Патогенез и экспериментальная терапия при интоксикации соединениями хрома (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Бабиенко, Владимир Владимирович

• Бабиенко, Владимир Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабиенко, Владимир Владимирович

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ - 4 ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВАI

РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТЫ И РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ

ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА (Обзор литературы)

1.1. Мшфоэлементозы: механизмы влияний на репродукцию

1.2. Патогенетические механизмы эффектов соединений хрома

1.3.Некоторые подходы к фармакотерапии микроэлементозов

ГЛАВА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика групп женщин и общие методы исследований

2.2. Определение уровня хрома в крови

2.3. Исследование процессов ПОЛ и АОС

2.4. Исследование иммунологической реактивности

2.5. Экспериментальные исследования

2.6. Методы лечения

2.7. Методы статистической обработки результатов исследований

ГЛАВА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНА И ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ПОВЫШЕННОМ ПОСТУПЛЕНИИ ХРОМА В ОРГАНИЗМ

3.1. Проявления хром- индуцированного экспериментального дерматита в различных условиях фармакологического лечения

3.2. Показатели иммунологической реактивности в различных условиях фармакологического лечения

ГЛАВА

ЭКОЛОГО- ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИН, ЗАНЯТЫХ В СУДОРЕМОНТЕ НА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ УЧАСТКАХ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ СОЕДИНЕНИЙ ХРОМА

4.1. Характеристика общей и гинекологической заболеваемости

4.2. Общая характеристика состояния органов и систем организма

4.3. Содержание хрома в крови у женщин, занятых на производственных участках, контактирующих с соединениями 89 хрома

4.4. Перекисное окисление липидов в крови женщин, подверженных действию хрома и эффекты комплексной фармакотерапии

4.4.1. Состояние неферментативного звена АОС

4.4.2. Процессы ПОЛ и состояние ферментативного звена АОС у женщин, работающих в условиях судоремонта, контактирующих с соединениями хрома

4.5. Иммунологические изменения у женщин, подверженных действию соединений хрома и их коррекция интерфероном и липоевой кислотой

4.5.1. Содержание отдельных типов лейкоцитов

4.5.2. Т-и В-лимфоциты

4.5.3. Содержание иммуноглобулинов женщин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенез и экспериментальная терапия при интоксикации соединениями хрома (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность работы. В последние время заметно возросла заболеваемость, обусловленная модификацией среды обитания человека. Среди этих факторов заметная роль принадлежит микроэлементозам, вызванным чрезмерным поступлением в организм солей различных металлов [Бабенко Г.А., 2001; Евсеев А.А. и соавт., 1998; Кудрин А.В.и, соавт., 2000; Кудрин А.В., Скальный А.В., 2001; Орджоникидзе З.Г. и соавт., 2001; Скальный А.В., 1999; 2000; Скальный А.В., Кудрин А.В., 2000; Сусликов В.Л., 2000; Burner S.P., McGinnis R., 1998]. Так, установлено, что возрастание содержания свинца и ртути приводит к гормональному дисбалансу, а именно- к падению уровня хорионического гонадотропина, эстриола плацентарного лактогена, прогестерона а также кортизола, способствует возникновению гинекологической патологии, а продолжение беременности в этих условиях является невозможным [Запорожан В.Н., 1996; 2003; Зелинский А.А., 1992; Кашенцева Е.А. и соавт., 1999; Мищенко В.П., 1998; 2002]. Характерными также являются общие нарушения в организме женщин, выражающиеся в снижении иммунологической реактивности, нарушениях со стороны свертывающей и противосвертывающей системы крови. Главной мишенью действия многих микроэлементов является фето- плацентарный комплекс: в тканях плаценты, полученных в случае missed abortion содержание железа превышает уровень показателей в тканях медицинского аборта в 1,5, кадмия -более, чем в 7,4 раз, а ртути, свинца, алюминия- более, чем в два раза [Задорожная Т.Д., 1998; Кашенцева Е.А. и соавт., 1999; Мищенко В.П., 1998; 2002; Campbell D.M., 1988; Domingo J.L., 1994; Simonik I. Et al., 1991; Ferro-Luzzi A.et al., 1998]. Можно полагать, что избыточное поступление микроэлементов в организм женщин представляет собой важный фактор риска нарушений функций женского организма.

Одним из микроэлементов содержание которого в организме подвержено выраженным колебаниям, в зависимости от его количества в окружающей среде, является хром [Авцын А.П. и соавт., 1991; Сютинський B.B.i сшвавт., 1999; Arena V.C.et al., 1999; Lao T.T. et al., 2000; Basketter D. et al., 2001; Randall J.A., Gibson R.S., 1987]. Хром входит в состав сталей, где его количество может составлять до 18,0%, и при обработке металлов возможно его поступление в организм работающих как алиментарным, так и аэрогенным путем [Шафран Л.М., 1992]. Хром и его соединения оказывает значительные эффекты, принимая участие в метаболизме глюкозы и липидов, выполняет важную роль в поддержании структурно- функциональных свойств нуклеиновых кислот, функции щитовидной железы [Кудрин АВ.и соавт., 2000; Кудрин А.В., Скальный А.В., 2001; Орджоникидзе З.Г. и соавт., 2001; Скальный А.В., 1999; 2000; Borel J.S. et al., 1984; Headlam H.A., Lay P.A., 2001]. Профессиональные поражения, обусловленные избыточным поступлением хрома в организм включают аллергические дерматиты, изъязвления кожи, нарушения иммунологической реактивности, рост риска развития бронхогенной карциномы [Авцын АП. и соавт., 1991; Кудрин АВ.и соавт., 2000; Орджоникидзе З.Г и соавт., 2001;Скальный A.B.,2000;Borel J.S. et al., 1984; Laborda R. et al., 1986; Rudolf E. et al., 2000; Zhitkovich A. et al., 2000].

В механизмах инактивации и выведения соединений хрома наиболее важное значение имеют тиоловые соединения, представленные в том числе и в структуре металлотионеинов- специфических белков, связывающих металлы [Dunn М.А. et al., 1987; SusaN. et al., 1994; Sutherland J.E. et al., 2000]. Учитывая важную роль тиол- дисульфидной системы, как одного из компонентов антиоксидантной системы организма [Соколовский В.В., 1996; Snow Е.Т., 1994], возможность индукции синтеза металл отионеинов стероидными гормонами, а также интерфероном [Орджоникидзе З.Г. и соавт., 2001; Shiraishi N., et al., 1994; Nagamine Т., Takagi H., 1997], следует полагать, что микроэлементозы, вызванные соединениями хрома, возможно, имеют важное значение для развития патологических процессов в репродуктивной системе женского организма. Однако вопросы патогенеза хром- вызванной интоксикации до последнего времени остаются мало исследованными.

Исходя из вышеизложенного, весьма актуальной представляется исследование патогенетических механизмов хром- индуцированной интоксикации, обоснования рациональных подходов к ее коррекции.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа связана с фрагментом плановой научно-исследовательской работы кафедры акушерства и гинекологии "Проблемы материнства и детства в семье и современных социально- экономических условиях Украины" (№ госрегистрации 0196U018907).

Цель и задачи исследования. Целью исследования было изучение патогенеза хром- индуцированной интоксикации в клинических и экспериментальных условиях и обоснование метода лечения микроэлементоза, вызванного соединениями хрома на основе коррекции иммунологической реактивности и механизмов антиоксидантной защиты.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать эколого- эпидемиологическую характеристику общей и гинекологической заболеваемости женщин, занятых в судоремонте, подверженных воздействию соединений хрома.

2. Изучить в эксперименте сенсибилизацию животных к соединениям хрома после содержания животных на соответствующих производственных участках.

3. Исследовать уровень содержания хрома в крови у женщин работающих в условиях судоремонта и его динамику в условиях применения антиоксидантов и интерферона.

4. Изучить показатели ПОЛ и АОЗ в крови у женщин с высоким уровнем концентрации хрома в тканях организма

5. Обосновать целесообразность. применения фармакотерапии антио ксидантной направленности (витамин Е и липоевая кислота) и интерферона в эксперименте на животных, сенсибилизированных к действию соединений хрома.

6. Исследовать клеточное и гуморальное звенья иммунологической реактивности у женщин с высоким уровнем хрома в тканях и динамику данных показателей в условиях применения патогенетически обоснованного терапевтического комплекса.

Объект исследования - патогенез хром-индуцированного микроэлементоза Предмет исследования -состояние гинекологического здоровья женщин, занятых в условиях производства, контактирующих с соединениями хрома. Методы исследования - экспериментальные, клинико- лабораторные, эпидемиологические, биохимические, иммунологические, статистические.

Научная новизна проведенных исследований состоит в том, что установлено патогенетическое значение нарушений иммунологической реактивности, состояния перекисного окисления липидов в обусловленных соединениями хрома экспериментальных дерматитах а также повышении общей и гинекологической заболеваемости женщин, занятых на производственных участках с высоким поступлением хрома в организм (участки гальванизации, шлифования и сортировки деталей, обслуживания вентиляции).

Впервые показано, что повышение уровня хрома в организме приводит к снижению неферментативных механизмов; антиоксидантно й защиты-аскорбатной и тиол- дисульфидной системах, нарушениям в системе ферментативного контроля перекисных процессов, угнетению активности нейтрофильного ростка крови, возрастанию активности Т- системы лимфоцитов на фоне относительного угнетения активности В- лимфоцитов.

Впервые показано, что применение интерферона, приводит к снижению уровня хрома в организме женщин, проведена сравнительная оценка данных эффектов действием антиоксидантов- витамина Е и липоевой кислоты.

Впервые установлено, что сочетанное применение интерферона и липоевой кислоты обеспечивает потенцированный лечебный эффект в отношении функциональных и метаболических нарушений, индуцированных соединениями хрома в организме женщин.

Практическое значение работы заключается в патогенетическом экспериментально- клиническом обосновании и внедрении в практику метода профилактики воспалительных заболеваний у женщин, контактирующих с соединениями хрома, и основанного на комбинированном применении интерферона и липоевой кислоты.

Установленные особенности функциональных расстройств организма женщин при действии соединений хрома могут быть использованы для идентификации степени тяжести микроэлементоза и разработки методов лечения.

Личный вклад диссертанта. Диссертантом лично проведено патентно-информационный поиск, подготовлены материалы к планированию работы,, собран клинический материал, проведены диагностические и лечебные мероприятия. Диссертантом осуществлен сравнительный анализ клинической эффективности разработанного метода, изучено состояние перекисного окисления и иммунологической реактивности. Самостоятельно выполнены экспериментальные исследования на животных, проведена статистическая обработка полученных результатов, сформулированы основные положения и выводы диссертационного исследования.

Апробацию работы проведено на заседаниях Одесского областного общества патофизиологов и акушеров- гинекологов (1997-2003), Ежегодных конференциях молодых ученых Одесского государственного медицинского университета (1996- 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы в профильных научных журналах, получен патент Украины на способ лечения микроэлементозов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах печатного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 22 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, двух разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который насчитывает 274 источников, из которых- 160 иностранные.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Бабиенко, Владимир Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Действие соединений хрома на женский организм сопровождается взаимосвязанными нарушениями со стороны нервной системы, кожных покровов, желудочно- кишечного тракта, сердечно- сосудистой и дыхательной систем, а также опорно- двигательного аппарата. У женщин, занятых на участках с повышенным воздействием хрома на организм отмечается возрастание общей и гинекологической заболеваемости воспалительными поражениями гениталий, увеличение частоты менометрорагий, предменструальных кровотечений, а также опсо- и алгоменорей.

