Пептидергическая модуляция синаптической передачи в гиппокампе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.06, кандидат наук Поваров, Игорь Сергеевич

• Поваров, Игорь Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Поваров, Игорь Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1. Литературный обзор

1.1 Системная роль гиппокампа

1.2. Внутреннее строение гиппокампа и некоторые особенности устройства клеток

1.2.1. Деление по полям

1.2.2. Деление по слоям

1.3 Гиппокамп и экстрагиппокампальные структуры

1.3.1 Связь с префронтальной корой

1.3.2 Связь с Энторинальной корой

1.3.3 Септум

1.4. Морфология и физиология нейронов гиппокампа

1.4.1. Пирамидные клетки

1.4.2. Интернейроны гиппокампа

1.5 Фармакологические препараты как инструмент исследования функциональной организации нейронной сети

1.5.1. Ноотропные препараты

1.5.2 Селанк

1.5.3 Ноопепт

2.Материалы и методы

2.1. Приготовление срезов

2.1.1. Порядок действий во время проведения предварительного препарирования

2.1.2. Приготовление срезов

2.2. Изготовление микроэлектродов

2.3. Идентификация клеток

2.4. Порядок проведения эксперимента

2.5. Приготовление растворов веществ

2.5.1 Приготовление инкубационного раствора

2.5.2. Приготовление пипеточного раствора:

2.6. Вещества и их аппликация

21. Сбор и обработка результатов

3. Результаты

3.1. Регистрация спонтанных постсинаптических токов пирамидных нейронов поля СА1

3.2. Ноопепт

3.2.1 Действие Ноопепта на спонтанные тормозные

постсинаптические токи

3.2.2. Действие ноопепта на спонтанноактивные тормозные интернейроны гиппокампа:

3.2.3 Вольтамперная характеристика ответа пирамидного нейрона на стимуляцию коллатералей ШасЬсЬера

3.2.4 Действие ноопепта на вызванную стимуляцией коллатералей

ШасЬсЬера активность в пирамидах

3.2.5. Действие Ноопепта на вероятность генерации потенциала действия пирамидным нейроном при пороговом раздражении коллатералей ШафсЬера

3.3. Селанк

3.3.1. Действие селанка на спонтанную тормозную активность пирамидных нейронов гиппокампа

3.3.2. Действие Селанка в присутствии ТТХ на спонтанные ТПСТ 105 3.4 Семакс

4. Обсуждение результатов

1. Действие Ноопепта на нейронную сеть гиппокампа

4.1.1. Предполагаемый механизм, лежащий в основе увеличения

частоты и амплитуды спонтанных ТПСТ пирамидных нейронов поля СА1

4.1.2. Вероятные мишени препарата. Предположения на основе устройства нейронных связей и ранее изученных механизмов

4.1.3. Предположение о типах вовлеченных в реакцию интернейронов

4.1.4. Значение результатов, полученных по Ноопепту в контексте взаимодействия гиппокампа с другими структурами UHC

4.2. Действие Селанка на нейронную сеть гиппокампа

4.2.1. Анализ влияния Селанка на глутаматные входы

4.2.2. Предполагаемые мишении для Селанка

5. ВЫВОДЫ

6. Список литературы

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ПСТ — постсинаптические токи

ВПСП — возбуждающие постсинаптические потенциалы

ТПСГТ — тормозные постсинаптические потенциалы

ВПСТ — возбуждающие постсинаптические токи

ТПСТ — тормозные постсинаптические токи

мТПСТ — миниатюрные тормозные постсинаптические токи

ПД — потенциалы действия

ССК — холицистокинин

МВС>Х — 2,3-(1Шуёгоху-6-т1го-7-8и1Гатоу1-Ьеп2о[£]цитохаНпе-2,3-(11опе

ТТХ — тетродотоксин

ЦНС — центральная нервная система

ЦАП — цифро-аналоговый преобразователь

АЦП — аналогово-цифровой преобразователь

УРПИ — условный рефлекс пассивного избегания

УРАИ — условный рефлекс активного избегания

ГАМК — гамма аминомаслянная кислота

РУ — парвальбумин

АХ — ацетилхолин

МС — медиальный септум

ДПБ — диагональная полоска Брока

ВПСП — возбуждающие постсинаптические потенциалы ТПСП — тормозные постсинаптические потенциалы ВПСТ — возбуждающие постсинаптические токи ТПСТ — тормозные постсинаптические токи ПД — потенциалы действия ССК — холицистокинин РП — регуляторные пептиды ЭС — эмоциональный стресс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пептидергическая модуляция синаптической передачи в гиппокампе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Эндогенные пептиды и их синтетические аналоги и производные способны оказывать сильное воздействие на деятельность нейронной сети. Изменения в центральной нервной системе (ЦНС), вызываемые системным введением тех или иных пептидых веществ на поведенческом уровне могут проявляться в виде тревожных состояний (Данилова и др., 2004). В то же время некоторые нейропептиды через специфические рецепторы могут давать анксиолитический эффект (Karlsson et al.,2008; Kajbaf et al., 2012). В основе как анксиогенного, так и анксиолитического эффектов лежат механизмы модуляции синаптической передачи в структурах лимбической системы, в частности в гиппокампе (Boden, Hill, 1988; Miller et al., 2002; Deng et al., 2006).

Клинические и экспериментальные данные доказывают участие регуляторных пептидов в управлении процессами обучения и памяти (Гудашева и др., 1988; Chepkova et al., 1995; Braszko et al., 2002; Kim et al., 2009; Gard et al., 2012; Paris et al., 2013; Kovalev et al., 2013). В связи с ростом патологии мнестических функций в последнее время было проведено немало работ по изучению возможностей пептидергической коррекции нарушений памяти (Белозерцев и др., 2009). Также было показано, что подобные же белковые структуры обладают и анксиолитическими свойствами (Gudasheva et al., 2001; Vasil'eva et al., 2012), выявлены положительные результы их применения при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении (Зозуля и др., 2008).

Однако, до сих пор проведено слишком мало исследований действий соединений данного класса на уровне нейронных сетей и отдельных клеток. Важность таких исследований заключается в предоставлении сведений, необходимых для создания более селективных лекарств, для синтеза

препаратов, обладающих более мощным и пролонгированным ноотропным и анксиолитическим действием. Накопление данных по действию различных препаратов на нейронном и нейросетевом уровнях позволит в дальнейшем провести параллели между конкретными поведенческими и физиологическими особенностями действия препаратов.

Наиболее подходящим объектом для исследования сетевых эффектов веществ и их влияния на физиологические параметры отдельных клеток являются срезы гиппокампа. Гиппокамп является одной из ключевых структур, задействованных в процессах обучения и памяти, также, являясь составляющим элементом лимбического круга, он принимает активное участие в эмоциогенных процессах мозга (Bertoglio et al., 2006; Carvalho et al., 2008). Таким образом, нейронная сеть гиппокампа может являться центральной мишенью ноотропного и анксиолитического действия препаратов данного типа.

Цель исследования:

Целью настоящей работы являлось исследование влияния пептидных ноотропных препаратов на синаптическую передачу в поле CAI срезов гиппокампа мозга крыс.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Получить и идентифицировать спонтанную и вызванную стимуляцией постсинаптическую активность в пирамидных нейронах поля CAI срезов гиппокампа крыс.

2. Изучить влияние ноотропных препаратов Ноопепт, Селанк и Семакс на спонтанные постсинаптические токи в пирамидных нейронах поля CAI гиппокампа крыс.

3. Изучить влияние ноотропного препарата Ноопепт на вызванные стимуляцией коллатералей Шаффера постсинаптические токи в

пирамидных нейронах поля CAI гиппокампа крыс.

4. Зарегистрировать активность интернейронов поля CAI гиппокампа и

изучить влияние на них Ноопепта.

Научная новизна работы

Показано действие препаратов Ноопепта и Селанка, оказывающих ноотропный и анксиолитический эффект на синаптическую передачу в гиппокампе.

Впервые выявлено увеличение амплитуды и частоты спонтанных тормозных постсинаптических токов под действием Ноопепта, совпадающее по временному ходу с увеличением частоты разрядов тормозных интернейронов. Впервые выявлено фазное действие Селанка на тормозные постсинаптические токи.

Практическая значимость

Полученные данные о влиянии ноотропных препаратов Ноопепт и Селанк на синаптическую передачу в гиппокампе важны для понимания механизмов действия ноотропных препаратов. Эти результаты могут быть использованы при разработке новых лекарственных средств, а также включены в курс лекций по нейрофизиологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ноопепт усиливает спонтанную тормозную активность в пирамидах поля CAI гиппокампа и усиливает частоту разрядов тормозных интернейронов. Оба эффекта имеют аналогичный временной ход.

2. Ноопепт модулирует суммарный ответ, вызванный стимуляцией коллатералей Шаффера, путем увеличения амплитуды его тормозной составляющей, не затрагивая при этом возбуждающую составляющую.

3. Ноопепт не оказывает влияния на свойства волокон и синаптических окончаний терминалей тормозных интернейронов.

