Патология околоносовых пазух при муковисцидозе у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат медицинских наук Сагателян, Маргарита Ованесовна

• Сагателян, Маргарита Ованесовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сагателян, Маргарита Ованесовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология и история муковисцидоза.

1.2. Этиология, патогенез и клиническая картина муковисцидоза.

1.3. Классификация и диагностика муковисцидоза.

1.4. Принципы терапии муковисцидоза.

1.5. Этиология и патогенез хронического синусита при му ковисци дозе.

1.6. Особенности генетического профиля и течения муковисцидоза, осложненного хроническим синуситом.

1.7. Диагностика хронического синусита при муковисцидозе.

1.8. Принципы лечения хронического синусита при муковисцидозе.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

11.1. Общая характеристика больных.

11.2. Методы обследования.

П.2.а. Клинические методы обследования.

II.2.6. Инструментальные методы обследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

III. 1. Клинические данные.

111.2. Состав микрофлоры дыхательных путей пациентов.

111.3. Анализ генетического профиля пациентов.

Ш.4.Данные исследования функции внешнего дыхания.

III.5. Данные эндоскопического исследования полости носа.

ГЛАВА IV. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДОСТОВЕРНОСТИ И ЗНАЧЕНИЯ РЕНТГЕНОГРАФИИ, КОМПЬЮТЕРНОЙ

ТОМОГРАФИИ И МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ

ТОМОГРАФИИ ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ ПРИ

МУКОВИСЦИДОЗЕ.

ГЛАВА V. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ПОЛИПОВ ПРИ

МУКОВИСЦИДОЗЕ.

ГЛАВА VI. ТАКТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РИНОСИНУСИТА ПРИ

МУКОВИСЦИДОЗЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патология околоносовых пазух при муковисцидозе у детей»

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Муковисцидоз (MB), являясь важной медико-социальной проблемой, привлекает все большее внимание ученых и органов практического здравоохранения. В 2006 году Правительством Российской Федерации принято решение включить MB в перечень наследственных заболеваний, подлежащих обязательному скринингу новорожденных, что, безусловно, будет способствовать ранней адекватной его терапии, улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности у данного контингента (приказ Министерства Здравоохранения и Социального Развития РФ № 185) .

Муковисцидоз является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным летальным наследственным заболеванием среди европейцев. Прогноз заболевания в значительной степени зависит от хронической инфекции и воспаления дыхательных путей, являющегося ключевым синдромом MB. Причиной более 90% летальных исходов при муковисцидозе является легочно-сердечная недостаточность,4 как следствие неуклонного ухудшения функции легких и хронической инфекции дыхательных путей.

С течением времени у больных MB обычно начинает доминировать Pseudomonas aeruginosa, вызывающая наибольшее поражение тканей и инактивирующая антипротеазы организма. Хроническая синегнойная инфекция добавляет к ежегодному снижению легочной функции 2% и существенно снижает качество и продолжительность жизни данного контингента больных (Hodson ME, 2005).

В течение последнего десятилетия разработаны консенсусы по лечебно-реабилитационным режимам, включая рациональную антибактериальную терапию, которые определенно улучшают течение и прогноз заболевания.

Около 100 лет назад единичные описания этого состояния связаны со смертью детей в период новорожденности. В 1938 году больше половины детей погибало в течение первого года жизни. Медиана продолжительности жизни больных MB в развитых странах увеличилась с 14 лет в 1969г. до более 38 лет в 2008г. По данным Kerem Е. (2006), вероятность дожить до 40 лет новорожденному с муковисцидозом в настоящее время составляет более 80%.

На фоне все возрастающего внимания к этому тяжелому заболеванию, усовершенствования жизненно-необходимой терапии пациентов, повышения качества психологической помощи в специализированных центрах, до сих пор остается практически неизученной в России проблема осложнений и/или проявлений заболевания со стороны JIOP-органов у детей. Нет единых стандартов диагностики и терапии JIOP-осложнений MB.

Ошибочно считать так же, что с этой патологией очень редко сталкивается врач-отоларинголог в стационаре общего профиля или поликлинике. По данным Медико-генетического научного центра РАМН частота MB в ряде регионов России достигает 1:2500 - 1:4000, а в Москве этот показатель близок к 1:10000.

Муковисцидоз обусловлен мутацией гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) и характеризуется поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем. Основные клинические проявления при MB обусловлены патологией дыхательных путей, развитием тяжелого хронического бронхо-легочного воспалительного процесса, часто сопровождающегося патологией желудочно-кишечного тракта и осложнениями со стороны других органов.