2. Содержание хрома в сыворотке крови у работниц, занятых на участках гальванизации, шлифования и сортировки, а также обслуживания вентиляционных систем судоремонтного производства в три раза превышает таковое в группе женщин, занятых на других участках судоремонта. Показатель хром/креатинин в моче коррелирует с уровнем хрома в сыворотке крови.

3. Содержание экспериментальных животных на участках электролиза и гальванизации, шлифования и сортировки деталей судоремонтного производства сопровождается повышением чувствительности к аллергизирующему действию бихромата калия, возрастанием специфических аллергических реакций - PCAJI и ТАН.

4. Лечение экпериментальных животных внутриназальным применением интерферона, а также липоевой кислоты (10,0 мг/кг, в/бр) сопровождается снижением алл ер газирующего действия бихромата калия. Сочетанное применение препаратов обеспечивает усиленный терапевтический эффект, выражавшийся в практически полном предотвращении бихромат-индуцированного дерматита.

5. Высокий контакт с соединениями хрома вызывает нарушения неферментативного звена антиоксидантной системы: в крови женщин наблюдается снижение уровня восстановленных форм аскорбиновой кислоты с увеличением окисленных, уменьшается число тиоловых групп с одновременным возрастанием содержания дисульфидных групп. Отмечается увеличение содержания МДА, увеличивается активность ГР, ГШ как плазмы, так и эритроцитов, а также СОД эритроцитов.

6. Применение в общем лечебном комплексе антиоксидантов (витамин Е, липоевая кислота) обеспечивает восстановление имеющих место нарушений со стороны аскорбатной и тиол- сульфгидр ильной систем, а также ферментативного звена АОС. Сходное улучшение наблюдается также в связи с применением интерферона. Совместное применение липоевой кислоты и интерферона обеспечивало потенцированный корригирующий эффект, что выражалось практически в полной нормализации всех исследовавшихся показателей в ранние сроки с начала лечения.

7. Повышенное поступление соединений хрома в организм женщин сопровождается изменениями иммунологической реактивности: лейкоцитозом на фоне угнетения активности нейтрофильного ростка крови, возрастанием активности Т- системы лимфоцитов на фоне относительного угнетения активности В- лимфоцитов и тенденцией к снижению уровня иммуноглобулинов A, G и М.

8. Под влиянием интерферона отмечается стимуляция нейтрофильного ростка крови, снижении уровня эозинофилов, моно- и лимфоцитов у женщин, подвергшихся воздействию соединений хрома. Данные эффекты являются более выраженными и наблюдаются в ранние сроки лечения на фоне введений липоевой кислоты. Комбинированное применение препаратов корригирует функциональное состояние лимфоцитарной системы, оказывает стимулирующее влияние на продукцию иммуноглобулина G.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в результате исследований данные свидетельствуют о том, что под влиянием поступления в организм женщин субнормальных концентраций соединений хрома, как фактора специфической производственной среды, происходят выраженные нарушения гинекологического здоровья. В условиях контакта с соединениями хрома на участках электролиза и гальванизации, шлифования и сортировки деталей, а также обслуживания вентиляционных систем, повышается общая гинекологическая заболеваемость, возрастает риск возникновения воспалительных заболеваний гениталий. Выявлено, что у женщин, занятых на производственных участках судоремонта, контактирующих с соединениями хрома, более часто встречаются воспалительные поражения придатков, которые имеют, как правило, двухсторонний характер, как и заболевания матки.

Необходимо отметить, что подобная картина может быть результатом изменений иммунологической реактивности, в том числе, связанной с дефицитом интерфероногенеза [Банникова Т.В. и соавт., 1999; Запорожан В.Н., 1999]. Связанные с воспалительными процессами гениталий и поражений смежных органов боли внизу живота, повышенная утомляемость, плохой сон лежат в основе существенного снижения трудоспособности, представляющее несомненный народно- хозяйственный аспект рассматриваемой проблемы [Андриевский А.Г., 1995].

У женщин, занятых на указанных производственных участках судоремонта выявляются нарушения овариально- менструальной функции-менометрорагии, предменструальные кровотечения, а также опсо- и алгоменореи. Подобные нарушения могут быть результатом гормональных нарушений, патогенез которых рассматривается в контексте стресс- связанных нарушений функции гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой системы [Запорожченко М.Б., 1997]. Поскольку частота подобных нарушений овариально- менструальной функции является большей у женщин контактирующих с соединениями хрома в сравнении с другими группами работниц судоремонта, возможно полагать, что соединения хрома обеспечивают более выраженные эффекты в отношении центральных механизмов регуляции, задействованных в стресс- провоцированных нарушениях.

В практическом отношении важным является установленный факт возрастания частоты менометрорагий при увеличении стажа работы в условиях судоремонта. Поскольку установлено, что выделение соединений хрома из организма работниц осуществляется достаточно быстро, и, таким образом, компонент кумуляции в осуществлении патогенных эффектов представлен незначительно, рост частоты менометрорагий представляется результатом дисрегуляторных гормональных нарушений, которые имеют самоподдерживающиеся механизмы формирования.

В условиях действия соединений хрома выявляется повышенная частота развития нарушений функционального состояния нервной системы, кожных покровов, желудочно- кишечного тракта, сердечно- сосудистой и дыхательной систем. Кроме того, частыми были жалобы со стороны опорно- двигательного аппарата. Исследование корреляционных зависимостей отдельных проявлений позволило установить наличие взаимосвязи между нарушениями деятельности нервной системы, кожных покровов с одной стороны и желудочно- кишечного тракта- с другой. Кроме того, нарушения со стороны сердечно- сосудистой системы имеют функциональную взаимосвязь с расстройствами деятельности нервной системы, нарушениями со стороны кожных покровов и дыхательной системы.

Необходимо подчеркнуть, что указанные системы наиболее часто вовлекаются в формирование токсических эффектов хрома [Иванникова Т.Ф., Фиалковская Т.А., 1981; Кречковский Е.А., 1985; Кугаевская Н.В., 1997;

Сандрацкая С.Э., 1970; Сомов Б.А.И соавт., 1976; Стародубцева А.Т., 1976; Шадиев Х.Ш., 1988; Шафран Л.М. и соавт., 1982; Rudzki Е. et al., 1988; Rycoft R.J.G., Calcan C.D., 1987; Watanabe К. et al., 1997]. С другой стороны, вовлечение практически всех интегративных систем в развитие производственно обусловленных нарушений может происходить на основе длительного контакта с соединениями хрома, на основе формирующихся по типу порочных кругов патогенетических механизмов.

Важное значение в осуществлении эффектов соединений хрома на организм женщин связан с механизмами стресса, являющихся типичными для работы на водном транспорте, в том числе и в условиях судоремонта [Запорожченко М.Б., 1997]. Роль стрессорных факторов, в частности, проявилась в нарушениях состояния вегетативных регуляторных систем, выявленных при проведении ритмокардиометрии. При этом обнаруживается зависимость особенностей выявленных нарушений от характера производственной деятельности. Так, выраженность дисрегуляторных нарушений убывает в следующем порядке: цех шлифования и сортировки деталей, участок электролиза и гальванизации, участок обслуживания вентиляционных систем.

Следует также отметить, что приведенная зависимость выраженности нарушений от участка занятости женщин может также объясняться и различной нагрузкой соединениями хрома. Так, в целом уровень хрома в крови у работниц, подверженных действию его соединений, более чем в три раза превышал таковой у инженерно- технического персонала. Уровень хрома в сыворотке крови работниц убывал в таком же порядке, как и выраженность нарушений со стороны вегетативной нервной системы: цех электролиза и гальванизации, цех шлифования и сортировки деталей, цех обслуживания вытяжной вентиляции. Данное соответствие позволяет полагать, что соединения хрома имеют важное значение для реализации стресс- обусловленных расстройств и, возможно, повышает чувствительность женского организма к действию стрессорных раздражителей.

Полученные результаты показывают, что соединения хрома достаточно быстро выделяются из организма, что может быть обнаружено после двухдневных перерывов в работе на соответствующих участках. Однако, вероятно, речь может идти о различных путях превращения соединений хрома, так как и после продолжительных перерывов в крови продолжала определяться достаточно высокая концентрация хрома. Отсутствие кумулятивного характера действия соединений хрома подтверждается также отсутствием зависимости уровня хрома в сыворотке крови от стажа работы на судоремонтном производстве.

В значительной степени отсутствие данных по этому вопросу в современной отечественной литературе может объясняться тем, что уровень хрома в сыворотке крови является крайне нестабильным и выравнивается очень быстро после внутривенного введения соединений хрома [Anderson R.A. et al., 1985, Mertz W., Roginski E.E., 1971]. В работе [Lim Т.Н. et al, 1983] показан характер распределения и кинетика уровня хрома в плазме крови после внутривенного применения хром- содержащих препаратов. Авторы установили, что хром находится в равновесии с двумя четко определяемыми его компартментами имеющими среднюю и низкую скорость обмена, а также с третьим компартментом для которого характерна высокая скорость обмена. Наибольшим является медленный пул (35 мкг), в то время как средне- и высокая скорость обмена содержат соответственно 0,8 и 0,13 мкг хрома в организме человека.

Возможно, что имеющие место нарушения репродуктивной функции у женщин- работниц морского транспорта [Андриевский А.Г., 1995; Лобенко А. А. и соавт., 1994] могут объясняться и непрямым действием хрома, который использует для своего обмена те же переносчики, что и железо и цинк. Поэтому в условиях, например, дефицита цинка, что является весьма частой причиной расстройств репродукции у женщин [Мвденко В.П., 1997, 1998; Anderson R.A. et al., 1985], возникает опасность высокого поступления хрома и развития токсического эффекта.

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать, что в условиях судоремонта в организме женщин происходит существенное возрастание содержания хрома, что прямо коррелирует с работой на соответствующих участках, где высока вероятность поступления соединений хрома в организм. Можно полагать, что наряду с другими известными токсическими элементами [Авцын А.П. и соавт., 1991; Андриевский А.Г., 1995; Мпценко В.П., 1997, 1998; Anderson R.A. et al., 1985], хром может рассматриваться в качестве микроэлемента, вызывающего нарушения репродуктивной функции организма работников морского транспорта, занятых в условиях судоремонта.

