Патогенез и экспериментальная терапия модели первичного амилоидоза кардиопатического типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Гиоева, Зарина Владиславовна

• Гиоева, Зарина Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гиоева, Зарина Владиславовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .Амилоидоз, как фундаментальная проблема.

История вопроса.

1.2.Патофизиологическая и патоморфологическая характеристика кардиопатического амилоидоза.

1.3.Моделирование амилоидоза в эксперименте. Итоги экспериментального изучения.

1.4.Лечение кардиопатического амилоидоза, основные принципы медикаментозной терапии.

1.5.Фармакологическая характеристика 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 .Метод моделирования амилоидоза.

2.2.Фармакологические препараты и материалы, использованные в эксперименте.

2.3.Методические приемы, варианты опытов, объем исследований.

2.4. Методики патофизиологического исследования.

2.5. Методики патогистологического исследования.

Глава 3. Функционально-морфологическая характеристика экспериментальной модели амилоидоза сердца у золотистых сирийских хомяков.

3.1. Функциональная характеристика экспериментальной модели амилоидоза сердца у хомяков.

3.2. Морфологическая характеристика экспериментальной модели амилоидоза сердца у золотистых сирийских хомяков.

Глава 4. Функционально-морфологическая характеристика экспериментальной терапии амилоидоза сердечно-сосудистой системы у золотистых сирийских хомяков.

4.1. Материалы патофизиологического исследования системной гемодинамики у хомяков, подвергнутых воздействию нативной бычьей плазмы и милдроната.

4.2. Результаты патоморфологического исследования органов хомяков, подвергнутых воздействию нативной бычьей плазмы и милдроната.

Глава 5. Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенез и экспериментальная терапия модели первичного амилоидоза кардиопатического типа»

Актуальность проблемы. В последнее время кардиопатический тип (первичного, старческого) амилоидоза вызывает значительный интерес у исследователей (В.В.Серов, 1994 - 1998; Козырев К.М., Сяткин С.П., Березов Т.Т., 2002; Козырев К.М., Тутаева З.Р., 2005).

Обладая химической инертностью и иммунологической толерантностью, амилоид безудержно накапливается в органах и тканях, становясь морфологическим субстратом многих заболеваний человека и животных (В.Я. Карамышева, Т.С. Гулевская, В.В. Погодина и соавт., 2003), что приводит к атрофии и склерозу органов и развитию их функциональной недостаточности.

Согласно современным представлениям, амилоидоз, являясь тяжелым патологическим процессом, развивается в результате мутационных изменений генетического аппарата клеток, которые синтезируют фибриллярные белки амилоида. По этой теории соматическая мутация вызывает «ошибки» в генетическом аппарате, приводящие к синтезу белков с измененными антигенными свойствами и становящимися «чужими» для иммунной системы организма. Возникающее при этом снижение иммунного контроля за генетически детерминированным белково-клеточным гомеостазом в свою очередь может приводить к мутагенному диспротеинозу.

Многообразие висцеральных проявлений и инвалидизация, отсутствие эффективных мер профилактики и лечения, далеко еще не решенные вопросы этиологии и патогенеза, обусловливают актуальность изучения амилоидоза в целом и его кардиопатического типа в частности.

По причине малой изученности и тяжести последствий амилоидного поражения сердца, важное значение приобретает создание и исследование модели экспериментального амилоидоза сердца.

Амилоид может откладываться в любой структуре сердца: в перикарде, клапанах, строме миокарда, эндокарде, папиллярных мышцах, мелких сосудах миокарда с развитием микроциркуляционной стенокардии. При этом на аутопсии он может не диагностироваться макроскопически, однако микроскопически может выявляться.

Бесспорное диагностическое подтверждение наличия амилоидоза сердца может быть получено только при эндомиокардиальной биопсии. При невозможности произвести эндомиокардиальную биопсию, наиболее доступными для биопсии объектами считаются кожа, десна, язык и слизистая оболочка толстой кишки.

Одним из основных методов изучения патогенеза амилоидоза является экспериментальное моделирование. Существует большое количество способов его воспроизведения, большинство из которых основывается на введении животным биологических или химических агентов раздельно и в различных их сочетаниях (D. Cui, Н. Kawano, М. Takahashi et al., 2002) с целью запуска иммуно-патобиохимичеких механизмов образования амилоидных фибрилл (М. Garcia-Garcia, G. Mourad, М. Durfort et al., 2003). Комбинированные методы моделирования амилоидоза чаще применяются при работе с трансгенными мышами (A. Solomon, D.T. Weiss, М. Schell et al., 1999).