ЛОР - патология относится к осложнениям и/или проявлениям муковисцидоза, которая значительно ухудшает течение и без того тяжелого заболевания. Наиболее часто встречаются хронический синусит и полипозное поражение полости носа и околоносовых пазух (в 6 — 100% случаев по данным разных авторов), что объясняется основными патогенетическими процессами при MB (гипертрофия слизистых желез, образование вязкого секрета и, как следствие, нарушение мукоцилиарного клиренса с развитием хронического воспаления). Именно этой патологии в настоящей работе будет уделено особое внимание, так как, по мнению многих зарубежных авторов, она приводит к ухудшению легочной функции, увеличению обсемененности дыхательных путей патогенной флорой (прежде всего, золотистым стафилококком и синегнойной палочкой) (Cimmino М., 2003 г.). В отечественной литературе до сих пор нет данных о частоте встречаемости патологии околоносовых пазух при муковисцидозе, влиянии данной патологии на течение основного заболевания.

Наш опыт показывает, что недостаточная осведомленность врачей-отоларингологов в регионах Российской федерации приводит к несвоевременности комплексного (хирургического и консервативного) лечения заболевания. Хронические гиперпластические процессы в околоносовых пазухах у данного контингента больных обширны по распространенности, могут приводить к значительным деструкциям костных стенок пазух, перегородки носа, при этом плохо поддаются консервативной терапии и часто рецидивируют при хирургических вмешательствах. Вышесказанное лишний раз подтверждает необходимость разработки алгоритма обследования и лечения (хирургического и консервативного) этой патологии у больных муковисцидозом с учетом особенностей патогенеза и клинической картины с целью повышения эффективности терапии основного заболевания и улучшения качества жизни детей с MB.

Целью нашего исследования явилось повышение эффективности диагностики и комплексного лечения патологии околоносовых пазух у детей, страдающих муковисцидозом.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить частоту встречаемости и особенности течения JIOP-патологии, характерной для больных муковисцидозом.

2. Систематизировать критерии отбора больных муковисцидозом в группу риска по развитию хронической патологии носа и околоносовых пазух.

3. Определить взаимосвязь между частотой встречаемости хронических синуситов и генетического профиля пациентов, тяжести течения муковисцидоза.

4. Разработать адекватный алгоритм диагностики патологии околоносовых пазух у больных муковисцидозом.

5. Разработать эффективные методы комплексной терапии хронических синуситов с учетом патогенеза и особенностей клинического течения данного заболевания у детей с муковисцидозом.

Научная новизна.

Впервые в отечественной оториноларингологии на большом материале изучены особенности патологии околоносовых пазух у детей с муковисцидозом. Впервые проанализирована частота ее встречаемости при муковисцидозе у детей в возрастном аспекте и в зависимости от генетического профиля пациентов, влияние хронического синусита на основные показатели тяжести течения муковисцидоза - функцию внешнего дыхания и состав микрофлоры дыхательных путей пациентов. Разработан лечебно-диагностический алгоритм хронического синусита при муковисцидозе, учитывающий особенности патогенетических изменений в околоносовых пазухах, и оценена эффективность различных методов хирургического вмешательства на околоносовых пазухах у детей с муковисцидозом, методов консервативной терапии с целью предупреждения раннего рецидива хронического полипозного синусита.

Практическая значимость.

Проведенные комплексные исследования выявили особенности JIOP-патологии при муковисцидозе у детей, доказали приоритетность эндоскопического и КТ-исследования полости носа и околоносовых пазух в выявлении патологии последних, что способствовало более ранней диагностике хронического синусита при муковисцидозе. Доказана необходимости исключения кариозного процесса в стенках глазницы и основания черепа вследствие длительного давления на кость полипозными массами с развитием трофических изменений. Полученные результаты позволяли выбрать адекватную оперативную тактику с учетом детского возраста больных, частого рецидивирования заболевания и особенностей течения хронического полипозного синусита при муковисцидозе (большая распространенность процесса, нередко с обширными участками деструкции костных стенок околоносовых пазух).

Формы реализации полученных результатов.

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из них 1 в центральной печати. Результаты проведенных исследований доложены на VIII Национальном конгрессе «Муковисцидоз у детей и взрослых» (Ярославль, 2007г.), на заседании детской секции Московского научно-практического общества оториноларингологов (г. Москва, 2009), научно-практической конференции сотрудников ГУЗ МНПЦО ДЗМ (г. Москва, 2010). Апробация работы прошла на совместном заседании сотрудников кафедры оториноларингологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения оториноларингологии МДГКБ№1, Российского и Московского центров муковисцидоза 25 июня 2009 года (протокол № 40/56).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В патогенезе хронического полипозного риносинусита при муковисцидозе основную роль играют инфекционные воспалительные процессы.