В механизмах выведения соединений хрома, также как и соединений других микроэлементов, тяжелых металлов важное значение имеет выработка металлотионеинов, связывающих эти вещества [Елецкий Ю.К., Цыбульский А.Ю., 1989; Webb М., Cain К., 1982]. По- видимому, разработанный фармакологический комплекс- комбинированное применение липоевой кислоты и интерферона обеспечивает эффект за счет прежде всего выведения соединений хрома из организма, осуществляющееся на основе индукции синтеза металлотионеинов. Причем, если интерферон оказывает непосредственное стимулирующее влияние на процессы синтеза данных белков [Dunn М.А. et al., 1987], то липоевая кислота обеспречивает восстановление сульфгидрильных групп, являющихся важным компонентом функциональной активности металлотионеинов [Webb М., Cain К., 1982]. Причем процессы синтеза металлотионеинов и эффекты липоевой кислоты реализуются внутриклеточно [Dunn М.А. et al., 1987]. Действие липоевой кислоты, направленное на снижение токсического эффекта соединений металлов может осуществляться также за счет восстановления внутриклеточного глутатиона [Packer L. et al., 1995]. В контексте рассмотреного механизма важным является установленная в работе относительно большая эффективность комбинирования интерферона с липоевой кислотой, чем с витамином Е. По- видимому, речь идет о стимуляции процессов выведения солей металлов из организма под влиянием липоевой кислоты, в то время как под влиянием витамина Е на первом плане находится повышение резистентности мембран клеток к повреждающему действию соединений хрома.

Важным компонентом токсических эффектов хрома в организме женщин является стимуляция перекисных процессов, истощение и подавление антиоксидантных механизмов. Так, у работниц выявлено снижение уровня аскорбиновой кислоты, повышение количества ее окисленных форм метаболитов- ДАК и ДКГК.

Причиной увеличения суммарного содержания редуцированной и окисленной форм АК (АК+ОФ) может быть .увеличение выброса АК из ткани надпочечника, а также дестабилизация связи АК с белками крови (распад аскорбигена) [Мандриевская Н.М., 1997]. Окислительная модификация в аскорбатном обмене может быть связана как с ферментативным, так и с неферментативным окислением, а восстановленный глутатион способен редуцировать ДАК в АК и, соответственно, в условиях недостатка небелковых тиолов процесс редукции замедляется и доминирует сдвиг в сторону повышенного содержания окисленных форм АК [Мандриевская Н.М., 1997].

Под влиянием раздельного применения интерферона и липоевой кислоты, а также интерферона и витамина Е отмечалось возрастание количества восстановленой формы АК, снижение представленности окисленных форм АК. Сочетанное применение препаратов обеспечивало более выраженный эффект.

У женщин, работающих в условиях судоремонта контактирующих с соединениями хрома наблюдалось снижение содержания тиоловых групп, а также возрастание содержания дисульфидных связей в небелковой и белковой фракциях плазмы крови. Данные нарушения достаточно эффективно нивелировались под влиянием как раздельного применения антиоксидантов и интерферона, так и при их сочетанном применении. Причем, включение в общий комплекс разработанного фармакологического комплекса сопровождалось значительно более выраженным терапевтическим эффектом в сравнении с традиционным лечением пациенток.

Таким образом, существенно важным механизмом лечебных эффектов разработанного комплекса- интерферон и липоевая кислота является стимуляция активности неферментативного звена антиоксидантной системы организма- аскорбатной и тиол- дисульфидной окислительно-восстановительных систем.

Полученные результаты также свидетельствуют, что в спектре лечебных эффектов комбинированного применения интерферона и липоевой кислоты пор ед став лен компонент регуляции ферментативных антиоксидантных процессов.

Так, у женщин, занятых на участках с высоким поступлением соединений хрома в организм отмечается активация процессов ПОЛ, проявляющееся в накоплении конечного продукта ПОЛ - МДА как в плазме крови, так и в эритроцитах. Параллельно имело место возрастание содержания ферментативного звена АОС, таких как ГР, ГТП, а также СОД в эритроцитах. В меньшей степени изменяется содержание каталазы. Следует отметить, что подобные изменения являются весьма характерными для женщин, работающих на водном транспорте [Андриевский А.Г., 1995; Запорожченко М.Б., 1997]. Однако выраженность подобных нарушений в условиях отягощающего, по нашему мнению действия соединений хрома, является более значительной.

Под влиянием кратковременного курса инсталляций интерферона отмечается значительная нормализация уровня МДА, показателей ферментативной антиоксидантной системы до субнормального уровня. Под влиянием липоевой кислоты и витамина Е также отмечается терапевтический эффект в отношении показателей ПОЛ/АОС, выражающееся в снижении уровня МДА и ферментативной активности в сравнении с показателями до начала лечения. Следует отметить, что корригирующие эффекты были более выражены в условиях применения липоевой кислоты. В то же время, на 5-е сутки лечения исследуемые показатели остаются более высокими, чем в группе контроля.

Установлено, что сочетанное применение липоевой кислоты и интерферона более эффективно корригирует уровень МДА и показатели ферментативной антиоксидантной системы, а выраженный терапевтический эффект отмечался уже на 5-е сутки с момента начала лечения. В то же время, сочетание интерферона с витамином Е, которое обеспечивает положительную терапевтическую динамику исследуемых показателей, является менее эффективным и большинство исследуемых показателей, характеризующих патологический процесс, превышало соответствующие значения относительно группы контроля.

Возможно предположить, что механизмы компенсации нарушений в системе ПОЛ/АОС под влиянием комплексного применения интерферона и липоевой кислоты в значительной мере объясняются первичным снижением уровня хрома. В то же время, нормализация активности ГР и ГТП под влиянием липоевой кислоты прямо связана с повышением эффективности внутриклеточного восстановления глутатиона [Packer L. et al., 1995]. Это подтверждается полученными результатами более эффективного влияния липоевой кислоты на активность внутриклеточной ГР в сравнении с активностью ГР плазмы крови.

Следует отметить, что указанные нарушения ПОЛ носят специфичный для хрома характер, поскольку поступление в организм женщин, занятых в условиях судоремонта других микроэлементов, в частности,- железа и цинка обусловливало менее выраженное изменение этих показателей. Можно полагать, что подобные отличия объясняются более высокой способностью хрома оказывать сенсибилизирующее действие на организм, что связано с возможностью формирования более глубоких и разнообразных нарушений функционального состояния иммунной системы, что, в свою очередь, определяет интенсивность формирования свободных радикалов в организме работающих [Авцын А.П. и соавт., 1991; Domingo J.L., 1994; Love A.H.G. et al., 1983; Lewis M.etal., 1992].

Можно полагать, что определение соотношения ПОЛ- АОС в крови женщин, контактирующих с соединениями хрома, занятых в судоремонте позволяет проводить комплексную оценку интенсивности нарушений, связанных с избыточным поступлением хрома, а их коррекция, в свою очередь, представляет собой компонент комплексного лечения микроэлементозов.

Как правило, усиление процессов ПОЛ обеспечивает снижение активности иммунокомпетентной системы [Воскресенский О.Н., Туманов В.А., 1982; Packer L. et al., 1995]. Изучение иммунологических показателей у женщин, занятых на производстве, контактирующих с соединениями хрома, показало наличие существенных отклонений, прежде всего, со стороны клеточных механизмов иммунологической реактивности. Так, в группе исследуемых женщин отмечалась лейкопения в структуре которой выявлялось повышенное содержание эозинофилов, относительный лимфоцитоз, а также нейтропения. Под влиянием интерферона отмечалась эффективная коррекция нарушений со стороны лейкоцитарной формулы. При этом оптимальная коррекция имевших место нарушений отмечалась к десятому дню инсталляций интерфероном. Под влиянием липоевой кислоты, также, имела место нормализация состава лейкоцитов периферической крови. При этом эффекты препарата, в отличие от действия интерферона, не сопровождались стимуляцией активности нейтрофильного ростка крови. Действие липоевой кислоты также было наиболее выражено к десятым суткам с момента начала лечения.

Комбинированое применения интерферона и липоевой кислоты сопровождалось выраженным корригирующим эффектом в отношении индуцированных избыточным поступлением соединений хрома нарушений лейкоцитарной формулы. Причем выраженное терапевтическое действие препаратов отмечалось уже на пятые сутки лечения, т.е. в тот период, когда сомостоятельное введение интерферона или липоевой кислоты не оказывало заметного эффекта.

Весьма характерными были нарушения со стороны лимфоцитов крови у женщин, подверженных действию соединений хрома. Так, отмечалось повышение функциональной активности Т- лимофцитарной субпопуляции, что проявлялось как в возрастании общего числа Т- лимфоцитов, так и в увеличении представленности Т- хелперной субпопуляции. Одновременно имела место тенденция к снижению числа В- лимфоцитов, а также Т-супрессоров. Подобные изменения могут свидетельствовать о дисбалансе в лимфоцитарной системе, развивающейся в виде сенсебилизации замедленного типа [Бодяжина В.И., Стругацкий В.М., 1985; Кишешян Е.С. и соавт., 1995].

Описанные нарушения со стороны иммункомпетентной системы являются весьма характерным для действия соединений хрома в составе различных красок и развития контактного дерматита [Кугаевская Н.В., 1997; Сандрацкая С.Э., 1970; Сомов Б.А.И соавт., 1976; Стародубцева А.Т., 1976; Шадиев Х.Ш., 1988; Rudzki Е. et al., 1988; Rycoft R.J.G., Calcan C.D., 1987; Watanabe К. et al., 1997].

Следует, однако, заметить, что описанные изменения со стороны клеточного компартмента иммунокомпетентной системы могут иметь другой характер в условиях, когда отсутствует компонент аллергизации замедленного типа. Так, в исследованиях Банниковой Т.В. и соавт., (1999), проведенных у женщин Донецкого региона, т.е. подверженных вредному действию промышленных факторов, связанных прежде всего с запыленностью и загрязнением продуктами неполного сгорания каменного угля, показано, что при воспалительных заболеваниях внутренних гениталий у женщин отмечалось развитие выраженной лимфопении. Показатели клеточного иммунитета были достоверно ниже в сравнении с таковыми у здоровых женщин- уровень общей популяции Т- лимфоцитов - более, чем на 20% в сравнении с группой контроля, Т- хелперов- на 10%. В меньшей степени отмечалось уменьшение уровня Т-супрессоров, снижение уровня которых составляло около 3%. Важным также было отмеченное уменьшение уровня В- лимфоцитов, причем, по мнению автора, лимфоцитопения на фоне сниженнного иммунорегуляторного индекса свидетельствовала о вторичном характере имеющего место иммунодефицита и указывало на неблагоприятный характер прогноза заболевания. Кроме того, важным моментом было выраженное падение активности Т- хелперов, что указывало на угнетение Т- клеточной активности во время начальной реакции на антиген в индуктивной фазу иммунного ответа.

По мнению авторы дефицит естественных киллеров указывает на на ослабление "первого эшелона" протифоинфекционной защиты, а именно,-спонтанного лизиса и элиминации из организма мутантных и генетически измененных клеток. Авторы обнаружили обратную корреляционную связь между уровнем естественных киллеров и Т- супрессоров и длительность антибиотикотерапии в анамнезе. У женщин, работающих в условиях вредного производства Донбасса отмечалось подавление функциональной активности Т-лимфоцитов, что проявлялось в падении выраженности показателя РБТЛ при стимуляции ФГА. Причем, выраженность дапнных нарушений коррелировала с длительностью воспалительного процесса.

В исследованиях Банниковой Т.В. и соавт., (1999) установлено, что в условиях формирования воспалительных гинекологических процессов отмечается снижение уровня IgA, обеспечивающего тканевую защиту от антигенов. Кроме того, наблюдалось снижение продукции IgG, а также дефицит IgM. В целом выявление нарушения способствовали фомированию бактериального процесса. Наряду с этими нарушениями, имело место увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Кроме того, важным фактором, выявленным автором, было снижение активности комплемента, что лежало в основе таких нарушений как снижение гемолиза, бактериолизиса, нейтрализации вируса, участия в воспалительном процессе и элиминации из организма иммунных комплексов.