4. Селанк оказывает сложное действие, выражающееся в наличии фаз спада и увеличения частоты и амплитуды тормозных постсинаптических токов.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на

III съезде физиологов СНГ, Ялта, Украина. 1-6 октября 2011. 41-th Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Washington, November 11-16,2011.

- Всероссийской конференции: «Функциональная межполушарная асимметрия и пластичность мозга», Москва, 2012.

Х-м Всероссийском съезде неврологов, Нижний Новгород. 2012.

- 22nd Neuropharmacology Conference. 11-12 October 2012, New Orleans, USA.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ: 3 статьи и 4 тезиса.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из 4 глав и включает Введение, Обзор литературы, Методику исследования, Результаты собственных исследований, Обсуждение, Выводы и Список литературы. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 51 рисунков. Список литературы включает 183 источника, в том числе 169 иностранных.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 11-04-0890 и № 1404-00391).

1. Литературный обзор

1.1 Системная роль гиппокампа

Гиппокамп предполагается одной из ключевых структур, обеспечивающих функционирование декларативной памяти у грызунов и приматов (Squire, 1992). Различные поведенческие состояния сопровождаются особыми формами нейрональной активности, которые ассоциируются с навигацией в пространстве (O'Keefe, 1976; Buzsaki, 1989) и процессами консолидации и извлечения памятного следа (Harris et al., 2003).

Гиппокамп и связанные с ним структуры лимбической системы определяют способность регистрировать любую новую информацию независимо от ее конкретной модальности и формы воспроизведения, а также, возможность переключения с обработки одного вида информации на другой без прекращения следов первоначально введенной информации (Лурия, 1973).

С помощью метода МРТ была показана активация гиппокампа во время обучения и воспроизведения навыков (рис. 1):

Рис 1. Активация гиппокампа во время двигательного обучения, зарегистрированная методом MPT (Maguire et al., 1996).

Клинические исследования больных с глубокими билатеральными поражениями гиппокампа выявляют тяжелые нарушения памяти,

проявляющиеся в виде ретроградной и антероградной амнезии. 'Для ретроградной амнезии характерно наличие либо прямого, либо обратного градиента. В случае прямого градиента больше страдают следы непосредственно предшествующие поражению гиппокампа (Brown, 2002). Обратный градиент ретроградной амнезии проявляется в неспособности больных воспроизвести события, произошедшие продолжительное время до операции (Kopelman, 2002). Хотя, в случае особо тяжелых поражений амнезия может охватывать практически все воспоминания больного (Chan, 2002). Однако, со временем воспоминания восстанавливаются. Эффект антероградной амнезии выражается в неспособности больных запомнить или воспроизвести события, следовавшие после операции. В некоторых случаях утерянные памятные следы замещаются конфобуляциями—ложными воспоминаниями. Эмоциональная, когнитивная сферы и двигательные функции при этом остаются полностью сохранными, также не нарушаются моторные навыки, речь, математические операции и восприятие. У подобных больных имеется нормальный объем кратковременной памяти, при отсутствии отвлекающих факторов они способны помнить заученные слова в течение многих минут (Лурия, 1973). Переключение внимания (вытормаживание ранее действовавших стимулов) сильно затруднено, когда же оно происходит, то всякие следы непосредственно предшествовавшей деятельности полностью исчезают. Имеется способность формировать простые двигательные навыки. Важно отметить, что ретроградная амнезия характеризуется невозможностью воспроизведения прежде всего конкретных явлений, воспроизведение же следов, приобретших абстрагированную, обобщенную форму, страдает в меньшей степени.

Необходимо подчеркнуть особенность гиппокампальной амнезии, заключающуюся в том, что утрата воспоминаний происходит независимо от их эмоциональной значимости для больного (в отличие от повреждения других структур лимбического круга, в частности, мамиллярных тел. Их повреждение

приводит к утрате прежде всего эмоционально значимых воспоминаний, однако, остальное не изменяется). Есть точка зрения, что воспроизведение предшествующих повреждению событий сильно затруднено вследствие того, что они имеют еще недостаточно много ассоциаций. Однако, эта точка зрения не объясняет возможности восстановления воспроизведения предшествовавших удалению гиппокампа воспоминаний с течением времени при том, что накопления новых воспоминаний не происходит. Возможно, правда, что в этом случае происходит усиление "косвенных" ассоциаций следов на недавние события (Лурия, 1973).

Изучение патологических состояний нейронной сети гиппокампа, сопровождающих некоторые неврологические и психические расстройства позволяет проследить взаимосвязь между выходными характеристиками гиппокампа и особенностями поведения, выявляемыми на уровне целого организма. Есть свидетельства о корреляции недостатка активности определенных популяций гиппокампальных тормозных интернейронов и некоторыми симптомами шизофрении (Perez, Lodge, 2014).

Связь между состоянием нейронной сети гиппокампа и системными (поведенческими) признаками проявляется в симптоматике эпилепсии. Среди патологических изменений, возникающих при височной эпилепсии наиболее выделяются: снижение количества гранулярных нейронов зубчатой фасции (Buckmaster, Dudek, 1997), пирамидных нейронов аммонова рога, в частности поля CAI (Smith, Dudek, 2001), гипертрофию аксонов (спраутинг), которые отдают многочисленные коллатерали, распространяющиеся по всему гиппокампу, формируя множество нетерминальных синапсов. Следствием усиления ветвления волокон является возрастание числа возбуждающих входов на пирамидных и гранулярных нейронах. К повышению возбудимости этих клеток приводит также значительное падение числа PV и ССК тормозных интернейронов (Peng et al., 2013). Данные структурно-функциональные изменения могут затрагивать отдельные поля гиппокампа и лишь при тяжелых

поражениях зона патологии охватывает весь гиппокамп. Гибель нейронов и спраутинг в поле CAI не приводит к поражению декларативной памяти. В противоположность этому патологическая структурно-функциональная реорганизация поля СА4 и зубчатой фасции оказывается критичной для дикларативной памяти (Coras et al., 2014). У некоторых больных могут снижаться способности в решении задач, основанных на пространственной памяти (Cimadevilla et al., 2014).

Монолатеральные поражения гиппокампа также имеют свои особенности. Симптомы таких повреждений как правило гораздо слабее выражены и со временем в той или иной мере происходит их восполнение (по-видимому, функции удаленного берет на себя гиппокамп, расположенный в контрлатеральном полушарии). В случае больных эпилепсии с унилатерально расположенным патологическим очагом удаление пораженного гиппокампа приводит к улучшению памяти, т к патологическая активность не передается в здоровый гиппокамп. У больных после левовисочной лобэктомии имеет место избирательное нарушение словесной памяти (больной плохо воспроизводит последовательность звуков после счета, т е разобщающего фактора, исключающего проговаривание), при произведении правовисочной лобэктомии наблюдаются дефекты узнавания сложных зрительных и слуховых стимулов, с которыми сложно проассоциировать слова. Однако, стоит отметить, что специфичность дефектов определялась, скорее не столько правым или левым гиппокампом, сколько соответствующими корковыми полями (также частично удаленными при лобэктомии). Повреждение же гиппокампов лишь усугубляет эти деффекты. Такое следствие повредения гиппокампов, по-видимому имеет место из-за гомолатеральности корково-гиппокампальных связей.

Электрофизиологическими методами было показано, что ретроградной амнезии предшествует появление в гиппокампе судорожных разрядов в ответ на раздражение. По-видимому этим же можно объяснить и кратковременную ретроградную амнезию после приступа эпилепсии. Двусторонняя

электрическая стимуляция гиппокампа приводит к кратковременной ретроградной амнезии.

1.2. Внутреннее строение гиппокампа и некоторые особенности устройства клеток.

В гиппокампе можно выделить две основные части—аммонов рог и зубчатую фасцию. Основные клеточные элементы гиппокампа (как аммонова рога, так и зубчатой фасции) представлены типичными пирамидными нейронам, сосредоточенными в виде узкой ленты в глубине ткани гиппокампа. Собственно эти клетки и образуют каркас гиппокампа. Пирамидные клетки зубчатой фасции называются клетками-зернами и образуют так называемый зернистый слой, аналогичное скопление нейронов в аммоновом роге формируют пирамидный слой (stratum pyramidale). Пирамидные нейроны ориентированы строго перпендикулярно плоскости клеточного слоя. Имеется три дендрита—два базальных дендрита и один апикальный. На основании некоторых цитологических особенностей, а также по характеру связей массив пирамидных клеток разделяют на несколько областей.

1.2.1. Деление по полям.

Зона CAI является наибольшей и сложена плотно расположенными клетками достаточно небольшого размера. Эта область имеет поверхностный и глубинный слои (вентральный и дорзальный слои соответственно). Не так давно данное морфологическое разделение нашло отражение в физиологических особенностях этих подслоев. Фасилитация, вызванная одновременной стимуляцией двух близко расположенных входов по-разному проявляется в этих областях на фоне выработанной долговременной потенциации. В дорсальном слое можно наблюдать как усиленные, так и ослабленные по сравнению с нормой (без предварительной выработки долговременной потенциации) ответы, в то время как в вентральном слое—

только ослабленные (Maruki et al., 2001) Апикальные дендриты отдают тонкие боковые ветви, дихотомически он разветвляется достаточно далеко от тела клетки, на все протяжении не имеет шипиковых выростов. Аксоны тонки, делятся под прямым углом на две коллатерали, одна из которых идет в посткомиссуральный форникс. А другая—в энторинальную кору.

