Патогенетическое обоснование клинико-морфологических вариантов эндометриоидных образований яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Булатова Лолита Сайдалиевна

• Булатова Лолита Сайдалиевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Булатова Лолита Сайдалиевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4

ГЛАВА I. ЭНДОМЕТРИОЗ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)......................12

1.1. Вопросы терминологии, морфологии и классификации эндометриоза яичников......................................................................................................................12

1.2. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эндометриоза яичников..........16

1.3. Современные методы диагностики эндометриоза.........................................28

1.3.1. Ультразвуковая диагностика эндометриоза яичников.............................28

1.3.2. Значимость биохимических маркеров в диагностике эндометриоза яичников................................................................................................................... 32

1.4. Современные подходы к лечению эндометриоза яичников...........................35

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАНЫХ БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................................................................................47

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных..................................47

2.2 Методы исследования..........................................................................................63

ГЛАВА III. ДИАГНОСТИКА ЭНДОМЕТРИОИДНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЯИЧНИКОВ ................................................................................................................... 73

3.1 Ультразвуковая диагностика эндометриоидных образований яичников с учетом варианта строения ............................................................................................ 73

3.2. Результаты гормональных исследований у больных эндометриозом яичников...................................................................................................................... 88

3.3. Результаты исследований опухолеассоциированных маркеров у пациенток с эндометриоидными образованиями яичников........................................................90

3.4. Морфологическая характеристика эндометриоидных образований яичников ...................................................................................................................................... 91

3.5 Частота рецидивирования эндометриоиза яичников у пациенток после

оперативного лечения эндометриоидных образований.........................................99

2

ГЛАВА IV. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ, МАРКЕРОВ ПРОЛИФЕРАЦИИ, ИНВАЗИИ И АПОПТОЗА В ТКАНИ ЭНДОМЕТРИОИДНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЯИЧНИКОВ.......................................102

4.1. Экспрессия генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERP), прогестерона (PGRmC1, mPR, РR-А, PR-B), протеинов, ответственных за тканевое ремоделирование (ММР-9, Т1МР1, Т1МР2) и апоптоз (Вс1-2 и р-53) в образцах эндометриоидных образований и неизмененной ткани яичников.....................102

4.2. Экспрессия генов рецепторов стероидных гормонов и генов белков, ответственных за ремоделирование ткани и апоптоз, в эндометриоидной ткани яичников в зависимости от наличия или отсутствия рецидива заболевания .... 110

4.3. Экспрессия генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERP) и прогестерона (PGRmC1, mPR, РR-А, PR-B) в ткани первичного эндометриоидного

образования яичников и при рецидиве заболевания............................................118

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................123

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................143

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................144

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ....................................146

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................147

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................149

ВВЕДЕНИЕ

В структуре гинекологической патологии эндометриоз занимает одно из ведущих мест, наряду с воспалительными заболеваниями гениталий и миомой матки. По данным различных исследований, эндометриоз диагностируется у 2 - 10% женщин репродуктивного возраста [10; 11; 124; 152; 162; 193], оказывает влияние на качество жизни и приводит к стойким нарушениям репродуктивной системы. Частота наружного генитального эндометриоза составляет от 10 до 15% в общей популяции. Одной из наиболее часто встречающихся форм генитального эндометриоза является эндометриоидное поражение яичников [11; 61; 229], которое характеризуется рецидивирующим течением и приводит к бесплодию, по разным данным, в 10 - 20% случаях [91; 93; 10; 157; 289]. Кроме того, проведенные исследования позволяют говорить о высоком риске развития рака яичников у пациенток с эндометриоидными образованиями яичников [10; 85; 265].

Несмотря на значительное число исследований, посвященных эндометриозу, многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения данной патологии остаются открытыми. В частности, вопрос о терминологии эндометриоидных яичниковых образований до сих пор окончательно не решен, отсутствуют четкие критерии диагностики различных клинико-морфологических вариантов эндометриоза яичников [77; 83]. В литературе, как отечественной, так и зарубежной, встречаются термины «эндометриома» и «эндометриоидная киста» [6; 82; 233; 192; 242], многие исследователи считают их синонимами [37; 149]. В результате исследований А.А. Соломатиной (2006) [83] и А.В. Пашковой (2004) [69] установлено, что терминами «эндометриома» и «эндометриоидная киста» целесообразно обозначать различные гистологические варианты эндометриоидных образований яичников - железисто-кистозный и кистозный соответственно. Поскольку выявленные морфологические варианты имеют различное течение и прогноз заболевания, подходы к диагностике и лечению таких пациенток также различаются. По мнению авторов, классификация эндометриоза яичников в зависимости от морфологического варианта позволяет

определить объем и доступ хирургического лечения, а также необходимость гормональной терапии в послеоперационном периоде.

Согласно современным представлениям, важную роль в патогенезе эндометриоза играют нарушения молекулярно-биологических механизмов регуляции пролиферативных процессов в организме женщины [76]. В результате многочисленных исследований доказано участие рецепторов стероидных гормонов, белков экстрацеллюлярного матрикса, факторов пролиферации и апоптоза в развитии и прогрессировании заболевания [76; 104; 129; 264]. Однако, молекулярно-биологические особенности различных морфологических вариантов эндометриоза яичников до настоящего времени не определены. Как в отечественной, так и зарубежной литературе также нет единого мнения о происхождении рецидивов эндометриоза, что вызывает трудности в выявлении биохимических маркеров эффективности лечения первичного и рецидивирующего эндометриоза яичников [3]. В то время как частота рецидивов эндометриоидных поражений данной локализации составляет от 12% до 30% в течение 2-5 лет после хирургического лечения [10; 23; 198; 199; 151]. В связи с этим актуальным является поиск доступного и надежного молекулярно-биологического маркера, позволяющего прогнозировать развитие рецидива эндометриоза яичников, что позволит за счет персонализированного подхода к ведению больных после хирургического лечения избежать повторного оперативного вмешательства.

Степень разработанности темы исследования

В результате проведенных исследований изучена роль рецепторов стероидных гормонов, белков ЭЦМ, факторов пролиферации и апоптоза в патогенезе эндометриоидных яичниковых образований [34; 41; 72; 65; 76; 85; 113; 104; 129; 162; 264; 289). Однако, отсутствуют данные, характеризующие молекулярно-биологические особенности клинико-морфологических вариантов эндометриоза яичников, а также сравнительный анализ экспрессии основных белковых факторов, контролирующих пролиферацию, апоптоз и тканевое ремоделирование в эндометриоидной ткани первичного заболевания и рецидива.

5

Изучение данных параметров позволит осуществить поиск маркера рецидивирования, что является актуальным, учитывая высокую частоту рецидивов эндометриоидных образований после хирургического лечения.

Цель исследования

Повысить эффективность диагностики клинико-морфологических вариантов эндометриоидных образований яичников и прогнозирования их рецидива.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности двух вариантов эндометриоидных образований яичников: кистозного и железисто-кистозного с учетом их одно- и двусторонней локализации.

2. Оценить морфометрические характеристики прилежащей здоровой яичниковой ткани при наличии эндометриоидных яичниковых образований двух клинико-морфологических вариантов: кистозного и железисто-кистозного с учетом их одно- и двусторонней локализации.

3. Определить уровень экспрессии генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERp,), прогестерона ^ЯшС1, тР^ РR-А, PR-B), белков ЭЦМ (ММР-9, ТМР1, TIMP2), и маркеров апоптоза (Ьс1-2, р-53) в ткани эндометриоидных яичниковых образований с учетом их морфологического варианта и по сравнению с неизмененной тканью яичников.

4. Осуществить поиск маркера прогноза рецидивирования заболевания на основании уровней экспрессии генов стероидных рецепторов (mER, ERa, ERp, PGRшC1, mPR, РR-А, PR-B) и белков, контролирующих процессы тканевого ремоделирования и апоптоза (ММР-9, ТМР1, ТШР2, Ьс1-2, р-53) в ткани эндометриоидных образований яичников в зависимости от наличия или отсутствия рецидива заболевания.

5. Провести сравнительный анализ экспрессии генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERP) и прогестерона (PGRmC1, mPR, РR-А, PR-B) в ткани первичного эндометриоза яичников и ткани рецидива с целью оценки их рецепторного статуса.

Научная новизна

Выявлены клинико-лабораторные и морфологические особенности двух вариантов эндометриоидных образований яичников с учетом их одно- и двусторонней локализации. Впервые в результате проведенного исследования молекулярно-биологических механизмов развития эндометриоидных образований яичников доказана зависимость рецепторного статуса, экспрессии белков ЭЦМ и факторов апоптоза от клинико-морфологического варианта эндометриоза яичников. На основании клинического, морфологического и молекулярно-генетического исследования подтверждена целесообразность выделения двух вариантов эндометриоидных образований яичников: кистозного и железисто-кистозного.

Установлена взаимосвязь развития рецидива эндометриоза яичников после оперативного лечения с уровнем мРНК мембранного рецептора прогестерона PGRmC1 в ткани первичного эндометриоидного образования. Данный параметр предложен в качестве маркера прогноза рецидивирования заболевания с целью планирования тактики ведения больных с эндометриоидными яичниковыми образованиями.

Доказано отсутствие различий в экспрессии рецепторов прогестерона в ткани первичного эндометриоза яичников и ткани рецидива, что свидетельствует о сохранении чувствительности ткани к гестагенам и является патогенетическим обоснованием противорецидивной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получено молекулярно-биологическое подтверждение различий эндометриоидных образований яичников в зависимости от их гистологических типов. Выявлено, что рецепторный профиль первичной эндометриоидной ткани и ткани рецидива отличаются друг от друга уровнем мРНК рецепторов эстрадиола и не отличаются уровнем мРНК рецепторов прогестерона, что позволяет прогнозировать положительный эффект от повторного курса гестагенами. В качестве маркера прогноза развития рецидива эндометриоза яичников предложен уровень мРНК гена PGRmC1. Данный маркер может быть использован для составления персонализованного подхода к ведению пациенток после хирургического лечения. На основании результатов проведенных клинических, лабораторных, морфологических и молекулярно-генетических исследований, выявленного маркера прогноза эффективности противорецидивной гормональной терапии разработан персонализированный подход и создан новый алгоритм лечения пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом яичников. Комплексная оценка морфофункционального состояния яичников у пациенток с различными вариантами эндометриоидных образований (кистозный, железисто-кистозный) до и после оперативного лечения позволит выработать оптимальную тактику ведения больных, определить адекватный объем оперативного лечения.