Амилоидоз - заболевание тяжелое, но все же далеко не фатальное и безнадежное. Положительные результаты экспериментальных исследований (Заалишвили Т.В., 2004) подтверждают возможность приостановки дальнейшего накопления амилоида в тканях и органах и даже его рассасывания. Это позволяет ставить вопрос о возможности обратимости амилоидоза и поиске методов и средств, действующих относительно избирательно на определенные звенья его патогенеза и направленных на стимуляцию амилоидоклазии.

Исходя из описанных ранее (Логунова JI.B., Сутулов Ю.Л., Епхиев

А.А. и др., 1998; Логунова Л.В., Сутулов Ю.Л., Епхиев А.А. и др., 1999; Dambrova М., Liepinsh Е., Kalvinsh I., 2002) положительных многофакторных свойств милдроната, в частности его иммуномодулирующего и цитомембраностабилизирующего действия, целесообразным становится изучение эффектов использования препарата для коррекции нарушений при экспериментальном кардиопатическом типе генерализованного амилоидоза.

Цель работы - создание модели экспериментального кардиопатического типа амилоидоза, изучение ее функциональных и патогистоструктурных характеристик, анализ возможности коорригирующего влияния милдроната.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели в работе решались следующие задачи:

1. Создать модель экспериментального амилоидоза у сирийских хомяков, провести функциональное и морфологическое ее сопоставление с ранее созданной моделью амилоидоза у мышей.

2. Исследовать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы амилоидных животных, получавших милдронат.

3. Изучить характер структурных изменений сердечно-сосудистой системы экспериментальных животных с установленным амилоидозом, подвергнутых монотерапии милдронатом.

Научная новизна. Впервые разработан метод моделирования амилоидоза путем длительного (30 и 45 дней) подкожного введения золотистым сирийским хомякам нативной бычьей плазмы в дозе 0,025 мл/г массы тела, при котором развивается системный амилоидоз с преимущественным поражением сердца, печени, почек, селезенки.

Показаны особенности развития амилоидоза сердца, сопровождающегося снижением основных функциональных показателей сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что подкожное введение экспериментальным животным милдроната одновременно с нативной бычьей плазмой способствует меньшему, чем при изолированном введении амилоидогена снижению артериального давления, что обусловлено более высокими значениями удельного периферического сосудистого сопротивления, сердечного и ударного индексов по сравнению с амилоидными животными; отмечается меньшее снижение адренореактивности сердечно-сосудистой системы; выявляются выраженные структурно-функциональные нарушения в миокарде, по сравнению с животными, получавшими только амилоидоген.

По теме диссертационной работы, на основании результатов исследования получен патент на изобретение Федерального института промышленной собственности от 20 сентября 2007 г, под № 2306617.

Научно-практическая значимость работы. Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты, демонстрирующие эффекты длительного введения золотистым сирийским хомякам нативной бычьей плазмы, сопровождающиеся развитием амилоидоза сердца, относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о возможностях моделирования амилоидоза сердца, вносят определенный вклад в теорию патогенеза амилоидоза. Выявленные эффекты применения лекарственного препарата милдроната демонстрируют возможность его лечебного и профилактического применения с целью нормализующего влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

Результаты исследования могут быть использованы при преподавании патофизиологических и гистоструктурных основ стромально-сосудистых диспротеинозов, при разработке способов профилактики и лечения амилоидоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительное (30 и 45 дней) введение золотистым сирийским хомякам нативной бычьей плазмы в дозе 0,025 мл/г массы тела приводит к развитию системного амилоидоза с преимущественным поражением сердца, печени, почек, селезенки.

2. Формирование экспериментального амилоидоза сопровождается снижением артериального давления, что вызвано уменьшением сердечного выброса в результате поражения миокарда амилоидными массами, и снижением а- и f3- адренореактивности сердечнососудистой системы.

3. Применение милдроната одновременно с нативной бычьей плазмой способствует меньшему, чем при изолированном введении амилоидогена снижению сердечного выброса и артериального давления, также меньшему снижению адренореактивности сердечно-сосудистой системы, ослаблению структурных признаков амилоидного поражения миокарда.

Апробация диссертационной работы.