Зона СА2 занимает самую небольшую площадь, можно определить как переходную зону от CAI к САЗ. Тела пирамидных клеток значительно крупнее, чем в поле CAL Нейроны расположены не столь плотно. В остальном клетки этой области схожи с пирамидами CAL

Зона САЗ характеризуется с одной стороны наибольшим размером пирамидных клеток, с другой—наименьшей плотностью их расположения. Апикальные дендриты имеют большую толщину, дихотомически разветвляются вблизи тел нейронов. На дендрите (на проксимальной части ствола) имеются мощные шипиковые выросты. К ним подходят аксонные терминали мшистых волокон. Пирамидные клетки этой области обладают толстыми аксонами, которые направляются через fimbria в прекомиссуральный форникс. Аксоны нейронов подполей САЗЬ и САЗс отдают так называемые коллатерали Шаффера, направляющиеся к нейронам поля CAL

Зона СА4. Пирамидные нейроны расположены несколько более рыхло, чем во всех других полях. Часть клеток дает коллатерали Шаффера. По своему положению и некоторым характеристикам клетки этого поля имеют сходство с полиморфными элементами зубчатой фасции.

1.2.2. Деление по слоям.

Некоторые цитологические особенности пирамидных клеток (такие как строгая ориентация отростков, их ветвление и пр) послужили основой для выделения различных слоев гиппокампа. Также следует отметить, что выделение слоев гиппокампа практически полностью совпадает с разграничением синаптических зон различного происхождения.

В Аммоновом роге выделяют:

1. Stratum alveus является поверхностным слоем, обращенным к желедочку. Этот слой составляют аксоны пирамидных клеток идущих в обоих направлениях.

2. Stratum oriens более глубокий слой, в нем расположены базальные дендриты пирамидных клеток. Здесь уже наличествуют полиморфные элементы, такие как корзинчатые клетки. Сюда приходят комиссуральные волокна от гиппокампа соседнего полушария. Гомотипическими являются связи только между полями САЗ, входы от САЗ соседнего полушария оканчиваются только в Stratum oriens поля CAI (Li et al., 1994). Некоторые пирамидные нейроны поля CAI имеют локальные связи с другими пирамидами этого поля, коллатерали их аксонов иннервируют оба базальных дендрита (Deuhars et al., 1996). Также в этот слой приходят глутаматэргические входы от миндалины (Pikkarainen et al., 1999).

3. Stratum pyramidale. В нем расположены собственно тела пирамидных клеток.

4. Stratum radiatum. Здесь проходят основные стволы апикальных дендритов. В полях САЗ-4 к ним приходят аксоны от гранулярных клеток. Дендритические контакты с аксонными терминалями гранулярных клеток характеризуются наличием многочисленных дендритических шипиков. В целом связи между гранулярными и пирамидными клетками данных областей носят топический характер (Blackstad et al., 1970). В поле CAI в этом слое проходят коллатерали Шаффера от пирамид САЗ-4. Т е именно здесь оканчиваются два основных ассоциативных пути гиппокампа. Здесь также оканчиваются комиссуральные волокна.

5. Stratum lacunosum. Претерминальные ветвления апикальных дендритов. Одним из основных полиморфных элементов этого слоя являются горизонтальные клетки с короткими аксонами. Сюда приходят глутаматэргические входы от энторинальной коры (Amaral et al., 1989), а также из таламуса (Witter et al., 1996). Эти волокна имеют контакты и с

интернейронами, расположенными в этом слое.

6. Stratum moleculare. Терминальные ветвления апикальных дендритов. В этом слое также наличествуют горизонтальные клетки. Для этих клеток вообще свойственно расположение в зонах бифуркации дендритов, т е они оказывают они оказывают определенное влияние на эти дополнительные пирамидарные триггерные зоны. Stratum lucidum. Выделяют только в полях САЗ и СА4 в связи с приходом в эту область афферентов от гранулярных клеток (мшистые волокна). Связи с энторинальной корой и таламусом имеют те же характеристики, что и в stratum lacunosum.

7. Супропирамидальный слой. Образован немиелинизированными коллатералями аксонов пирамидных клеток. Связывает сегменты гиппокампа. (также в ассоциации соседних сегментов принимают участие мшистые волокна)

В зубчатой фасции выделяют:

1. Stratum molecular. В этом слое находятся дендриты гранулярных клеток. Здесь обнаруживаются волокна перфорантного пути, которые имеют топический характер распределения. Сюда приходят аксоны от полей САЗ-4 (Т е между гранулярными клетками и пирамидными нейронами полей САЗ-4 имеется обратная связь. Гранулярные клетки отдают мшистные волокна на нейроны полей САЗ-4, пирамиды же отдают обратные связи.), в том числе и от САЗ соседнего полушария.

2. Stratum granulosum. Здесь—тела гранулярных клеток.

3. Stratum polymorphe. Здесь—аксоны гранулярных клеток, а также многочисленные полиморфные элементы.

1.3 Гиппокамп и экстрагиппокампальные структуры

Гиппокамп приходится нервным узлом для множества корковых и

подкорковых структур. Проекции ряда из них (норадренэргические входы из

голубого пятна) распределены равномерно по гиппокампальной ткани, представляя собой, по-видимому, неспецифический регуляторный канал. Остальные же входы содержат в своей основе определенную топологию, важнейшими свойствами которой являются послойная локализация (входы от определенной структуры сосредотачиваются преимущественно в одном слое), ограниченная диффузность (некоторая сравнительно небольшая часть проекций распространяется и на соседние слои), колокализация проекций от разных входов (в зависимости от иннервирующей структуры). Таламус, миндалина и энторинальная кора дают глутаматэргические входы в гиппокамп, причем миндалина главным образом проецируется в str oriens, проекции от таламуса и энторинальной коры наиболее мощно представлены в str lacunosum-moleculare (где иннервируют не только дистальные части денритов пирамид, но и интернейроны. Однако часть волокон от энторинальной коры направляется также в радиальный слой и в str oriens, где накладываются на сильнейшее присутствие внутреннего возбуждающего входа от САЗ (Somogyi, Klausberger, 2004).

1.3.1 Связь с префронталыюн корой.

Одной из первых структур вне гиппокампа, где была описана долговременная потенциация, стали синапсы между нейронами гиппокампа и прелимбической коры (Laroche et al., 1990). Синаптические терминали нейронов гиппокампа по-разному распределены в разных участках прелимбической коры: менее плотно и преимущественно в глубоких слоях (V-VI) дорсальной её части и более плотно в вентральной части со II по VI слои. В медиальной орбитальной коре они представлены во всех слоях с преобладанием в более глубоких (Thierry et al., 2000). Синапсы как и между нейронами гиппокампа, являются глутаматергическими, ассиметричными и оканчиваются как на дендритических шипиках пирамидных клеток коры, так и на телах дендритов локальных ГАМК интернейронов. Возбуждение от нейронов CAI

гиппокампа, передающееся на пирамидные клетки префронтальной коры, перенаправляется ими в nucleus accumbens и вентральную тегментальную область (Jay et al, 2003). При стимуляции гиппокампа ответы были получены от 40% клеток глубоких слоёв прелимбической коры. Латентный период ответов составлял в среднем 18 мс, что предполагает моносинаптическую передачу между этими нейронами. В противоположность этому, в медиальной прецентральной и передней цингулярной коре ответы наблюдались лишь у 6% нейронов, и латентность их была 40-50 мс, что говорит о полисинаптической связи (Thierry et al., 2003). Ответ представлял собой ВПСП, за которым часто следовал длительный ТПСП (Vertes, 2006), предположительно связанный с активностью локальных тормозных интернейронов. В прелимбической коре описаны несколько видов синаптической пластичности: фасилитация (Izaki et al., 2003а), долговременная потенциация (Jay et al., 1996; Laroche et al., 1990), долговременная депрессия и депотенциация (Izaki et al., 2003b). Для получения разных видов синаптической пластичности используются различные протоколы стимуляции (Laroche et al., 2000). Так, например, высокочастотная стимуляция гиппокампа (частота стимуляции 250Гц, длительность - 200мс, 10 последовательностей стимуляции с частотой 0,1Гц в серии, две серии с 20 мин. интервалом) может вызывать устойчивую долговременную потенциацию, длящуюся несколько часов у животного под наркозом и несколько дней у подвижного животного (Laroche et al., 1990; Jay et al., 1996). Потенциация проявляется в значительном увеличении ВПСП и уменьшении латентного периода ответа. Наличие долговременной депрессии между нейронами гиппокампа и префронтальной коры, как правило, получаемой путём низкочастотной стимуляции (частота стимуляции 250Гц, длительность — 20мс, 900 последовательностей стимуляции с частотой 1Гц), широко обсуждается (Izaki et al., 2003b; Jay et al., 1996; Laroche et al., 2000). Интересно, что стимуляция гиппокампа вызывает долговременную потенциацию как на нейронах префронтальной коры, так и на нейронах nucleus accumbens, но если в

первом случае она имеет большую длительность, то во втором ограничена по времени (Jay et al., 2003). Исследование функциональных особенностей связи гиппокампа с префронтальной корой выявило в частности, что высокая активность гиппокампальных афферентов (поле CAI; Subiculum) цингулярной и прелимбической областей префронтальной коры приводит к значительному увеличению амплитуды ответов этих областей на болевые раздражения. В то же время низкая активность гиппокампальных афферентов приводит к длительному понижению ответов префронтальной коры (клетки, проявляющие длительную депрессию зарегистрированы в основном в прелимбической области) на болевые раздражения (Nakamura et al., 2010).