Методология и методы исследования

Проведено проспективное исследование с участием женщин репродуктивного возраста с эндометриоидными образованиями яичников и группы контроля. При выполнении работы использованы как общие, так и специальные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. На основании данных клинико-лабораторных, морфологических и молекулярно-биологических исследований целесообразно выделять два варианта эндометриоидных образований яичников: кистозный и железисто-кистозный.

2. В основе патогенеза эндометриоидных образований яичников лежат изменения рецепторного статуса, нарушения процессов тканевого ремоделирования и апоптоза. Уровень экспрессии молекулярно-биологических маркеров зависит от клинико-морфологического варианта эндометриоза яичников.

3. В качестве маркера прогноза рецидивирования эндометриоза яичников может использоваться уровень экспрессии PGRmC1 в ткани первичного эндометриоидного образования.

4. Профиль прогестероновых рецепторов ткани рецидива эндометриоидных образований яичников не отличается от первичного эндометриоза, что свидетельствует о сохранении чувствительности к гестагенам.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность данных исследования подтверждается достаточным количеством пациенток, включенных в исследование, а также использованием современных методов исследования, соответствующих цели и задачам. Различия считались статистически достоверными при значении р < 0,05. Выводы и практические рекомендации подкреплены данными, представленными в таблицах и рисунках, закономерно вытекают из результатов исследования и подтверждают положения, выносимые на защиту.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование клинико-морфологических вариантов эндометриоидных образований яичников»

Апробация работы

Основные положения научно-исследовательской работы доложены и обсуждены на: II Европейском конгрессе по эндометриозу (Германия, Берлин, 28 ноября 2013 г.), XII Всемирном конгрессе по эндометриозу (Бразилия, Рио-де-

Жанейро, 30 апреля-3 мая 2014 г.), V Российской (итоговой) научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2014», посвященной 135-летию со дня рождения Н.И. Горизонтова (Новосибирск, 17 апреля 2014 г.), XVI Всемирном конгрессе по репродукции человека (Германия, Берлин, 18-21 марта 2015 г.), Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова (Рязань, 22-23 октября 2015 г.), XVII Всемирном конгрессе по репродукции человека (Италия, Рим, 15-18 марта 2017 г.), XXX Юбилейном международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 6-9 июня 2017 г.), XII Международной (XXI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 16 марта 2017 г.), XII конгрессе Европейского общества гинекологов (Испания, Барселона, 4-7 октября 2017 г.).

Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и коллектива сотрудников гинекологических отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» ДЗ г. Москвы и Центра планирования семьи и репродукции ДЗ г. Москвы (протокол № 14 от "27" июня 2018г).

Личный вкдад автора

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических пациенток, оперативному вмешательству, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистической обработке полученных данных и анализу результатов исследований.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01. - Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования

соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Реализация и внедрение полученных результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» Департамента здравоохранения города Москвы и Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы.

Материалы диссертации используются для обучения студентов, ординаторов, аспирантов и врачей на рабочих местах на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 21 работа, из них 8 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 178 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 294 источников, из них 97 - на русском и 197 - на иностранных языках. Иллюстративный материал представлен 24 таблицами и 24 рисунками.

ГЛАВА I. ЭНДОМЕТРИОЗ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вопросы терминологии, морфологии и классификации эндометриоза

яичников

Эндометриоз - процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [9, 10, 18, 111]. Согласно последним данным, эндометриозом во всем мире болеют примерно 176 млн женщин в основном репродуктивного возраста (каждая десятая) [10]. Проблема эндометриоза представляет особую актуальность для молодых женщин, так как заболевание сопровождается нарушением репродуктивной и менструальной функций, стойким болевым синдромом и нарушением функции смежных органов, а также нарушением общего состояния больных. Эндометриоз обнаружен у 20-50% женщин с бесплодием и у 50% пациентов с хронической тазовой болью.

Основную часть всех локализаций составляет генитальный эндометриоз (92-94%) и значительно реже встречается экстрагенитальный (6-8%) [70]. Большую часть локализаций генитального эндометриоза занимает поражение яичников (70%) [11; 61; 229].

Впервые термин «эндометриоз» был предложен Blair Bell еще в 1892 году. Принято подразделение эндометриоза на экстрагенитальный и генитальный, к которому, в свою очередь, относят внутренний (эндометриоз тела матки) и наружный эндометриоз (с поражением влагалища, шейки матки, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины и дугласова пространства) [6; 148; 155]. Среди всех локализаций эндометриодных гетеротопий эндометриоз яичников встречается наиболее часто [11; 61; 229]. Эндометриоидные поражения яичников представляют собой наибольшую потенциальную угрозу развития злокачественного процесса: высокая корреляция между эндометриозом и раком яичников была подтверждена во многих эпидемиологических и клинических исследованиях [10; 85; 210; 265; 291].

Вопрос о терминологии эндометриодных образований яичника до настоящего времени остается открытым [77]. В литературе, как отечественной, так и зарубежной, встречаются термины «эндометриома» и «эндометриоидная киста» [6; 45; 82; 242; 223; 192], многие исследователи считают их синонимами [37; 149]. Однако в результате исследований А.А. Соломатиной (2006) [83] и А.В. Пашковой (2004) [69] установлено, что терминами «эндометриома» и «эндометриоидная киста» целесообразно обозначать различные гистологические варианты эндометриоидных образований яичников - железисто-кистозный и кистозный соответственно.

Выделяют два основных морфологических варианта строения эндометриоиднои кисты - железисто-кистозный и кистозный. По данным исследования А.А.Соломатиной (2006) [83] и А.В. Пашковой (2004) [69] было выявлено, что для железисто-кистозного типа характерно наличие в стенке эндометриоидного образования железистых структур, выстланных эпителиальными клетками, ядра которых имеют вытянутую или округлую форму и располагаются вдоль длинника клетки или базально, цитоплазма бывает умеренно базофильной и оксифильной. При железисто-кистозном эндометриозе яичников железы выстланы пролиферирующим эпителием. Признаки функциональной активности эпителиальной выстилки в виде пролиферации или секреции желез достоверно чаще сохранены при железисто-кистозном эндометриоза яичников. При кистозном строении стенки эндометриоидного образования в строме наблюдаются лимфо- и гистиоцитарные клеточные элементы, в то же время, в отличие от железисто-кистозного типа, они представлены в малом количестве, железистые структуры отсутствуют, в основном преобладает волокнистая соединительная ткань. Выстилающий эпителий при этом бывает фиброзного (стабильного) и чаще дистрофического (регрессивного) варианта. Отличительной особенностью таких кист является небольшое количество сосудов в строме стенки, вплоть до полного отсутствия. Выявленные статистически достоверные различия клинико-морфологических вариантов эндометриоидных образований яичников свидетельствуют о более

активном, агрессивном течении железисто-кистозного эндометриоза яичников. Морфофункциональные особенности железисто-кистозного варианта эндометриоза яичника создают объективную основу для необходимости выделения при морфологическом исследовании операционного материала различных вариантов эндометриоза яичника, что создает предпосылки для выбора рациональной тактики ведения пациенток в послеоперационном периоде и прогнозировании рецидивов при органосберегающих операциях [70].

Согласно результатам проведенных исследований эндометриомы представляют собой образования до 4,0-4,5 см в диаметре с активным низкорезистентным кровотоком в стенке и строме яичника, выявленном при УЗИ с ЦДК; характеризуются выраженным болевым синдромом, склонностью к рецидивированию, развитием спаечного процесса в малом тазу в сочетании с инфильтративным характером роста наружного эндометриоза. Отмечена высокая частота нарушений репродуктивной функции. В противоположность эндометриомам, для эндометриоидных кист характерны минимальные клинические проявления, нередко - бессимптомное течение, больший диаметр образований (более 4,5 см), низкая частота спаечного процесса, сочетания с другими формами наружного эндометриоза и развития рецидивов. При УЗИ с ЦДК в стенке эндометриоидной кисты и строме яичника иногда выявляются отдельные локусы низкоскоростного высокорезистентного кровотока, чаще -кровоток не определяется [69; 83]. Поскольку выявленные морфологические варианты имеют различное течение и прогноз заболевания, подходы к диагностике и лечению таких пациенток также различаются. По мнению авторов, классификация эндометриоза яичников в зависимости от морфологического варианта позволяет определить объем и доступ хирургического лечения, а также необходимость гормональной терапии в послеоперационном периоде.

В исследовании А.Л. Унанян (2007) [92] приведено обоснование выделения рецидивирующей и нерецидивирующей формы эндометриоидных поражений яичников. Согласно полученным данным при рецидивирующей форме эндометриоидных кист яичников отмечается выраженная клиническая

симптоматика, отягощенный наследственный анамнез, частое сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия, клинически активным аденомиозом и миомой матки. Кроме того, при рецидивирующих эндометриоидных кистах чаще регистрируется выраженный кровоток в капсуле кисты, в отличие от нерецидивирующих форм, при которых в эндометриоидных кистах преимущественно определяется неактивный кровоток или его отсутствие -«аваскулярные» кисты.

По мнению В.А. Печениковой с соавт. (2015) [70] эндометриоз яичников, наряду с экстрагенитальным и внутренним эндометриозом, являются клинико-морфологическими видами одной нозологической формы - эндометриоидной болезни, о чем свидетельствуют однотипность клинических проявлений, закономерность морфогенеза и общность патогенетических механизмов прогрессии.

В течение последних десятилетий было разработано более 10 классификаций эндометриоза, однако на сегодняшний день ни одна из классификаций не признана универсальной, поскольку не всегда имеется корреляция между выраженностью клинической симптоматики, локализацией и распространенностью патологического процесса [8]. В мировой практике широко применяется классификация, предложенная еще в 1979 году Американским обществом фертильности и пересмотренная в 1996 году, основанная на подсчете общей площади и глубины эндометриоидных гетеротопий, выраженных в баллах (от 1-5 баллов для минимального эндометриоза до 40 и более баллов для тяжелого эндометриоза). Мы позволили себе подробно не останавливаться на различных классификациях эндометриоза, поскольку они широко представлены на страницах многочисленных литературных источников [6; 70; 99; 100; 149; 242].

Следовательно, до настоящего времени нет единой точки зрения не только на терминологию, но и на классификацию эндометриоза; отсутствуют четкие критерии, характеризующие клинико-морфологические варианты эндометриоидных образований яичников.

