur J Immunol. 2010. Vol. 40(4). P. 1139-1149]. Влияние селезенки на выработку эритроцитов пытаются подтвердить на основании факта появления ретикулоцитоза после удаления нормальной селезенки, например, при ее повреждении [Бобрышева И.В.Морфологическая реактивность селезенки крыс различных возрастных периодов при иммунностимуляции // Журнал клинических и экспериментальных медицинских исследований. 2013. Т. 1. № 3. С. 315-321]. Однако это может быть связано с тем, что селезенка задерживает раннее выхождение ретикулоцитов.

Остается неясным механизм повышения числа гранулоцитов после удаления селезенки - либо их образуется больше и они быстро выходят из костного мозга, либо они менее активно разрушаются. Также неясен механизм появления развивающегося при этом тромбоцитоза, скорее всего, он возникает за счет удаления депо этих клеток в селезенке. Перечисленные изменения носят временный характер и обычно наблюдаются лишь в течение первого месяца после спленэктомии [Chu HB., Zhang TG., Zhao JH., Jian FG., Xu YB., Wang T., Wang M., Tang JY., Sun HJ., Li K., Guo WJ., Zhu XJ. Assessment of immune cells and function of the residual spleen after subtotal splenectomy due to splenomegaly in cirrhotic patients // BMC Immunol. 2014. 15:42. doi: 10.1186/s12865-014-0042-3].

Селезенка, вероятно, регулирует созревание и выход из костного мозга клеток эритроцитов и гранулоцитов, продукцию тромбоцитов, процесс денулеации созревающих эритроцитов, продукцию лимфоцитов. Вполне вероятно, что инибирующее влияние на гемопоэз могут оказывать лимфокины, синтезируемые лимфоцитами селезенки.

Данные об изменениях отдельных видов обмена веществ после удаления селезенки противоречивы [Kiss F., Nemeth N., Sajtos E. et al. Examination of aggregation of various red blood cell populations can be

17

informative in comparison of splenectomy and spleen autotransplantation in animal experiments. Clin Hemorheol Microcirc. 2010. Vol. 5(2-4). P. 273-280]. Наиболее характерным изменением в печени является повышение в ней гликогена. Усиление гликогенфиксирующей функции печени, стойко удерживается и при воздействиях на печень, ведущих к ослаблению этой функции. Опыты с удалением селезенки у животных позволяют сделать вывод о том, что в селезенке продуцируются гуморальные факторы, отсутствие которых вызывает повышенную фиксацию гликогена и, тем самым, вторично влияет на процессы накопления жира в этом органе.

Большую роль селезенка играет в процессах гемолиза. В патологических условиях она может задерживать и разрушать большое количество измененных эритроцитов, особенно при некоторых врожденных и приобретенных гемолитических анемиях [Макалиш Т.П. Морфофункциональные особенности селезёнки при воздействии на организм факторов различного генеза // Таврический мед.биол. вестн. 2013. Т. 16. № 1. Ч. 1. С. 265—269]. Установлено также, что механическая и осмотическая резистентность лейкоцитов при прохождении их через селезенку снижается [Mahevas M., Michel M., Vingert B., Moroch J., Boutboul D., Audia S., Cagnard N., Ripa J., Menard C., Tarte K., Megret J., Le Gallou S., Patin P., Thai L., Galicier L., Bonnotte B., Godeau B., Noizat-Pirenne F., Weill JC., Reynaud CA. Emergence of long-lived autoreactive plasma cells in the spleen of primary warm auto-immune hemolytic anemia patients treated with rituximab // J Autoimmun. 2015. Vol. 62. P. 22-30].

В анатомии органов иммунной системы можно выделить три группы закономерностей их строения в онтогенезе [Mebius RE, Kraal G. Structure and function of the spleen // Nat Rev Immunol. 2005. Vol. 5 . P.606-16]. Первая группа закономерностей относится ко всем органам иммунной системы, и центральным, и периферическим. Вторая группа - только к центральным органам, третья - только к периферическим органам иммунной системы.

Первая закономерность у всех органов иммунной системы (первая группа) состоит в том, что рабочей паренхимой органов иммуногенеза является лимфоидная ткань. Второй закономерностью всех органов иммунной системы является их ранняя закладка в эмбриогенезе. Так, костный мозг начинает формироваться на 4-5-й неделе эмбрионального развития, закладка тимуса происходит на 4-5-й неделе внутриутробного развития, селезенки - на 5-6-й неделе, лимфатических узлов - на 7-8-й, нёбных и глоточных миндалин - на 9-14-й, лимфоидных бляшек тонкой кишки и лимфоидных узелков червеобразного отростка - на 14-16-й, одиночных лимфоидных узелков слизистых оболочек внутренних органов -на 16- 18-й, язычной миндалины - на 24-25-й, трубных миндалин - на 28-32- й неделе. Третьей закономерностью всех органов иммунной системы является их морфологическая сформированность и функциональная зрелость к моменту рождения. Так, красный костный мозг, содержащий стволовые клетки, миелоидную и лимфоидную ткани, к моменту рождения занимает все костномозговые полости. Тимус новорожденного имеет такую же относительную массу, как у детей и подростков, и составляет 0,3% массы тела. Лимфоидные узлы в периферических лимфоидных органах (нёбные миндалины, аппендикс), отмеченные у плодов последних месяцев развития, также являются признаком зрелости органов иммуногенеза. Четвертая закономерность органов иммунной системы состоит в том, что все они достигают максимального развития (в количественном отношении - масса, размеры, число лимфоидных узлов, наличие в них центров размножения) в детском возрасте и у подростков. Пятой закономерностью всех органов иммунной системы является их относительно ранняя возрастная инволюция. Начиная с подросткового, юношеского и даже детского возраста в центральных и в периферических органах иммунной системы постепенно уменьшается количество лимфоидных узлов, в них исчезают центры размножения, уменьшается общее количество лимфоидной ткани [Palanichamy A., Barnard J., Zheng B., Owen T., Quach T., Wei C., Looney RJ.,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ЧЕРВЯКОВА/, Наталья Александровна, 2017 год

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альфонсова Е.В. Функциональная морфология соединительнотканной стромы селезенки в возрастном аспекте // Успехи геронтологии. 2012. Т. 25. № 3. С. 415-421.