Материалы исследований доложены и обсуждалисть на конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ,2007); конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (Владикавказ,2007), объединенном заседании сотрудников кафедр нормальной и патологической физиологии, патологической анатомии, биохимии, научных сотрудников ЦНИЛ.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включая библиографию и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, заключения, выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 140 источников, из которых 50 отечественных и 90 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 70 рисунками и 10 таблицами, размещенными в приложении.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Гиоева, Зарина Владиславовна

2. Результаты исследования позволяют рекомендовать милдронат для апробации включения указанного фармакологического препарата в перечень лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики генерализованного амилоидоза и его кардиопатической формы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Созданную экспериментальную модель амилоидоза возможно рекомендовать для исследования этиологии, патогенеза, морфо-функциональных проявлений и разработки способов лечения генерализованного амилоидоза и его кардиопатической формы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гиоева, Зарина Владиславовна, 2008 год

1. Абрикосов А.И. О рассасывании амилоида при помощи гигантских клеток у человека // Сборник, посвященный 25-летию научной деятельности Н.Н. Аничкова, т. 1, М. JL, 1935, С. 14-17.

2. Баранов В.Н. Тонкая структура амилоида // Бюл. экспер. биол., 1973, №9, С. 119-121.

3. Баранов В.Н. Ультраструктура селезенки мыши в норме и при экспериментальном амилоидозе // Дис. канд. мед. наук. -М, 1973.

4. Белицкий Г.А., Кальвинын И.Я., Анисимов В.Н. и др. Отсутствие мутагенных и канцерогенных свойств у милдроната // Вопросы онкологии. — 1999. Вып.45(3). - С. 279-282.

5. Брин В.Б., Зонис Б.Я. Физиология системного кровообращения. Изд-во Ростовского университета, 1984.-88с.

6. Вермель А.Е. Амилоидоз: классификация, клиническая характеристика. Диагностика и лечение // Клин. Мед. № 7. — 1997. - С. 1217.

7. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина,1973.

8. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты амилоидоза. М.: Медицина, 1980. - 223 с.

9. Виноградова О.М., Борисов И.А. Семейный амилоидоз // Клин, мед., 1975, № 1, С. 31-35.

10. Голодинский В.А., Дорецкая Н.Ф., Дорецкий В.В. Случай системного амилоидоза с преимущественным поражением сердца //Коллектив авторов 1991., №35, с.23-24.

11. Грицман А.Ю. Некоторые вопросы экспериментальной терапии амилоидоза и резорбции амилоида // Автореф. диссс. канд. мед. наук. — М.,1974.

12. Заалишвили Т.В., Брин В.Б., Логунова Л.В., Епхиев А.А. Применение милдроната в комплексном лечении экспериментального амилоидоза // Материалы научно-практич. конф., поев. 100-летию со дня рождения проф. Н.С. Гурциева. — Владикавказ. — 2005. — С. 68-69.

13. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способы моделирования амилоидоза у экспериментальных животных // Успехи современного естествознания. Издательство Академии Естествознания, М. — 2005. №. 2 . -С. 78 - 79.

14. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Фармакологические свойства 3-(2,2,2-три- метилгидразиний) пропионата (милдроната) и области его применения // Успехи современного естествознания. Издательство Академии Естествознания, М 2004. - № 11. - С. 27.

15. Захарова Е.В., Хрыкина А.В., Проскурнева Е.П., Варшавский В.А. — «Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения»; Нефрология и диализ, 2002, 1:54-61

16. Капинус Л.Н. Иммуноморфологическое изучение ранних стадий амилоидогенеза // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1978. - Т. 85, №2. - С. 232-234.

17. Карамышева В.Я., Кулевская Т.С., Погодина В.В., и др. Патоморфология головного мозга при прионных болезнях.-М. :Медицина.-2003.-208с.

18. Козловская Л.В. Амилоидоз // Тер. арх. 1998. - № 6. - С. 62-70.

19. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Саркисова И.А. Амилоидоз у пожилых. //Клиническая медицина. М.: «Медицина», 2005. с. 12-20.

20. Козырев К.М., Салбиев К.Д., Березов Т.Т. Морфобиохимические аспекты старческого амилоидоза. Владикавказ: Проект-Пресс, 2006.-232с.

21. Козырев К.М., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Вестник РАМН 2002.-№7.-С.З-9.

22. Козырев К.М. Тутаева З.Р. Патогенез и клинико-морфологические особенности нейродегенеративных заболеваний у долгожителей различных климатических районов Северного Кавказа// Вестник новых медицинских технологий. -2005.-T.XII, №3-4.-С.120-124.