Долговременная потенциация между нейронами гиппокампа и префронтальной коры активно исследуется в последнее время, поскольку представляется потенциальным механизмом интеграции деятельности гиппокампа, отвечающего за память, в работу префронтальной коры.

Следует отметить еще одну особенность связи гиппокампа с префронтальной корой. Было показано, что одни и те же клетки вентрального гиппокампа направляют аксоны как к нейронам префронтальной коры, так и к нейронам амигдалы (Ishikawa et al., 2006). Эти нейроны расположены в поле CAI. Также подобные клетки обнаружены и в области Subiculum. Цитологическая особенность этих нейронов заключается в том, что аксон отдает коллатерали поблизости от сомы.

Вопрос об участии клеток места в связи гиппокампа с префронтальной корой и миндалиной остается открытым.

1.3.2 Связь с Энторинальной корой.

МЕС

Рис 2. Схема путей из энторинальной коры в гиппокамп.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поваров, Игорь Сергеевич, 2015 год

6. Список литературы

1. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский A.A.,

Гривенников И.А., Пономарева' Степная М.А., Андреева H.A., Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Рясина Т.В. Ноотропный аналог адренокортикотропина Семакс (15 летний опыт разработки и изучения). Журн. Высш. нерв. деят. 1997. 47 (3): 420-430.

2. Виноградова О. С. Гиппокамп и память. М.: Изд-во "Наука", 1975. 25—34

с.

3. Верижникова Е. В. Клиническая фармакология ноотропов (учебно-

методическое пособие) // www.Ros-Med.info 2010.

4. Белозерцев Ф. Ю., Козловский И. И., Семенова Т. П., Козловская М. М.,

Влияние нейропептида Селанка на выработку адаптивного навыка пространственной зрительной ориентировки у крыс с нарушением мнестических функций. // Журн. Психофармакол биол наркол. 2009. Т. 9 № 3-4. С. 2591-2597.

5. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В. и др. О возможной

структурно-функциональной связи пирацетама и вазопрессина. Хим. Фарм. Журн. 3: 271-275. 1988.

6. Данилова P.A., Рудько О.И., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П.Отставленные

эффекты нейропептидов - индукторов тревожности // Российский физиологический журнал им Сеченова 2004 Т. 90 № 8.

7. А. А. Зозуля, Г. Г. Незнамов, Т. С. Сюняков, Н. В. Кост, М. В. Габаева, О.

Ю. Соколов, Е. В. Серебрякова, О. А. Сиранчиева, А. В. Андрющенко, Е. С. Телешева, С. А. Сюняков, А. Б. Смулевич, Н. Ф. Мясоедов, С. Б. Середенин. Эффективность и механизмы действия нового пептидного анксиолитика СЕЛАНКА при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении. // Журн. Неврологии и Психиатрии им. Корсакова 2008.

8. А. H. Иноземцев, А. Е. Агапитова, С. Б. Бокиева, Н. Г. Левицкая, А. А.

Каменский, Н. Ф. Мясоедов СЕМАКС ПРОТИВОДЕЙСТВУЕТ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ НАРУШЕНИЯМ РЕАКЦИИ ИЗБЕГАНИЯ У КРЫС ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2013, том 448, No 1, с. 1-3

9. Кост Н. В., Соколов О. Ю., Габаева М. В., Гривенников И. А., Андреева Л.

А., Мясоедов Н. Ф., Зозуля А. А. Иигибирующее действие семакса и Селанка на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека. // Журн. Биоорганическая Химия 2001. Т. 27. №3. С. 180—183.

10. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б.Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат Ноопепт ( ГВС-111).// Экспериментальная и клиническая фармакология 2002 т. 65, N5, С. 66-72.

11. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Цаплина А.П., Вахитова Ю В, Салимгареева M X., Ямиданов Р. С., Середенин С.Б. Ноопепт стимулирует экспрессию NGF и BDNF в гиппокампе крысы //Бюлл эксп биол и мед. 2008, Т. 146, № 9, С. 309-312

12. Сакманн Б., Неер Э. Регистрация одиночных каналов. М. Изд-во "Мир", 1987.

13. Скребицкий В.Г., Кондратенко Р.В. Поваров И.С., Деревягин В.И. Пептидегическая модуляция синаптической активности нейронов гиппокампа // Российский Физиол. Журнал, 2011, т. 97, №11, с. 11691178.

14. Ус К. С., Клодт П. М., Кудрин В. С., Сапронова А. Я., Островская Р. У., Угрюмов М. В., Раевский К. С. Влияние дипептидного нейропротекторного препарата Ноопепт на высвобождение глутамата срезами коры головного мозга крыс. // Нейрохимия 2006 Т. 23 № 2, С. 122-126.

15. Amaral D.G., Witter М.Р. The three-dimensional organization of the hippocampal formation//Neuroscience. 1989. V. 31(3). P. 571-591.

16. Amaral D.G., Kurz J. An analysis of the origins of the cholinergic and noncholinergic septal projections to the hippocampal formation of the rat.// Comp Neurol.- 1985. V.240(l). P. 37-59.

17. Acsady L, Halasy K, Freund T.F. Calretinin is present in nonpyramidal cells of the rat hippocampus-Ill. Their inputs from the median raphe and medial septal nuclei.//Neuroscience 1993. V. 52(4). P. 829-841.

18. Acsady L, Papp E., Hdjos N., Freund T.F. Subcortical innervations of VIP-containing interneurons in the hippocampus.// Eur J Neurosci. 1994. V. 7(). P. 209.

19. Acsady L, Arabadzisz D, Freund T.F. Correlated morphological and neurochemical features indentify different subsets of VTP-immunoreactive interneurons in rat hippocampus.//Neuroscience 1996. V. 73 P. 299-315

20. Acsady L, Gores T.J., Freund T.F. Different populations of VIPimmunoreactive interneurons are specialized to control pyramidalcells or interneurons in the hippocampus.//Neuroscience 1996. V. 73 P. 317-334.

21. Acsady L., Kamondi A., Sik A., Freund T., Buzsaki G. GABAergic cells are the major postsynaptic targets of mossy fibers in the rat hippocampus. // J Neurosci. 1998. V.18(9) P. 3386-403.

22. Blackstad T., Blink K., Hem J. Jeune B. Distribution of hippocampalmossy fibers in the rat. An experimental study with silver impregnation method//Compar. Neurol. 1970. V.138. P. 433.

23. Boden P.R., Hill R.G. Effects of cholecystokinin and pentagastrin on rat hippocampal neurones maintained in vitro. // Neuropeptides. 1988 V. 12(2) P. 95-103.

24. Buzsaki G. Two-stage model of memory trace formation: a role for "noisy" brain states. //Neuroscience 1989. V. 31. P. 551-570.

25. Buhl E.H., Halasy K., Somogyi P. Diverse sources of hippocampal unitary inhibitory postsynaptic potentials and the number of synaptic release sites. // Nature. 1994. V.368(6474). P.823-8.

26. Buzsaki G. The hippocampo-neocortical dialogue. // Cereb Cortex. 1996 V. 6(2) P. 81-92.

27. Buckmaster P.S.. Dudek F.E. Neuron loss, granule cell axon reorganization, and functional changes in the dentate gyrus of epileptic kainate-treated rats. // J Comp Neurol. 1997; V.385 P.385-404.

28. Brown A.S. Consolidation theory and retrograde amnesiain humans. // Psychon. Bull. Rev. 2002. V.9. P.403-425.

29. Braszko J.J. AT(2) but not AT(1) receptor antagonism abolishes angiotensin II increase of the acquisition of conditioned avoidance responses in rats. // Behav. Brain Res. 2002. V.131 P.79-86.

30. Borhegyi Z., Varga V., Szilagyi N., Fabo D., Freund T.F. Phase segregation of medial septal GABAergic neurons during hippocampal theta activity. // Neurosci 2004. V.24 P.8470-8479.

31. Bertoglio L.J, Joka S.R.,. Guimaraes F.S, Further evidence that anxiety and memory are regionally dissociated within the hippocampus // Behav. Brain Res. 2006 V. 175 P. 183-188.

32. Boiko S.S., Gudasheva T.A., Vichuzhanin M.V., Zherdev V.P., Seredenin SB. Regional and subcellular localization of cycloprolylglycine in rat brain. // Bull Exp Biol Med. 2010 V. 149(6) P. 709-11.