Наконец, еще одним важным моментом, выявлявшимся у данного контингента больных,было снижение фагоцитарной активности гранулоцитов и моноцитов по фагоцитарному числу и фагоцитарному индексу. Определялась также низкая бихимическая готовность клеток к завершенному фагоцитозу- по уровню активнсоти щелочной и кислой фосфатаз.

Нужно также отметить, что в отличие от приведеных результатов, в наших условиях у женщин отмечается нарушения функциональных отношений между отдельными типами лимфоцитов, а не дефицит их функции, при которых более репрезентативно выявляются корригирующие эффекты интерферона. В процессе лечения с помощью инсталляций интерферона у работниц отмечается нормализация нарушеных показателей- происходит снижение числа Т-лимфоцитов на фоне параллельного возрастания В- лимфоцитов. Следует также отметить, что параллельно протекают процессы увеличения числа иммуноглобулинов A, G и М. Причем, наиболее выраженной является стимуляция количества IgG.

Сходные по своему характеру, однако менее выраженные стимулирующие антителопродукцию эффекты отмечены в процессе применения липоевой кислоты.

Сочетанное применение интерферона и липоевой кислоты сопровождалось нормализацией функционального состояния Т- и В-лимфоцитарных субпопуляций уже на 5- е сутки с момента начала лечения, т.е. в те сроки, когда раздельное применение препаратов не оказывало выраженного корригирующего эффекта. Под влиянием сочетанного применения препаратов эффект стимуляции продукции иммуноглобулина G отмечался на пятые сутки с момента начала лечения- в период, когда самостоятельное применение препаратов не оказывало заметного эффекта.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод, что эффекты коррекции иммунологической реактивности организма женщин, подверженых действию соединений хрома, - как клеточного, так и гуморального звеньев, носят потенцированный характер при сочетанном применении интерферона и липоевой кислоты.

С другой стороны, предлагаемый фармакологической комплекс, позволяющий элиминировать соединения хрома из организма, по- видимому, оказывает десенсебилизирующее действие. Данный эффект прослеживается в экспериментальных исследованиях работы. Для идентификации сенсебилизирующего эффекта соединений хрома была применена методика воспроизведения дерматита накожными аппликация раствора бихромата калия. Полученные результаты показали, что содержание экспериментальных животных на производственных участках с высоким содержание соединений хрома, сопровождаются повышением чувствительности животных к действию бихромата калия. В этих условиях у животных в более короткие сроки достигалось развитие выраженного дерматита, проявляющегося в том числе в изъязвлении кожи, развитии глубоких инфильтратов. В то же время, аналогичное содержание животных на производственных участках, где отсутствало воздействие соединений хрома, не повышало аллергизирующего действия бихромата калия.

Под влиянием раздельного применения интерферона и липоевой кислоты в значительной мере предотвращалось формирование выраженых воспалительных аллергических реакций кожи, индуцируемых высокими концентрациями бихромата калия. Однако и в этих условиях сохранялись достаточно выраженные изменения в зоне нанесения бихромата калия. В условиях сочетанного применения липоевой кислоты в дозе, которая ранее была неэффективной и интерферона, оказывающего при самостоятельном применении нестабильный лечебный эффект, отмечалось усиленное терапевтическое действие в отношении провокации бихроматом калия кожных воспалительных реакций у животных, сенсебилизированных к соединениям хрома в условиях производства.

Наличие десенсебилизирующего действия комплекса интерферона и липоевой кислоты подтвердилось результатами проведения специфических иммунологических проб: под влиянием интерферона и липоевой кислоты блокировалось или значительно снижалось развитие реакции специфической агломерации лейкоцитов и значительно снижались результаты теста альтерации нейтрофилов.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что под влиянием применения в отдельности как липоевой кислоты, так-и интерферона отмечается снижение сенсебилизации организма животных к сосединениям хрома и данный эффект значительно усиливается при комбинированном применении лекарственных препаратов.

Следовательно, можно говорить о положительном влиянии предложенного нами комплекса у женщин, подверженых воздействию соединений хрома. Под влиянием данного комплекса отмечается повышение элиминации солей хрома из организма, стимуляция иммунологической реактивности, снижение общей и гинекологической заболеваемости, а также нормализация процессов ПОЛ, повышение резервов антиоксидантной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабиенко, Владимир Владимирович, 2004 год

1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Мнкроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология).- М.: Медицина.- 1991.-496 с.

2. Агарков В.И., Нестеренко Т.Г. Оценка состояния здоровья рабочих по субъективным показателям//Врач. Дело.- 1991.- №10.- С. 1121-114.

3. Алексеева О.Г., Дуева Л.А. Аллергия к промышленным химическим соединениям. М.:Медицина, 1978. - 269 с.

4. Андриевский А.Г. Репродуктивная функция женщин работающих на 'водном транспорте//Автореф. дисс. докт. мед. наук., Одесса, 1995,36 с.

5. Андриевский А.Г., Балабан В.Г., Андриевская С.А. Характеристика здоровья беременных женщин, проживающих в условиях Приднестровья// В1сник морсько! медицини.- 1999.- №2,- С. 40- 41.

6. Андреев О.С. Деям сучасш аспекта ещцемюлогп, клинки та лпсування ускладнень гншного сальпгнго- оофориту//Педдатр1я, акушерство та гшеколопя.- 1999.-№2.- С. 116-119.

7. Антонов АС., Бакалкин Г.Я., Кривошеев О.Г. и др. К эпидемиологическим вопросам гинекологической патологии//Пробл. эндокринологии.- 1977,- N5.- С.51-55.

8. Бабенко Г.А.Мнкроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение//Микроэлементы в медицине.- 2001,- Т.2,№1.- С. 2-5.

9. Баевский P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе.- М.: Наука, 1984,- 221 с.

10. Банникова Т.В., Иваницкая Н.Ф., Слюсарь Л.И. Эколого-гигиенические аспекты заболеваемости репродуктивной системы к женщин, проживающих в Донецком регионе// Вюник проблем бюлоги i медицини.-1999.-№4.- С. 12- 17.

11. Бегалиев А.Б. Генетический эффект солей тяжелых металлов как загрязнителей окружающей среды//Успехи соврем. Генет.- 1982.- №10.- С. 104.

12. Бегалиев А.Б. Генетические эффекты ионов металлов: Медицина, теория и практика.- Алма- Ата: Наука Кахаской ССР, 1986.- 136 с.

13. Белобров Е.П. Изменение иммунологических и физических показателей резистентности к инфекции у моряков в условиях дальнего плавания// Автореф. дисс. . канд. мед. наук., Челябинск, 1985,27 с.

14. Береснев А.В., Беседин Б.П., Стратиенко А.П. Нетрадиционная диагностика стадий печеночной недостаточности при оценке общего состояния больного// Фундаментальные и прикладные аспекты нетрадиционной медицины.- Харьков, 1992.- С. 18.

15. Богатырев П.И., Суворов С.В., Чернышева В.И. Пороги сенсибилизирующего действия бихромата калия в условиях хронического эксперимента// Вестн. дорматол. и венерол. 1982. - №11. - С.21-23.

16. Бодяжина В.И. Хронические неспецифические воспалительные заболевания женских половых органов.- М.: Медицина, 1978.- 178 с.

17. Бодяжина В.И., Стругацкий В.М. О немедикаментозной терапии в гинекологии//Акушерство и гинекология.- 1984.- N4,- С. 3-6.

18. Бодяжина В.И., Стругацкий В.М. Методологическое обоснование принципов лечения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков// Акушерство и гинекология.- 1985.- №7.- С. 3-7.

19. Бурлев В.А., Высоколян Э.И., Юсеф А., Галетян А.А. Перекисное окисление липидов в системе мать- плацента- плод при нефропатии и рождении плодов малой массой тела//Акуш. и гинек,- 1987.- N8,- С.30-33.

20. Влияние производственных факторов на менструальную функцию работниц- креповщиц/Пршцепко В.И., Гречанина Е.Я., Титаренко Л.Я; и соавт.//У1 съезд акушеров- гинекологов УССР, Киев, 1976.- С. 199- 200.

21. Войтенко А.М., Шафран Л.М. Гигиена обитаемости морских судов,-К.: Здоров'я, 1989.- 136 с.

22. Волкотруб Л.П., Яковлева В.В. Роль микроэлементов в этиологии и патогенезе опухолевого роста//Вопр. Онкологии.- 1988,- №4.- С. 400- 403.

23. Вольфсон М.П., Гуревич Л.А., Загретдинова Г.Г. и др. Основные вопросы гигиены труда работников портов//Совр. Вопросы гигиены водного транспорта.- М., 1975.- С. 187- 188.

24. Воробьев Ю., Хритсенко С., Стребко С. Экологический блок в планах судорходной политики Украины// Судоходство,- 1999,- №3.- С. 1-4.

25. Воскресенский О.Н., Туманов В.А. Ангиопротекгоры.- Киев: Здоров'я.- 1982,- 118 с.

26. Гаврилина- Кузнецова АИ. Состояние менструальной функции молодых работниц химического производства//Материалы Всес. научн. конф. "Современный научно- технический прогресс и задачи гигиены труда подростков" (12- 14 апреля 1972 г.), М., 1972.- С. 25- 27.

27. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов//Л.: Медицина,- 1978.-293 с.

28. Гурвич Е.Б., Стоногина В.П. Эпидемиологические исследования в гигиене труда.- М., 1982.

29. Демидов В.Н., Красикова С.П., Гус А.И. Клиническое значение ультразвукового определения срединного маточного эха//Акушерство и гинекология.- 1987.- №9.- С. 71- 74.

30. Добровольский В.В. География микроэлементов. Глобальное рассеяние.- М.: Мысль, 1983.- 160 с.

31. Дорожко О.В., Ротшильд Е.В. Микроэлементы в жизнедеятельностипатогенных и некоторых других микроорганизмов//Успехи соврем. Биол.-1985.- Т.99.- вып.2.- С.313- 319.

32. Дубоссарская З.М., Волобуев А.И., Кохянский И.Н. Взаимосвязь иммунного, гормонального гомеостаза и системы гомеостаза при нормальном менструальном цикле//Акуш. и гинек.- 1987.- N7.- С.63- 65.

33. Дуева JI.A. Гиперчувствительность замедленного типа при профессиональных поражениях органов дыхания и кожи химической этиологии// Профессиональные аллергозы. Рига, 1976. - С.57-61.

34. Дурова А.А., Симакова М.Г., Смирнова B.C. Этиология и патогенез внутриутробной инфекции//Акушерство и гинекология.- 1995.- №6,- С. 9-12.

35. Дурягш B.I. Змши продукпв перекисного окисления лшццв при лшуванш хрошчних неспециф^чних захворювань жшочо! статево! сфери// Педаатры, акушерство та гшеколопя.- 1999.- №1,- С. 102- 104.