23. Корнеева Т.С. О химической природе и ультраструктуре амилоида // Арх. пат., 1970, № 6, С. 3-8.

24. Кузнецов В.Н. О лечебном применении цистеина при психозах в старческом возрасте. — В кн.: Юбил. конф. молодых уч. КИУВ. Киев, 1967, С. 40-42.

25. Логунова JI.B., Сутулов Ю.Л., Епхиев А.А., Батагова Ф.Э. Мембраностабилизирующее действие милдроната при стрессорных и токсических воздействиях // XVII Всероссийский съезд физиологов: Тез. докл. — Ростов на - Дону, 1998. - С. 331.

26. Логунова Л.В., Сутулов Ю.Л., Епхиев А.А., Тобоев Г.Г. К вопросу о применении милдроната в качестве иммуномодулятора.// Int. J. on Immunrehabilitation.-1999.-12.-C.9.-№16.

27. Лукина Г.В., Муравьев Ю.В., Прокаева Т.Б., Алекберова B.C. Лечение вторичного амилоидоза при ревматоидном артрите // Тер. Арх. — 1996.-№5.-С. 19-21.

28. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т. 2. -Харьков «Торсинг». 1998. -463 с.

29. Недошивнн А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Е. и др. Влияние милдроната на качество жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Тер. Арх. 1999. -№71(8). - С. 10-12.

30. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С., Трофимова Е.И. Трудноконтролируемая артериальная гипертония у больного амилоидозом почек при периодической болезни // Тер. Арх. 1998. - № 6. - С. 61-62.

31. Орлов В.А., Соколова В.И., Замотаев И.П. и др. Клинико-иммунологические аспекты использования милдроната у больных с бронхолегочными заболеваниями // Антибиот. химиотер. 1990. - Июль. -№35(7). - С. 47-50.

32. Рамеев В.В., Чегаева Т. В., Проскурнева Е. П. Успешное многолетнее применение колхицина при вторичном АА-амилоидозе // Терапевт, арх, 1999, N 1. С. 54-57.

33. Рукосуев B.C. К патогенезу амилоидоза (экспериментальное исследование) // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М, 1975.

34. Рукосуев B.C. Неспецифический фактор, стимулирующий амилоидогенез у мышей // Арх. пат. 1970, вып. 10, С. 42-25.

35. Рукосуев B.C. Об участии гамма-глобулина и специфических антител в формировании амилоида // Арх. пат. 1973, т. 35, № 11, С. 33-37.

36. Рукосуев B.C. Перенос фактора, стимулирующего амилоидогенез от людей к мышам // Бюл. экспер. биол. 1971, № 2, С. 27-29.

37. Серов В.В. Амилоидоз: новые факты, спорные и нерешенные вопросы // Арх. пат., 1989, т. 51, вып. 10, С. 3-10.

38. Серов В.В. Локальные формы амилоидоза как проявление возрастной патологии: новый взгляд на проблему // Арх. пат., 1994, вып. 5, С. 39-43.

39. Серов В.В., Зыкова Л.Д. Старческий амилоидоз // Тер. арх., 1987, №8, С.14-20.

40. Серов В.В., Шамов А.И. Амилоидоз.: -М.: Медицина, 1997.-291 с.

41. Строжаков Г.И., Гендлин Г.Е. Амилоидоз серца. Журнал Сердечная недостаточность Том1 №1 2000.С.28-36.

42. Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия. Учебник. Изд. 4-ое -М.: Медицина, 1995.

43. Татров А.С. влияние паратгормона на реактивность системной и почечной гемодинамики у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс. Автореф.дисс.канд. Краснодар, 1991.

44. Тихонова Г.Н., Чебышев А.П. Электронно-микроскопическая характеристика резорбции амилоида//Бюл. экспер. биол., 1975, №11, С. 108110.

45. Шамов И.А. Диагностика амилоидоза // Терапевт, арх. 1970, вып. 9, С. 21-24.

46. Шахламов В.А., Баранов В.Н., Рукосуев B.C., Капинус JI.H. Роль повышенной сосудистой проницаемости в образовании диморфного амилоида в миокарде мыши // Арх. пат., 1977, № 2, С. 58-64.

47. Шустов С.Б., Баранов B.JL, Барсуков А.В., Шкодин И.В., Орел С.В., Сагун Б.В. Амилоидоз сердца. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2004, Т.4., №17, с.21-26.

48. Шутенко Ж.В., Симхович Б.З., Мейрена Д.В. и др. Регуляция карнитин-зависимого метаболизма жирных кислот миокарде у крыс при использовании 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата // Вопр. мед. хим. — 1989. Март-апрель. - №35(2). - С. 59-64.