2. В диагностике хронического синусита при муковисцидозе основную роль играет компьютерная томография носа и околоносовых пазух (а не стандартная рентгенография), которая обязательно должна проводиться перед оперативным вмешательством с целью разработки адекватной хирургической тактики с учетом возможности обширных костных деструктивных процессов.

3. При частых рецидивах распространенного полипозного процесса в околоносовых пазухах при муковисцидозе, особенно сопровождающегося костными деструкциями, предпочтение отдается радикальным методам хирургии (радикальная операция на верхнечелюстных и решетчатых пазухах) с целью предотвращения внутриорбитальных и внутричерепных осложнений.

4. Все больные муковисцидозом вне зависимости от течения основного заболевания и наличия жалоб со стороны JIOP-органов подлежат обязательному диспансерному наблюдению врачом-отоларингологом.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные в результате исследования практические рекомендации внедрены в работу оториноларингологического отделения ГУ РДКБ Росздрава, консультативных отделений Российского и Московского центров муковисцидоза.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Сагателян, Маргарита Ованесовна

ВЫВОДЫ.

1. При обследовании 95 детей с муковисцидозом патология JIOP-органов диагностирована в 63,2%, причем наиболее характерно для таких больных поражение околоносовых пазух (40человек, 42,1% от общего числа), из них у 38 диагностирован хронический полипозный риносинусит.

2. В большинстве случаев первые проявления хронического риносинусита для детей с муковисцидозом характерны для младшего школьного возраста (8,3±4,21 год), причем можно говорить о большей частоте встречаемости патологии у лиц мужского пола.

3. Частота и характер патологии околоносовых пазух при муковисцидозе в наших исследованиях не зависела от типа генетической мутации. Самая частая мутация — F508del, которая составила 88% от общего числа обследованных детей и встречалась с одинаковой вероятностью в основной (87%) и контрольной (88%) группах.

4. Для больных с муковисцидозом, осложненным хроническим риносинуситом характерна достоверно более частая колонизация Pseudomonas aeruginosa (в 82,5%) и Burkholderia cepacia (в 25%), чем в контрольной группе (в 60 и 11% случаев, соответственно), что ухудшает течение воспалительных процессов в дыхательных путях.

5. Сравнительный анализ рентгенологических методов исследования околоносовых пазух выявил ограниченную диагностическую ценность рентгенографии околоносовых пазух в виду наличия идентичных изменений на снимках у детей основной и контрольной групп. У больных муковисцидозом большую диагностическую ценность имеет компьютерная томография околоносовых пазух.

6. В патогенезе хронического полипозного риносинусита при муковисцидозе основную роль играет нарушение мукоцилиарного клиренса с развитием хронического воспалительного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для детей с муковисцидозом обязательным является обследование у ЛОР-врача 2 раза в год для исключения патологии околоносовых пазух.

2. Диагностика хронического риносинусита при муковисцидозе должна базироваться на клинической симптоматике с применением современных методов исследования (компьютерная томография околоносовых пазух, эндоскопическое исследование полости носа, носоглотки).

3. С целью определения оперативной тактики, визуализации изменений костных структур показано проведение компьютерной томографии околоносовых пазух, эндоскопического исследования полости носа в предоперационном периоде.

4. При наличии распространенного полипозного процесса в околоносовых пазухах показано проведение радикальной операции детям старше 5 лет с целью предотвращения развития орбитальных и внутричерепных осложнений.

5. В послеоперационном периоде необходимо применять противорецидивную терапию, включающую интраназальные топические стероиды в сочетании с адекватной составу и чувствительности микрофлоры дыхательных путей пациентов антибактериальной терапией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сагателян, Маргарита Ованесовна, 2010 год

1. Амелина E.JL, Черняк А.В., Черняев A.JL Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология. — 2001. — №3. — С. 61 — 64.

2. Амелина E.JL, Чучалин А.Г. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению // Русский медицинский журнал. — 1996. №2.

3. Желенина Л.А., Ефимова Н.С., Орлов А.В. и другие. Атопия и гиперреактивность бронхов при бронхообструктивном синдроме у больных муковисцидозом // Аллергология. М. - 2006. — №1. — С. 10 — 14.

4. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология. М. - 2001. - №3. - С. 3 8 - 41.

5. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза // Санкт-Петербург. — «Интермедика». 2002. - с.256.

6. Капранов Н.И. Актуальные проблемы диагностики и лечения муковисцидоза // 6-ой Национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. — Санкт-петербург. — 2003. — С. 1 — 15.

7. Капранов Н.И. Муковисцидоз — национальная приоритетная программа в Российской Федерации // VIII Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Сборник статей и тезисов. — Ярославль. — 2007. — С. 3 — 7.

8. Капранов Н.И. Муковисцидоз современное состояние проблемы // Пульмонология. - 2006. — Приложение по муковисцидозу. — С. 3 — 11.