33. Bukanova J.V., Sharonova I.N., Skrebitsky V.G. Amyloid p peptide (25-35) in picomolar concentrations modulates the function of glycine receptors in rat hippocampal pyramidal neurons through interaction with extracellular site(s). //BrainRes. 2014 V. 1558 P.l-10.

34. Chepkova A.N., French P., De Wied D., Ontskul A.H., Ramakers G.M., Skrebitski V.G., Gispen W.H., Urban IJ. Long-lasting enhancement of synaptic excitability of CAl/subiculum neurons of the rat ventral hippocampus by vasopressin and vasopressin(4-8). // Brain Res 1995. V. 701(1-2) P.255-266.

35. Chepkova A.N., Trofimov S.S., Smoinikova N.I., Gudasheva T.A.,

Ostrovskaia R.U., Skrebitskii V.G.. The impairment of the rat's hippocampal synaptic transmission plasticity provoked by the prenatal hypoxia and its normalisation by the nootropic dipeptides. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 1995. V. 120 P.592-595.

36. Cobb S.R., Buhl E.H., Halasy K., Paulsen O., Somogyi P. Synchronization of neuronal activity in hippocampus by individual GABAergic interneurons. Nature 1995. V. 378 P. 75-78

37. Cobb SR, Halasy K, Vida I., Nyiri G., Tamas G., Buhl E.H., Somogyi P. Synaptic effects of identified interneurons innervating both interneurons and pyramidal cells in the rat hippocampus. // Neuroscience.1997. V.79(3). P.629-48.

38. Chan D., Revesz Т., Rudge P. Hippocampal, but not parahippocampal, damage in a case of dense retrograde amnesia: a pathological study. // Neurosci. Lett. 2002. V.329. P. 61-64.

39. Carvalho M.C., Masson S., Brandao M.L., de Souza Silva M.A., Anxiolytic-like effects of substance P administration into the dorsal, but not ventral, hippocampus and its influence on serotonin. // Peptides 2008. V.7. P. 1191— 1200.

40. Carey Y. L. Huh, Goutagny R., Williams S. Glutamatergic Neurons of the Mouse Medial Septum and Diagonal Band of Broca Synaptically Drive Hippocampal Pyramidal Cells: Relevance for Hippocampal Theta Rhythm. // Neurosci 2010. V.30(47). P. 15951—15961.

41. Cerasti E, Treves A. How Informative Are Spatial С A3 Representations Established by the Dentate Gyrus? // PLoS Comput Biol 2010. V.6(4). P. 1— 16.

42. Col gin L.L, Kramar E.A., Gall C.M., Lynch G. Septal Modulation of Excitatory Transmission in Hippocampus. // J Neurophysiol. 2003. V.90(4). P.2358-66.

43. Colgin L.L, Kubota D., Lynch G. Cholinergic plasticity in the

hippocampus. // Proc Natl Acad Sci. 2003. V.100. P.2872-2877.

44. Colgin L.L, Leutgeb S., Jezek K., Leutgeb J.K., Moser E.I., McNaughton B.L, Moser M. Attractor-Map Versus Autoassociation Based Attractor Dynamics in the Hippocampal Network // Neurophysiol. 2010. V.104. P.35— 50.

45. Colom L.V., Castañeda M.T., Reyna T., Hernandez S., Garrido-Sanabria E. Characterization of medial septal glutamatergic neurons and their projection to the hippocampus. // Synapse. 2005. V.58(3). P. 151—164.

46. Coras R, Pauli E., Li J., Schwarz M., Róssler K., Buchfelder M., Hamer H., Stefan H., Blumcke I.. Differential influence of hippocampal subfields to memory formation: insights from patients with temporal lobe epilepsy. // Brain. 2014. V.137. P.1945-57.

47. Cimadevilla J.M., Lizana J.R., Roldán M.D., Cánovas R., Rodríguez E. Spatial memory alterations in children with epilepsy of genetic origin or unknown cause. // Epileptic Disord. 2014. V.l 6(2). P. 203-7.

48. Deller T., Nitsch R., Frotscher M. Associational and commissural afferents of parvalbumin-immunoreactive neurons in the rat hippocampus: a combined immunocytochemical and PHA-L study. // J Comp Neurol. 1994. V.350. P. 612-622.

49. Deuhars J., Thomson A.M. CAI pyramid-pyramid connections in rat hippocampus in vitro: dual intracellular recording with biocytin filling//Neuroscience. 1996. V.74. P. 1009—1018.

50. Dolleman van der Weel M.J., Witter M.P. Proections from the nucleus reunions thalami to the entorhinal cortex, hippocampal field CAI, and the subiculum in the rat arise from different populations of neurons.// Comp Neurol. 1996. V.364(4). P.637—650.

51. Dickinson-Anson H., Aubert I., Gage F.H., Fisher L.J. Hippocampal grafts of acetylcholine-producing cells are sufficient to improve behavioural performance following a unilateral fimbria-fornix lesion. // Neurosci. 1998.

V.84(3).P.771—781.

52. Dragoi G., Carpi D., Recce M., Csicsvari J., Buzsaki G. Interactions between Hippocampus and Medial Septum during Sharp Waves and Theta Oscillation in the Behaving Rat. //Neurosci. 1999. V. 19(14). P.6191—6199.

53. Drake C.T., Milner T.A. Mu opioid receptors are in discrete hippocampal interneuron subpopulations. // Hippocampus 2002. V.12(2). P. 119-36.

54. Deng P.Y., Porter J.E., Shin H.S., Lei S., Thyrotropin-releasing hormone increases GABA release in rat hippocampus. // J. Physiol. 2006. V.577 P. 497-511.

55. Empson R.M., Heinemann U. The perforant path projection to hippocampal area CA1 in the rat hippocampal-entorhinal cortex combined slice. // Physiol. 1995. V.484 (3). P.707-20.

56. Frotscher M., Leranth C. Cholinergic innervation of the rat hippocampus as revealed by choline acetyltransferase immunocytochemistry: a combined light and electron microscopic study. // Comparative Neurology. 1985. V.239. P.237-246.

57. Felleman D.J., Van Essen D.C. Distributed hierarchical processing in the primate cerebral cortex. // Cereb Cortex 1991. V.l. P. 1-47.

58. Freund T.F., Antal M. GABA-containing neurons in the septum control inhibitory interneurons in the hippocampus. // Nature 1988. V.336. P. 170173.

59. Freund T.F., Buzsaki G. Interneurons of the Hippocampus // Hippocampus 1996., V.6 P.347-470.

60. Freund T.F. Interneuron Diversity series: Rhythm and mood in perisomatic inhibition. // Trends Neurosci.. 2003. V.26(9). P.489-95.

61. Freund T.F., Katona I. Perisomatic inhibition. // Neuron 2007. V.56(l). P.33-42.

62. Foster T.C., Deadwyler S.A. Acetylcholine modulates averaged sensory evoked responses and perforant path evoked field potentials in the rat dentate

gyrus. //BrainResearch. 1992. V.587. P.95-101.

63. Földy C., Lee S.Y., Szabadics J., Neu A., Soltesz I. Cell type-specific gating of perisomatic inhibition by cholecystokinin. // Nat Neurosci. 2007. V.10(9). P. 1128-30.

64. Fuentealba P, Begum R., Capogna M., Jinno S., Märton L.F., Csicsvari J., Thomson A., Somogyi P., Klausberger T. Ivy cells: a population of nitric-oxide-producing, slow-spiking GABAergic neurons and their involvement in hippocampal network activity. // Neuron. 2008. V.57(6). P.917-29.

65. Getsova V.M., Orlova N.V., Folomkina A.A., Nezavibat'ko V.N. Effect an ACTH analog on the processes of learning and memory in rats Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova. 1988. V.38(6). P. 1041-7.

66. Gulyis A.I., Gores T.J., Freund T.F. Innervation of different peptide-containing neurons in the hippocampus by GABAergic septal afferents.// Neuroscience. 1990. V.37(3). P. 144.

67. Gulyas A.I., Hajos N., Freund T.F. .Interneurons containing calretinin are specialized to control other interneurons in the rat hippocampus.// J Neurosci. 1996. V.l6. P.3397-3411.

68. Gorelova N, Reiner PB. Role of the afterhyperpolarization in control of discharge properties of septal cholinergic neurons in vitro. // Neurophysiol. 1996. V.75(2) P.695—706.

69. Gudasheva T.A., Boyko S.S., Ostrovskaya R.U., Voronina T.A., Akparov V.K., Trofimov S.S., Rozantsev G.G., Skoldinov A.P., Zherdev V.P., Seredenin S.B. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine. // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997. V.22(3). P.245-52.

70. Gudasheva T.A., Konstantinopol'skii M.A., Ostrovskaya R.U., Seredenin S.B. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. // Bull Exp Biol Med. 2001 V. 131. P. 464-466.

71. Gulyas A.I, Hajos N., Katona I., Freund T.F. Interneurons are the local targets of hippocampal inhibitory cells which project to the medial septum. // Neurosci 2003. V.17(9). P. 1861—1872.