49. Akamatsu Y., Ikegami R., Watanabe К., Kikui M. Induction of leukemia and amyloidosis in senile C57BL mice by oral feeding of 3-methylcholanthrene in olive oil solution // Gann. -1968. — Vol. 59, N 6. — P. 489496.; ii9t ^

50. Altieri P., Sau G., Cao R., Barracca A., Menneas A., Micchittu В., Cabiddu G., Esposito P., Pani A. Immunosuppressive treatment in dialysis patients //Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17 Suppl. 8. P. 2-9.

51. Antonenko L.I., Frantsuzova S.B., Arshinnikova L.L. The effect of mildronate on erythrocyte membrane permeability in experimental lung pathology. Eksp Klin Farmakol. 1992 Nov-Dec; 55(6): 33-35.

52. Arab A. Nosological unity of senile dementia and Altzheimer's disease according to a statistical and anatomo-clinical study // Sist. nerv., 1960, N 12, P. 189-201.

53. Araki H., Muramoto H., Oda K., Koni I., Mabuchi H., Mizukami Y., Nonomura A. Severe gastrointestinal complications of dialysis-related amyloidosis in two patients on long-term hemodialysis // Am. J. Nephrol. 1996; 16(2). P. 149-153.

54. Argiles A., Mourad G., Axelrud-Cavadore C., Cavadore J.C., Mion C. Amyloid deposits in hemodialysis patients: immunochemical analysis // Nephrologie. 1987; 8(2). P. 51-54.

55. Argiles A., Mourad G., Axelrud-Cavadore C., Watrin A., Mion C., Cavadore J.C. High-molecular-mass proteins in haemodialysis-associated amyloidosis // Clin. Sci (bond). 1989. - Vol. 76(5). - P. 547-552.

56. Ausserwinkler M., Karlo O., Ebner F., Schmidt P. Craniocervical amyloid tumor with destructive spondyloarthropathy and myelocompression as a rare complication of long-term dialysis // Wien Klin. Wochenschr. 1990. - Vol. 102(5).-P. 152-155.

57. Bolle G., Guery В., Joly D., et al. Presentation and outcome of patients with systemic amyloidosis undergoing dialysis // Clin J Am Soc Nephrol. -2008. Vol. 3.-375-381.

58. Borczuk A., Mannion C., Dickson D., Alt E. Intestinal pseudoobstruction and ischemia secondary to both beta 2-microglobulin and serum A amyloid deposition // Mod Pathol. 1995. - Vol. 8(5). - P. 577-582.

59. Brancaccio D., Cozzolino M., Gallieni M. Dialysis amyloidosis: clinical aspects and therapeutic approach // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. Vol. 11 Suppl. 3. - P. 102-105.

60. Briggs G.W. // Ann. Intern. Med. 1961. - Vol. 55. - P. 943-957

61. Cagli V. La amiloidosi. Policlinico // Sez. prat. 1961. - Vol. 68. - N 49. -P.1801-1814.

62. Campistol J.M, Argiles A. Dialysis-related amyloidosis: visceral involvement and protein constituents // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. Vol. 11 Suppl. 3. -P.142-145.

63. Campistol J.M. Dialysis-related amyloidosis after renal transplantation // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 99-102.

64. Cetinkaya R., Odabas A.R., Selcuk Y., Erman Z., Kaya H. Bone marrow amyloidosis with erythropoietin-resistant anemia in a patient undergoing chronic hemodialysis treatment // South Med. J. 2003. Vol. 96(5). - P. 491-493.

65. Сое J.E., Ross M.J. Amyloidosis and female protein in the Syrian hamster. Concurrent regulation by sex hormones // J. Exp. Med. -1990.- Apr. 1. — Vol. 171, N4.-P. 1257-1267.

66. Cornwell G.G., Westermark P., Murdoch W., Pithanen P. // Amer. J. Path. 1982. - Vol. 108. - P. 135-139.

67. Cui D., Kawano H., Takahashi M. et al. Acceleration of murine AA amyloidosis by oral administration of amyloid fibrils extracted from different species // Pathol Int. 2002. - Vol. 52, N 1. - P. 40-45.

68. Dambrova M., Lierinsh E., Kalvinsh I. Milronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends Cardiovasc Med. 2002,- Vol. 12(6): 275-279.