1.2. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эндометриоза яичников

Согласно современным представлениям, эндометриоз является мультифакторным дисгормональным иммунозависимым и генетически детерминированным заболеванием, характеризующимся присутствием эктопического эндометрия с признаками клеточной активности и его разрастанием [15; 70; 250]. Несмотря на многочисленные исследования до настоящего времени не существует единой теории происхождения эндометриоза, точно также, как и механизмы его развития до конца не ясны, что затрудняет поиск эффективных методов профилактики и лечения [20].

В отношении биологической сущности эндометриоза существуют три концепции. Одни авторы считают его истинным новообразованием, другие -пограничным заболеванием, третьи - опухолевидным дисгормональным пролифератом, способным к малинизации [17]. До настоящего времени доминируют три основные теории происхождения эндометриоза: эмбриональная, метапластическая и имплантационная, которые довольно подробно отражены в литературных источниках [10; 130; 179].

На сегодняшний день большинство исследователей являются сторонниками имплантационной теории развития эндометриоза J.F. Sampson (1921), суть которой заключается в том, что элементы эндометриальной ткани попадают в брюшную полость в результате рефлюкса менструальной крови. Однако доказано, что рефлюкс менструальной крови происходит у 90% женщин [161] и, вероятно, является физиологическим процессом. Следовательно, необходимы особенные условия, способствующие выживанию клеток эндометрия в нетипичной для них среде, среди которых большое значение придается нарушениям рецепторного статуса и локальной продукции эстрогенов, развитию резистентности к прогестерону, иммунологическим изменениям и особенностям молекулярно-биологических процессов пролиферации, апопотоза и неоангиогенеза.

Одна из гипотез появления «особенных» свойств эндометриальных клеток, способствующих их адгезии, дальнейшему росту и функционированию в

эндометриоидных очагах, предложена А.Л. Тихомировым с соавт. (2012) [89]. По мнению авторов, развитию как наружного генитального эндометриоза, так и аденомиоза, может способствовать нарушение развития так называемой беременности «мизерного срока», в результате которой клетки активированного эндометрия приобретают свойства пролиферативной активности, способность к прогрессивному росту и инвазивность. Подобная концепция была подтверждена данными исследований, в результате которых у 39% обследованных женщин в возрасте от 19 до 35 лет уровень Р-ХГЧ на 25-27 день менструального цикла соответствовал беременности 1-2 недель, однако в последующем прогрессирования беременности установлено не было. Кроме того, эндометриоз встречается и в препубертатном периоде, и в постменопаузе, и при врожденном отсутствии матки, следовательно, данная гипотеза является, безусловно, интересной, но не совершенной.

Одним из факторов, способствующих выживанию эндометриальных клеток, является локальная гиперэстрогения, оказывающая влияние на уровень их пролиферативной активности. Известно, что клетки эндометрия экспрессируют определенный набор генов, необходимых для локального образования биологически значимого количества эстрогенов из холестерина [113; 128]. Важная регуляторная роль в механизмах эстрогензависимой пролиферации отводится 17вгидрокистероиддегдрогеназам (17p-HSD) - ферментам, осуществляющим присоединение гидроксила в положении 17 эстрона. 17pHSD 1-го типа (17pHSD1) катализирует конверсию эстрона в более активный эстрадиол, в то время как 17p-HSD 2-го типа (17pHSD2) способствует снижению пролиферативного потенциала путем преобразования эстрадиола в эстрон [59]. Доказано, что при эндометриозе яичников повышенная активность 17pHSD1 способствует локальной гиперэстрогении [253]. Считается, что в эктопическом эндометрии повышение локальной продукции эстрадиола является, в том числе, результатом дефицита или полного отсутствия экспрессии гена 17pHSD2 [127]. Однако в исследовании М.М. Сагиепо с соавт. (2007) [135], установлено, что экспрессия мРНК 17pHSD2 клетками железистого эпителия в эндометриодных очагах выше,

чем в эутопическом эндометрии, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований регуляции эстрогензависимой пролиферации и механизмов формирования локальной гиперэстрогении при эндометриозе.

Поскольку метаболическая активность эстрогенов модулируется посредством ферментных систем, принадлежащих к цитохромам Р450, в настоящее время активно изучается роль нарушений монооксигеназной системы печени в патогенезе эндометриоза [5]. Одним из представителей надсемейства цитохромов Р450 является фермент ароматаза (СТР19), катализирующий реакции, определяющие локальный уровень эстрогенов. Таким образом, еще одной из причин локальной гипергормонемии может являться изменение уровня ароматазной активности, поскольку именно ароматазой определяется скорость-лимитирующий процесс конверсии андростендиона и тестостерона в эстрон [59]. Данная гипотеза нашла свое подтверждение в работах многих исследователей, изучавших экспрессию и накопление продукта реакции Р450 в эутопическом и эктопическом эндометрии. Все авторы сходятся во мнении, что высокий уровень ароматазной активности играет критическую роль в патогенезе эндометриоза [125; 70], тем более что в физиологических условиях экспрессия ароматазы в эндометрии не выявляется [4; 65]. В работе М.М. Соновой (2009) [86] показана положительная корреляционная связь экспрессии ароматазы в эктопическом эндометрии с болевым синдромом, воспалительными заболеваниями и тяжелыми стадиями эндометриоза, что, по мнению автора, позволяет использовать детекцию данного фермента в качестве дополнительного диагностического теста, критерия прогноза течения заболевания, а также выйти на новый уровень внедрения препаратов таргетной терапии - ингибиторов ароматазы в лечении данной патологии. Наряду с этим, в исследовании НЛг. Maia с соавт. (2012) [205] доказано, что, независимо от наличия эндометриоза, высокий уровень экспрессии ароматазы в эутопическом эндометрии ассоциируется с дисменореей и бесплодием.

Как известно, экспрессия ароматазы в эндометриоидных клетках индуцируется простагландином Е2 (PGЕ2); тогда как эстрадиол стимулирует

активность циклооксигеназы 2 типа (СОХ-2), которая, в свою очередь, увеличивает уровень PGЕ2 [128; 261]. Повышенная экспрессия СОХ-2 и продукция PGЕ2 в эндометриоидных эпителиальных и стромальных клетках регулирует их выживаемость, миграцию и способность к инвазии [109]. Существуют также данные, доказывающие существование положительной корреляции между уровнем экспрессии мРНК СОХ-2 в эутопическом эндометрии и тканях яичников, значением СА-125 сыворотки крови и диаметром эндометриомы [139].

Реализация эффектов половых стероидных гормонов на ткань эндометрия во многом определяется уровнем экспрессии и локализацией эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов [68; 61]. В настоящее время интенсивное изучение особенностей механизмов реализации эстрогеновых эффектов в нормальных и опухолевых тканях позволило объяснить, почему эстрогены по-разному действуют на различные клетки. Установлено, что существуют два генетически различных типа рецепторов к эстрогенам (ER), состоящим из комбинаций ERa и ERp, формирующих гомо- или гетерорецепторы. Оба типа эстрогеновых рецепторов принадлежат к суперсемейству стероидных рецепторов, их аминокислотные последовательности содержат два различных трансактивационных домена, спецификой активации которых объясняется различие взаимодействия ER с транскрипционным аппаратом и специфика эстрогеновых сигнальных каскадов на различных типах клеток [207; 127]. Кроме того, в клетках имеются разные кофакторы ER, в связи с чем на одних клетках эстрогены могут действовать как агонисты рецепторов, а на других - как антагонисты [49].

При изучении локализации различных типов ER в матке выявлена выраженная иммуногистохимическая (ИГХ) реакция с ERa в строме и эпителиальном компоненте эндометрия, тогда как ИГХ реакция с ERp была крайне слабой, что свидетельствует о преимущественной экспрессии и накоплении ERa, обладающих наибольшей пролиферативной активностью и способностью индуцировать экспрессию PR [227; 125]. Относительно функции

ERp в эутопическом эндометрии существуют данные о его участии в регуляции экспрессии ERa с подавлением воспалительных и пролиферативных эффектов последнего [46; 60; 165; 286]. В связи с этим изучению экспрессии и накоплению ER обоих типов в эндометриоидных очагах посвящены исследования последних лет [288; 266]. Согласно данным, полученным S.E. Ви1ип с соавт. (2010) [127] уровни экспрессии и накопления ERa и ERp в эндометрии и эндометриоидных очагах имеют существенные различия: методом ПЦР в режиме реального времени (RT-PCR) установлено, что экспрессия мРНК ERa в 7 раз ниже, а экспрессия мРНК ERp - в 34 раза выше в эндометриоидных стромальных клетках, по-сравнению с эутопическим эндометрием. Данные об уровнях накопления протеинов ERa и ERp соответствовали результатам RT-PCR. В то время как другими исследователями получены данные об относительном преобладании мРНК ERa в нормальном, эутопическом и эктопическом эндометрии в очагах наружного генитального эндометриоза, несмотря на увеличение экспрессии ERp, в отличие от эндометриом, в которых соотношение ERp/ERa было равным 6,2 ± 2,4 [125]. Полученные результаты RT-PCR были подтверждены при ИГХ исследовании, в результате которого выявлено интенсивное окрашивание с ERp в эндометриомах. Были обнаружены слабые ИГХ реакции с ERp в образцах очагов перитонеального эндометриоза с локализацией белка в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Интересным является тот факт, что аналогичная ИГХ картина отмечалась в визуально неизмененных образцах брюшины пациенток без каких-либо признаков эндометриоза. По мнению Е. Trukhаchevа с соавт. (2009) [266] снижение активности ERa в стромальных клетках эндометриоидных гетеротопий является следствием крайне высокого уровня ERp, способных взаимодействовать с их промоутерной зоной. Авторами были получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что ERp не только регулирует экспрессию и накопление ERa в эндометриоидных стромальных клетках, но и оказывает влияние на клеточный цикл, увеличивает скорость пролиферации и способствует их распространению. В связи с этим, ERp представляет интерес в

качестве терапевтической мишени при эндометриозе, и, следовательно, дальнейшие исследования в этой области являются перспективными.

Считается, что именно уровень экспрессии ERa является критическим для эстрадиол-зависимой индукции PR в стромальных клетках эндометрия [68; 60; 125]. Исходя из вышеизложенного, изменение уровня экспрессии и накопления ERa с нарушением соотношения ERp/ERa может являться одной из причин снижения экспрессии PR при эндометриозе с развитием резистентности к прогестерону.