36. Иевлева Е.А., Суворов С.В., Чернышева В.И. Методические рекомендации по выявлению в эксперименте гиперчувствительности кожи к мазеобразным и вязким веществам//Методические рекомендации. М., 1976. -0,2-1.

37. Евсеев АА., Денисова Е.Н., Бреусенко В.Г. и др. Интерфероновый статус у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки//Вестн. Рос. Ассоц. Акушеров- гинекологов.- 1998.- №1.- С. 25- 29.

38. Свстафев В.М., Войтенко А.М., Романенко М.В., Розанов В.А. Умови, характер пращ й захворювашсть докергв- мехашзатор1в у великих морських портах//Одеський медичний журнал.- 1999.- №2,- С. 59- 61.

39. Елецкий Ю.К., Цыбульский А.Ю. Роль парасимпатической нервной системы в регуляции обмена некоторых макро- и микроэлементов (экспериментальное исследование)// Микроэлементозы человека.- М., 1989,- С. 90-91:

40. Жержова Т.А.Сучасш аспекта л1кування бактер1ального вагшозу у жшок// Педиатры, акушерство та гшекологк.- 1999.- №2.- С. 128 129.

41. Запорожан В.Н., Хаит О.В., Нагорная В.Ф. Состояние иммунитета у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы// Акушерство и гинекол.- 1990.- N11.- С. 47- 50.

42. Запорожан В.М., Низова Н.М., Бороденко О.В. Немедикаментозш метода лпсування в комплексны Tepanii nbmx гестозЬ/Шедоатрк акушерство i пнекол.- 1994.- N2.- С.50-53.

43. Запорожан В.Н., Цыгельский М.Р. Акушерство и гинекология.- К.: Здоровя, 1996.- 240 с.

44. Запорожченко М.Б. Комплексная терапия нарушений овариально-менструальной функции воспалительного генеза в условиях стресса у женщин, работающих на водном транспорте// Автореф. дисс. . канд.мед. наук, Одесса, 1997.- 23 с.

45. Захарченко Е.М., Намятый АН., Кравченко А.Г. Акутальные направления в организации лечебно- профилактической помощи женщинам плавсостава//Актуальные проблемы медицины транспорта.-Одесса,1993.-С. 124.

46. Зелинский А.А. Эколого- эпидемиологические аспекты нарушенийрепродуктивной функции у женщин работающих на судах//Актуальные вопросы морской медицины. Материалы научно- практической конференции, Одесса, 1992.- С. 135.

47. Зелшський О.О., Фортуна I.O., Ацщиевський О.Г. Гормональний статус у перюда згасання репродуктивно! функци у жшок, яш працюють на водному транспорт!// Пед1атр1я, акушерство i гшеколопя.- 1988.- №1.- С.22.

48. Зелшський О.О., Ащцмевський О.Г., Сто калю к Т.А. Деяш змши фетоплацентарно! системи при загроз1 передчасних полопв у мешканок причерноморського регюну швдня Украши//Одеський мед. журн.- 2000.-№3(59).- С. 81-83.

49. Иванникова Т.Ф., Фиалковская Т.А Безопасность труда при нанесении лакокрасочных покрытий в машиностроении. М.: Машиностроение, 1981.-113 с.

50. Иевлева Е.А., Суворов С.В., Чернышева В.И. Методические рекомендации по выявлению в эксперименте гиперчувствительности кожи к мазеобразным и вязким веществам//Методические рекомендации. М., 1976. -С.2-7.

51. Интегральные показатели антиоксидантной защиты при оценке состояния адаптации/Л.И.Тиунов, В.В.Соколовский, Е.В.Костюшов и др.//Актуальные проблемы медицины и транспорта.- Одесса.- 1993.- С.366.

52. Кашенцева Е.А., Арват А.М., Даниленко A.I., Макулькш Р.Ф., Фаддеев А.М. Мгкроелементи та плацентарна недостатшсть//Нов1 технологи у навчальному процес1, теоретичнш та юпшчнш медициш. Додаток до

53. Одеського медичного журналу", Одеса- 1999.-С.171- 172.

54. Ковшарь Е.Ф. Состояние здоровья и генеративной функции у работниц судоремонтного завода в условиях длительного влияния неблагоприятных профессиональных факторов малой интенсивности//Дисс. канд. Мед. наук,- Киев, 1981,23 с.

55. Козловская А.И. Изменения некоторых биохимических показателей у плавсостава танкерного флота во время рейса//Вопросы охраны здоровья и профилактики заболеваний плавсостава.- Краснодар: Б.и., 1975.- С.133-134.

56. Коломийцева М.Г., Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине.- М.: Медицина, 1970.- 286 с.

57. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза// Вестник Российской ассоциации акушеров- гинекологов.- 1996.- №3.- С. 45- 51.

58. Кречковский Е.А Токсичность ряда веществ, используемых в металлообработке // Гиг. и санит. 1985. - №5. - С.92-94.

59. Кугаевская Н.В. Состояние Т- и В- систем иммунитета у рабочих Харьковского кожевенного объединения "Болыпевик'7/Журнал дерматологии и венерологии.- 1997.- №2.-С. 68- 70.

60. Кудрин АВ., Скальный А.В., Жаворонков А.А, Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармакология микроэлементозов.- М.:изд-во КМК,-2000.- 537 с.

61. Кудрин А.В., Скальный А.В. Микроэлементы в онкологии. Часть 1. Микроэлементы и противоопухолевый иммунитет//Микроэлементы в медицине.-2001.-Т.2,№1.- С. 11-16

62. Кудрин А.В., Скальный А.В.Микроэлементы в онкологии. Часть 2. Микроэлементы и противоопухолевый иммунитет//Микроэлементы в медицине.- 2001.- Т.2,№2,- С. 31-39

63. Куклов Б.С., Данилюк В.П., Михеева Л.А., Чернопятов В.Б. Комплексная медико- физиологическая оценка новых портовых профессий// Физиологич. нормирование труда.- Донецк, 1981.- С. 89- 90.

64. Кулаков В.И., Овсянников Т.В. Проблемы и перспективы лечения бесплодия в браке// Акушерство и гинекология.- 1997.- №3.- С.5- 8.

65. Лабораторные исследования в клинике: Справочник/ Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др.; под ред. В.В.Меньшикова.- М.: Медицина, 1987.- 368 с.

66. Лобенко А.А., Асмолов А.К. Компенсаторно- приспособительные механизмы у моряков.- Киев, Здоров'я.- 1991.- 184 с.

67. Лобенко А.А., Бабиенко В.И. Изменение уровня хрома в организме женщин- работниц морского транспорта, занятых в судоремонте//Вестник морской медицины,- 1998.- №4.- С.11-13.

68. Мандриевская Н.М. Состояние тиол- дисульфидной и аскорбатной систем в раннем периоде реабилитации при гнойно- септических воспалениях//Мед. реабил., курортол., физиотер.- 1997.- №3.- С. 57- 60.

69. Манщневська Н.М. Роль -пол- дисульфщшл та аскорбатшл систем у патогенез! запалення//Авторефер. дис. канд. мед. наук.- Одеса, 1997.- 16 с.

70. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов.М.,1986.-С.77-23.

71. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам,- М.: Медицина, 1988.- 253с.

72. Мжельская Т.И., Ларский Э.Г. Исследование содержания микроэлементов и ферментов в волосах как новый подход к изучению метаболизма на тканевом уровне (обзор)// Лаб. Дело.- 1983.- №1.- С. 3-10.

73. Мнценко В.П.Вмкп1 мшроелеменпв у кров1 жшок за триместрами ваптностт//ПАГ.- 1997.- №5.- С. 68- 69.

74. Мнценко В.П.Клинка, д1агностика missed аЬоЛюп//Педоатр1я акушерство та гшеколопя,- 1998,- №1.-С.76- 77.

75. Москалев Ю.И. Минеральный обмен.- М.: Медицина, 1985.- 287 с.

76. Орджоникидзе З.Г., Громова О.А., Скальный А.В. Значение микроэлементов для достижения высоких спортивных результатов и сохранения здоровья спортсменов//Микроэлементы в медицине.- 2001.-Т.2,№2.- С. 40-45

77. Пермяков Н.К., Зимина Л.В. Острая почечная недостаточность при экзогенных интоксикациях (вопросы классификации и патогенеза)// Арх. Пат.-1976.- Т.38, №11.- С. 3-11.

78. Петров- Маслаков М.А, Матысяк В.Г. Вопросы профпатологии и гигиены женского труда.Л.:Медицина, 1975.- 184 с.

79. Ревич Б.А. Химические элементы в волосах человека как индикатор воздействия загрязнения производственной и окружающей среды// Гиг. И санитария,- 1990.- №3.- С. 55- 59.

80. Рейли К. Металлические загрязнения пищевых продуктов/пер. с англ.-М.: Агропромиздат, 1985.- 183 с.

81. Рощин АВ., Орджоникидзе Э.К., Прилуцкая Л.Л. К вопросу о судьбе хрома в организме//Гиг. Труда и проф.заболевания.- 1982.- №9.- С.14- 17.

82. Рудных А.А. Репаративный синтез ДНК в лимфоцитах человека и животных при действии соединений хрома// Автореф. . дис. Канд. Биол. наук.-М., 1986.- 24 с.

83. Рязанов А.В. Гигиеническая характеристика электродных материалов на основе никеля и монельметалла и процессов дуговой сварки и наплавки чугуна//Автореф. .дис. Канд. Мед. наук.- Киев, 1990,- 20 с.

84. Сандрацкая С.Э. Вопросы гигиены и токсикологии при применении лакокрасочных материалов в судостроении и судоремонте// Гиг.труда и проф.забол. 1970. - №1. -С.40-42.

85. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. М., Медицина, 1968. - 419 с.

86. Серов В.Н., Сивогалова О.В., Кожин А.А. Методологические аспекты исследований влияния экологических факторов на репродуктивную систему женщин//Акушерство и гинекология.- 1990.-N3.- С. 6-9.

87. Скальный А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение).-М.: изд-вло КМК.- 1999.- 96 с.

88. Скальный А.В.Микроэлементозы человека: гигиеническая диагностика и коррекция//Микроэлементы в медицине.- 2000.- Т.1. С. 2-8.

89. Скальный А.В., Кудрин А.В.Радиация, микроэлементозы, антиоксид анты и иммунитет.- М.: Лир Макет.- 2000.- 427 с.

90. Сштинський В.В., Сологуб Л.1., Антонюк Г.Л., Ковальчук Д.М. Бюлоична роль хрому в органом! людини та тварин// Ж. Укр. BioxiMii.- 1999.-Т.71,№2.- С.5-9.

91. Соколов Д.К., Гедымин М.Ю. Сравнительная характеристика современных методов изучения влияния факторов окружающей среды на здоровье // Гигиена и санитария.- 1988.- №2.- С. 62- 65.

92. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови какпоказатель состояния неспецифической резистентности организма//Учебное пособие. С.- Петербург, 1996,33 с.

93. Сольський Я.П., Сарюсян А.А., Татарчук Т.Ф. Поширешсть запальних захворювань серед жгнок рЬних вжових груп, ix причини та профшактика//Практична медицина.- 1997.- №5-6.- С. 47- 49.