69. Dammacco F. Amyloidosis: clinical picture, immunological and biomolecular features, treatment prospects // Ann. Ital. Med. Int. 1991. - Vol. 6(1 Pt 2). — P. 107-116.

70. Danesh F., Ho L.T. Dialysis-related amyloidosis: history and clinical manifestations // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 80-85.

71. Diaz Candamio M.J., Pombo F., Yebra M.T. Amyloidosis presenting as a perforated giant colonic diverticulum // Eur Radiol. 1999; 9(4). P. 715-718.

72. Elizabeth M. Brunt, Dina G. Tiniakos, Metabolic storage diseases: amyloidosis. Clin Liver Dis 8, 2004, P.915-930.

73. Fukuda K., Yamamoto H. Dialysis-related amyloidosis // Semin Musculoskelet Radiol. 2001 Jun; 5(2). P. 113-119.

74. Garcia-Garcia M., Argiles., Gouin-Charnet A., Durfort M., Garcia-Valero J., Mourad G. Impaired lysosomal processing of beta2-microglobulin by infiltrating macrophages in dialysis amyloidosis // Kidney Int. 1999 Mar; 55(3). -P. 899-906.

75. Gejo F. Complications in hemodialysis // Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2002.- Vol. 20; Suppl 91. P. 122-126.

76. Gejyo F., Narita I. Current clinical and pathogenetic understanding of beta2-m amyloidosis in long-term haemodialysis patients // Nephrology (Carlton). 2003.- Vol.8; Suppl. 2. P. 45-49.

77. Geluwe F., Dymarkowski S., Crevits I., et. al. Amyloidosis of the heart and respiratoiy system// Eur Radiol.- 2006.- Vol. 16. P. 2358-2365.

78. Gertz M. A., Lacy M. Q., Dispensieri A., Hayman S. R. Amyloidosis // Best Practice & Research Clinical Haematology.- 2005.- Vol.l8№4, P.709-727.

79. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, Pepys MB, Hawkins PN Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein // Lancet. 2001.- Vol. 358.-P. 24-29.

80. Goette A, Roecken C. Atrial amyloidosis and atrial fibrillation: a gender -dependent «arrhythmogenic substrate»?// European Heart Journal. -2004-Vol. 25.-P. 1185-1186.

81. Harel L., Mukamel M., Amir J., Straussberg R., Cohen A.H., Varsano I. Colchicine-induced myoneuropathy in childhood — Eur. J. Pediatr. 1998. — Oct .- Vol.157, N 10.-P.853-855.

82. Hassan W., Al-Sergani H., Mourad W., at. al. Amyloid Heart Disease new Frontiers and Insights in Pathophysiology,Diagnosis, and Management // Tex Heart Inst J.- 2005. Vol. 32. P.178-184.

83. Hayashi Y., Ishida H., Hoshiai M. MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction// Mol Cell Biochem.-2000 Vol. 209(1-2).- P. 39-46.

84. Himmelmann F., Schroder J.M. Colchicine myopathy in a case of familial Mediterranean fever: immunohistochemical and ultrastructural study of accumulated tubulin-immunoreactive material. // Acta Neuropathol. (Berl). -1992.- Vol. 83. № 4. - P. 440-444.

85. Hirao F., Fujisawa Т., Tsubura E. et al. Experimental amyloidosis induced by 20-methylcholanthrene in rabbits // Acta Pathol. Jpn. 1967. - Feb. —1. Vol.17, N 1. -P.23-35.

86. Hirshberg A., Kaplan I., Gorsky M. Beta-2-microglobulin-associated nodular amyloidosis of the tongue // Int. J. Oral Maxillofac Surg. 1998 Jun; 27(3). P. 226-228.

87. Ho F.C., Fu K.H. A new model of AA-amyloidosis induced by oral pristane in BALB/c mice // Br. J. Exp. Pathol. -1987. Jun. - Vol. 68, N 3. - P. 413-420.

88. Husby G, Marhaug G, Dowton B, Sletten K, Sipe ID Serum amyloid A (SAA): biochemistry, genetics and the pathogenesis of AA amyloidosis // Amyloid.- 1994,-Vol.1.-P. 119-137.

89. Ikeda Shu-ichi Cardiac Amyloidosis : Heterogenous Pathogenic Backgrounds // Internal Medicine. 2004.- Vol.43, № 12. P. 1107-1114.

90. Ikegaya N., Hishida A., Sawada K., Furuhashi M., Maruyama Y., Kumagai H., Kobayashi S., Yamamoto Т., Yamazaki K. Ultrasonographic evaluation of the carpal tunnel syndrome in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 1995 Oct; 44(4). P. 231-237.