9. Капранов Н.И. Современные проблемы муковисцидоза // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2002. — №4. — С. 11 — 15.

10. Капранов Н.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России // Пульмонология. 2001. - №3. - С. 9-16.

11. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. — М. Медпрактика-М. — 2002. — том 1. глава 13.-С. 187-201.

12. Капранов Н.И., Шабалова JI.A. и другие. Муковисцидоз. Современные достижения и проблемы. Методические рекомендации. — М. — Медпрактика-М. 2001.

13. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. — М. 2002. - С. 22.

14. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Богданова Т. А. Лечение бронхообструктивного синдрома при муковисцидозе // VIII Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Сборник статей и тезисов. — Ярославль. — 2007. — С. 75 — 80.

15. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дисс. . .докт. мед. наук. — М. — 2001. —1. С.-45.

16. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и другие. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология. — 2001. — №3. — С. 41 -45.

17. Миткина Е.Н., Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А. и другие. Биоэлектрические свойства эпителия дыхательных путей у больных муковисцидозом // Пульмонология. М. - 2001. - №3. - С. 24 — 26.

18. Миткина Е.Н., Гембицкая Т.Е., Фокина А.А. и другие. Измерение разности назальных потенциалов — новый информативный тест для диагностики муковисцидоза // Пульмонология. М. — 1999. — №3. — С. 48-51.

19. Орлов С.Н., Баранова И.А., Чучалин А.Г. Внутриклеточные системы сигнализации и патология легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей // Пульмонология. М. - 1999. - № 1. - С. 77 - 84.

20. Петрова Н.В. Расчет частоты муковисцидоза в городе Москва // VIII Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Сборник статей и тезисов. Ярославль. — 2007. — С. 199.

21. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская Д.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом // Пульмонология. — М. — 2006. — Приложение по муковисцидозу. С. 81 - 84.

22. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муковисцидоз у детей.- М. Медицина. - 1974.

23. Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. М. - 2001. - С. 46.

24. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени // Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. — Москва. 2002. — С. 24.

25. Череменский А.Г., Гембицкая Т.Е. и другие. Функциональные особенности цилиарного эпителия у больных муковисцидозом // 6-ой Национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов.- Санкт Петербург. - 2003. - С. 40 - 42.

26. Чучалин А.Г., Самильчук Е.И. Муковисцидоз — состояние проблемы // Тер. архив. 1993. -№ 65 (3). - С. 3 - 8.

27. Albritton FD, Kingdom ТТ. Endoscopic sinus surgery in patients with cystic fibrosis: an analysis of complications // Am J Rhinol. 2000. - Nov-Dec. -Vol. 14(6).-P. 379-85.

28. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study // Am J Dis Child. 1938. - Vol. 56.-P. 344-99. .

29. Anderson MP, Sheppard DN, Berger HA, Welsh MJ. Chloride channels in the apical membrane of normal and cystic fibrosis airway and intestinal epithelia // Am J Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. 1 - 14.

30. Anonymous. Cystic fibrosis foundation patient registry 1997 annual data report // Bethesda, MD. USA. - Cystic fibrosis foundation. - 1998.

31. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, et al. Lower airway inflammation in infant and young children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med.-1997.-Vol. 156.-P. 1197-1204.

32. Babinski D. Radiographic findings in paranasal sinuses in cystic fibrosis patients // Otolaryngol. Pol. - 2002. - Vol. 56(3). - P. 313 - 8.

33. Bachert C, Zhang N, Patou J, van Zele T, Gevaert P. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008. - Vol. 8(1). - P. 34 - 8.

34. Bak-Pedersen K, and Kildegaard Larsen P. Inflammatory middle ear diseases in patient with cystic fibrosis // Acta Otolaryngol. 1978. - Vol. 360.-P. 138-40.

35. Batsakis JG, El-Naggac AK. Cystic fibrosis and the sinonasal tract // Ann. Otol Rhinol Laryngol. 1996. - Vol. 105(4). -P.329 -30.

36. Bennet WD, Oliver KN, Zeman Kb et al. Effect of uridine 5" triphosphate plus amiloride on mucociliary clearance in adult cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - Vol. 153 (16 pt 1). -P. 1796 - 1801.

37. Bernstein JM, Kansal R. Superantigen hypothesis for the early development of chronic hyperplastic sinusitis with massive nasal polyposis // Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2005. - Vol. 13(1). - P. 39 - 44.

38. Boucher RS. Human airway ion transport. Part II // Am J Respir Crit Care Med. 1994.-Vol. 150.-P. 581 - 593.

39. Brihaye P, Jorissen M, Clement PA. Chronic rhinosinusitis in cystic fibrosis //Acta Otorhinolaryngol Belg. 1997. - Vol. 51 (4). - P. 323 -37.