Аналогично различным типам рецепторов эстрогенов, PR существуют в трех основных изоформах, кодируемых одним геном, - PR-А, PR-В и PR-С. PR-А отличается от PR-В отсутствием одного из трех активирующих транскрипцию доменов, PR-С является «усеченной» формой PR с наиболее низкой молекулярной массой [215; 216; 125]. Следует отметить, что большинство исследований экспрессии PR в эндометрии как в норме, так и при его патологии, посвящено PR-А и PR-В изоформам.

Анализ прогестерон-зависимых функций изоформ PR показал, что экспрессия PR-A связана с антипролиферативным эффектом, ингибированием эстрогениндуцированной гиперплазии, а также играет решающую роль в децидуализации стромы и других, ассоциированных с имплантацией, ответах на прогестерон. В противоположность PR-A, изолированная экспрессия изоформы В рецепторов прогестерона приводит к прогестеронзависимой индукции пролиферативной активности эпителиальных клеток матки. Кроме того, PR-A обладает способностью нивелировать избыточный пролиферативный эффект PR-B [61; 219; 293; 217]. Считается, что большинство PR-положительных клеток экспрессируют PR-A и PR-B в эквивалентных количествах; клетки, экспрессирующие только одну из изоформ PR встречаются редко [215; 216]. Данные литературы относительно исследований экспрессии PR-A и PR-В при эндометриозе противоречивы. Однако в большинстве исследований последних лет представлены результаты, по данным которых дефект в сигнальной системе прогестерона в эндометриоидных тканях связан со снижением, вплоть до полного

отсутствия, экспрессии рецептора PR-B в сочетании с низким уровнем экспрессии PR-А [106; 125; 127; 167]. Таким образом, характерной особенностью рецепторного профиля в эндометриомах является наличие высокого уровня PR-C наряду с крайне низким значением PR-B.

При изучении внутриядерной локализации прогестероновых рецепторов установлено, что PR по-разному распределяются в ядрах клеток эутопического эндометрия. Свободные и связанные PR имеют специфическую внутриядерную локализацию: свободные рецепторы равномерно распределены внутри ядра, тогда как активированные связанные PR формируют агрегаты и располагаются в ядрах клеток в виде точечных фокусов [156]. Внутриядерные агрегации компонентов PR рассматриваются в качестве транскрипционных комплексов, формирование которых необходимо для реализации эффекта прогестерона в эндометрии [105]. Следует отметить, что в стенках капсулы эндометриом накопление белка PR-A по данным ИГХ практически полностью отсутствует, иммунное окрашивание с PR-B обнаруживается и в эпителиальных и стромальных клетках [125].

В настоящее время идентифицированы несколько мембранных рецепторов прогестерона, наиболее изученными из которых являются два типа: mPR и PGMRC1. Доказано, что данные типы рецепторов оказывают независимые от транскрипции эффекты на клетки-мишени, в том числе в тканях женских репродуктивных органов и в иммунной системе [90; 228]. PGRшC1 выступает в качестве положительного регулятора цитохромов, так как имеет в своей структуре последовательность аминокислот, отвечающих за связывание с данными ферментами. В результате, связываясь с Сур51, Сур3А4, Сур7А1 и Сур21А2/21, PGRmC1 оказывает влияние на синтез желчных кислот, холестерина, а также на метаболизм гормонов и лекарственных средств. Кроме того, PGRшC1 может подавлять транскрипцию генов, которые способствуют апоптозу. В исследованиях продемонстрировано снижение экспрессии PGRMC1 и PGRMC2 в стромальных клетках эндометрия в секреторную фазу у пациенток с эндометриозом, по сравнению с женщинами без данной патологии [129]. По мнению авторов, понимание молекулярных механизмов нарушения реализации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булатова Лолита Сайдалиевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдошина Э.Х. Роль и место трехмерной визуализации в диагностике и выборе метода лечения опухолей и опухолевидных образований яичников // Автореф. дисс. ...канд. мед. наук. М., 2004.

2. Адамян Л.В, Андреева Е.Н. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза // Пробл. репрод. -2011. - №6. - С.66-77.

3. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сереженков В.А. и др. Нарушение транспорта железа и его роль в формировании окислительного стресса при наружном генитальном эндометриозе // Пробл. репрод. - 2009. - №3. - С.74-78.

4. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сонова М.М. и др. Окислительный стресс и генитальный эндометриоз (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2008. - №4. -С.6-9.

5. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Сонова М.М. и др. Экспрессия ароматазы цитохрома Р450 в эутопичеком и эктопическом эндометрии при генитальном эндометриозе // Архив патологи. - 2008. - №5. - С.16-19.

6. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. Руководство для врачей. Изд. 2е. М: Медицина. - 2006. - 41с.

7. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Арсланян К.Н., Шуляк И.Ю. Фолликулогенез при некоторых формах эндометриоза // Пробл. репрод. - 2009. - №1. - С.78-85.

8. Адамян Л.В., Сонова М.М., Тихонова Е.С., Антонова С.О. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза // Пробл. репрод. - 2011. - №6. -С.78-81.

9. Адамян Л.В., Фархат К.Н., Макиян З.Н., Савилова А.М. Молекулярно-биологическая характеристика эутопического и эктопического эндометрия (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2015. - Т.21. - №5. - С.8-16.

10. Адамян Л.В., Мартиросян Я.О., Асатурова А.В. Эндометриоз и канцерогенез яичников (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2018. - №24(4) -С.7-12.

11. Айламазян Э.К., Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Цицкарава Д.З. Классификации эндометриоза // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. -Т.66. - №2. - С.77-92.

12. Андреева Е.Н., Яроцкая Е.Л., Адамян Л.В. Клинический профиль пациенток с диагнозом генитальный эндометриоз, получающих лечение агонистом ГнРГ. Результаты российского открытого многоцентрового наблюдательного исследования // Пробл. репрод. - 2011. - №2. - С.50-62

13. Антонеева И.И., Петров С.Б. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника // Онкология. -2008. - Т.10. - №2. - С.234-237.

14. Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В. и др. Роль иммунных механизмов в развитии эндометриоидных очагов различной локализации // Медицинская иммунология. — 2005. — Т.7. - №2-3. — С.180-181.

15. Баранов В.С. Критические периоды развития эндометриоза // Экологическая генетика. - 2018. - Т.16. - №2. - С.36-39.

16. Баркалина Н.В., Корнеева И.Е. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении эндометриоза // Пробл. репрод. - 2011. - №6. - С.82-86.

17. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза // М.: Медицина. - 1990. - С.238

18. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь // СПб.:Изд-во Н-Л, 2002. - C.452.

19. Баранов В.С. Эндометриоз как проблема системной генетики // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62. - № 1. - С. 71-78.

20. Барлоу В.Р. Происхождение эндометриоза все еще загадка // Материалы международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. - 1996. -С.40-47.

21. Белоцерковцева Л.Д., Измаайлов Р.М., Панкратов В.В. Трансвагинальная эхография и цветное допплеровское картирование в диагностике объемных образований яичников // Высокие технологии в онколоигии: Материалы V Всеросс. Конференц. - М., 2000. - С.442-444.

22. Белик Д.В. Оценка физических факторов электрохирургического воздействия как основы построения автоматизированных электрохирургических аппаратов // Медицинская техника - 2001. - №1. - С.19-24.

23. Борисова А.В. Ранняя диагностика наружного генитального эндометриоза и его рецидивов путем определения липидного профиля методом масс-спектрометрии: дис ... канд. мед. наук: М., 2017. - 192 с.

24. Братчикова О.В. Новые технологии (3Д/4Д УЗИ) в определении характера яичниковых образований // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2011.

25. Братчикова О.В., Сафронова Д.А., Соломатин Д.В. и др. Эпителиальные опухоли яичников. Современные возможности ультразвуковой диагностики // Вестник РГМУ - 2010. - №2. - С.7-8.

26. Бурлев В.А., Шорохова М.А., Самойлова Т.Е., Ильясова Н.А. Системные изменения ангиогенных факторов роста у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием на фоне комбинированного лечения // Росс. вестник акушера гинеколога. - 2009. - №4. - C.7-14.

27. Бурлев В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы // Акуш. и гин. - 2006. - №3. - С.34-40.

28. Воробьева Н.Н. Морфофункциональная характеристика гемомикроциркуляторного русла при эндометриозе яичников // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2005.

29. Вороной С.В. Возможности трехмерной трансвагинальной эхографии в диагностике доброкачественных заболеваний матки и ее придатков // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2006.

30. Галицкий В.А. Гипотеза о механизме инициации малыми РНК метилирования ДНК de novo и аллельного исключения // Цитология. - 2008. -Т. 50. - №4. - С.277-286.

31. Гаспаров А.С., Тер-Овакимян А.Э., Матвеева Н.В., Барабанова О.С. Отдаленные результаты эндохирургического лечения опухолей и опухолевидных образований яичников // Тезисы VI Общероссийского научно-практического

семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». - Сочи, 2013. - С.18-19.

32. Гинекология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -1072 с.

33. Глухов Е.Ю., Обоскалова Т.А., Бутунов О.В. Современные электрохирургические технологии в акушерстве // Досвщ колег. - 2010. - №1. -С.16-20.

34. Голубева О.В. Клинический и молекулярно-генетический анализ генитального эндометриоза: эндометриом яичников и аденомиоза // Автореф. дисс. ...канд. мед. наук. С-Пб., 2007.

35. Давыдов А.И., Стрижаков А.Н., Чабан О.В. Эндометриома или эндометриоидная киста? Как сохранить ткани яичника и избежать риска злокачественной трансформации // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. - 2012. -Т. 11. - №4. - С.79-81.

36. Давыдов А.И., Кучухидзе С.Т., Шехтер А.Б. Клиническая оценка интраоперационноо применения воздушно-плазменного потока, обогащенного моноокидом азота, при операциях на матке и ее придатках // Вопросы гинекол., акуш. и перинатол. . - 2004. - №3-4. - С. 12-17.

37. Давыдов А.И., Чабан О.В. Эндометриоидные кисты (эндометриомы) яичников: риск озлокачествления, его причины и методы профилактики // Онкогинеколоия. - 2012. - №2. - С.39-48.

38. Дамиров, М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение / М.М. Дамиров. - М., - 2002., - С.294.

39. Демидов В.Н., Гус А.И. Современные принципы ультразвуковой диагностики генитального эндометриоза (в помощь практическому врачу) // Consilium medicum. Гинеколоия - 2002. - Т.4. - №2. - С.48-52.