91. Isobe T, Matsushita T, Minakata T, et al. Coexistence of AL and Ap2M amyloid in tissues of a patient with myeloma on hemodialysis //Amyloid. — 1996.-Vol. 3.-P. 41-43.

92. Falk R. H. Diagnosis and Management of the Cardiac Amyloidoses // Circulation.- 2005. Vol. 112.- P. 2047-2060.

93. Jiang A., Qi W., Zhang F. Dynamic change of beta 2-microglobulin in hemodialysis // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1996.- Vol. 35(6). - P. 397-399.

94. Jimenez R.E., Price D.A., Pinkus G.S., Owen W.F. Jr., Lazarus J.M., Kay J., Turner J.R. Development of gastrointestinal beta2-microglobulin amyloidosis correlates with time on dialysis // Am. J. Surg Pathol. 1998.- Vol. 22(6).-P. 729-735.

95. Joko Т., Tanaka H., Hirakata H., Henzan H., Hizawa K., Hirakata E., Higashi H., Yonemasu H., Fujishima M. Phlegmonous gastritis in a haemodialysispatient with secondary amyloidosis // Nephrol. Dial. Transplant. -1999.- Vol 14(1). -P. 196-198.

96. Kagan T.I., Simkovich B.Z. Kalvinysh et al. Study of the effect of an inhibitor of carnitine-dependent metabolism of mildronate on the oxidation of fatty acid in the liver mitochondria of intact rats // Vopr Med Khim. 1991.- Vol. 37(2). P. 44-46.

97. Kaplan B, Hrncic R, Murphy CL, Gallo G, Weiss DT, Solomon A. Microextraction and purification techniques applicable to chemical characterization of amyloid proteins in minute amounts of tissue // Methods Enzymol.- 1999.- Vol. 309.- P. 67-81.

98. Kawano M, Muramoto H, Yamada M, Minamoto M, Araki H, Koni I, Mabuchi H, Nonomura A. Fatal cardiac beta2-microglobulin amyloidosis in patients on long-term hemodialysis // Am. J. Kidney Dis. -1998.- Vol. 31(3).-P.4.

99. Kennedy J.S., Anderson J.D. The effect of treatment of the associated disease on the development of amyloidosis in the experimental animal // J. Pathol. 1983. - Vol. 141, N 1. -P. 11-15.

100. Ketteler M., Koch K.M., Floege J. Imaging techniques in the diagnosis of dialysis-related amyloidosis // Semin Dial. -2001.- Vol. 14(2). P. 9093.

101. Kholova I., Niessen H W M. Amyloid in the cardiovascular system: a review //J. Clin. Pathol. 2005.- Vol. 58.- P.125-133.

102. Kiromoto Т., Nobori K., Asaka et al. Beneficial effect of Met-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts // Arch Int Pharmacodyn Ther. -1996.- Vol. 331(2).- P. 163-178.

103. Komatsuzaki Y., Tanaka M., Sakuma Т., Kiyokawa M., Takebayashi H. Retinal vessel changes in a patient with primary systemic nonfamilial amyloidosis // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2003.- Vol. 34(4). - P. 321-323.

104. Kovacevic Z., Skataric V., Jovanovic D., Djuran P., Romanovic R., Veljancic D., Bogdanovic Z. Amyloid tumor in a patient on a regular hemodialysis program // Vojnosanit Pregl. -1999.- Vol. 56(2). P. 213-216.

105. Kovacsovics-Bankowski M., Zufferey P., So A.K., Gerster J.C. Secondary amyloidosis: a severe complication of ankylosing spondylitis. Two case-reports // Joint Bone Spine. 2000.- Vol. 67(2). - P. 129-133.

106. Letterer E. Zur Atiologie und formalen Pathogenese der Amyloidose // Nova Acta Leopoldina. 1966, Bd. 31, S. 11-22.

107. Liepnieks JJ, Benson MD. Codesposition of transthyretin and immunoglobulin lambda light chain in senile cardiac (ATTR) amyloidosis // Amyloid and Amyloidosis. London, New York: CRC Press; 2005.- P. 332-333.

108. Linke R.P. Immunochemische Klassifizierung generalisierter Amyloidosen // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1979.- Bd. 63.- S. 658.