40. Cabral DA, Loh BA, Speert DP. Mucoid Pseudomonas aeruginosa resists nonosonic phagocytosis by human neutrophils and macrophages // Pediatr Res. 1987. - Vol. 22. - P. 429 - 431.

41. Cepere R., Smith R.J., Catlin F.I. et al. Cystic fibrosis: an otolaryngologic perspective // Otolaryngol Head Neck Surg. 1987. - Vol. 97. - P. 356 -60.

42. Cimmino M, Cavaliere M, Nardone M, Plantulli A, Orefice A, Esposito V, Raia V. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis // Clin Otolaryngol. 2003. - Vol. 28(2).-P. 125-32.

43. Cipolli M, Canciani M, Cavazani M, Uras P, Zampieri P, Mastella G. Ear disease is not a common complication in cystic fibrosis // Ear J Pediatr. — 1993. Vol. 152 (3). - P. 265 - 6.

44. Coste A, Girodon E, Louis S, Pruliere-Escabasse V, Goosens M, Peynegre R, Escudier E. Atypical sinusitis in adults must lead to looking for cystic fibrosis and primary ciliary dyskinesia // Laryngoscope. 2004. - Vol. 114(5).-P. 839-43.

45. Coste A, Idrissi F, Beautru R, Lenoir G, Reinert P, Manach Y, Peynegre R. Endoscopic endonasal ethmoidectomy in severe sinusitis of cystic fibrosis. Mid-term results in 12 patients.// Ann Otolaryngol Chir Cervicofac. 1997. -Vol. 144 (4).-P. 99- 104.

46. Crocket DM, McGill TJ, Healy GB, et al. Nasal and paranasal sinus surgery in children with cystic fibrosis // Ann Otol Rhinol Laryngol. — 1987. Vol. 96.-P. 367-72.

47. Cutter JL, Duncavage JA, Matheny K, Cross JL, Miman MC, Oh CK. Results of Caldwell-Luc after failed endoscopic middle meatus antrostomy in patients with chronic sinusitis // Laryngoscope. — 2003. — Vol. 113 (12). — P. 2148-50.

48. Cystic fibrosis foundation. 1995 // Patient registry 1994 annual data report. — Bethesda. Maryland.

49. Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, Smith C, Light M. Manegement of chronic sinusitis in cystic fibrosis // Laryngoscope. — 1995. — Vol. 105 (4 pt 1).-P. 354-8.

50. Davis P.B. and Di Sant Agnese P.A. Diagnosis and treatment of cystic fibrosis: an update // Chest. Vol. 85. - P. 802 - 9.

51. De Gaudemar I, Contencin P, Van den Abbeele T, Munck A, Navazro J, Narsy P. Is nasal polyposis in cystic fibrosis adirect manifestation of genetic mutation or a complication of chronic infection? // Rhinology. — 1996. -Vol. 34(4).-P. 194-7.

52. Dodge JA, Lewes PA, Stanton M et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the United Kingdom, 1947 to 2003 // Eur Respir J. 2006. - Vol. 20. -P.145 - 147.

53. Duplechain JK, Whit JA, Miller RH. Pediatric sinusitis: the role of endoscopic sinus surgery in cystic fibrosis and other forms of sinonasal disease // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991. - Vol. 117. - P.422 -426.

54. Eggesbo HB, Dolvik S, Stiris M, Sovik S, Storrosten ОТ, Kolmannskog F. Complementary role of MR imaging of ethmomaxillary sinus disease depicted at CT in cystic fibrosis // Acta Radiol. 2001. - Vol. 42(2). - P. 144-50.

55. Eggesbo HB, Eken T, Eiklid K, Kolmannskog F. Hypoplasia of the sphenoid sinus as a diagnostic tool in cystic fibrosis // Acta Radiol. — 1999. — Vol. 40(5).-P. 479-85.

56. Eggesbo HB, Sovik S, Dolvik S, Kolmannskog F. CT characterization of inflammatory paranasal sinus disease in cystic fibrosis // Acta Radiol. -2002.-Vol. 43(1).-P. 21 -8.

57. Fuchsmann C, Ayari S, Reix P, Colreavy M, Bellon G, Durieux I, Frochlich P. Contribution of CT-assisted navigation and microdebriders to endoscopic sinus surgery in cystic fibrosis // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008. - Vol. 72 (3). - P. 343 - 9.

58. Gentile VG, Isaacson G. Patterns of sinusitis in cystic fibrosis // Laryngoscope. 1996. - Vol. 106(8). - P. 1005-9.

59. Gharib R, Allen RP, Joos JA, Bravo LR. Paranasal sinuses in cystic fibrosis // Am J Dis Child. 1964. - Vol. 108. - P. 499 - 502.