72. Ganter P., Sziics P., Paulsen O., Somogyi P. Properties of horizontal axoaxonic cells in stratum oriens of the hippocampal CA1 area of rats in vitro. // Hippocampus. 2004. V.14(2). P.232-43.

73. Glickfeld L.L., Scanziani M. Distinct timing in the activity of cannabinoid-sensitive and cannabinoid-insensitive basket cells. // Nat Neurosci. 2006. V. 9(6). P.807-15.

74. Gulyas A.I., Szabo G.G., Ulbert I., Holderith N., Monyer H., Erdelyi F., Szabo G., Freund T.F., Hajos N. Parvalbumin-containing fast-spiking basket cells generate the field potential oscillations induced by cholinergic receptor activation in the hippocampus. // J Neurosci. 2010. V.30(45). P.15134-45.

75. Gard P.R., Naylor C., Ali S., Partington C. Blockade of pro-cognitive effects of angiotensin IV and physostigmine in mice by oxytocin antagonism. //Eur J Pharmacol. 2012. V.683(l-3). P.155-60.

76. Halasy K., Buhl E.H., Lorinczi Z., Tamas G., Somogyi P. Synaptic target selectivity and input of GABAergic basket and bistratified interneurons in the CA1 area of the rat hippocampus. // Hippocampus 1996. V.6. P.306-329.

77. Hajos N., Papp E.C., Acsady L., Levey A.I., Freund T.F. Distinct interneuron types express m2 muscarinic receptor immunoreactivity on their dendrites or axon terminals in the hippocampus. //Neuroscience.1998. V.82(2). P.355-76.

78. Hormuzdi S.G., Pais I., LeBeau F.E., Towers S.K., Rozov A., Buhl E.H., Whittington M.A., Monyer H. Impaired electrical signaling disrupts gamma frequency oscillations in connexin 36-deficient mice. // Neuron 2001. V.31. P. 487—495.

79. Harris K.D., Csicsvari J., Hirase H., Dragoi G., Buzsaki G. Organization of cell assemblies in the hippocampus. //Nature 2003. V.424. P.552-556.

80. Hurst R.S., Hajos M., Raggenbass M., Wall T.M., Higdon N.R., Lawson J.A.,

Rutherford-Root K.L., Berkenpas M.B., Hoffmann W.E., Piotrowski D.W., Groppi V.E., Allaman G., Ogier R., Bertrand S., Bertrand D., Arneric S.P. A novel positive allosteric modulator of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo characterization. // J Neurosci. 2005. V.25(17). P.4396-405.

81. Howard A., Tamas G., Soltesz I. Lighting the chandelier: new vistas for axoaxonic cells. // Trends Neurosci. 2005. V.28(6). P.310-6.

82. Inozemtsev A.N., Trofimov S.S., Borlikova G.G., Firova F.A., Pragina L.L., Gudasheva T.A., Ostrovskaia R.U., Tushmalova N.A., Voronina T.A.. The effect of the new nootropic dipeptide GVS-111 in different functional disorders of the escape reaction // Eksp Klin Farmakol. 1998. V.61(3). P. 10-2.

83. Ipekoglu S.Z., Biiyukuysal L., Ulus I.H., Korfali E.. Effects of fetal septal grafts on memory and learning performance with hippocampal acetylcholine and choline metabolism in fimbria transected rats. // Neural Transm 2000. V. 107(2). P. 191—202.

84. Izaki Y., Takita M., Nomurac M., Akema T. Differences between paired-pulse facilitation and long-term potentiation in the dorsal and ventral hippocampal CA1 -prefrontal pathways of rats // Brain Res. 2003a. V.992. P.142-145.

85. Ishizuka N., Weber J., Amaral D.G. Organization of intrahippocampal projections originating from CA3 pyramidal cells in the rat. // Comp Neurol. 1990. V.295(4). P.580-623.

86. Ishizuka N, Cowan WM, Amaral DG. A quantitative analysis of the dendritic organization of pyramidal cells in the rat hippocampus. // Comp Neurol. 1995 V.362(l) P. 17-45.

87. Ishikawa A., Nakamura S. Ventral Hippocampal Neurons Project Axons Simultaneously to the Medial Prefrontal Cortex and Amygdala in the Rat.// Neurophysiol.2006. V. 96. P. 2134-2138.

88. Iball J., Ali A.B. Endocannabinoid Release Modulates Electrical Coupling between CCK Cells Connected via Chemical and Electrical Synapses in

CA1. //FrontNeural Circuits. 2011. V. 5 P. 17.

89. Jensen O., Lisman J. E. Theta/gamma networks with slow NMDA channels learn sequences and encode episodic memory: role of NMDA channels in recall. //Learn. Mem. 1996. V.3(2-3). P.264-78.

90. Jay T.M., Gurden H., Rocher C., Hotte M., Spedding M. Chapter 5. Up and down regulation of synaptic strength at hippocampal to prefrontal cortex synapses / Ed. Otan P. Boston: Kluver Academic Publisher, 2003.

91. Jinno S., Klausberger, T., Marton, L.F., Dalezios, Y., Roberts, J.D., Fuentealba P., Bushong E.A., Henze D., Buzsaki G., Somogyi P. Neuronal diversity in GABAergic long-range projections from the hippocampus. // J. Neurosci. 2007. V.27. P.8790-8804.

92. Kosaka T., Katsumaru H., Hama K., Wu J.Y., Heizmann C.W. GABAergic neurons containing the Ca2+-binding protein parvalbumin in the rat hippocampus and dentate gyrus. // Brain Res 1987. V.419. P.l 19-130.

93. Kiss J., Patel A.J., Freund T.F. Distribution of septohippocampal neurons containing parvalbumin or choline acetyltransferase in the rat brain. // Comp Neurol. 1990. V.298. P.362-372.

94. Kaplan A., Koshelev V.B., Nezavibat'ko V.N., Ashmarin I.P. Increased resistance to hypoxia effected by the neuropeptide preparation SEMAX Fiziol Cheloveka. 1992. V.18(5). P.104-7.

95. Kermer P., Naumann T., Bender R., Frotscher M. Fate of GABAergic septohippocampal neurons after fimbria-fornix transection as revealed by in situ hybridization for glutamate decarboxylase mRNA and parvalbumin immunohistochemistry. // Comp Neurol 1995. V.362. P.385-399.

96. Kiss J., Buzdki G., Morrow J.S., Glantz S.B., Leranth C. Entorhinal cortical innervation of parvalbumin-containing neurons (basket and chandelier cells) in the rat Ammon's horn. // Hippocampus 1996. V.6. P.239-246.

97. Karnup S., Stelzer A. Temporal overlap of excitatory and inhibitory afferent input in guinea-pig CA1 pyramidal cells // Journal of Physiology 1999. V.

516(2). P.485—504.

98. Kopelman M.D. Disorders of memory. // Brain. 2002. V.125. P.2152-2190.

99. Kozlovskii I.I., Danchev N.D. The Optimizing Action of the Synthetic Peptide Selank on a Conditioned Active Avoidance Reflex in Rats. // Neuroscience and Behavioral Physiology 2003. V.33(7). P.639—643.

100. Kozlovskaya M.M., Kozlovskii I.I., Val'dmanE.A., Seredenin S.B. Selank and Short Peptides of the Tuftsin Family in the Regulation of Adaptive Behavior in Stress // Neuroscience and Behavioral Physiology 2003. V.33(9). P.853—860.

101. Karlsson R.M., Choe J.S., Cameron H.A., Thorsell A., Crawley J.N., Holmes A., Heilig M. The neuropeptide Y Y1 receptor subtype is necessary for the anxiolytic-like effects of neuropeptide Y, but not the antidepressant-like effects of fluoxetine, in mice. // Psychopharmacology. 2008. V. 195(4). P. 547-57.

102. Klausberger T., Somogyi P. Neuronal Diversity and Temporal Dynamics: The Unity of Hippocampal Circuit Operations // Science. 2008. V.321(5885). P.53-7.

103. Karson M.A., Tang A.H., Milner T.A., Alger B.E. Synaptic Cross Talk between Perisomatic-Targeting Interneuron Classes Expressing Cholecystokinin and Parvalbumin in Hippocampus. // Neurosci. 2009. V. 29(13). P.4140-54.

104. Kim P.A., Voskresenskaya O.G., Kamensky A.A. Delayed nootropic effects of arginine vasopressin after early postnatal chronic administration to albino rat pups. // Bull Exp Biol Med. 2009 V. 147(6). P. 687-90.

105. Kolomin T.A., Shadrina M.I., Agniullin Y.V., Shram S.I., Slominskii P.A., Limborska S.A., Academician N.F. Myasoedov I.F. Transcriptomic Response of Rat Hippocampus and Spleen Cells to Single and Chronic Administration of the Peptide Selank. // BIOCHEMISTRY, BIOPHYSICS AND MOLECULAR BIOLOGY 2009. V.430(l). P.127—129.