2. Барсук А.В., Славинский А.А. Особенности экспрессии CD68 в тканевом воспалительном инфильтрате поджелудочной железы при остром панкреатите // Успехи современного естествознания. 2013. № 2. С. 106.

3. Бобрышева И.В. Морфологическая реактивность селезенки крыс различных возрастных периодов при иммунностимуляции // Журнал клинических и экспериментальных медицинских исследований. 2013. Т. 1. № 3. С. 315-321.

4. Быков Н.М., Чалисова Н.И., Зезюлин П.Н. Реципрокные соотношения пролиферативной активности в центральной и периферической зонах органотипической культуры селезенки при действии вилона у крыс разного возраста //Успехи геронтологии. 2003. Т. 11. № 11. С. 104-108.

5. Волков В.П. Функциональная иммуноморфология селезенки в возрастном аспекте // Инновации в науке. 2015. № 46. С. 113-123.

6. Зайцев В.Б., Федоровская Н.С., Дьяконов Д.А., Федоровский А.М., Коледаева Е.В., Дорох Л.В., Гамулинская И.Н. Морфофункциональная характеристика селезёнки человека// Морфология. 2013. № 3. С. 27—31.

7. Концевая Е.А., Линькова Н.С., Чалисова Н.И., Дудков А.В., Синячкин Д.А. Влияние аминокислот на экспрессию сигнальных молекул в органотипической культуре селезенки // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2012. № 2. С. 102-105.

8. Кузнецова Е.П., Линькова Н.С., Дудков А.В., Войцеховская М.А. Селезенка: онтогенез и старение // Геронтология. 2015. Т.3. №1. С. 41-52.

9. Кустовская Е.М., Малинин В.В., Гвоздева О.В. Влияние вилона и эпиталона на иммунитет и гомеостаз // Аллергология и иммунология. 2007. Т. 8. № 1. С. 181.

10.Линькова Н.С., Полякова В.О., Трофимов А.В., Севостьянова Н.Н., Кветной И.М. Влияние пептидов эпифиза на функции тимуса при старении. Успехи геронтологии. 2010. Т. 23(4). С. 543-546.

11.Макалиш Т.П. Морфофункциональные особенности селезёнки при воздействии на организм факторов различного генеза // Таврический медико-биологический вестник. 2013. Т. 16. № 1. Ч. 1. С. 265—269.

12.Молдавская А.А., Долин А.В. Морфологические критерии строения селезёнки в постнатальном онтогенезе // Успехи современного естествознания. 2009. № 2. С. 15—18.

13.Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Кветная Т.В., Трофимов А.В. Нейроиммуноэндокринные механизмы старения// Успехи геронтологии. 2009. Т. 22(1). С. 24-36.

14. Петренко В.М. Селезенка как противоточная гемоциркуляторная система // Современные наукоемкие технологии. 2012. № 7. С. 15.

15.Полякова В.О., Кветной И.М., Линькова Н.С., Коновалов С.С., Севостьянова Н.Н., Абдулрагимов Р.И. Инволютивные изменения резидентных клеток тимуса человека человека при его старении // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. 2010. Т.1 С. 48-51.

16.Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Смирнова Е.А., Ярилин А.А., Шарова Н.И., Митнена М.М., Хавинсон В.Х. Экспрессия аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов в тимоцитах и эпителиальных клетках тимуса человека в условиях совместного культивирования при действии пептидов вилона и эпиталона // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. Т. 137. №6. С. 667-670.

17.Розенфельд С.В. Спонтанный мутагенез у мышей разных линий при старении // Успехи геронтологии. 2001. Вып.8. С. 44-49.

18.Рыжак Г.А., Севостьянова Н.Н., Кветная Т.В., Трофимов А.В., Линькова Н.С. Репаративное действие пептида везугена на структуру двенадцатиперстной кишки в модели ускоренного старения // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. 2010. С. 22(93).

19.Рябикина А.И., Капитонова М.Ю., Краюшкин А.И., Шараевская М.В., Нестерова А.А., Мураева Н.А. Гистофизиология Т-клеточных компартментов белой пульпы селезенки в возрастном аспекте // Современные наукоемкие технологии. 2008. № 2. С. 51-52.

20.Сапин М.Р., Биглич Г.Л. Анатомия человека. Том 1. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. 608с.

21.Севостьянова Н.Н., Трофимов А.В., Линькова Н.С., Полякова В.О., Кветной И.М. Индуцированное старение тимуса: радиационная модели перспективы применения низкоинтенсивного лазерного излучения // Успехи геронтологии. 2010. Т. 23. № 4. С. 547-553.

22.Хавинсон В.Х., Григорьев Е.И., Малинин В.В., Рыжак Г.А. Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения. Патент РФ № 2301678. 27.06.2007.

23.Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В., Серый С.В. Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения. Патент РФ № 2139085 10.10.1999.

24.Хавинсон В.Х. Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения. Патент РФ № 2157233. 10.10.2000.

25.Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов. Бюллетень эксперементальной биологии и медицины. 2001. Т.132(8). С. 228-229.

26.Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Кветной И.М., Полякова В.О., Трофимов А.В., Севостьянова Н.Н., Абдулрагимов Р.И. Пептидная регуляция репаративных процессов в органах иммунной системы при ускоренном старении. // Научные ведомости. СерияМедицина. Фармация. 2010; 22(93): 57-61.

27.Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Тарновская С.И., Линькова Н.С. Эпигенетическое действие пептидов Lus-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly на

состояние системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз, реология. 2013. №3 (55). С. 26-33.

28.Хавинсон В.Х., Лежава Т.А., Малинин В.В. Влияние коротких пептидов на хроматин лимфоцитах лиц старческого возраста // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. Т.137. №1. С. 89-93.