60. Gotz M. Early intervention in cystic fibrosis lung disease // Rep on Symposium 24-th E CF Conf. Vienna. - Abstr. Book. - 2001. - P. 1.

61. Govan JWR et al. Evidence of transmission of Pseudomonas cepacia by social contact in cystic fibrosis // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 15.

62. Govan JWR. Microbiological testing in cystic fibrosis: what it can and cannot tell us // Report of a symposium held at the 28th European Cystic Fibrosis Conference. Crete. — 23 June 2005. - Supported by Chiron.

63. Haddad J, Gonzalez C, Kurland G, Orenstein DM, Casselbrant ML. Ear disease in children with cystic fibrosis // Arch Otolaryngol Head and Neck Surg. 1994. - Vol. 120(5). - P. 491 - 3.

64. Halvorson DJ. Cystic fibrosis: an update for otolaryngologist // Arch Otolaryngol Head and Neck Surg. 1999. - Vol. 120(4). - P. 502 - 6.

65. Hassid S, Degaute MP, Dawance S, Rombaut K, Nagy N, Choufani G, Duaestecker C, Danguy A, Salmon I, Kiss R. Determination of proliferative activity in nasal polyps // J Clin Pathol. 1997. - Vol. 50 (11). - P. 923 - 8.

66. Henriksson G, Magnus K, Karpati F, Wikstrom AC, Stierna P, Hjelte L. Nasal polyps in cystic fibrosis // Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 40 - 47.

67. Hodson ME, Duncan MG. Cystic fibrosis Arnold, a member of the Hodder Headline Group // London, UK. - 2000. - P. 477.

68. Hodson ME. Managing P.aeruginosa infection // Report of a symposium held at the 28th European Cystic Fibrosis Conference. Crete. - 23rd June 2005. - Supported by Chiron.

69. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients // Acta Pediatr Seand Suppl. 1982. - Vol. 301. - P. 33 - 54.

70. Horrevorts AM, de Witte J, Degener JE, et al. Tobramycin in patients with cystic fibrosis. Adjustment in dosing interval for effective treatment // Chest. 1987. - Vol. 92. - P. 844 - 848.

71. Jaffe BG, Strome M, Knaw KT, Schwachman H (1977). Nasal polypectomy and sinus surgery for cystic fibrosis — a 10 year review // Otol Clin North Am. 1984.-Vol. 10.-P. 81-90.

72. Jorissen MB, de Boeck K, Cuppens H. Genotype-phenotype correlations for the paranasal sinuses in cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 1999. -Vol. 159.-P. 1412-1416.

73. Jorissen MB, de Boeck K, Flenstra L. Middle ear disease in cystic fibrosis // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1998. - Vol. 43(2). - P. 123 - 8.

74. Kapiszewska-Dzedzej D, Krzeski A, Held-Ziolkowska M, Jedrusik A. Paranasal sinuses CT scans analysis of patients with cystic fibrosis // Otolaryngol Pol.-2001.-Vol. 55(4).-P. 383 -8.

75. Kelly DA. Disease of liver and biliary system in children // Blackwell science Ltd. Oxford, UK. - 1999. - P. 141-156.

76. Kerem B, Kerem E. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis // Eur J Hum Genet. 1996. - Vol. 4. - P. 65-73.

77. Kerem E. Early intervention in CF: when to start treatment and how to measure response? // Cystic Fibrosis Worldwide Newsletter. 2006. — Vol. 8, Issue 2. - P.10 - 14.

78. Khalil HS, Nunez DA. Functional endoscopic sinus surgery for chronic rhinosinusitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - Vol. 3. -CD004458.

79. Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Martinez J, Accurso FJ, Riches DWH. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med.- 1995.-Vol. 151.-P. 1075-1082.

80. Kim HJ, Friedman EM, Sulek M, Duncan NO, McCluggage C. Paranasal sinus development in chronic sinusitis, cystic fibrosis, and normalcomparison population: a computerized tomography correlation study // Am J Rhinol. 1997. - Vol. 11(4). - P. 275 - 81.

81. Kingdom TT, Lee КС, Fitzsimmons SC, Cropp GJ. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis requiring surgery // Arch Otolaryngol Head and Neck Surg. — 1996. Vol. 122.-P. 11.

82. Knipping S, Holzhausen HJ, Agha-Mir-Salim P, Passmann M, Riederer A, Berghaus A. Morphological changes of nasal and duodenal mucosa in patients with cystic fibrosis // Laryngorhinootologie. 2002. — Vol. 81(2). — P. 93 - 7.

83. Knipping S, Holzhausen HJ, Riederer A, Bloching M. Cystic fibrosis: ultrastructural changes of nasal mucosa // Eur Arch Otorhinolaryngol. — 2007. Vol. 264 (12). - P. 1413 - 8.

84. Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC. In vivo nasal potential difference: techniques and protocols for assessing efficacy of gene transfer in cystic fibrosis // Hum Gene Ther. 1995. - Vol. 6. - P. 445 - 455.

85. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease // Pediatric Pulmonology. 2002. - Vol. 34. - P. 232 - 236.

86. Koch C. Segregation pros // Abstr 25-th Congress ECF Society. — Genoa, Italy.-2002.-PS 3.1.

87. Kotloff A, Zuckerman C. Lung transplantation for cystic fibrosis: special considerations // Chest. 1996. - Vol. 109(3). - P. 787 - 98.

88. Krzeski A, Kapiszewska-Dzedzej D, Gorski NF, Jakubczyk I. Cystic fibrosis in rhinologic practice//Am J Rhinol.-2002.-Vol. 16(3).-P. 155 -60.

89. Krzeski A, Kapiszewska-Dzedzej D, Jakubczyk I, Jedrusik A, Held-Ziolkowska M. Extent of pathological changes in the paranasal sinuses of patients with cystic fibrosis: CT analysis // Am J Rhinol. 2001. - Vol. 15 (3).-P. 207-10.

90. Ledesma-Mtdina J., Osman M.Z. and Girdany B.R. Abnormal paranasalsinuses in patients with cystic fibrosis of the pancreas // Pediatr. Radiol. — 1980.-Vol. 9.-P. 61-4.

91. Lesana JL, Vargas MH, Karam-Bechara J et al. Sweat conductivity and chloride titration for cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects // J Cyst Fibros.-2003.-Vol. 2(1).-P. 107.

92. Levy J, Smith AL, Kong JR, Williams-Warren J, Ramsey B. Disposition of tobramycin in patient with cystic fibrosis: a prospective controlled study // J Pediatr. 1984. - Vol. 105. - P. 117 - 124.

93. Lewis PA, Hodson UE, Geddes D. The epidemiology of cystic fibrosis // Cystic fibrosis. London, Chapman and Hall. - 1995. - P. 1 - 13.

94. Madonna D, Isaacson G, Rosemfeld RM, Panitch H. Effect of sinus surgery on pulmonary function in patients with cystic fibrosis // Laryngoscope. — 1997.-Vol. 107(3).-P. 328-331.

95. Mann HJ, Canafax DM, Cipolle RJ, Daniels CE, Zaske DE, Warwick WJ. Increased Dosage requirement of tobramycin and gentamycin for treating Pseudomonas pneumonia in patients with cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. 1985.-Vol. l.-P. 238-243.

96. Moss RB, King W. Management of sinusitis in cystic fibrosis, by endoscopic surgery and serial antimicrobial lavage. Reduction in recurrence requiring surgery // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 1995. — Vol. 121(5).-P. 566-72.

97. Neely J., Harrison G.M., Jerger J.F. et al. The otolaryngology aspects of cystic fibrosis // Am. Acad. Ophthal. Oto. Trans. 1972. - Vol. 76. - P. 313-34.

98. Nishioka GJ, Cook PR. Paranasal sinus disease in patients with cystic fibrosis // Otolaryngol Clin North Am. 1996. - Vol. 29. - P. 193 - 204.

99. Nguyen T, Louie SG, Beringer PM, Gill MA. Potential role of macrolide antibiotics in the management of cystic fibrosis lung disease // Curr Opin Pulm Med. 2002. - Vol. 8 (6). - P. 521 - 528.

100. Pawankar R, Nonaka M. Inflammatory mechanisms and remodeling in chronic rhinosinusitis and nasal polyps // Curr Allergy Asthma Rep. — 2007. -Vol. 7(3).-P. 202-8.

101. Quinton PM. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport // FASEBJ. — 1990. Vol. 4. - P. 2709 - 2717.

102. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, et al. Intermitted administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis // Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. NEngl J Med. 1999. - Vol. 340. - P. 23 - 30.

103. Ramsey BW, Richardson MA. Impact of sinusitis in cystic fibrosis // J Allergy Clin Immunol. 1992. - Vol. 90 (3 pt 2). - P. 547 - 52.

104. Regnis LA, Robinson M, Bailey DL, et al. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects // Ibid. — 1994. Vol. 150(1). — P. 66-71.

105. Reilly J.S., Kenna M.A., Stool S.E., Bluestone C.D. Nasal surgery in children with cystic fibrosis: complications and risk management // Laryngoscope. 1985. - Vol. 95. - P. 1491 - 3.

106. Rosenstein BJ, Cutting GR. Cystic fibrosis Foundation Consensus Panel. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement // J Pediatrics. — 1998. Vol. 132. - P. 589 - 595.