109. Loffler H.J., Brass H., Thoenes W., Linke R.P. Familial Mediterranean fever with amyloidosis. Recent pathogenetic and therapeutic aspects. Dtsch Med. Wochenschr. - 1983.- Vol. 108(6). -P.210-215.

110. Magy-Bertrand N. Les amyloses a transthyretine // La Revue de medecine interne.- 2007,- Vol. -28.- P. 306-313.

111. Margulis M.S., Sorokin I.A., Tkachenko B.O., et al. Pharmacological protection of the liver in the donors body for its preservation and transplantation // Khirurgia (Mosk). 1987.- P. 49-53.

112. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis // N Engl J Med. 2003. - Vol. 349.- P. 583-596.

113. Mery J.P. The curative effect of colchicine in renal amyloidosis cannot currently be held to have been proven // Presse Med. -1984.- Vol. 13(39). -P.2393.

114. Nakagawa S. Pathogenesis of amyloidosos. Ultrastructural aspects of cell memrane in amyloidogenesis and amyloid fibril desrtuction // Amyloid A. Amyloidosis. Amsterdam. 1980. - P. 436-447.

115. Ohtsubo K., Ryu J.C., Nakamura K. et al. Chronic toxicity of nivalenol in female mice: a 2-year feeding study with Fusarium nivale Fn 2B-moulded rice // Food. Chem. Toxicol. -1989. Sep;27(9). -P.591-598.

116. Osserman E. F. et al. Tuther studies of therapy of Amyloidosis with Dimethylsulfofoxide (DMSO). Amsterdam. - 1980. - P. 563-569.

117. Palladini G., Perfetti V., Merlini G. Therapy and management of systemic AL (primaiy) amyloidosis // SWISS MED WKLY.- 2006.- Vol. 136.- P. 715-720.

118. Peracoli M.T., Mota N.G., Montenegro M.R. Experimental paracoccidioidomycosis in the Syrian hamster. Morphology and correlation of lesions with humoral and cell-mediated immunity // Mycopathologia. —1982. -Vol. 23; 79(1).-P. 7-17.

119. Pour P.M., Birt D.F. Effect of dietary protein on N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine-induced carcinogenesis and on spontaneous diseases in Syrian golden hamsters // J. Natl. Cancer Inst. -1986. Jan; 76(1). - P.67-72.

120. Roecken C, Schakespeare Pathology, diagnosis and pathogenesids of AA amyloidosis // Virchows Arch. -2002.- Vol. 440.- P. 111-122.

121. Roecken C, Schwotzer E, Linke RP, et al. The classification of amyloid deposits in clinicopathological practice // Histopathology. — 1996. —Vol. 29. P. 325-335.

122. Roecken С, Wilhelm S. Influense of tissue fixation on the microextraction and identification of amyloid proteins // J Lab Clin Med. -Vol.146.- P.244-250.

123. Sanchorawala V. Light-Chain (AL) Amyloidosis: Diagnosis and Treatment // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. -Vol. 1.- P. 1331-1341.

124. Schechter D., Fields M., Laufer A. The effect of beta aminoproprionitrile (BAPN) on experimental amyloidosis // Br J. Exp Pathol. -1975. Vol. 56, N 5. - P. 466-470.

125. Selvanayagam J. В., Hawkins P. N., Paul В., et. al. Evaluation and Management of the Cardiac Amyloidosis Journal of the American College of Cardiology. 2007. Vol. 50. - N. 22. P. 2101-2110.

126. Shah К. В., Inoue Y., Mehra M. R. Amyloidosis and the Heart Arch Intern Med. 2006. Vol. 166.-P. 1805-1813.

127. Simkovich B.Z., Shutenko Z.V., Meirena D.V., et al. 3-(2,2,2-Ttimethylhydrazinium)propionate (THP) a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprtotective properties // Biochem Pharmacol. — 1998.-Vol. 15; 37 (2). P. 195-202.

128. Solomon A, Weiss D, Schell M. et al. Transgenic Mouse Model of AA Amyloidosis // American Journal of Pathology. 1999. - Vol.154, № 4. - P. 45-49.

129. Suslina Z.A., Fedorova T.N., Maksimova M.I., Kim E.K. Antioxidant activity of mildronate and L-carnitine in the treatment of patients with cerebrovascular diseases // Eksp Klin Farmakol. — 2003.- Vol. 66(3). P. 32-35.

130. Virchow R. // Virchow's Arch. Abt. A. Path. Anat., 1857, Bd. II, S.

131. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid fibril protein nomenclature-2002 // Amyloid. 2002. - Vol. 9. - P. 197-200.