94. Сомов Б.А., Бруевич Т.С., Богомолец Н.Н. К вопросу о роди соединений хрома в развитии аллергических профессиональных дерматозов//Вестн. дерматол. и венерол. 1976. - №10, -С.28-31.

95. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Современные методы в биохимии.-М.: Медицина.- 1977.- С. 66- 68.

96. Стародубцева AT. Состояние иммунологической реактивности организма при действии соединений хрома// Иммунопатология профес. поражений. М„ Медицина, 1976. - С.111-126.

97. Сусликов В.Л. Современные проблемы и перспективы медицинской микроэлементологии.//Микроэлементы в медицине.- 2000,- Т.1.- С. 9-15.

98. Сусликов В.Л. Геохимическая экология болезней.Т.2. Атомвиты. М.: Гелиос АРВ.- 2000.- 672 с.

99. Таушан М.Д. Микроэлементы при свинцовых интоксикациях // Врач.дело. 1974. -№1. - С.125-129.

100. Топчиев А.Г. Геоэкология: географические основы природопользования.- Одесса: Астропринт, 1996.- 392 с.

101. Тогтев О.Г. Географ1я Одещини: природа, населения, господарство.-Одеса: Астропринт, 1998.- 88 с.

102. Шадиев Х.Ш. Профессиональные аллергические дерматозы у рабочих кожевенного производства//Мед. журн. Узбекистана.-1988.- №6.- С. 2224.

103. Шандала М.Г., Звиняцковский Л.И. окружающая среда и здоровье населения.- К.: Здоров'я. 1988.- 150 с.

104. Шафран Л.М., Покора Л.И., Басалаева Л.В., и др. Методические указания по гигиенической оценке синтетических материалов и условий их нанесения в судостроении и судоремонте. Одесса, 1982. - 36 с.

105. Шафран Л.М. Транспорт и экология приморского города//Акггуальн. Вопр. Гигены и экологии транспорта.- Ильичевск.- 1992.- С. 185- 188.

106. Шепелин О.П. Гигиена труда в судоремонтной промышленности. -М., Медицина, 1979. 160 с.

107. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Прогностическое значение функционального состояния и интенсивности липопероксидации мембранэритроцитов при вирусных гепатитах // Рос. Журн. гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. -1997, Т.7, N2. -С.46-50.

108. Юдина Т.В. Гиндексиольд Р.С., Егорова В.М. Определение тяжелых металлов в волосах// Гигиена и санитария,- 1988,- №2,- С. 50- 52.

109. Aggett P.J. Physiology and metabolism of essential trace elements: An outline// Clin. Endocrinol.Metab.- 1985.- V.14,N3.- P. 513- 543.

110. Aiyar J., Borges K.M., Floyd R.A., Wetterhahn K.E. Role of chromium (V), glutathione thiyl redical and hydroxil radical intermediates in chromium (VI)-induced DNA damage/ZToxicol. Environ. Chem.- 1989.- V.22.- P. 135- 148.

111. Aiyar J., Berkovits H.J., Floyd R.A., Wetterhahn K.E. Reception of chromium (VI) with hydrogen peroxide in the presence of glutathione: reactive intermediates and resulting DNA damage//Chem.Res.Toxicol.-1990.-V.3.-P.595- 603.

112. Altenkirch H:, Stoltenburg G., Wagner H.M., Herrman J., Watter G. Effects of lipoic acid in hexacarbon- induced neuropathy//Neurotoxicol. Teratol.-1990.-V.12,-P. 619-622.

113. Anderson R.A., Bryden N.A, Polansky M.M. Serum chromium of human subjects: Effects of chromium supplementation and glucose//Amer. J. Clin. Nutr.-1985.-V.41.-P. 571-577.

114. Anderson O., Nielsen J.B.Oral cadmium chloride intoxication in mice: effects of penicillinamine, dimercaptosuccinic acid and related compounds//Pharmacol. Toxicol.- 1988.- V.63.- P. 386- 389

115. Anderson R.A.Chromium, glucose tolerance, diabetes .and lipid metabolism// J. of Advancement in Medicine.- 1995.- V.8.- P.36.

116. Anderson R.A. Nutritional factors influencing the glucose/insulin system:chromium//J. Am. Coil. Nutr.- 1997.- V.16.N5.- P.404-410.

117. Arena V.C., Costantino J.P., Sussman N.B., Redmond C.K. Issues and findings in the evaluation of occupational risk among women high nickel alloys workers//Am. J. Ind. Med.- 1999,- V.36,N1.- P. 14-21.

118. Barceloux D.G.Chromium // J. Toxicol. Clin.Toxicol.- 1999,- V.37.N2.-P. 173-194.

119. Basinger M.A., Jones M.M., Holscher M.A., Vaugh W.K. Antagonists for acute oral cadmium chloride intoxication//J. Toxicol. Environ. Health.- 1988.- V.23.-P. 77- 89.

120. Basketter D., Horev L., Slodovnik D. et al. Investigation of the threshold for allergic reactivity to chromium // Contact Dermatitis.- 2001.- V.44,N2.- P.70-74.

121. Beri R., Chandra R.Hepatic membranolytic stability alteration by metalloporphins in rats//J. Inorg. Biochem.- 1991,- V.43,N4.- P. 750- 770.

122. Blasiak J., Kowalik J. A comparison of the in vitro genotoxicity of tri- and hexavalent chromium// Mutat. Res.- 2000.-V. 469, N1.- P.135-145.

123. Boscolo P., Di Gioacchino M., Sabbioni E. et al. Lymphocyte subpopulations, cytokines and trace elements in asymptomatic atopic women exposed to an urban environment // Life Sci.- 2000.- V.67,N10.- P.l 119-1126.

124. Borel J.S., Anderson R.A., Chromium: In: Frieden E., Ed. Biochemistry of the essential Ultratrace Elements. N.Y. Plenum Press.- 1984.- P. 175- 199.

125. Borges K.M., Boswell J.S., Liebross R.H., Wetterhahn K.E. Activation of chromium (VI) by thiols results in chromium (V) formation, chromium binding to DNA and altered DNA conformation//Carcinogenesis.- 1991.- V.12.- P. 551- 561.

126. Bremner I., Mehara R.K., Morrison J.N., Wood A.M. Effects of dietary copper supplementation of rats on the occurence of metallothionein-1 in liver and its secretion into blood, bile and urine// Biochem J. 1986.- V.235.- P. 735- 739.

127. Bunner S.P., McGinnis R.Chromium- infuced hypoglycemia// Psychosomatics. 1998.- Vol.39, No 3.- P. 298- 299.

128. Burger J., Lord C.G., Yurkow E.J. et al. Metals and metallothionein in the liver of raccoons: utility for environmental assessment and monitoring // J. Toxicol. Environ. Health.- 2000.- V.60.N4.- P.243-261.

129. Busse E., Zimmer G., Schopohl В., Komhuber B. Influence of alpha-lipoic acid on intracellular glutathone in vitro and in vivo//Arzneimittel-Rorsch.-1992.-V. 42.-P. 829-831.

130. Campbell D.M. Trace element needs in human pregnancy. Proc Nutr Soc.-1988,- V.47, N1,- P. 45-53.

131. Chan W.Y., Rennert O.M. Genetic trace metal disturbances//J. Amer: Cell.Nutr.- 1985.- V.4.- P. 39- 48.

132. Cherian M.G., Nordberg M. Cellular adaptation in metal toxicology and metallothionein/zToxicol.- 1983.- V. 28.- P. 1-15.

133. Chuang S.M., Liou G.Y., Yang J.L. Activation of JNK, p38 and ERK mitogen-activated protein kinases by chromium(VI) is mediated through oxidative stress but does not affect cytotoxicity // Carcinogenesis.- 2000.- V.21.N8.- P.1491-1500.

134. Connett P.H., Wetterhahn K.E., Metabolism of the carcinogen chromate by cellular constituents//Struct. Bonding (Berlin).- 1983.- V.54.- P. 93- 124.

135. Connett P.H., Wetterhahn K.In vitro reaction of the carcinogen chromate with cellular thiols and carboxylic acids//J. Amer. Chem. Soc.- 1985.- V.107.- P. 4282-4288.

136. Cousins R.J. Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zink: Special reference to metallothionein and ceruloplasmin// Physiol. Rev.- 1985.1. V.65,N2.- P. 238- 309.

137. Cousins R.J., Dunn M.A., Leinart A.S., Yedinak K.C., DiSilvestro R.A. Coordinate regulation of zinc metabolism and metallothionein gene expression in rats// Amer. J. Physiol.- 1986.- V.251.- P. 688- 694.

138. Cunningham- Rundles S. Nutritional factors in immune response. In: Malnutrition: Detereminants and Consequences. New York: Liss, 1984,- P. 233- 244.

139. Cunningham J.J.Micronutrients as nutriceutical interventions in diabetes mellitus// J. Am. Coil. Nutr.- 1998.- V.17.N1.-P.7-10.

140. Danielson K.G., Ohi S., Huang P.C. Immunochemical detection of metallothionein in specific epithelial cells of rat organs// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1982.-V.79.-P. 2301-2304.

141. Davis-Whitenack M.L., Adeleye В., Stoecker B.J. Interleukin-1 alpha-induced changes in chromium-51 absorption, tissue retention, and urinary excretion in rats // Biol. Trace Elem. Res.- 1999.- V.68,N2.- P.175-180.

142. De Flora S., Bagnasco M., Serra D., Zanacchi P. Genotoxicity of chromium compounds: a review//Mutat Res.- 1990.- V.238.- P. 99- 172.

143. De Flora S.Threshold mechanisms and site specificity in chromrum(VI) carcinogenesis//Carcinogenesis.- 2000.- V.21,N4.-P.:533-541.

144. Devasagayam T.P., Di Masico P., Kaiser S., Sies H. Singlet oxygen induced single- strand breaks in plasmid pBR322 DNA:theenchancing effect of thiols. Biochim. Biophys. Acta.- 1991.-V. 1088.- P. 409-412.

145. Devasagayam T.P., Subramanian M., Pradhan D.S., Sies Y.Prevention of singlet oxygen- induced DNA damage by lipoate// Chem. Biol. Interact.- 1993.-V. 86.-P. 79-92.

146. Domingo J.L. Metal- induced developmental toxicity in mammals: a review. J Toxicol Environ Health.- 1994.- V.42,N2.- P. 123-141.

147. Dunn M.A., Ballock T.L., Cousins R.J. Metallotionein (Minireview)//Proc. of Soc. for Exp. Biol. And Medic.- 1987.- V.185.- P. 107- 119.

148. Durnham D.M., Palmiter R.D. Transcriptional regulation of the mouse metallothionein-1 gene by heavy metals//J. Biol. Chem.- 1981.- V.256,N11.- P. 57125716.

149. Estlander Т., Jolanki R., Kanerva L.Occupational allergic contact dermatitis from trivalent chromium in leather tanning // Contact Dermatitis.- 2000.-V.43,N2.- P. 114.

150. Fernandes M.A., Geraldes C.F., Oliveira C.R., Alpoim M.C. Effects of NADH on chromate-induced human erythrocytes hemoglobin oxidation and peroxidation // Ecotoxicol. Environ. Saf.- 2000,- V.47,N1.- P.39-42.