29.Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов А.В., Полякова В.О., Севостьянова Н.Н., Кветной И.М. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения // Успехи современной биологии. 2011. Т. 131. № 2. С. 115-121.

ЗО.Чалисова Н.И., Комашня А.В. Модулирующее дейсвтие аминокислот в органотипической культуре лимфоидной ткани // Биоорганическая химия. 2006. Т. 32. № 3. С. 284-290.

31.Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Модулирующая роль незаменимых и заменимых аминокислот в органотипической культуре тканей у крыс разного возраста // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. № 5. С. 591-597.

32.Червякова Н.А., Линькова Н.С., Чалисова Н.И., Концевая Е.А., Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Молекулярные аспекты иммунопротекторного действия пептидов в селезенке при ее старении // Успехи геронтологии. 2013. Т. 26. № 2. С. 224-228.

33.Щербак В.А., Патеюк А.В. Влияние вилона на иммунный ответ при остром иммобилизационном стрессе у крыс // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2004. Т. 44. № 3. С. 26-29.

34.Яглова Н.В., Обернихин С.С. Морфофункциональные изменения селезенки потомства мышей в разные периоды постнатального онтогенеза после однократного иммуностимулирующего действия на материнский организм в ранние сроки беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 156. № 10. С. 499-502.

35.Яковлев Г.М., Хавинсон В.Х. Морозов В.Г. Кожемякин А.Л. Чайка О.В. Семенова В.И. Иммуностимулирующее средство «Тимоген». Патент РФ № 1582393. 01.04.1990.

36.Яськевич Л.С., Крутилина Н.И., Костецкая Т.В., Рыжак Г.А., Хавинсон В.Х. Применение пептидного биорегулятора в комплексном лечении онкологических больных пожилого возраста // Успехи геронтологии. 2005. Т. 16. С. 97-100.

37.Arnon TI., Horton RM., Grigorova IL., Cyster JG. Visualization of splenic marginal zone B-cell shuttling and follicular B-cell regress // Nature. 2013. Vol. 493. P. 684-688.

38.Acharya M., Borland G., Edkins A.L., MacLellan L.M., Matheson J., Ozanne B.W., Cushley W. CD23/FcsRII: molecular multi-tasking // Clin Exp Immunol. 2010. Vol.162(1). P. 12-23.

39.Ame-Thomas P., Hoeller S., Artchounin C., Misiak J., Braza M.S., Jean R., Le Priol J., Monvoisin C., Martin N., Gaulard P., Tarte K. CD10 delineates a subset of human IL-4 producing follicular helper T cells involved in the survival of follicular lymphoma B cells // Blood. 2015. Vol. 125(15). P. 23812385.

40.Anisimov V.N. Aging and cancer in transgenic and mutant mice // Front. Biosci. 2003. Vol. 8. P. 883-902.

41.Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and protects. Biogerontology. 2010. Vol. 11. P. 139-149.

42.Ansel K.M., Ngo V.N., Hyman P.L., Luther S.A., Forster R., Sedgwick J.D., Browning J.L., Lipp M., Cyster J.G. A chemokine-driven positive feedback loop organizes lymphoid follicles // Nature. 2000. Vol. P.309-314.

43.Arnon T.I., Horton R.M., Grigorova I.L., Cyster J.G. Visualization of splenic marginal zone B-cell shuttling and follicular B-cell regress // Nature. 2013. Vol. 493. P. 684-688.

44.Artinger K., Kirsch A.H., Aringer I., Schabhüttl C., Rosenkranz A.R., Eller P.,

Rho E., Eller K. The Spleen Plays No Role in Nephrotoxic Serum Nephritis,

111

but Constitutes a Place of Compensatory Haematopoiesis // PLoS One. 2015. 10(8):e0135087. doi: 10.1371/journal.pone.0135087.

45.Attygalle A., Al-Jehani R., Diss TC., Munson P., Liu H., Du M.Q., Isaacson PG., Dogan A. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10 // Blood. 2002. Vol. 99(2). P. 627-633.

46.Bachelard-Cascales E., Chapellier M., Delay E., Pochon G., Voeltzel T., Puisieux A., Caron de Fromentel C., Maguer-Satta V. The CD10 enzyme is a key player to identify and regulate human mammary stem cells // Stem Cells. 2010. Vol. 28(6). P. 1081-1088.

47.Balogh P., Horvath G., Szakal A.K. Immunoarchitecture of distinct reticular fibroblastic domains in the white pulp of mouse spleen // J Histochem Cytochem. 2004. Vol. 52. P. 1287-98.

48.Barykina O.P., Iuzhakov V.V., Chalisova N.I., Kvetnoi I.M., Konovalov S.S. Combined effect of vilon and cyclophosphane on tumor transplants and lymphoid tissue explants in mice and rats of various age // Adv Gerontol. 2003. Vol. 12. P. 128-31.

49.Barral P., Sanchez-Nino M.D., van Rooijen N., Cerundolo V., Batista F.D. The location of splenic NKT cells favours their rapid activation by blood-borne antigen // EMBO J. 2012. Vol. 31. P. 2378-2390.

50.Birjandi S.Z., Ippolito J.A., Ramadorai A.K., Witte P.L. Alterations in marginal zone macrophages and marginal zone B cells in old mice // J Immunol. 2011. Vol. 186(6). P. 3441-3451.

51.Bonnefoy F., Perruche S., Couturier M., Sedrati A., Sun Y., Tiberghien P., Gaugler B., Saas P. Plasmacytoid dendritic cells play a major role in apoptotic leukocyte-induced immune modulation // J. Immunol. 2011. Vol. 186. P. 56965705.

52.Bronte V., Pittet M.J. The spleen in local and systemic regulation of immunity // Immunity. 2013. Vol. 39(5). P. 806-818.

53.Bykov N.M., Chalisova N.I. Characteristics of effect of ultralow doses of vilon in organotypic culture of spleens from rats of various ages //Adv Gerontol. 2002. Vol.10. P. 85-87.