40. Демина Л.Н. Клиника и диагностика образований придатков матки у пациенток периода постменопаузы // Автореф. дисс. .канд. мед. наук: М., 2003.

41. Дурасова Е.Н. Клинико-морфологические варианты и молекулярные особенности эндометриоза яичников // Автореф. дисс. .канд. мед. наук: М.,2011.

42. Железнов, Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз // М.: Медицина, 1985. - C.160.

43. Захаренко Н.Ф., Косей Н.В. Эндометриоз: Поиск Фарматерапевтического Компромисса // Репродуктивная эндокринология. - 2012. - №2(4). - C.52-56.

44. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С.104.

45. Кавтеладзе Е.В. Морфофункциональное состояние яичников при эндометриозе до и после органосохраняющих операций // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2014.

46. Карева Е.Н. Молекулярные механизмы действия женских половых стероидов и их антагонистов // Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. М., 2003.

47. Карева Е.Н., Шимановский Н.Л. Молекулярные механизмы действия гестагенов // Ж. Эксп.иклиническая фармакология. - 2011. - 74(4). - C.36-42.

48. Карахалис Л.Ю., Жигаленко А.Р. Опыт использования диеногеста 2 мг (визанны) у пациенток Краснодарского края // Проблемы репродукции. - №.5. -2012. - C.41-44.

49. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов // М.: Изд-во Димитрейд График Групп. - 2005. -348с.

50. Ковалева Л.А. Особенности терапии эндометриоза (клиническая лекция) // Гинекология. - 2013. - Т. 15. - № 4. - С.19-22.

51. Корсак В.С. Эндометриоз и ВРТ // Пробл репрод. - 2006. - Т. 13. - №3. -С.41-46.

52. Кондратьева П.Г., Соколов Д. И., Ярмолинская М. И. и др. Апоптоз при наружном генитальном эндометриозе (обзор литературы) // Вестник Санкт-петербургского университета. - 2009. - Сер. 11. - Вып. 4 (акушерство и гинекология. Репродуктология). - С.213-221.

53. Коцюбинская Н.А. Рецепторный профиль клеток-мишеней стероидных гормонов и противорецидивная эффективность диеногеста в терапии эндометриоза яичников // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2016.

54. Кузнецова И.В., Ховрина Е.А., Кирпиков А.С. Генитальный эндометриоз и хроническая тазовая боль (Клиническая лекция) //. Гинекология. - 2010. - №.05. - С.44-51.

55. Краснопольский В.И., Горский С.Л. Влияние хирургического лечения двусторонних эндометриоидных кист яичников на фолликулярный резерв при эндометриоз-ассоциированном бесплодии // Росс вестник акуш-гинекол. - 2009. -№5. - С.60-63.

56. Кузнецова С.А., Крылов А.В., Киселева Е.П. Иммунорегуляторные свойства тромбоспондина-1, компонента внеклеточного матрикса и ингибитора ангиогенеза // Медицинская Иммунология. - 2008. - Т. 10. - №6. - С.499-506.

57. Курило Л.Ф., Михалева Л.М., Адамян Л.В. и др. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе // Пробл репрод. -2006.(спец.выпуск). - С.82-84.

58. Лысенко М.А. Показатели клеточного гомеостаза периферической крови и перитонеальной жидкости у больных с эндометриоидными кистами яичников в пред- и послеоперационном периодах // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2009.

59. Ляшенко А.А., Жоган Г.Р., Азиева А.А. и др. Молекулярная патология эндометриоза (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2006. - Т. 12. - №6. - С.16-21.

60. Мартиросян К.А. Пролиферативные процессы эндометрия у пациенток старше 60 лет. Современные технологии в диагностике и хирургическом лечении // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2012.

61. Марченко Л.А., Ильина Л.М. Современный взгляд на отдельные аспекты патогенеза эндометриоза (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2011. - Т. 17. -№1. - С.61-66.

62. Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2008.

63. Михалева, Л.М., Воробьева Н.Н., Самсонова М.В. Эндометриоз яичника: характеристика гемомикроциркуляторного русла // Арх. патол. - 2006. - №4. -С.20-22.

64. Мехдиев В.Э. Клиническое значение трехмерной трансвагинальной эхографии в режиме цветного и энергетического допплера в дифференциальной диагностике опухолей и опухолевидных образований яичников // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2011.

65. Мовтаева Х.Р. Клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометриоза // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2010.

66. Мусаев Р.Д., Чабан О.В., Давыдов А.И. Функциональное состояние яичников после различных методов хирургического вмешательства у больных с эндометриоидными кистами // Вопросы гинекологии, акуш и перинатологии. -2011. - Т.10. - №5. - С.5-11.

67. Озерская И.А. Эхография в диагностике причин хронических тазовых болей у женщин репродуктивного возраста // Автореф. дисс. докт. мед наук. -М., 2005.

68. Парамонова Н.Б., Коган Е.А., Колотовкина А.В., Бурменская О.В. Морфологические и молекулярно-биологические признаки нарушения рецептивности эндометрия при бесплодии женщин, страдающих генитальным эндометриозом // Архив патологии. - 2018. - Т.80. - №4. - С. 11-18.

69. Пашкова А.В. Клинико-морфологические параметры эндометриоза яичников. Диагностика и терапия // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2004.

70. Печеникова В.А., Акопян Р. А., Кветной И.М. К вопросу о патогенетических механизмах развития и прогрессии внутреннего генитального эндометриоза - аденомиоза // Журналъ акушерства и женских болезней. - 2015. -T.LXIV. - Вып. 6. - С.51-57.

71. Порханова Н.В. Значение биомаркеров для формирования групп риска и ранней диагностики опухолей (на примере рака яичников и рака молочной железы) // Практическая онкология. - 2011. - Т.4. - №4. - С.155-165.

72. Посисеев, Д.В. Изменение уровня экспрессии мРНК ММР-2 и Т1МР-2 в эндометрии женщин с наружным эндометриозом / Д.В. Посисеев, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова и др. // Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006. - С.489.

73. Прилепская, В.П., Острейкова Л.И. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные эффекты) // М., 2004. - C.63.

74. Рухляда Н.Н., Левитина Е.И., Санина М.А., Аракелян Б.В. Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона (Люкрин депо) в профилактике рецидивов развития эндометриоидных кист после нерадикально хирургического лечения // Пробл. репрод. - 2009. - №3. - С.79-82.

75. Рухляда Н.Н. Доказательная медицина и модель алгоритма выбора гормонального контрацептивного препарата // Акушерство и гинекология. - 2016.

- №4. - С. 107-111.

76. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Карева Е.Н. Эндометриоидные образования яичников. Особенности экспресии рецепторов стероидных гормонов в ткани // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2015. - №14. -С.5-10.

77. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Михалева Л.М. и др. соавт. Еще раз о терминологии эндометриоидных образований яичника // Акуш. и гинекол. - 2005.

- №6. - С.33.

78. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Степанов К.И. Диагностика и терапия яичниковых образований // Практическая гинекология (клинические лекции) под ред. акад. РАМН В.И. Кулакова и проф. В.Н. Прилепской. - М.:МЕДпрессинформ, 2001. - С.75-89.

79. Сафронова Д.А. Репродуктивное здоровье женщин после органосохраняющих операций на яичниках // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2011.

80. Сафронова Д.А., Братчикова О.В., Кавтеладзе Е.В. Овариальный резерв и репродуктивная функция у пациенток после лапароскопической кистэктомии по

поводу доброкачественных опухолей яичников // Вестник РГМУ - 2011. - №2. -С.124-127.

81. Сафронова Д.А., Братчикова О.В., Соломатин Д.В., Тюменцева М.Ю. Значение трехмерной энергетической допплерометрии в оценке овариального резерва у пациенток, перенесших резекцию яичника // Вестник РГМУ - 2010. -№2. - С.258-286.

82. Сидорова И.С., Унанян А.Л. Особенности терапии эндометриоидных кист яичников // Акуш., гинекол. и репрод. - 2011. - Т.5. - №1. - С.29-32.

83. Соломатина А.А. Яичниковые образования. Новые технологии в диагностике и лечении // Автореф. дисс. докт. мед наук. - М., 2006.

84. Соломатина А.А., Сафронова Д.А., Братчикова О.В. и др. Значение 3D-УЗИ в оценке морфофункционального состояния яичников у пациенток, перенесших оперативное вмешательство по поводу эндометриоза яичников // Тезисы докладов IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. -Москва, 2010. - С.41.

85. Сонова М.М., Адамян Л.В., Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г. Эндометриоз и рак яичников. Есть ли взаимосвязь? Общие патогенетические черты рака яичников и эндометриоза // Онкогинекология. - 2013. - №4. - С.30-40.

86. Сонова М.М. Клинико-морфологические, молекулярно-биологические и лечебные факторы генитального эндометриоза // Автореф. дисс. докт. мед наук. - М., 2009.

87. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография: 2Д и 3Д методы // ОСЛН. - 2006. - С.64-76.

88. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии // Р.-на-Д.: Феникс, 2000. - 512с.

89. Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., Батаева А.Е. Новая концепция возможного патогенеза эндометриоза. Обоснование профилактики // Русский медицинский журнал. - 2012. - №1. - С.6-10.

90. Токмаков А.А., Фуками Я. Внегеномные механизмы действия прогестерона // Цитология. - Т.51. - №5 - 2009. - С.403 - 416.

91. Трубицына М.В., Асатурова А.В., Адамян Л.В. Эндометриоз и ооциты (обзор литературы). // Проблемы репродукции - 2018. - №24(1). - С.67-70.

92. Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения // Автореф. дисс... докт. мед. наук. - М., 2007.

93. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А. и др. Эндометриоз, аденомиоз, хронический эндометрит: клинико-патогенетические взаимоотношения и репродуктивные неудачи // Акушерство и гинекология. - 2018. - №10. - С.136-140.

94. Филиппова Е.С. Роль перитонеальных факторов в регуляции инвазивности и апоптоза эндометриальных клеток при наружном генитальном эндометриозе // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2011.

95. Чекалова М.А., Кузнецов В.В., Брюзгин В.В., Колпакова М.Н. Значение трехмерной эхографии для диагностики рака эндометрия // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №2(32). - С.15-20.

96. Швецов С.Э. Современные методы диагностики объемных образований матки и придатков // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 2005.

97. Ширинг А.В. Клинико-патогенетические особенности формирования эндометриоза яичников у пациенток репродуктивного возраста // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Ростов-на-Дону., 2012.