151. Figa-Talamanca I., Petrelli G. Reduction in male births among workers exposed to metal fumes // Int. J. Epidemiol.- 2000.- V.29,N2.- P.381.

152. Finley B.L., Proctor D.M., Harris M., Fowler J.Patch testing for chromium sensitivity // Am. J. Contact Dermat.- 2000.- V. 11,N2.- P.: 121-125.

153. Freeman N.C., Lioy P.J., Stern AH. Reduction in residential chromium following site remediation // J. Air Waste Manag. Assoc.- 2000.- V.50,N6.- P.948-953.

154. Fox G.N., Sabovic Z.Chromium picolinate supplementation for diabetes mellitus// J. Fam. Pract.- 1998,- V. 46,N1.- P.83-86.

155. Friedheim E., Corvi C.Meso- dimercaptosuccinic acid, a chelating agent for the treatment of mercury poisoning//! Pharm. Pharmacol.- 1975,- V. 27,- P. 624626.

156. Friedman R.L., Manly S.P., McMahon M., Kerr I.M., Stark G.R. Transcriptional and post- transcriptional regulation of interferon- induced gene expression in human cells//Cell.- 1984.- V.38.- P. 745- 755.

157. Fu Y.L.Trace elements in the serum and cancerous tissue in patients with trophoblastic carcinoma// Chung Hua I Hsueh Tsa Chih.- 1989.- V,69,N9.- P.493-495.

158. Gabard B.Tretament of methylmercury poisoning in the rat with sodium 2,3- dimercaptopropane-1-sulfonate: influence of dose and mode of administration//Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1976.- V.38.- P. 415- 424.

159. Garvey J.S., Chang C.C. Detection of circulating metallothionein in rats injected with zinc or cadmium// Science.- 1981.- N211.- P. 805- 807.

160. Gentile J.M., Hyde K., Schubort J. Chromium gentothoxicity is infleunced by complexation and rate effects//Toxicol. Lett.- 1981.- V. 7.- P. 439.

161. Gibb H.J., Lees P.S., Pinsky P.F., Rooney B.C. Clinical findings of irritation among chromium chemical production workers. // Am. J. Ind. Med.- 2000.-V.38,N2.- P. 127-131.

162. Golub, MS; Takeuchi, PT; Gershwin, ME; Yoshida, SH Influence of dietary aluminum on cytokine production by mitogen-stimulated spleen cells from Swiss Webster mice// Immunopharmacol Immunotoxicol.-1993.-V.15,N5.-P.605-619.

163. Guffey S.E., Simcox N., Booth D.W. et al. Hard metal exposures. Part 1: Observed performance of three local exhaust ventilation systems // Appl. Occup. Environ. Hyg.- 2000.- V.15,N4.- P.331-341.

164. Gunn S.A., Gould T.C., Anderson W.A.D. Protective effects of estrogen against vascular damage to the testis caused by cadmium//Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1965.-V.119.-P. 901-905.

165. Gunn S.A., Gould T.C.Cadmium and other mineral elements. In: The Testis: Influencing Factors, V. 3 (Johnson A.D., Gomes W.R., VanDemark N.L., eds.), New York: Academic Press.- 1970. -P. 371- 481.

166. Hamer D.H. Metallothionein//Ann. Rev. Biochem.-1986.-V.55.-P.913-951.

167. Hager L.G., Palmiter R.D. Transcriptional regulation of mouse liver metallothionein-l gene by glucocorticoids//Nature.- 1981.- V.291.- P. 340- 342.

168. Harzdorf C., Lewalter J.Analytical methodology for biological, monitoring of chromium// Regul. Toxicol. Pharmacol.- 1997.- V.26,N2.- P.S86-93.

169. Headlam H.A., Lay P.A. EPR spectroscopic studies of the reduction of chromium(VI) by methanol in the presence of peptides. Formation of long-lived chromium(V) peptide complexes // Inorg. Chem.- 2001.- V.40,N1.- P.78-86.

170. Hjollund N.H., Bonde J.P., Jensen Т.К., et al. Male-mediated spontaneous abortion among spouses of stainless steel welders// Scand. J. Work Environ. Health. -2000.- V.26,N3.- P.187-192.

171. Huang Y.L., Chen C.Y., Sheu J.Y. et al. Lipid peroxidation in workers exposed to hexavalent chromium // J. Toxicol. Environ. Health.-1999.- V.56,N4.-P.235-247.

172. Jovanovic-Peterson I., Peterson C.M. Vitamin and mineral deficiencies which may predispose to glucose intolerance of pregnancy// J. Am. Coil. Nutr.-1996.-V.15, N1.- P.14-20. .

173. Kagi J., Norberg M.(Eds.).Metallothionein.-Basel:Birhouser Verlag, 1979.

174. Kanerva L., Jolanki R., Estlander T. et al. Incidence rates of occupational allergic contact dermatitis caused by metals // Am. J. Contact Dermat.- 2000.-V.11,N3.- P.155-160.

175. Kirchgessner M., Schwartz F., Schnegg A. Interactions of essential metals in human physiology//Current topics in nutrition a disease.- New York, 1982.- P. 477512.

176. Klein C.B., Frenkel К., Costa M. The role of oxidative processes in metal carcinogenesis//Chem. Res. Toxicol.- 1991.- V.4.- P. 592- 604.

177. Klein C.B., Su L., Snow E.T. Chromium mutagenesis in transgenic gpt+ Chinese hamster cell lines//Environ. Mol. Mutagen.- 1992.- V.19.- P. 29.

178. Kortenkamp A, Ozolins Z., Beyersmann D., O'Brien P. Generation of PM2 DNA breaks in the course of the reduction of chromium (VI) by glutathione//Mutat. Res.- 1989.- V. 216.- P. 19-26.

179. Kortenkamp A., Oetken G., Beyersmann D. The DNA cleavage induced by a chromium (V) complex and by chromate and glutathione is mediated by activated oxygen species//Mutat. Res.- 1990.- V.232.- P. 155- 161.

180. Kortenkamp A., O'Brien P. The generation of DNA single- strand breaks during the reduction of chromate by ascorbic acid and/or glutathione in vitro// Environmental Health Perspectives. 1994.- V.102, supl.3.- P. 237-241.

181. Laborda R., Diaz- Mayans G., Nunez A. Nephrotoxic and hepatotoxic effects of chromium compounds in rat//Bul, Environm. Contum. Toxicol.- 1986.-V.36.-P. 332-336.

182. Lamand M., Favier A., Pineau ADetermination of trace elements in the hair: significance and limitations// Ann Biol Clin.- 1990.- M.48, №7.- 3. 433- 442

183. Lao T.T., Tarn K.F., Chan L.Y. Third trimester iron status and pregnancy outcome in non-anaemic women; pregnancy unfavourably affected by maternal iron excess// Hum. Reprod.- 2000.- V. 15,N8.- P. 1843-1848.

184. Lefebrve Y., Pezerat H. Production of active oxygen species during the chromate (VI)- ascorbate reaction: implications in carcinogenesis//Chem. Res. Toxicol.- 1992.- V.5.- P. 461- 463.

185. Lewis M., Worobey J., Ramsay D.S., McCormack M.K. Prenatal exposure to heavy metals: effect on childhood cognitive skills and health status// Pediatrics.-1992.-V.89,N6.-P. 1010- 1015

186. Lim Т.Н., Sargent Т., Kusubov N. Kinetics of trace element chromium (III) in the human body/Miner. J. Physiol.- 1983.- V. 244,- P. 445- 454.

187. Linday L.ATrivalent chromium and the diabetes prevention program// Med. Hypotheses.- 1997.- V. 49,N1.- P.47-49.

188. Love A.H.G. Chromium- Biological and analytical considerations. In: Burrows D., Ed. Chromium: Metabolism and Toxicity. Boca Raton, FL, CRC Press.-1983.-P. 1-12.

189. Manchini G., Carbonare A.O., Haremans J.H. Immunological quantitati of antigens by single radial diffusion//Immunochemistry.- 1965.- V.2,N3.- P.235- 240.

190. McAuley A, Olatunji M.A Metal- ion oxidation in solution. Part XIX. Redox pathways in the oxydation of penicillinamine and glutathione by chromium (VI)//Can.J.Chem.- 1977.- V.55.- P. 335- 340.

191. Mertz W., Roginski E.E. Chromium metabolism: The glucose tolerance factor. In: Mertz W., Cornatzer W.E., Eds. Newer Trace Elements in Nutrition. N.Y.-Dekker.- 1971.-P. 123- 153.

192. Mertz W. Clinical and public health significance of chromium// Current topics in nutritional disease.- New York, 1982.- P. 315-323.

193. Mertz W.Risk assessment of essential trace elements: new approaches to setting recommended dietary allowances and safety limits// Nutr. Rev.- 1995.-V.53,N7.-P. 179-185.

194. Mertz W. Confirmation: chromium levels in serum, hair, and sweat decline with age// Nutr. Rev.- 1997.- V. 55,N10.- P.373-375.

195. Nagamine Т., Takagi H. The possible role of zinc and metallothionein in the liver on the therapeutic effect of IFN-alpha to hepatitis С patients//Biol Trace Elem Res.- 1997.- V. 58, N1-2.- P. 65-76.

196. Nakagawa I., Suzuki M.Involvement of oxidative stress in paraquat-induced metallothionein synthesis under glutathione depletion// Free Radic Biol Med.- 1998.-M.24, №9.-P. 1390-1395.

197. Ning J., Grant M.H. The role of reduced glutathione and glutathione reductase in the cytotoxicity of chromium (VI) in osteoblasts // Toxicol. In Vitro.-2000.-V.14, N4.- P.329-335.

198. O'Brien P., Ozolins Z. Mechanisms in the reduction of chromium (VI) with glutathione//Inorg.Chim. Acta.- 1989.- V.161.- P. 261- 266.

199. O'Brien P., WangG., Wyatt P.B. Studies of the kinetics of the reduction of chromate by glutathione and related thiols//Polyhedron.- 1992.- V. 11.- P. 3211- 3216.

200. O'Brien P., Wang G. Is a one electron path significant in the reduction of chromate by glutathione under physiological conditions?//J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1992.- P. 690- 692.

201. O'Brien P., Kortenkamp A. Chemical models important in understanding the ways in which chromium can damage DNA//Environmental Health Perspectives.-1994.- V.102, Suppl.3, P.3-10.

202. Okada S., Suzuki M., Ohba H. Enhancement of ribonucleic acid synthesis by chromium (III) in mouse liver// Amer. J. Path.- 1982.- V.19.- P. 95- 103.

203. Packer L. New horizons in vitamin E research the vitamin E cycle, biochemistry and clinical application. In: Lipid- soluble antioxidants: Biochemistry and Clinical Applications (Ong A.S.H., Packer L., eds.) Birkhauser Verlag, Boston).-1992.-P. 1-16.

204. Packer L., Witt E.H., Trischler H.J., Wessel K., Ulrich H. Antioxidant properties and Clinical implications of alpha- lipoicacid. In: In: Biothiols in health and disease ., L.Packer, E.Cadenas, Eds., Marcel Dekker, USA, 1995.-P.79- 516.

205. Parizek J., Vacular changes at sites of oestrogen biosynthesis produced by parenteral injection of cadmium salts: the destruction of placenta by cadmium salts//J. Reprod. Fertil.- 1964.- V.7.- P. 263- 265.