106. Kolomin T.A., Agapova T.I., Agniullin I.V., Shram S.I., Shadrina M.I., Slominski! PA., Limborskaia S.A., Miasoedov I.F. Transcriptome alteration in hippocampus under the treatment of tuftsin analog Selank // Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova. 2013. V.63(3). P.365-74.

107. Krook-Magnuson E., Luu L, Lee S.H., Varga C., Soltesz I. Ivy and neurogliaform interneurons are a major target of |a-opioid receptor modulation. //Neurosci. 2011. V.31(42). P. 14861-70.

108. Kozlovskii I.I., Andreeva L.A., Kozlovskaia M.M., Nadorova A.V., Kolik L.G. The role of opioid system in peculiarities of anti-anxiety effect of peptide anxiolytic selank // Eksp Klin Farmakol. 2012. V.75(2). P. 10-3.

109. Kajbaf F., Ahmadi R., Fatemi Tabatabaie R., Safarpoor E. Effect of intrahippocampal ghrelin agonist administration on passive avoidance learning and anxiety in rats. // Pak J Biol Sci. 2012. V. 15(22). P.1063-8.

110. Kovalev G.I., Kondrakhin E.A., Salimov R.M., Neznamov G.G. The influence of piracetam on behavior and brain receptors in C57BL/6 and BALB/c mice: nootropic and anxiolytic effects // Eksp Klin Farmakol. 2013. V.76(9). P.3-10.

111. Lewis P.R., Shute C.C., Silver A. Confirmation from choline acetylase analyses of a massive cholinergic innervation to the rat hippocampus. // Physiology. 1967. V. 191. P.215-224.

112. Lynch G., Rose G., Gall C. Anatomical and functional aspects of the septo-hippocampal projections. // Ciba Found Symp. 1977. V.58 P.5-24.

113. Laroche S., Jay T.M., Thierry A. Long-term potentiation in the prefrontal cortex following stimulation of the hippocampal CAl/subicular region // Neurosci. Letters. 1990. V.114. P. 184-190.

114. Lupica C.R., Proctor W.R., Dunwiddie T.V. Dissociation of mu and delta opioid receptor-mediated reductions in evoked and spontaneous synaptic inhibition in the rat hippocampus in vitro. // Brain Res. 1992. V.593(2). P. 226-38.

115. Li X.G., Somogyi P., Ylinen A., Buzsaki G. The hippocampal CA3 network: an in vivo intracellular labeling study//Neuron. 1994. V.339(2). P. 181—208.

116. Lisman J.E., Idiart M.A. Storage of 7±2 short-term memories in oscillatory subcycles.// Science 1995. V.267(5203). P.1512-5.

117. Laroche S., Davis S., Jay T.M. Plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses: dual roles in working memory and consolidation // Hippocampus. 2000. V.10.P.438-446.

118. Ling D.S., Benardo L.S. Nootropic agents enhance the recruitment of fast GABAA inhibition in rat neocortex.Cereb Cortex. 2005. V.15(7). P. 921-8.

119. Lee S.Y., Foldy C., Szabadics J., Soltesz I. Cell-type-specific CCK2 receptor signaling underlies the cholecystokinin-mediated selective excitation of hippocampal parvalbumin-positive fast-spiking basket cells. // J Neurosci. 2011. V.31(30). P. 10993-1002.

120. Lee S.H., Soltesz I. Requirement for CB1 but not GABAB receptors in the cholecystokinin mediated inhibition of GABA release from cholecystokinin expressing basket cells. // J Physiol. 2011. V.589. P.891-902.

121. Leao R.N., Mikulovic S., Leao K.E., Munguba H., Gezelius H., Enjin A., Patra K., Eriksson A., Loew L.M., Tort A.B., Kullander K. OLM intemeurons differentially modulate CA3 and entorhinal inputs to hippocampal CA1 neurons.//Nat Neurosci. 2012. V.15(ll). P.1524-30.

122. Mosko S., Lynch G., Cotman C.W. The distribution of septal projections to the hippocampus of the rat. // Comp Neurol. 1973. V.152. P. 163-174.

123. Maguire E.A., Frackowiak R.S., Frith C.D. Learning to find your way: a role for the human hippocampal formation. // Proc R Soc London 1996. V.263. P. 1745-1750

124. Miles R., Toth K., Gulyas A.I., Hajos N., Freund T.F. Differences between somatic and dendritic inhibition in the hippocampus. // Neuron 1996. V.16. P.815-823.

125. Megias M., Emri Z., Freund T.F., Gulyas A.I. Total number and distribution

of inhibitory and excitatory synapses on hippocampal CA1 pyramidal cells. // Neuroscience 2001. V.102. P.527-540.

126. Maruki K., Izaki Y., Nomura M., Yamauchi T. Differences in Paired-Pulse Facilitation and Long-Term Potentiation Between Dorsal and Ventral CA1 Regions in Anesthetized Rats//HIPPOCAMPUS . 2001. V.ll. P. 655-661.

127. Molleman A. Patch clamping. An introductory Guide to Patch clamp Elektrophysiology. UK: University of Hertfordshire. 2003.

128. Markram H., Toledo-Rodriguez M., Wang Y., Gupta A., Silberberg G., Wu C. Interneurons of neocortical inhibitory system.// Neuroscience. 2004. V.5(10). P.793—807.

129. Monory K., Massa F., Egertova M., Eder M., Blaudzun H., Westenbroek R., Kelsch W., Jacob W., Marsch R., Ekker M. The endocannabinoid system controls key epileptogenic circuits in the hippocampus.// Neuron 2006. V.51. P.455-466.

130. Manseau F., Goutagny R., Danik M., Williams S. The Hippocamposeptal Pathway Generates Rhythmic Firing of GABAergic Neurons in the Medial Septum and Diagonal Bands: An Investigation Using a Complete Septohippocampal Preparation In Vitro. //Neurosci 2008. V.28(15). P.4096— 4107.

131. Manchenko D.M., Glazova N.I., Levitskaia N.G., Andreeva L.A., KamenskiT A.A., Miasoedov N.F. Nootropic and analgesic effects of Semax following different routes of administration.// Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova. 2010. V.96(10). P. 1014-23.

132. Mercer A., Eastlake K., Trigg H.L., Thomson A.M. Local circuitry involving parvalbumin-positive basket cells in the CA2 region of the hippocampus. // Hippocampus. 2012. V.22(l). P.43-56.

133. Medvedeva E.V., Dmitrieva V.G., Povarova O.V., Limborska S.A., Skvortsova V.I., Myasoedov N.F., Dergunova L.V. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat

brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. // BMC Genomics. 2014. V.15. P.228.

134. Ng H.J., Whittemore E.R., Tran M.B., Hogenkamp D.J., Broide R.S., Johnstone T.B., Zheng L., Stevens K.E., Gee K.W. Nootropic alpha7 nicotinic receptor allosteric modulator derived from GABAA receptor modulators.//Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104(19). P.8059-64.

135. Nakamura H., Katayama Y., Kawakami Y. Hippocampal CAl/subiculum-prefrontal cortical pathways induce plastic changes of nociceptive responses in cingulate and prelimbic areas // BMC Neuroscience. 2010. doi: 10.1186/1471-2202-11-100.

136. Navakkode S., Korte M. Cooperation between cholinergic and glutamatergic receptors are essential to induce BDNF-dependent long-lasting memory storage. //Hippocampus. 2012. V.22(2). P.335-46.

137. O'Keefe J. Place units in the hippocampus of the freely moving rat. // Exp Neurol. 1976. V. 51(1) P. 78-109.

138. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Barskov I.V., Shanina E.V., Gudasheva T.A., Victorov I.V., Voronina .T.A., Seredenin .S.B. The effects of piracetam and its novel peptide analogue GVS-111 on neuronal voltage-gated calcium and potassium channels. // BEHAVIOURAL PHARMACOLOGY 1999. V.10 P.549-553.

139. Ostrovskaya R.U., Gruden M.A., Bobkova N.A., Sewell R.D., Gudasheva T.A., Samokhin A.N., Seredinin S.B., Noppe W., Sherstnev V.V., Morozova-Roche L.A. The nootropic and neuroprotective proline-containing dipeptide noopept restores spatial memory and increases immunoreactivity to amyloid in an Alzheimer's disease model. // J Psychopharmacol. 2007. V. 21(6). P. 611-9.

140. Ostrovskaya R.U., Belnik A.P., Storozheva Z.I. Noopept Efficiency in Experimental Alzheimer Disease (Cognitive Deficiency Caused by |3-Amyloid Injection into Meynert Basal Nuclei of Rats) Bulletin of

Experimental Biology and Medicine 2008. V. 146(1). P.

141. Ogiwara I., Miyamoto H., Morita N., Atapour N., Mazaki E., Inoue I., Takeuchi T., Itohara S., Yanagawa Y., Obata K., et al. Navl.l localizes to axons of parvalbumin-positive inhibitory interneurons: A circuit basis for epileptic seizures in mice carrying an Sen la gene mutation. // J. Neurosci. 2007. V.27. P.5903-5914.

142. Pitler T.A., Alger B.E. Cholinergic excitation of GABAergic interneurons in the rat hippocampal slice. // Physiol. 1992. V.450. P. 127-142.