98. Abe W., Nasu K., Nakada C. et al. MiR-196b targets c-myc and Bcl-2 expression, inhibits proliferation and induces apoptosis in endometriotic stromal cells // Hum Reprod. - 2013. - Vol.28. - № 3. - P.750-761.

99. ACOG Education Pamphlet AP013: Endometriosis. Washington, DC // Am Coll Obstet Gynecol. - 2008. - ISSN 1074-8601.

100. Adamson G.D. Endometriosis classification: an update // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2011. - Vol.23. - №4. - P.213-220

101. Agic A., Djalali S., Wolfer M.M. et al. Combination of CCR1 mRNA, MCP1, and CA125 measurements in peripheral blood as a diagnostic test for endometriosis // Reprod Sci. - 2008. - Vol.15. - P.906-911.

102. Amalinei C., Caruntu I.D., Giusca S.E., Bakan R.A. Matrix metalloproteinases involvement in pathologic conditions // Rom J Morphol Embryol. -2010. - Vol.51. - № 2. - P.215-228.

103. Anastasi E., Granato T., Falzarano R. et al. The use of HE4, CA125 and CA72-4 biomarkers for differential diagnosis between ovarian endometrioma and epithelial ovarian cancer // J Ovarian Res. - 2013. - Vol.6. - №1. - P.44.

104. Aresu L., Benali D., Giannuzzi S. et al. The role of inflammation and matrix metalloproteinases in equine endometriosis // JVetSci. - 2012. - 13(2). - P. 171-177.

105. Arnett-Mansfield R.L., Graham J.D., Hanson A.R. et al. Focal subnuclear distribution of progesterone receptor is ligand dependent and associated with transcriptional activity // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol.89. - № 3. - P. 14291442.

106. Attia G.R., Zeitoun K., Edwards D. et al. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - №85. -P.2897-2902.

107. Bedaiwy M.A., Falcone T. Laboratory testing for endometriosis // Clin Chim Acta. - 2004. - Vol.340. - №1-2. - P.41-56.

108. Ballester M., Dehan P., Beliard A. et al. Role of genetic and environmental factors in the development of endometriosis // Rev Med Lieqe. - 2012. - Vol.67. - №.5-6. - P.374-380.

109. Banu S.K., Lee J., Speights V.O. et al. Cyclooxygenase-2 regulates survival, migration, and invasion of human endometriotic cells through multiple mechanisms // Endocrinology. - 2008. - Vol.149. - P. 1180-1189.

110. Barcz E., Milewski L., Dziunycz P. et al. Peritoneal cytokines and adhesion formation in endometriosis: an inverse association with vascular endothelial growth factor condentration // Fertil Steril. - 2012. - Vol.97 - №.6. - P. 1380-1386.

111. Barlow D.N., Kennedy S. Endometriosis: new genetic approaches and therapy // Annu Rew Med. - 2005. - Vol.56. - P.345-356.

112. Bast R.C.Jr., Badqwell D., Lu Z. et al. New tumor markers: CA125 and beyond // Int J Gynecol Cancer. - 2005. - Vol.15. - №3. - P.274-281.

113. Becker C.M., Rohwer N., Funakoshi T. et al. 2-methoxyestradiol inhibits hypoxia-inducible factor-l(alpha) and suppresses growth of lessons in a mouse model of endometriosis // Am J Pathol. . - 2008. - Vol.172. - P.534-544.

114. Bedaiwy M.A., Falcone T., Sharma R.K. et al. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: A prospective controlled trial // Hum Reprod. -2002. - Vol.17. - P.426-431.

115. Benaglia L., Castiglioni M., Paffoni A. et al. Is endometrioma-associated damage to ovarian reserve progressive? Insights from IVF cycles // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017. - № 217. - P. 101-105.

116. Berbic M., Fraser I.S. Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis // J Reprod Immunol. - 2011. - Vol.88. - №.2. -P.149-155.

117. Bergqvist A., Bruse C., Carlberg M., Carlstrom K. Interleukin 1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in endometriotic tissue and in endometrium // Fertil Steril. - 2001. - Vol.75. - №3. - P.489-495.

118. Biacchiardi C.P., Piane L.D., Camanni M. et al. Laparascopic stripping of endometriomas negatively affects ovarian follicular reserve even if performed by experienced surgeons // RBO. - 2011. - Vol.23. - №6. - P.740-746.

119. Bilotas M., Baranao R.I., Buquet R. et al. Effect of GnRG analogues on apoptosis and expression of Bcl-2, Bax, Fas and Fasl proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls // Hum Reprod. - 2007. -Vol.22. - №3. - P. 644-653.

120. Birkhauser M., Braendle W., Keller P.J. et al. Recommendations for hormonal contraception. 36th Professional Meeting of the «Zurich Discussion Group», April 2006 // Gynakol Geburtshifliche Rundsch. - 2007. - Vol.47. - №2. - P.94-98.

121. Blumenfeld Z. Ovarian cryopreservation versus ovarian suppression by GnRH analogues: priumum non nocere // Hum Reprod. - 2004. - Vol.19. - №8. -P.1924-1925.

122. Borqhese B., Barbaux S., Mondon F. et al. Research resourse: genome-wide profiling of methylated promoters in endometriosis reveals a subtelomeric location of hypermethylation // Mol Endocrinol. - 2010. - Vol.24. - №.9. - P. 1872-1885.

123. Brown J., Pan A., Hart R.J. Gonadotropin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - Vol.12. -CD008475.

124. Brown J., Crawford T.J., Datta S., Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - Vol.22. - №5. -CD001019.

125. Bukulmez 0., Hardy D.B., Carr B.R. et al. Inflammatory status influences aromatase and steroid receptor expression in endometiosis // Endocrinolgy. - 2008. -Vol.149. - №.3. - P. 1190-1204.

126. Bullwinkel J., Baron-Luhr B., Ludemann A., Wohlenderg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferation cells // J. Cell. Physiol. - 2006. - Vol.3. - P. 624-635.

127. Bulun S.E., Chenq YH., Pavone M.E. et al. Estrogen receptor-beta, estrogen receptor-alpha, and progesterone resistance in endometiosis // Semin Reprod Med. -2010. - Vol.28. - №.1. - P. 36-43.

128. Bulun S.E., Lin Z., Imir G. et al. Regulation of aromatase expression in estrogenresponsive breast and uterine disease: from bench to treatment // Pharmacol Rev. - 2005. - №.57. - P.359-383.

129. Bunch K., Tinnemore D., Huff S. et al Expression patterns of progesterone receptor membrane components 1 and 2 in endometria from women with and without endometriosis // Reprod Sci. - 2014. - 21(2). - P.190-197.

130. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis // Fertil Steril. - 2012. - Vol.98. - №.3. - P.511-519.

131. Campani R., Bottinelli O., Calliada F., Coscia D. The latest in ultrasound: three-dimensional iaging. Part II // Eur J Radiol. - 1998. - Vol.27. - №2. - P. 183-187.

132. Capobianco A., Rovere-Querini P. Endometriosis, a disease of the macrophage // Front Immunol. - 2013. - Vol.4. - №.9.

133. Carmona F., Chapron C., Martinez-Zamora M.A. et al. Ovarian endometrioma but not deep infiltrating endometriosis is associated with increased serum levels of interleukin-8 and interleukin-6 // J Reprod Immunol. - 2012. - Vol.95. - №1-2. - P. 80-86.

134. Carmona F., Martinez-Zamora M.A., Rabanal A. et al. Ovarian cystectomy versus laser vaporization in the treatment of ovarian endometriomas: a randomized clinical trial with a five-year follw-up // Fertil Steril. - 2011. - Vol.96. - №1. -P.251-254.

135. Carneiro M.M., Morsch D.M., Camarqos A.F. et al. Expression of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in pelvic endometriosis // Gynecol Endocrinol. - 2007. - Vol.23. - №.4. - P. 188-192.

136. Chandra A., Rho A.M., Jeong K. et al. Clinical experience of long-term use of dienogest after surgery for ovarian endometrioma // Obstet Gynecol Sci. - 2018. -Vol.61. - №1. - P. 111-117.

137. Cho S., Choi YS., Jeon Y.E. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis // Microvasc Res. - 2012. -Vol.83. - №2. - P.237-242.

138. Cho S., Oh Y, Nam A. et al. Evaluation of serum and urinary angiogenic factors in patients with endometriosis // Am J Reprod Immunol. - 2007. -№58. -P.497504.

139. Cho S., Park S.H., Choi Y.S. et al. Expression of cyclogenase-2 in eutopic endometium and ovarian endometriotic tissue in women with severe endometriosis // Gynecol Obstet Invest. - 2010. - Vol.69. - №2. - P.93-100.

140. Collette T., Maheux R., Mailloux J., Akoum A. Increased expression of matrix metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis // Hum Reprod. - 2006. - Vol.21. - №12. - P.3059-3067.

141. Dai L., Gu L., Di W. MiR-199a attenuates endometrial stromal cells invasiveness through suppression of the IKKß/NF-kB pathway and reduced interleukin-8 expression // Mol Hum Reprod. - 2012. - Vol.18. - №3. - P. 136-145.

142. Dan H., Limin F. Laparoscopic ovarian cystectomy versus fenestration/coagulation or laser vaporization for the treatment of endometriomas: a meta-analysis of randomized controlled trials // Gnecol Obstet Invest. - 2013. - Vol.76. - №2. - P. 75-82.

143. Di Carlo C., Bonifacio M., Tommaselli G.A. et al. Metalloproteinases, vascular endothelial growth factor, and angiopoietin 1 and 2 in eutopic and ectopic endometrium // Fertil Steril. - 2009. - Vol.91. - №6. - P.2315-2323.

144. Drapkin R., von Horsten H., Lin Y. et al. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas // Cancer Res. - 2005. - Vol.65. - P.2162-2169.

145. Eltabbakh G.H., Bower N.A. Laparoscopic surgery in endometriosis // Minerva Ginecol. - 2008. - Vol.60. - №4. - P.323-330.

146. El-Sahwi K., El-Faham M., El-Sahwi S. Laparoscopic management of ovarian endometriomas: incision peeling versus coagulation // Proceedings of XIX World Congress on Fertility and Sterility. Durban, South Africa, 2007. - FC1502. -P.78.

147. Fairbanks F., Abrao M.S., Podgaec S. et al. Interleukin-12 but not interleukin-18 is associated with severe endometriosis // Fertil Steril. - 2009. - Vol.91. -P.320-342.