54.Cadili A., de Gara C. Complications of splenectomy // Am J Med. 2008. Vol. 121. P. 371-375.

55.Calaminici M., Piper K., Lee A.M., Norton A.J. CD23 expression in mediastinal large B-cell lymphomas // Histopathology. 2004. Vol. 45(6). P. 619-624.

56.Cesta M.F. Normal structure, function, and histology of the spleen // Toxicol Pathol. 2006. Vol. 34(5). P. 455-465.

57.Chalisova N.I., Urt'eva S.A., Urt'eva T.A., Bunina A.A., Zhekalov A.N., Smirnov A.V., Kontsevaia E.A. The protective effect of the amino acids in the action of cytostatic in culture of the lymphoid tissue of young and aged rats // Adv Gerontol. 2010. Vol. 23(2). P. 228-232.

58.Chalisova N.I., Kontsevaya N.E., Linkova N.S., Pronyaeva V.E., Chervyakova N.A., Umnov R.S., Benberin V.V., Khavinson V.H. Biological activity of amino acids in organotypic tissue cultures // Bull Exp Biol Med. 2013. Vol. 155(4). P. 581-585.

59.Chalisova N.I., Kontsevaia E.A., Zhekalov A.N., Siniachkin D.A. The effect of the amino acid combinations on cell proliferation in tissue cultures in old rats // Adv Gerontol. 2012. Vol. 25(2). P. 360-362.

60.Chotivanich K., Udomsangpetch R., McGready R., Proux S., Newton P., Pukrittayakamee S., Looareesuwan S., White N.J. Central role of the spleen in malaria parasite clearance // J Infect Dis. 2002. Vol. 185. P. 1538-1541.

61.Chu H.B., Zhang T.G., Zhao J.H., Jian F.G., Xu Y.B., Wang T., Wang M., Tang J.Y., Sun H.J., Li K., Guo W.J., Zhu X.J. Assessment of immune cells and function of the residual spleen after subtotal splenectomy due to splenomegaly in cirrhotic patients // BMC Immunol. 2014. 15:42. doi: 10.1186/s12865-014-0042-3.

62.Chun Y.S., Robu V.G. Spectrum of primary vascular neoplasms of the spleen. J Clin Oncol. 2011. Vol. 29(5). P. 116-117.

63.Conrad D.H., Ford J.W., Sturgill J.L., Gibb D.R. CD23: an overlooked regulator of allergic disease // Curr Allergy Asthma Rep. 2007. Vol. 7. P. 331337.

64.Dakka N., Bellaoui H., Bouzid N. CD10 AND CD34 expression in childhood acute lymphoblastic leukemia in Morocco: Clinical relevance and outcome // Pediatr Hematol Oncol. 2009. Vol. 26. P. 216-231.

65.Delpoux A., Yakonowsky P., Durand A., Charvet C., Valente M., Pommier A., Bonilla N., Martin B., Auffray C., Lucas B. TCR signaling events are required for maintaining CD4 regulatory T cell numbers and suppressive capacities in the periphery // J Immunol. 2014. Vol. 193(12). P. 5914-5923.

66.Den Haan J.M., Kraal G. Innate immune functions of macrophage subpopulations in the spleen // J Innate Immun. 2012. Vol. 4. P. 437-445.

67.Den Haan J.M., Mebius R.E., Kraal G. Stromal cells of the mouse spleen // Front Immunol. 2012. Vol. 3(201). doi: 10.3389/fimmu.2012.00201.

68.Duez J., Holleran J.P., Ndour P.A., Pionneau C., Diakite S., Roussel C., Dussiot M., Amireault P., Avery V.M., Buffet P.A. Mechanical clearance of red blood cells by the human spleen: Potential therapeutic applications of a biomimetic RBC filtration method // Transfus Clin Biol. 2015. pii: S1246-7820(15)00053-1. doi: 10.1016/j.tracli.2015.05.004.

69.Durand J., Huchet V., Merieau E., Usal C., Chesneau M., Remy S., Heslan M., Anegon I., Cuturi M.C., Brouard S., Chiffoleau E. Regulatory B Cells with a Partial Defect in CD40 Signaling and Overexpressing Granzyme B Transfer Allograft Tolerance in Rodents // J. Immunol. 2015 Oct 2. pii: 1500429.

70.Eaton S.M., Burns E.M., Kusser K., Randall T.D., Haynes L. Age-related defects in CD4 T cell cognate helper function lead to reductions in humoral responses // J Exp Med. 2004. Vol. 200(12). P. 1613-1622.

71.Eaves C.J. Hematopoietic stem cells: concepts, definitions, and the new reality // Blood. 2015. Vol. 125(17). P. 2605-2613.

72.Elgjo K., Reichelt K.L. Chalones: from aqueous extracts to oligopeptides // Cell Cycle. 2004. Vol. 3(9). P. 1208-1211.

73.Faunce D.E., Stein-Streilein J. NKT cell-derived RANTES recruits APCs and CD8+ T cells to the spleen during the generation of regulatory T cells in tolerance // J Immunol. 2002. Vol. 169. P. 31-38.

74.Fedoreyeva L.I., Kireev I.I., Khavinson V.Kh., Vanyushin B.F. Penetration of Short Fluorescence-Labeled Peptides into the Nucleus in HeLa Cells and in vitro Specific Interaction of the Peptides with Deoxyribooligonucleotides and DNA // Biochemistry. 2011. Vol. 76. № 11. P. 1210-1219.

75.Finch C.E., Ruvkun G. The genetics of aging // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. Vol. 2. P. 435-462.

76.Flores T., Forteza J., Arribas A., Piris M.A. Splenic follicular lymphoma: clinicopathologic characteristics of a series of 32 cases // Am J Surg Pathol. 2009. Vol. 33(5). P. 730-738.

77.Franceschi C., Bonafe M., Valensin S. Inflammo-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence // Ann. N.Y. Acad. Sci.200. Vol. 908. P. 244-254.

78. Frasca D., Diaz A., Romero M., Landin A.M., Blomberg B.B. Age effects on B cells and humoral immunity in humans // Ageing Res Rev. 2011. Vol. 10(3). P. 330-335.