107. Rosenstein BJ, Zeitlin PL. Cystic fibrosis // Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 277 - 82.

108. Rowe-Jones JM, Shembekar M, Trendell-Smith N, Mackay JS. Polypoidal rhinosinusitis in cystic fibrosis: a clinical and histopathological study // Clin Otolaryngol Allied Sci. 1997. - Vol. 22 (2). - P. 167 - 71.

109. Rozsasi A, Keck T. An update on cystic fibrosis for ENT-specialist // Laryngorhinootologic. 2003. - Vol. 82(10). - P. 715 - 30.

110. Santis G, Hodson ME, Geddes D. Basic molecular biology // Cystic fibrosis. London, Chapman and Hall. - 1995. - P. 15 - 39.

111. Schulte DL, Kasperbauer JL. Sefety of paranasal sinus surgery in patients with cystic fibrosis // Laryngoscope. 1998. - Vol. 108(12). - P. 1813 - 5.

112. Seybold ZV, Abraham WM, Gazeroglu H, Wanner A. Impairment of airway mucociliary transport by Pseudomonas aeruginosa products.// Am Rev RespirDis. 1992; 146: 1173-1176.

113. Sheppard MN, Hodson ME, Geddes D. The pathology of cystic fibrosis // Cystic fibrosis. London, Chapman and Hall. - 1995. - P. 131 - 149.

114. Shwachman H., Kulczycki L.L., Mueller H.L. and Flake C.G. Nasal polyposis in patients with cystic fibrosis // Pediatrics. 1962. - Vol. 30. -P. 389-401.

115. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus // Journal of cystic fibrosis. 2002. - Vol. 1. -P. 51-75.

116. Slieker MG, Schilder AG, Uiterwaal CS, van der Ent CK. Children with cystic fibrosis: who should visit the otorhinolaryngologist? // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002. - Vol. 128(11). - P. 1245 - 8.

117. Sorensen H, Mygind N, Tygstrup I, Flensborg EW. Histology of nasal polyps of different etiology // Rhinology. 1977. - Vol. 15. - P. 121 - 8.

118. Southern KW. Gene therapy for cystic fibrosis: current issues // Brit J Hosp Med. 1996. - Vol. 55(8). - P. 495 - 9.

119. Stem RC, Boat TF, Wood RE, et al. Treatment and prognosis of nasal polyps in cystic fibrosis // Am J Dis Child. 1982. - Vol. 136. - P. 1067 - 70.

120. Taussig LM. The reproductive system in cystic fibrosis // Brugman SM. (Ed. LM Taussig), Thieme-Stratton, New-York. 1984. - P. 324 - 7.

121. Tiddens H. Detectinglarly airway inflammation // Abstr of 24-th E CF Conf. -Viena.-2001.-ps 3.5.

122. Tood NW, Martin WS. Temporal bone pneumatization in cystic fibrosis patients // Laryngoscope. 1988. - Vol. 98(10). - P. 1046 - 9.

123. Tos M, Mogensen C, Thomsen J. Nasal polyps in cystic fibrosis // J Laryngol Otol. 1977. - Vol. 91. - P. 827 - 35.

124. Tsang KWT, Ho PL, Sun J, et al. Sputum microbiology in steady active bronchiectasis // Eur Respir J. 1997. - Vol. 10 (25). - P. 147.

125. Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L, et al. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus // J Cyst Fibros. 2007. - Jan 11 (Epub ahead of print).

126. Wang XJ, Kim J, NcWilliams R, Cutting GR. Increased prevalence of chronic rhinosinusitis in carriers of a cystic fibrosis mutation // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005. - Vol. 131. - P. 237-240.

127. D, Zeitlin PL, Cutting GR. Mutation in the gene responsible for cystic fibrosis and predisposition to chronic rhinosinusitis in the general population // The Journal of the American Medical Association. 2000. - Vol. 284(14). -P. 1814-1819.

128. Wanner A, Salathe M, ORiordan TO. Mucocilyary clearance in the airways // Am J Respir Crit Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 1868 - 1902.

129. Watelet JB, Van Cauwenberge P, Bachert C. Rhinological aspects of cystic fibrosis // Monaldi Arch Chest Dis. 2000. - Vol. 55(6). - P. 475 - 7.

130. Wilson D, Ellis L, Zielenski J, Corey M, Ip WF, Durie PR. Uncer — taiuty in the diagnosis of cystic fibrosis: possible role of in vivo nasal potential difference measurements // J Pediatr. 1998. - Vol. 132. - P. 596 - 599.

131. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. 2003. - Vol. 2. — P. 1131-41.

132. Zielenski J, Corey M, Rozmahel R, et al. Multipoint marker analysis for the presence of a cystic fibrosis modifier gene locus on chromosome 19 // Pediatric Pulmonology. 1997. - Vol. 14. - P. 246.