148. Falkone T., Lebovic D.I. Clinical management of endometriosis // Obstet Gynecol. - 2011. - Vol.118 - №3. - P.691-705.

149. Farrell E., Garad R. Endometiosis // Aust Nurs J. - 2012. - Vol.20. - №5. -P.37-39.

150. Ferrero S., Venturini P.L., Gillott D.J. et al. Hemostatis by bipolar coagulation versus suture after surgical stripping of bilateral ovarian endometriomas: a randomized controlled trial // J Minim Invasive Gynecol. - 2012. - Vol.19. - №6. -P.722-730.

151. Ferrero, S., Scala C., Racca A. et al. Second surgery for recurrent unilateral endometriomas and impact on ovarian reserve: a case-control study // Fertil Steril. -2015. - №103(5). - P.1236-43.

152. Fuldeore M.J., Soliman A. M. Prevalence and Symptomatic Burden of Diagnosed Endometriosis in the United States: National Estimates from a Cross-Sectional Survey of 59,411 Women // Gynecol Obstet Invest. - 2017. - Vol.82. - №5. -P.453-461.

153. Galgano M., Hampton G., Frierson H.J. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues // Mod Pathol. - 2006. - Vol.19. -P.847-853.

154. Gilabert-Estelles J., Ramon L.A., Espana F. et al. Expression of angiogenic factors in endometriosis: relationship to fibrinolytic and metalloproteinase systems // Hum Reprod. - 2007. - Vol.22. - №8. - P.2120-2127.

155. Giudice L.C. Clinical practice. Endometriosis // N Engl J Med. - 2010. -Vol.362. - №.25. - P.2389-2398.

156. Graham J.D., Hanson A.R., Croft A.J. et al. Nuclear matrix binding is critical for progesterone receptor movement into nuclear foci // Faseb J. - 2009. - Vol.23. -P.546-556.

157. Guerriero S., Van Calster B., Somigliana E., Ajossa S. Age-related differences in the sonographic characteristics of endometriomas // Hum Reprod. - 2016. - №31 (8). - P. 1723-1731.

158. Guo S.W. Enetging drugs for endometriosis // Expert Opin Emerg Druqs. -2008. - Vol.13. - №.4. - P.547-571.

159. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control // Hum Reprod Update. - 2009. - Vol.15. - P.441-461.

160. Halme J., Becker S., Haskill S. Altered maturation and function of peritoneal macrophages: possible role in pathogenesis of endometriosis // Am J Obstet Gynecol. -1987. - №.156. - P.783.

161. Halme J., Hamond M.G., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in helhy women and in patients with endometriosis // Obstet Gynecol. - 1984. - Vol.64. - №.2. -P.151-154.

162. Han A.R., Lee T.H., Kim S., Lee H.Y. Risk factors and biomarkers for the recurrence of ovarian endometrioma: about the immunoreactivity of progesterone

receptor isoform B and nuclear factor kappa B // Gynecol Endocrinol. - 2017. - №33 (1). - P.70-74.

163. Han Y.J., Kim H.N., Yoon J.K. et al. Hapltype analysis of the matrix metalloproteinase-9 gene associated with advacdes-stage endometriosis // Fertil Steril. -2009. - Vol.91. - №6. - P.2324-2330.

164. Harada T., Momoeda M., Taketani Y et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relif of the pain symptoms associated with endometriosis - a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial // Fertil Steril.

- 2009. - Vol.91. - №3. - P. 675-681.

165. Harris H.A. The unexpressed science of estrogen receptor-ß selective agonists: a new class of anti-inflammatory agents? // Nucl Recept Signal. - 2006. - №4.

- e012.

166. Havrilesky L., Whitehead C., Rubatt J. et al. Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence // Gynecol, Oncol. - 2008. - Vol.110. - P.374-382.

167. Hayashi A., Tanabe A., Kawabe S. et al. Dienogest increases the progesrerone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis // J Ovarian Res. - 2012. - №5. - P.31-38.

168. Hellstrom I., Hellstrom K. SMRP and HE4 as biomarkers for ovarian carcinoma when used alone and in combination with CA125 and/or each other // Adv Exp Med Biol. - 2008. - Vol.622. - P.15-21.

169. Horie S., Harada T., Mitsunari M. et al. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells // Fertil Steril. - 2005.

- №.83. - P.1530-1535.

170. Hua Z., Lv Q., Ye W. et al. MiRNA-directed regulation of VEGF and other angiogenic factors under hypoxia // PLoS ONE. - 2006. - Vol.1. - e116.

171. Huang H.Y Medical treatment of endometriosis // Chang Gung Med J. -2008. - Vol.31. - P.431-440.

172. Hughes E., Brown J., Collins J.J. et al. Ovulation suppression for endometriosis // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - Vol.3. - CD000155.

173. Huhtien K., Suvitie P., Hiissa J. et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian endometriotic cysts // Br J Cancer. - 2009. - Vol.100. -№8. - P.1315-1319.

174. Izawa M., Harada T., Taniguchi F. et al. An epigenetic disorder may cause aberrant expression of aromatase gene in endometriotic stromal cells // Fertil Steril. -2008. - №.89. - P.1390-1396.

175. Ishihara H., Kitawaki J., Kado N. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist and danasol normalize aromatase cytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women with endometriosis, adenomyosis, or leiomyomas // Fertil Steril. - 2003. - №.1. - P.1390-1396.

176. Jee B.C., Lee J.Y, Suh C.S. et al. Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery // Fertil Steril. - 2009. - Vol.91. - №1. - P.40-45.

177. Jee B.C., Suh C.S., Kim S.H., Moon S.Y Serum soluble CD163 and interleukin-6 levels in women with ovarian endometriomas // Gynecol Obstet Invest. -2008. - №.66. - P.47-52.

178. Jia S.Z., Yang Y, Lang J. et al. Plasma miR-17-5p, miR-20a and miR-22 are down-regulated in women with endometriosis // Hum Reprod. - 2013. - Vol.28. - №2. -P.322-330.

179. Jiang Q.Y, Wu R.J. Growth mechanisms of endometriotic cells in iplanted places: a review // Gynecol Endocrinol. - 2012. - Vol.28. - №7. - P. 562-567.

180. Jiang Y, Tang J.Y., Wu Y, Zhao T.F. Vascolar endothelial growth factor gene polymorphisms and the risk of endometriosis: a systematic review // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2012. - Vol.47. - №3. - P. 179-184.

181. Johnson M.C., Torres M., Alves A. et al. Augmented cell survival in eutopic endometrium from women with endometriosis: expression of c-myc, TGF-beta1 and bax genes // Reprod Biol Endocrinol. - 2005. - Vol.8. - №3. - P.45.

182. Kalu E., Sumar N., Giannopoulos T. et al. Cytokine profiles in serum and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis // J Obstet Gynaecol Res. - 2007. - Vol.33. - №4. - P.490-495.

183. Kang S., Wang Y. Zhang J.H. et al. Single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinases promoter is associated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2005. - Vol.40. - №9. - P.601-604.

184. Kang Y.J., Li Y, Sun X. Antiapoptotic effect and inhibition of ischemia/reperfusion-induced myocardial injury in metallothionein-overexpressing transgenic mice // Am J Pathol. - 2003. - №163. - P.1579-1586.

185. Karlsen M.A., Sandhu N., Hogdall C. et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol.127. - №2. - P.379-383.

186. Katayama H., Katayama T., Uematsu K. et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model // Hum Reprod. - 2010. - Vol.25. - №11. - P.2851-2858.

187. Khoufache K., Bazin S., Girard K. et al. Macrophage Migration Inhibitory Factor Antagonist blocks the development of endometriosis in vivo // PLoS One. -2012. - Vol.7. - №5. - e37264.

188. Kim J.J., Taylor H.S., Lu Z. et al. Altered expression of HOXA10 in endometiosis: potential role in decidualization // Mol Hum Reprod. - 2007. - №.13. -P.323-332.

189. Kim J.Y, Jee B.C., Suh C.S., Kim S.H. Preoperative serum anti-mullerian hormone level in women with ovarian endometrioma and mature cystic teratoma // Yonsei Med J. - 2013. - Vol.54. - №4. - P.921-926.

190. Kipping C., Duijkers I., Faustmann T.A. et al. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest // Fertil Steril. - 2010. -Vol.94. - S181.

191. Kitawaki J., Ishihara H., Koshiba H. et al. Usefulness and liits of CA-125 in diagnosis of endometriosis without associated ovarian endometriomas // Hum Reprod. -2005. - Vol.20. - №7. - P.1999-2003.

192. Kobayashi H., Sumimoto K., Kitanaka T. et al. Ovarian endometrioma - risk factors of ovarian cancer development // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008. -Vol.138. - №2. - P.187-193.

193. Kocbek V., Grandi G., Blank F. et al. TNFa-induced IKKß complex activation influences epithelial, but not stromal cell survival in endometriosis // Mol Hum Reprod. - 2016. - Vol.22. - №11. - P.768-777.

194. Koukoura O., Sifakis S., Spandidos D.A. DNA methylation in endometriosis (Review) // Mol Med Rep. - 2016. - Vol.13. - №4. - P.2939-2948.

195. Kumar S., Bandyopadhyay U. Free heme toxicity and its detoxification system in human // Toxicol Lett. - 2005. -№157. - P.175-188.

196. La Marca A., Siqhinolfi G., Radi D. et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technolog (ART) // Hum Reprod Update. - 2010. - Vol.16. - №2. - P. 113-130.

197. Lee B., Du H., Taylor H.S. Experimental murine endometriosis induces DNA methylation and altered gene expression in eutopic endometrium // Biol Reprod. -2009. - №.80. - P.79-85.

198. Lee J.H., Song J.Y Effectiveness of Dienogest for Treatment of Recurrent Endometriosis: Multicenter Data // Reprod Sci. - 2018. - Jan 1:1933719118779733.

199. Lee S., Kim M., Seong S. et al. Recurrence of Ovarian Endometrioma in Adolescents after Conservative, Laparoscopic Cyst Enucleation // J Pediatr Adolesc Gynecol. - 2017. - №30 (2). - P.228-233.

200. Litta P., D'Agostino G., Conte L. et al. Anti-Mullerian hormone trend after laparoscopic surgery in women with ovarian endometrioma // Gynecol Endocrinol. -2013. - Vol.29. - №5. - P.452-454.