79.Gerber P.R., Müller K. // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1995. Vol. 9, N. 3. P. 251-268.

80.Goldstein G., Schlesinger D.H., Audhya T. Isolation and complete amino acid sequence of human thymopoietin and splenin // Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 June. Vol. 91(13). P. 6249.

81.Haynes L., Eaton S.M. The effect of age on the cognate function of CD4+ T cells // Immunol Rev. 2005. Vol. 202. P. 220-228.

82.Hashimoto D., Chow A., Noizat C., Teo P., Beasley MB., Leboeuf M., Becker C.D., See P., Price J., Lucas D. Tissue-resident macrophages self-maintain

locally throughout adult life with minimal contribution from circulating monocytes // Immunity. 2013. Vol. 38. P. 792-804.

83.Ho L.J., Lai J.H. Small-molecule inhibitors for autoimmune arthritis: success, failure and the future // Eur J Pharmacol. 2015. Vol. 747. P. 200-205.

84.Holodick N.E., Rothstein T.L. B cells in the aging immune system: time to consider B-1 cells // Ann N Y Acad Sci. 2015. doi: 10.1111/nyas.12825.

85.Huang S.N., Zhu H.T., Zhang Y.J., Xue X.Q., Qiu Y.H. The changes of spleen B cells of D-galactose-induced aging mice // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2012. Vol. 28(2). P. 133-136.

86.Ingle S.B., Hinge Ingle C.R., Patrike S. Epithelial cysts of the spleen: a minireview // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20(38). P. 13899-138903.

87.Iseri V.J., Klasing K.C. Changes in the amount of lysine in protective proteins and immune cells after a systemic response to dead Escherichia coli: implications for the nutritional costs of immunity // Integr Comp Biol. 2014. Vol. 54(5). P. 922-30.

88.Ishii E., Greaves A., Grunberger T., Freedman M.H., Letarte M. Tumor formation by a human pre-B leukemia cell line in scid mice is enhanced by matrigel and is associated with induction of CD10 expression // Leukemia. 1995. Vol. 9(1). P. 175-184.

89.Kalled S.L., Siva N., Stein H., Reinherz E.L. The distribution of CD10 (NEP 24.11, CALLA) in humans and mice is similar in non-lymphoid organs but differs within the hematopoietic system: absence on murine T and B lymphoid progenitors // Eur J Immunol. 1995. Vol. 25(3). P. 677-687.

90.Kazakova T.B., Barabanova S.V., Khavinson V.Kh., Glushikhina M.S., Parkhomenko E.P., Malinin V.V., Korneva E.A. In vitro effect of short peptides on expression of interleukin-2 gene in splenocytes //Bull Exp Biol Med. 2002. Vol. 133(6). P.614-6.

91.Kiss F., Nemeth N., Sajtos E. Examination of aggregation of various red blood cell populations can be informative in comparison of splenectomy and spleen

autotransplantation in animal experiments. Clin Hemorheol Microcirc. 2010. Vol. 5(2-4). P. 273-280.

92.Kniaz'kin I.V., Iuzhakov V.V., Chalisova N.I., Grigor'ev E.I. Functional morphology of organotypic culture of spleens from rats of various ages exposed to vilon // Adv Gerontol. 2002. Vol. 9. P. 110-115.

93.Kniaz'kin I.V., Poliakova V.O.The effect of vilon on the thymus and spleen in a radiation model of premature aging // Adv Gerontol. 2002. Vol. 9. P. 105-109.

94.Koncevaya E.A., Linkova N.S., Chalisova N.I., Dudkov A.V., Sinyachkin D.A. Efect of Amino Acids on Expression of Signal Molecules in Organotypic Culture of the Spleen // Cell Technologies in Biology and Medicine. 2012. N.2. -P. 573-576.

95.Kraal G., Mebius R. New insights into the cell biology of the marginal zone of the spleen // Int Rev Cytol. 2006. Vol. 250. P.175-215.

96.Langlet C., Canu M.H., Viltart O., Sequeira H., Falempin M. Hypodynamia-hypokinesia induced variations in expression of fos protein in structures related to somatosensory system in the rat // Brain Res. 200. Vol. 1905(1-2). P. 72-80.

97.Lemieux G.A., Blumenkron F., Yeung N. The low affinity IgE receptor (CD23) is cleaved by the metalloproteinase ADAM10 // J Biol Chem. 2007. Vol. 282. P. 14836-44.

98.Lezhava T.A. Chromosome and aging: genetic conception of aging // Biogerontology. 2001. Vol. 2.№. 4. P. 253-260.

99.Liezmann C., Stock D., Peters E.M. Stress induced neuroendocrine-immune plasticity: A role for the spleen in peripheral inflammatory disease and inflammaging? // Dermatoendocrinol. 2012. Vol. 4(3). P. 271-279.

100. Lo C.G., Lu T.T., Cyster J.G. Integrin-dependence of lymphocyte entry into the splenic white pulp // J Exp Med. 2003. Vol.197. P. 353-61.

101. Lu T.T., Cyster J.G. Integrin-mediated long-term B cell retention in the splenic marginal zone // Science. 2002. Vol. 297. P. 409-412.

102. Lundy S.K., Klinker M.W. Characterization and activity of Fas ligand producing CD5+ B cells // Methods Mol Biol. 2014. Vol. 1190. P. 81-102.

103. Maekawa T., Kubo M., Yokoyama I. Age-dependent and cell-population-restricted LRRK2 expression in normal mouse spleen. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 392(3): 431-435.

104. Mahévas M., Michel M., Vingert B., Moroch J., Boutboul D., Audia S., Cagnard N., Ripa J., Menard C., Tarte K., Mégret J., Le Gallou S., Patin P., Thai L., Galicier L., Bonnotte B., Godeau B., Noizat-Pirenne F., Weill JC., Reynaud CA. Emergence of long-lived autoreactive plasma cells in the spleen of primary warm auto-immune hemolytic anemia patients treated with rituximab // J Autoimmun. 2015. Vol. 62. P. 22-30.