206. Parizek J. The peculiar toxicity of cadmium during pregnancy- an experimental toxaemia of pregnancy induced by cadmium salts//J. Reprod. Fertil. -1965.-V.9.-P. 111-112.

207. Patierno S.R., Costa M., Lewis V.M., Peavy D.L. Inhibition of LPS toxicity for macrophages by metallothionein- induced agents//J. immunol.- 1983.- V. 130.-P. 1924- 1929.

208. Pellerin C., Booker S.M. Reflections on hexavalent chromium: health hazards of an industrial heavyweight// Environ. Health Perspect.- 2000.- V.108,N9.-P.402-407.

209. Porter D.J., Raymond L.W., Anastasio G.D. Chromium: friend or foe? // Arch. Fam. Med. 1999.- V.8, N5.- P.386-390.

210. Pritchard K.A., Ackerman A., Kalyanaraman B. Chromium (VI) increases endothelial cell expression of ICAM-1 and decreases nitric oxide activity// J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol.- 2000.- P.19,N3.-P.251-260.

211. Proctor D.M., Panko J.M., Finley B.L., et al. Need for improved science in standard setting for hexavalent chromium // Regul. Toxicol. Pharmacol.- 1999.- V.29, N2.-P.99-101.

212. Raghava Rao J., .Gayatri R., Rajaram R. et al. Chromium(III) hydrolytic oligomers: their relevance 'to protein binding // Biochim. Biophys. Acta.- 1999.- V. 1472,N3.- P.595-602.

213. Randall J.A., Gibson R.S. Serum and urine chromium as indices ofchromium status in tannery wirkers//Proceed. of Soc. of Exp. Biol, and Med.- 1987.-C.185.-P. 16- 23.

214. Rowbothain A.L., Levy L.S., Shuker L.K. Chromium in the environment: an evaluation of exposure of the UK general population and possible adverse health effects //J. Toxicol. Environ. Health.- 2000.-V.3,N3.- P.145-178.

215. Rudolf E., Peychi J., Cervinka M. The dynamics of the hexavalent chromium induced apoptotic patterns in vitro//Acta Medica.-2000.-V.43,N3.-P.83-89.

216. Rudzki E., Zakrezewaki Z., Prokopezyk G., Kozlowaka A. Contact Sensitivity to Trivalent Chromium Compaunds // Dermatosen. 1988. - V.26. - N.3. -P.83-85.

217. Rycoft R.J.G., Calcan C.D. Relapse of Chromate Dermatitis from Sheet Metal// Contact Dermatitia. 1987. -V.3. - N.4. - P.177-180.

218. Samarawickrama G.P., Webb M.The acute toxicity and transgeniciry of cadmium in pregnant rats//J. Appl. Toxicol.- 1981.- V. 1.- P. 264- 269.

219. Schrauzer G.N. The discovery of the essential trace elements: An outline of the history of biological trace element research//Biochemistry of the essential ultratrace elements/Ed. E.Frieden.- New York.- London: Plenum Press,1984.-P. 17-32.

220. Serbinova E., Reznick S.K., Packer L. Thioctic acid against ischemiareperfusion injury in the isolated perfused Lagendorff heart// Free Rad. Res. Commun. -1992.-V. 17.-P. 49-58.

221. Shamberger R. Trace metals in health and disease// Nutritional elements and clinical biochemistry.- New York: Plenum Press.- 1980.- P.241- 275.

222. Sheer В., Zimmer G. Dihydrolipoic acidprevents hipoxic/reoxygenation and peroxidative damage in rat heart mitochondria // Arch. Biochem. Biophys.-1993.-V. 302.-P. 285- 390.

223. Shimada H., Shiao Y. H.Cadmium suppresses apoptosis induced by chromium// J. Toxicol. Environ. Health.- 1992.- V.54, N2,- P.159-168.

224. Shiraishi N., Baiter R.A., Uno H„ Waalkes M.P. Effect of progesterone pretreatment on cadmium toxicity in male Fisher (F344/NCr) and Wistar (WF/NCr) rats//Environmental Health Perspectives.- 1994.-V.102, Suppl.3.- P. 277- 280.

225. Shrivastava H.Y., Nair B.U. Protein degradation by peroxide catalyzed by chromium (III): role of coordinated ligand // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2000.- V.270,N3.- P.749-754.

226. Simonik I., Pavelka J., Kudlac E. Levels of toxic elements-Cd, Pb, Hg, Cr, Cu, Zn~in the blood and placenta of cows during parturition and in newborn calves//: Vet Med.- 1990.- V. 35,N8.- P. 457- 466.

227. Simonik I., Pavelka J., Kudlac E. Chemical contamination of the cervical mucus in cows in relation to pregnancy and age factors//: Vet Med.- 1991.- V. 36, N4.- P. 193- 202.

228. Simcox N.J., Stebbins A., Guffey S. et al. Hard metal exposures. Part 2: Prospective exposure assessment // Appl. Occup. Environ. Hyg.- 2000,- V.15.N4.-P.342-353.

229. Snow E.T.Effects of chromium on DNA replication in vitro/environmental Health Perspectives.- 1994.- V.102, Suppl.3.- P. 41- 44.

230. Solis-Heredia M.J., Quintanilla-Vega В., Sierra-Santoyo A. et al. Chromium increases pancreatic metallothionein in the rat // Toxicology.- 2000.-V.142,N2.- P.lll-117.

231. Standeven A., Wetterhahn K.AAscorbate is the principal reductant of chromium (VI) in rat liver and kidney ultrafiltrates//Carcinogenesis.- 1991.- V.12.- P. 1733- 1737.

232. Stary F.E., Jindal S.J., Murray R.W. Oxidation of alpha- lipoic acid//

233. J.Org. Chem.-1975.-V. 40.-P. 58-62.

234. Steams D.M., Courtney K.D., Giangrande P.H., Phieffer L.S., Wetterhahn K.E. Chromium (VI) reduction by ascorbate: role of reactive intermediates in DNA damage in vitro//Environmental Health Perspectives.- 1994.- V.102,Suppl.3.-P.21-25.

235. Steams D.M. Is chromium a trace essential metal? // Biofactors.- 2000.-V.11,N3.- P. 149-162.

236. Stohs S.J., Bagchi D., Hassoun E., Bagchi M. Oxidative mechanisms in the toxicity of chromium and cadmium ions. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol.-2000.- P.19,N3.- P.201-213.

237. Sugden K.D., Steams D.M. The role of chromium(V) in the mechanism of chromate-induced oxidative DNA damage and cancer// J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol.- 2000.- V.19,N3.- P.215-230.

238. Sugiura Y., Hojo Y., Tanaka H. Studies on the sulfurconteining chelating agents. Interaction of penicilliamine and its related compounds with chromium ion and hemoglobin- bound chromium//Chem. Pharm. Bull.- 1972.- V.20.- P. 1362- 1367.

239. Susa N., Ueno S., Furukawa Y., Sunaga S., Taruta Y., Sato K. Effect of combined administration of DL- penicillamine and potassium dichromate on lethality, distribution and excretion of chromium in mice//Kitasato Arch. Exp. Med.- 1988.-V.61.-P.51-57.

240. Susa N., Ueno S., Furukawa Y. Protective effects of thiol compounds on chromate- induced toxicity in vitro and in vivo//Environmental Health Perspectives. 1994.- V.102, supl.3.- P. 247-250.

241. Sutherland J.E., Zhitkovich A., Kluz Т., Costa M. Rats retain chromium in tissues following chronic ingestion of drinking water containing hexavalent chromium // Biol. Trace Elem. Res.- 2000.- V.74,N1.- P. 41-53.

242. Suzuki Y., Fukuda K.Reduction of hexavalent chromium by ascorbic acid and glutathione with special reference to the rat lung//Arch. Toxicol.- 1990.- V.64.- P. 169- 176.

243. Suzuki Y. Synergism of ascorbic acid and glutathione in the reduction of hexavalent chromium in vitro//Ind. US Health.- 1990.- V.28.- P. 9- 19.

244. Thomas J.A., Chai Y.C., Jung C.H. Protein S-thiolation and dethiolation//Meth. Enzymoil.-1994.-V. 233.- P.385-395.

245. Tielemans E., Heederik D., Burdorf A., et al. Assessment of occupational exposures in a general population.comparison of different methods // Occup. Environ. Med.- 1999.- V.56, N3.-P.145-151.

246. Tsapakos M., Hampton Т., Wetterhahn K. Chromium (VI)- induced DNA lesions and chromium distribution in rat kidney, liver and lung//Cancer Res.- 1983.-V.43.- P. 5662- 5667.

247. Venier P., Montaldi A., Majone F. Et al. Cytotoxic, mutagenic and clastogenic effects of industrial chromium compounds//Carcinogenesis.- 1982.- V.3.-P. 1331- 1338.

248. Vincent J.B.The biochemistry of chromium // J. Nutr.- 2000.- V.130,N4.-P.715-718.

249. Vincent J.B.Elucidating a biological role for chromium at a molecular level // Ace Chem. Res.- 2000.- V.33,N7.- P.503-510.

250. Volfson M.P., Gurevitch L.A., Zagretdinova G.G. e. A. Hygiene questions concerning service of vessels in the port//Bull. Inst. Morsk. Med.- Gdansk.- 1974.- P. 303-305.

251. Wada O., Yanagisawa H. Chromium (Cr). // Nippon Rinsho.- 1999.-V.57, Suppl N3.- P.294-298.

252. Watanabe K., Sugai Т., Yamamoto S., et al. Epidemiology of contact allergy to nickel, cobalt and chromium ion // Skin Res. 1997. - V.29. - N Suppl. 3. -P.165-173.

253. Webb M., Cain K. Functions of metallothionein//Biochem. Pharmacol.-1982,- V.31.-P. 137- 142.

254. Witmer C., Faria E., Park H., Sadrieh N., Yurkow E., O'Connell S., Sirak7 S>

255. A., Schleyer H. In vivo effects of chromium//Environmental Health Perspectives-1994.-V.102, Suppl., 3.-P. 169-176

256. Wolkowoski-Tyl R., Peterson S.F. The interaction of cadmium — induced tissue and embiyo toxicity//Teratology.- 1979.- V. 20.- P. 341- 352.

257. Worobey J., Ramsay D.S., McCormack M.K. Prenatal exposure to Ьеалу metals: effect on childhood cognitive skills and health status// Pediatrics.- 1992-V.89,N6.-P. 1010- 1015.

258. Wu F.Y., Tsai F.J., Kuo H.W., et al. Cytogenetic study of workers exposed to chromium compounds // Mutat. Res.- 2000.- V.464,N2.- P.289- 296.

259. Yang C.L., Kravets G. Removal of chromium from abrasive blast media by leaching and electrochemical precipitation. // J. Air. Waste Manag. Assoc.- 2000,-V.50,N4.- P.536-542.

260. Zhitkovich A., Shrager S., Messer J. Reductive metabolism of Cr(VI) by cysteine leads to the formation of binary and ternary Cr-DNA adducts in the absence of oxidative DNA damage// Chem. Res. Toxicol.- 2000.- V.13,N11.- P.l 114-1124.