143. Pearce R.A. Physiological evidence for two distinct GABAA responses in rat hippocampus. //Neuron. 1993. V.10(2). P. 189-200.

144. Pikkarainen M., Ronkko S., Savander V., Insausti R., Pitkanen A. Proections from the lateral, basal, accessory basal nuclei of the amygdala to hippocampal proection in rat.//.Comp Neurol. 1999. V.403(2). P.229—260.

145. Papp E., Leinekugel X., Henze D.A., Lee J., Buzsaki G. The apical shaft of CA1 pyramidal cells is under GABAergic interneuronal control.// Neuroscience. 2001. V. 102(4). P.715-21.

146. Parent M., Baxter M. Septohippocampal Acetylcholine: Involved in but not Necessary for Learning and Memory? // Learn Mem 2004. V.l 1(1). P.9—20.

147. Pascale S.A, Poindessous-Jazat F., Dutar P., Epelbaum j., Bassant M. Firing Properties of Anatomically Identified Neurons in the Medial Septum of Anesthetized and Unanesthetized Restrained Rats. //Neurosci 2006. V.26(35) P.9038—9046.

148. Paris J., Eans S.O., Mizrachi E., Reilley K.J., Ganno M.L., McLaughlin J.P. Central administration of angiotensin IV rapidly enhances novel object recognition among mice // Neuropharmacology. 2013. V.70. P.247-253.

149. Peng Z., Zhang N., Wei W., Huang C.S., Cetina Y., Otis T.S., Houser C.R. A reorganized GABAergic circuit in a model of epilepsy: evidence from optogenetic labeling and stimulation of somatostatin interneurons. // J Neurosci. 2013. V.33(36). P.14392-405.

150. Perez S.M., Lodge DJ. New approaches to the management of schizophrenia: focus on aberrant hippocampal drive of dopamine pathways. // Drug Des Devel Ther. 2014. V.8. P.887-96.

151. Quiroga R.Q., Reddy L., Kreiman G., Koch C., Fried I. Invariant visual representation by single neurons in the human brain.// Nature. 2005. V.435(7045). P. 1102-7.

152. Rolls E.T. Attractor networks //Cogn Sci 2010. V.l. P. 119-134.

153. Rezai X., Kieffer B.L., Roux M.J., Massotte D. Delta Opioid Receptors Regulate Temporoammonic-Activated Feedforward Inhibition to the Mouse CA1 Hippocampus // PLoS One. 2013. V.8(ll). doi: 10.1371/journal.pone.0079081.

154. Rossokhin A.V., Sharonova I.N., Bukanova J.V., Kolbaev S.N., Skrebitsky V.G.. Block of GABAA receptor ion channel by penicillin: Electrophysiological and modeling insights toward the mechanism // Mol Cell Neurosci. 2014. V.63. P.72-82.

155. Storm-Mathisen J. Localization of putative transmitters in the hippocampal formation: with a note on the connections to septum and hypothalamus. // Ciba Found Symp. 1977. V.58. P.49-86.

156. Stewart M., Fox S.E. Firing relations of medial septal neurons to the hippocampal theta rhythm in urethane anesthetized rats. // Exp Brain Res. 1989. V.77.P.507-516.

157. Squire L.R. Memory and the hippocampus: A synthesis from findings with rats, monkeys, and humans. //Psychol Rev. 1992. V.99. P. 195 -231.

158. Soltesz I., Mody I. Patch-clamp recordings reveal powerful GABA ergic inhibition in dentate hilar neurons.// J Neurosci 1994. V.14. P.2365- 2376.

159. Soltesz I., Smetters D.K., Mody I. Tonic inhibition originates from synapses close to the soma. //Neuron 1995. V.14. P. 1273-1283.

160. SikA., Penttonen M., Ylinen A., Buzsaki G. Hippocampal CA1 interneurons: an in vivo intracellular labeling study. // J Neurosci. 1995. V. 15(10). P.6651-

161. Solntseva E., Bukanova J., Ostrovskaya R. et al. The effects of piracetam and its novel peptide analogue GVS-111 on neuronal voltage-gated calcium and potassium channels. General Pharmacology 1997. V.29. P.85-89.

162. Somogyi P., Tamas G., Lujan R., Buhl E.H. Salient features of synaptic organisation in the cerebral cortex. // Brain Res 1998. V.26. P.113-135.

163. Somogyi P., Klausberger. Defined types of cortical interneuron structure space and spike timing in the hippocampus.// Physiol. 2005. V.562. P.9—26.

164. Smith B.N., Dudek RE. Short- and long-term changes in CA1 network excitability after kainate treatment in rats. // J Neurophysiol. 2001. V.85. P. 1-9.

165. Seredenin S.B., Gudasheva T.A., Boiko S.S., Kovalev G.I., Voronin M.V., Yarkova M.A. Endogenous dipeptide cycloprolylglycine shows selective anxiolytic activity in animals with manifest fear reaction. // Bull Exp Biol Med. 2002. V.133(4). P.360-2.

166. Sotty R, Danik M., Manseau R, Laplante R, Quirion R., Williams S. Distinct electrophysiological properties of glutamatergic, cholinergic and GABAergic rat septohippocampal neurons: novel implications for hippocampal rhythmicity. // Physiol. 2003. V.551. P.927—943.

167. Sollertinskaya T.N., Shorokhov M.V., Kozlovskaya M.M., Kozlovskii I.I., Sudakov K.V. Compensatory and Antiamnestic Effects of Heptapeptide Selank in Monkeys. COMPARATIVE AND ONTOGENIC PHYSIOLOGY 2008. V.44(3). P.284—290.

168. Semenova T. P., Kozlovskaya M.M., Zuikov A.V., Kozlovskii I.I., Zakharova N.M., Andreeva L.A. Use of Selank to Correct Measures of Integrative Brain Activity and Biogenic Amine Levels in Adult Rats Resulting from Antenatal Hypoxia. // Neuroscience and Behavioral Physiology 2008. V. 38(2). P.203—207.

169. Semenova T.P., Kozlovskii I.I., Zakharova N.M., Kozlovskaia M.M.

Experimental optimization of learning and memory processes by selank 11 Eksp Klin Farmakol. 2010. V.73(8). P.2-5.

170. Sheffield M.E., Best T.K., Mensh B.D., Kath W.L., Spruston N. Slow integration leads to persistent action potential firing in distal axons of coupled interneurons. //Nat Neurosci. 2011. V.14(2). P.200-7.

171. Thomson A.M., Radpour S. Excitatory Connections Between CA1 Pyramidal Cells Revealed by Spike Triggered Averaging in Slices of Rat Hippocampus are Partially NMDA Receptor Mediated. // Eur J Neurosci. 1991. V.3(6). P.587-601.

172. Tsodyks M. Attractor neural network models of spatial maps in hippocampus. // Hippocampus 1999. V.9(4). P.481-9.

173. Thierry A., Gioanni Y., Degenetais E., Glowinski J. Hippocampo-prefrontal pathway: anatomical and electrophysiological characteristics // Hippocampus. 2000. V. 10. P. 411-419.

174. Tamas G., Lorincz A., Simon A., Szabadics J. Identified sources and targets of slow inhibition in the neocortex. // Science. 2003. V.299(5614). P. 1902-5.

175. Tamas G. Szabadics Summation of unitaiy IPSPs elicited by identified axoaxonic interneurons. // Cereb Cortex. 2004. V.14(8). P. 823-6.

176. Treves A., Tashiro A., Witter M.P., Moser E.I. What is the mammalian dentate gyrus good for? //Neuroscience. 2008. V.154. P. 1155-1172.

177. Takacs V.T., Szonyi A., Freund T.F., Nyiri G., Gulyas A.I. Quantitative ultrastructural analysis of basket and axo-axonic cell terminals in the mouse hippocampus. // Brain Struct Funct. 2014

178. Uhlhaas P.J., Singer W. Neural synchrony in brain disorders: relevance for cognitive dysfunctions and pathophysiology.// Neuron 2006. V.52. P. 155168.

179. Vertes R.P. Interactions among the medial prefrontal cortex, hippocampus and midline thalamus in emotional and cognitive processing in the rat // Neuroscience. 2006. V.142. P. 1-20.

180. Vasil'eva E.V., Salimov R.M., Kovalev G.I. Effects of nootropic drugs on behavior of BALB/c and C57BL/6 mice in the exploratory cross-maze test. // Eksp Klin Farmakol. 2012. V.75(7). P.3-7.

181. Wilson M.A., McNaughton B.L. Dynamics of the hippocampal ensemble code for space. // Science. 1993. V.261(5124). P.1055-8.

182. Wang X.J. Pacemaker neurons for the theta rhythm and their synchronization in the septohippocampal reciprocal loop. // Neurophysiol. 2002. V.87(2). P.889—900.

183. Zhu Y., Stornetta R.L., Zhu J.J. Chandelier cells control excessive cortical excitation: characteristics of whisker-evoked synaptic responses of layer 2/3 nonpyramidal and pyramidal neurons. // J Neurosci. 2004. V.24(22). P.5101-8.