105. Maguer-Satta V., Besançon R., Bachelard-Cascales E. Concise review: neutral endopeptidase (CD10): a multifaceted environment actor in stem cells, physiological mechanisms, and cancer // Stem Cells. 2011. Vol. 29(3). P. 38996.

106. Makretsov N.A., Hayes M., Carter BA.. Stromal CD10 expression in invasive breast carcinoma correlates with poor prognosis, estrogen receptor negativity, and high grade // Mod Pathol. 2007. Vol. 20. P. 84-89.

107. Mamani-Matsuda M., Cosma A., Weller S. The human spleen is a major reservoir for long-lived vaccinia virus-specific memory B cells // Blood. 2008. Vol. 111. P.4653-4659.

108. Marsili V., Mancinelly L., Calzuola I., Gianfranceschi G.L. Small acidic peptides and peptidomimetic molecules: cell growth and differentiation // Riv. Biol. 2000. Vol. 93. №1. P. 175-181.

109. Martelli F., Verrucci M., Migliaccio G., Zingariello M., Rana R.A., Vannucchi A.M., Migliaccio A.R. Removal of the spleen in mice alters the cytokine expression profile of the marrow micro-environment and increases bone formation // Ann N Y Acad Sci. 2009. Vol. 1176. P. 77-86.

110. Matnani R.G., Stewart R.L., Pulliam J., Jennings C.D., Kesler M. Peripheral T-Cell Lymphoma with Aberrant Expression of CD19, CD20, and CD79a: Case Report and Literature Review // Case Rep Hematol. 2013. doi: 10.1155/2013/183134.

111. Mebius R.E., Nolte M.A., Kraal G. Development and function of the splenic marginal zone // Crit Rev Immunol. 2004. Vol. 24(6). P. 449-464.

112. Mebius R.E., Kraal G. Structure and function of the spleen // Nat Rev Immunol. 2005. Vol. 5 .P.606-16.

113. Mercier F.E., Ragu C., Scadden D.T. The bone marrow at the crossroads of blood and immunity // Nat Rev Immunol. 2012. Vol. 12. P. 49-60.

114. Milicevic N.M., Klaperski K., Nohroudi K. TNF receptor-1 is required for the formation of splenic compartments during adult, but not embryonic life // J Immunol. 2011. Vol. 186(3). P. 1486-1494.

115. Minges Wols H.A., Johnson K.M., Ippolito G.A., Birjandi S.Z., Su Y., Le P.T., Witte P.L. Migration of immature and mature B cells in the aged microenvironment // Immunology. 2010. Vol. 129(2). P. 278-290.

116. Mueller S.N., Germain R.N. Stromal cell contributions to the homeostasis and functionality of the immune system // J. Nat Rev Immunol. 2009. Vol. 9(9). P. 618-629.

117. Mustapha Z., Tahir A., Tukur M. Sonographic determination of normal spleen size in an adult African population // Eur J Radiol. 2010. Vol. 75(1). P. 133-135.

118. Musto P., D'Auria F. The clinical and biological role of CD20 membrane antigen modulation under immunotherapy with anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in lymphoprolipherative neoplastic disorders. // Expert Opin Biol Ther. 2011. Vol. 11. № 5. P. 551-557.

119. Nolte M.A., Hamann A., Kraal G., Mebius R.E. The strict regulation of lymphocyte migration to splenic white pulp does not involve common homing receptors // Immunology. 2002. Vol. 106. P. 299-307.

120. Nolte M.A., Arens R., Kraus M., van Oers M.H., Kraal G., van Lier R.A., Mebius R.E. B cells are crucial for both development and maintenance of the splenic marginal zone // J Immunol. 2004. Vol. 172(6). P. 3620-3627.

121. Ono M., Tanaka R.J. Controversies concerning thymus-derived regulatory T cells: fundamental issues and a new perspective // Immunol Cell Biol. 2015. doi: 10.1038/icb.2015.65.

122. Pachowka M., Makula J., Korczak-Kowalska G. Diminished cytokines gene expression in lymphoid organs of healthy aged rats // Cytokine. 2011. Vol. 54(1). P. 24-28.

123. Pack M., Trumpfheller C., Thomas D., Park C.G., Granelli-Piperno A., Münz C., Steinman R.M. DEC-205/CD205+ dendritic cells are abundant in the white pulp of the human spleen, including the border region between the red and white pulp // Immunology. 2008. Vol. 123(3). P. 438-446.

124. Palanichamy A., Barnard J., Zheng B., Owen T., Quach T., Wei C., Looney R.J., Sanz I., Anolik J.H. Novel human transitional B cell populations revealed by B cell depletion therapy // J Immunol. 2009. Vol. 182(10). P.5982-5993.

125. Pantic I., Paunovic J., Basta-Jovanovic G., Perovic M., Pantic S., Milosevic N..T. Age-related reduction of structural complexity in spleen hematopoietic tissue architecture in mice // Exp Gerontol. 2013. Vol. 48(9). P. 926-932.

126. Park J., Miyakawa T., Shiokawa A., Nakajima-Adachi H., Tanokura M., Hachimura S. Splenic stromal cells from aged mice produce higher levels of IL-6 compared to young mice // Mediators Inflamm. 2014. 2014:826987. doi: 10.1155/2014/826987.

127. Perez S.D., Silva D., Millar A.B. Sympathetic innervation of the spleen in male Brown Norway rats: a longitudinal aging study. Brain Res. 2009. Vol. 1302. P. 106-117.

128. Ponnappan S., Ponnappan U. Aging and Immune Function: Molecular Mechanisms to Interventions // Antioxid Redox Signal. 2011. Vol. 14(8). P. 1551-1585.

129. Ren W., Lagerstedt K., Grimsholm O., Stern A., Sun J.B., Fang Y., Xiang Z., Märtensson I.L. Uncoupling of natural IgE production and CD23 surface expression levels //PLoS One. 2013. Vol. 8(4). e62851. doi: 10.1371/journal.pone.0062851.

130. Romero-Moya D., Bueno C., Montes R., Navarro-Montero O., Iborra F.J., López L.C., Martin M., Menendez P. Cord blood-derived CD34+ hematopoietic cells with low mitochondrial mass are enriched in hematopoietic repopulating stem cell function // Haematologica. 2013.Vol. 98(7). P. 10221029.

131. Roundy K.M., Jacobson A.C., Weis J.J., Weis J.H. The in vitro derivation of phenotypically mature and diverse B cells from immature spleen and bone marrow precursors // Eur J Immunol. 2010. Vol. 40(4). P. 1139-1149.

132. Shahrokhi S., Daneshmandi S., Menaa F. Tumor necrosis factor-a/CD40 ligand-engineered mesenchymal stem cells greatly enhanced the antitumor immune response and lifespan in mice // Hum Gene Ther. 2014. Vol. 25(3). P. 240-253.

133. Schindowski K., Fröhlich L., Maurer K., Müller W.E., Eckert A. Age-related impairment of human T lymphocytes' activation: specific differences between CD4(+) and CD8(+) subsets // Mech Ageing Dev. 2002. Vol. 123(4). P. 37590.

134. Schulte T., Brecht S., Herdegen T., Illert M., Mehdorn HM., Hamel W. Induction of immediate early gene expression by high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats // Neuroscience. 2006. Vol. 138(4). P. 13771385.

135. Schneider D.A., Yan H., Bastos R.G., Johnson W.C., Gavin P.R., Allen A.J., Barrington G.M., Herrmann-Hoesing L.M., Knowles D.P., Goff W.L. Dynamics of bovine spleen cell populations during the acute response to Babesia bovis infection: an immunohistological study // Parasite Immunol. 2011. Vol. 33. № 1. P. 34 -44.

136. Singh V.K., Biswas S., Mathur K.B., Haq W., Garg S.K., Agarwal S.S. Thymopentin and splenopentin as immunomodulators. Current status //Immunol Res. 1998. Vol. 17(3). P. 345-368.

137. Slauenwhite D., Johnston B. Regulation of NKT Cell Localization in Homeostasis and Infection // Front Immunol. 2015.6:255.

138. Soldevila G., Raman C., Lozano F. The immunomodulatory properties of the CD5 lymphocyte receptor in health and disease // Curr. Opin. Immunol. 2011. Vol. 23 (3). P. 310-318.

139. Steiniger B.S., Seiler A., Lampp K., Wilhelmi V., Stachniss V. B lymphocyte compartments in the human splenic red pulp: capillary sheaths and periarteriolar regions // Histochem Cell Biol. 2014. Vol. 141. P.507-518.

140. Steiniger B.S. Human spleen microanatomy: why mice do not suffice // Immunology. 2015. Vol. 145(3). P. 334-346.

141. Suttie A.W. Histopathology of the spleen // Toxicol Pathol. 2006. Vol. 34. P. 466-503.

142. Tabata R., Iwama H., Tabata C., Yasumizu R., Kojima M. CD5- and CD23-positive splenic diffuse large B-cell lymphoma with very low CD20 expression // J Clin Exp Hematop. 2014. Vol. 54(2). P. 155-161.

143. Tarantino G., Savastano S.,Capone D., Colao A. Spleen: A new role for an old player? // World J Gastroenterol. 2011. Vol. 17(33). P. 3776-3784.

144. Thiault N., Darrigues J., Adoue V., Gros M., Binet B., Perals C., Leobon B., Fazilleau N., Joffre O.P., Robey E.A., van Meerwijk .JP., Romagnoli P. Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors // Nat Immunol. 2015. Vol. 16(6). P. 628-634.

145. ThyagaRajan S., Madden K.S., Teruya B., Stevens S.Y., Felten D.L., Bellinger D.L. Age-associated alterations in sympathetic noradrenergic innervation of primary and secondary lymphoid organs in female Fischer 344 rats // J Neuroimmunol. 2011. Vol. 33(1-2). P. 54-64.

146. Turbatu A., Stoian M., Brezean I., Stoica V.C., Colita A., Dobrea C., State N., Ionescu C., Ivanescu A.M., Oprea M., Ghimici C., Lupu A.R. Composite diffuse large B-cell lymphoma and follicular B-cell lymphoma - case report and review of literature // Maedica (Buchar). 2014. Vol. 9(2). P. 204-209.

147. Uckun F.M., Qazi S. Spleen tyrosine kinase as a molecular target for treatment of leukemias and lymphomas // Expert Rev Anticancer Ther. 2010. Vol. 10(9). P. 1407-1418.

148. Uddin M.N., Nishio N., Ito S. Toxic effects of D-galactose on thymus and spleen that resemble aging // J Immunotoxicol. 2010. Vol. 7(3). P. 165-173.

149. Van der Geest K.S., Abdulahad W.H., Tete S.M., Lorencetti P.G., Horst G., Bos N.A., Kroesen B.J., Brouwer E., Boots A.M. Aging disturbs the balance between effector and regulatory CD4+ T cells // Exp Gerontol. 2014 . Vol. 60. P.190-196.

150. Van der Laan A.M., Ter Horst E.N., Delewi R. Monocyte subset accumulation in the human heart following acute myocardial infarction and the role of the spleen as monocyte reservoir // Eur Heart J. 2014. Vol. 35. P.376-85.

151. Vasco P.G., Villar Rodriguez G.L., Martinez J.I., Campora R.G., Davidson H.G. Immunohistochemical organization patterns of the follicular dendritic cells, myofibroblasts and macrophages in the human spleen—New considerations on the pathological diagnosis of splenectomy pieces // Int J Clin Exp Pathol. 2010. Vol. 3(2). P. 189-202.

152. Vakhitov T.Ya., Chalisova N.I., Polevaya E.A., Linkova N.S.,Khavinson V.Kh. Regulatory Functions of Amino Acids and Thaeir Cimbinations in Prokaryotes and Tissues of Higher Organisms //Biology Bulletein Reviews. 2013. Vol. 3, N.6. P. 596-600.

153. Velasquez-Lopera M.M., Correa L.A., Garcia L.F. Human spleen contains different subsets of dendritic cells and regulatory T lymphocytes // Clin Exp Immunol. 2008. Vol. 154(1). P. 107-114.

154. Velazquez E.F., Yancovitz M., Pavlick A. Clinical relevance of neutral endopeptidase (NEP/CD10) in melanoma // J Transl Med. 2007. Vol. 5. P. 212.

155. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evalution // Mutat. Res. 2000. Vol. 447. №. 1. P. 117-135.

156. Vojdani A., Erde J. Regulatory T cells, a potent immunoregulatory target for CAM researchers: modulating tumor immunity, autoimmunity and alloreactive

immunity // (III) Evid Based Complement Alternat Med. 2006. Vol. 3. P. 309316.

157. Wang J., Wang G., Ma H., Khan M.F. Enhanced expression of cyclins and cyclin-dependent kinases in aniline-induced cell proliferation in rat spleen.Toxicol Appl Pharmacol. 2001. Vol. 250(2). P. 213-220.

158. Xing C., Ma N., Xiao H., Wang X., Zheng M., Han G., Chen G., Hou C., Shen B., Li Y., Wang R. Critical role for thymic CD 19+CD5+CD1 dhiIL-10+ regulatory B cells in immune homeostasis // J Leukoc Biol. 2015. Vol. 97(3). P. 547-556.

159. Xu H., van Mechelen L., Henningsson F., Heyman B. Antigen conjugated to anti-CD23 antibodies is rapidly transported to splenic follicles by recirculating B cells//Scand J Immunol. 2015. Vol. 81(1). P. 39-45.

160. Yada K., Kashima K., Daa T. Expression of CD10 in basal cell carcinoma // Am J Dermatopathol. 2004. Vol. 26. P. 463-471.

161. Yamate J., Izawa T., Kuwamura M. Vasoformative disorder, resembling littoral cell angioma, of the spleen in a geriatric Japanese macaque (Macaca fuscata). Vet Pathol. 2009. Vol. 46(3). P. 520-525.

162. Yu L.C., Montagnac G., Yang P.C., Conrad D.H., Benmerah A., Perdue M.H. Intestinal epithelial CD23 mediates enhanced antigen transport in allergy: evidence for novel splice forms // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. Vol. 285. P. 223-234.

163. Wang X., Prakash S., Lu M., Tripodi J., Ye F. Spleens of myelofibrosis patients contain malignant hematopoietic stem cells // J Clin Invest. 2012. Vol. 122(11). P. 3888-3899.

164. Wenner M., Kawamura N., Ishikawa T. Reward linked to increase natural killer cell activity in rats // Neuroimmunnomodulation. 2000. Vol. 7. №. 1. P. 15.

165. Withers D.R., Gaspal F.M., Mackley E.C., Marriott C.L., Ross E.A., Desanti G.E., Roberts N.A., White A.G., Flores-Langarica A., McConnell F.M., Anderson G., Lane P. J.L. Lymphoid tissue inducer cells maintain memory

124

CD4 T cells within secondary lymphoid tissue // J Immunol. 2012. Vol. 189(5). P. 2094-2098.

166. Wols H.A., Johnson K.M., Ippolito J.A., Birjandi S.Z., Su Y., Le P.T., Witte P.L. Migration of immature and mature B cells in the aged microenvironment // Immunology. 2010. Vol. 129(2). P. 278-290.

167. Wong C.P., Magnusson K.R., Ho E. Aging is associated with altered dendritic cells subset distribution and impaired proinflammatory // Exp Gerontol. 2010. Vol. 45(2). P. 163-169.

168. Wu L., Parekh V.V., Hsiao J., Kitamura D., Van Kaer L. Spleen supports a pool of innate-like B cells in white adipose tissue that protects against obesity-associated insulin resistance // Proc Natl Acad Sci USA. 2014. Vol. 111(43). P. 4638-4647.

169. You Y., Myers RC., Freeberg L., Foote J., Kearney J.F., Justement L.B., Carter R.H. Marginal zone B cells regulate antigen capture by marginal zone macrophages // J Immunol. 2011. Vol. 186(4). P. 2172-2181.

170. Zhang Y., Liu Y., Li X.P., Li J., Li X.F., Chen L., Jiang Y.Y., Yu H., Shi N., Han M., Ye H.., Lin ZH., Chen Y.Z., Liu F.S., Ding X. Evidence-based novel changes in prevalence and symptom characteristics of spleen deficiency syndrome in persons of varied health status and different ages: a cross-sectional observational study //Evid Based Complement Alternat Med. 2014. 2014:818235. doi: 10.1155/2014/818235.

171. Zhang Y., Morgan R., Podack E.R., Rosenblatt J. B cell regulation of antitumor immune response // Immunol Res. 2013. Vol. 57(1-3). P. 115-124.

172. Zhao L., Liu L., Guo B., Zhu B. Regulation of adaptive immune responses by guiding cell movements in the spleen // Front Microbiol. 2015. Vol. 6:645. doi: 10.3389/fmicb.2015.00645.

173. Zhao Y., Wang Y., Liu J.Z., Cai K.R. Changes of Foxp3 and IL-10 and TGF-beta in aging of mice. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010; 26(9). P. 842-845.

174. Zheng M., Xing C., Xiao H., Ma N., Wang X., Han G., Chen G., Hou C., Shen, Li Y., Wang R. Interaction of CD5 and CD72 is involved in regulatory T and B cell homeostasis // Immunol Invest. 2014. Vol. 43(7). P. 705-16.

175. Zhou M., Li W., Wen Z., Sheng Y., Ren H., Dong H., Cao M., Hu H.M., Wang L.X. Macrophages enhance tumor-derived autophagosomes (DRibbles)-induced B cells activation by TLR4/MyD88 and CD40/CD40L // Exp Cell Res. 2015. Vol. 331(2). P. 320-330.