201. Londero A.P., Calcagno A., Grassi T. et al. Survivin, MMP-2, MT1-MMP, and TIMP-2: their impact on survival, implantation, and proliferation of endometriotic tissues // Virchows Arch. - 2012. - Vol.461. - №5. - P.589-599.

202. Lousse J.C., Defrere S., Van Langendonckt A. et al. Iron storage is significantly increased in peritoneal macrophages of endometriosis patients ans

correlates with iron overload in peritoneal fluid // Fertil Steril. - 2009. -№91. - P. 16681675.

203. Lousse J.C., Van Langendonckt A., Defrere S. et al. Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease // Front Biosci (Elite Ed.). - 2012. -№4. - P.23-40.

204. Lowe K.A., Shah C., Wallace E. Effects of personal characteristics on serum CA125, mesothelin, and HE4 levels in healhy postmenopausal women at high-risk for ovarian cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2008. - Vol.17. - P.2480-2487.

205. Maia H,Jr, Haddad C., Casoy J. Correlation between aromatase expression in the eutopic endometrium of symptomatic patients and the presence of endometriosis // Int J Womens Health. - 2012. - №4. - P.61-65.

206. Martinez S., Garrido N., Coperias J.L. et al. Serum interleukin-6 levels are elevated in women with minimal-mild endometriosis // Hum Reprod. - 2007. - №.22. -P.836-842.

207. Mattews J., Gustafsson J.A. Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and beta // Mol. Interv. - 2003. - Vol.3. - №5. - P.281-292.

208. May K.E., Conduit-Hulbert S.A., J Villar et al. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review // Hum Reprod Update. - 2010. - Vol.16. - №6. -P.651-674.

209. McLaren J. Vascular endothelial growth factor and endometriotic angiogenesis // Hum Reprod Update. - 2000. - Vol.6. - №1. - P.45-55.

210. Melin A., Sparen P., Persson I. et al. Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer // Hum Reprod. - 2006. - Vol.21. -P.12371242.

211. Molina R., Escudero J.M., Auqe J.M. et al. HE4 a novel tumor marker for ovarian cancer: comparison with CA125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases // Tumor Biol. - 2011. - Vol.32. - №6. - P. 1087-1095.

212. Montagna P., Capellino S., Villaggio B. et al. Peritoneal fluid macrophages in endometriosis: correlation between the expression of estrogen receptors and inflammation // Fertil Steril. - 2008. - Vol.90. - №1. - P. 156-164.

213. Moor R., Brown A., Miller M. et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass // Gynecol Oncol. - 2008. - Vol.108. - P.402-408.

214. Morin M., Bellehumeur C., Therriault M.J. et al. Elevated levels of macrophage migration inhibitory factor in the peripheral blood of women with endometriosis // Fertil Steril. - 2005. - Vol.83. - P. 865-872.

215. Mote P.A., Graham J.D., Clarke C.D. Progesterone receptor isoforms in normal and malignant breast // Ernst Shering Found Symp Proc. - 2007. - P. 77-107.

216. Mote P.A., Johnston J.F., Manninen T. et al. Detection of progesterone receptor forms A and B by immunohistochemical analysis // J Clin Pathol. - №54. -P.624-630.

217. Mulac-Jericevic B., Conneely O.M. Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors // Reproduction. - 2004. - Vol. 128. - №2. - P. 139-146.

218. Munksqaard P.S., Blaakaer J. The association between endometriosis and ovarian cancer: a rewiew of histological, genetic and molecular alterations // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol.124. - №1. - P. 164-169.

219. Mylonas I., Makovitzky J., Friese K., Jeschke U. Immunohistochemical labeling of steroid receptors in normal and malignant human endometrium // Acta Hystochem. - 2009. - Vol.111. - №4. - P.349-359.

220. Ness R.B. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - Vol.189. - P.280-294.

221. Nouri K., Ott J., Krupitz B. et al. Family incidence of endometriosis in first-, second-, and third-degree relatives: case-control study // Reprod Biol Endocrinol. -2010. - Vol.11. - №8. - P.85-92.

222. Ohlsson Teague E.M.C., Van der Hoek K.H., Van der Hoek M.B. et al. MicroRNA-regulated pathways associated with endometriosis // Endocrinol. - 2009. -Vol.23. - P.265-275.

223. Osuga Y., Koqa K., Hirota Y. et al. Lymphocytes in endometriosis // Am J Reprod Immunol. - 2011. - Vol.65. - №.1. - P. 1-10.

224. Othman EE-D., Hornung D., Salem H.T. et al. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008. - Vol.137. - P.240-246.

225. Page-McCaw A., Ewald A.J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling // Nat Rev Mol Cell Bioll. - 2007. - Vol.8. - №3. -P.221-233.

226. Pan Q., Luo X., Toloubeydokhti T., Chegini N. The expression profile of micro-RNA in endometrium and endometriosis and the influence of ovarian steroids on their expression //Mol Hum Reprod. - 2007. - Vol.13. - P.797-806.

227. Pelletier G., El-Alfy M. Immunocytochemical localization of estrogen receptors alpha and beta in the human reproductive organs // J Clin Endocrinol. - 2000.

- Vol.85. - №12. - P.4835-4840.

228. Peluso J.J., Romak J., Liu X. Progesterone receptor membrane component-1 (PGRMC1) is the mediator of progesterone's antiapoptotic action in spontaneously immortalized granulosa cells as revealed by PGRMC1 small interfering ribonucleic acid treatment and functional analysis of PGRMC1 mutations // Endocrinology. - 2008. -149(2). - P. 534-543.

229. Philip, C.A. Performances and place of sonography in the diagnostic of endometriosis: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines / C.A. Philip, G. Dubernard // Gynecol Obstet Fertil Senol. - 2018. - №46 (3). - P.185-199.

230. Pizzo A., Salmeri F.M., Ardita F.V. et al. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis // Gynecol Obstet Invest. -2002. -№54. - P.82-87.

231. Practice Committee of American Society of Reproductive Medicine (ASRM). Treatment of pelvic pain associated with endometriosis // Fertil Steril. - 2008.

- Vol.90. - P. 341-269.

232. Raine-Fenning N., Jayaprakasan K., Deb S. Three-dimensional ultrasound characteristics of endometriomata // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. - Vol.31. -№6. - P. 718-724.

233. Raffi F., Metwally M., Amer S. The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol.97. - №9. - P.3146-3154.

234. Ramon L.A., Braza-Boils A., Gilabert-Estelles J. et al. MicroRNAs expression in endometriosis and their relation to angiogenic factors // Hun Reprod. -2011. - Vol.26. - №5. - P.1082-1090.

235. Roman H., Pura I., Tarta O. et al. Vaporization of ovarian endometrioma using plazma energy: Histologic findings of a pilot study // Fertil Steril. - 2011. -Vol.95. - P. 1853-1856.

236. Romao G.S., Navarro P.A., Ferriani R.A. et al. Serum anti-Mullerian hormone to predict ovarian response in assisted reproduction cycles // Rev Bras Ginecol Obstet. - 2012. - Vol.34. - №12. - P.575-581.

237. Rongxian J., Chow V.T.-K., Tan P.-H. et al. Metallothionein 2A expression is associated with cell proliferation in breast cancer // Carcinogenesis. - 2002. - Vol.21. -№1. - P.81-86.

238. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H. et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile // Steroids. - 2008. - Vol.73. -P.222-231.

239. Sandri M.T., Bottari F., Franchi D. et al. Comparison of HE4, CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic mass: correlation with pathological outcome // Gynecol Oncol. - 2013. - Vol.128. - №2. - P.233-238.

240. Santulli P., Borqhese B., Chouzenoux S. Interleukin-19 and interleukin-22 serum levels are decreased in patients with ovarian endometrioma // Fertil Steril. -2013. - Vol.99. - №1. - P.219-226.

241. Savelli L. Transvaginal sonography for the assessment of ovarian and pelvic endometriosis: how deep is our understanding? // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2009. -Vol.33. - №5. - P.497-501.

242. Scurry J., Whitehead J., Healey M. Classification of ovarian endometiotic cysts // Int J Gnecol Pathol. - 2001. - Vol.20. - №2. - P. 147-154.

243. Seeber B., Sammel M.D., Fan X. et al. Panel of markers can accurately predict endometriosis in a subset of patients // Fertil Steril. - 2008. - №.89. - P. 10731081.

244. Shaco-Levy R., Sharabi S., Benharroch D. et al. Matrix metalloproteinases 2 and 9, E-cadherin, and beta-catenin expression in endometriosis, low-grade endometrial carcinoma and nonneoplastic eutopic endometrium // Eur J Obst Gynecol Reprod Biol. - 2008. - Vol.139. - №2. - P.226-232.

245. Shan K., Ying W., Jian-Hui Z. et al. The function of the SNP in the MMP1 and MMP3 promoter in susceptibility to endometriosis in China // Mol Hum Reprod. -2005. - Vol.11. - №6. - P.423-427.

246. Shanmugam N., Reddy M.A., Natarajan R. Distinct roles of heterogeneous nuclear ribonuclear protein K and microRNA-16 in cyclooxygenase-2 RNA stability induced by S100b, a ligand of the receptor for advanced glycation and products // J Biol Chem. - 2008. - Vol.283. - №.301. - P.36221-36233.

247. Sharpe-Timms K.L., Zimmer R.L., Jolliff W.J. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH) therapy alters activity of plasminogen activators, matrix metalloproteinases, and their inhibitors in rat models for ashesion formation and endometriosis: potential GnRH-a-regulated mechanisms reducing adhesion formation // Fertil Steril. - 1998. - Vol.69. - №5. - P.916-923.

248. Shimizu Y., Takeuchi T., Mita S. et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin DI gene expression // Mol Hum Reprod. - 2009. - Vol.15. -P.693-701.

249. Shindler A.E. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of postoperative adhesions: overview // Gynecol Endocrinol. - 2004. - Vol.19. - №1. -P.51-55.

250. Signorile P.G., Baldi A. Endometriosis: new concepts in the pathogenesis // Int J Biochem Cell Biol. - 2010. - Vol.42. - №6. - P. 778-780.

251. Sikora J, Smycz-Kubanska M., Mielczarek-Palacz A. et al. The involment of multifunctional TGF-ß and related cytokines in pathogenesis of endometriosis // Immunol Lett. - 2018. - Vol.201. - №31. - P.31-37.

252. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins // Maturitas. - 2004. -Vol.47. - P.277-283.

253. Smuc T., Hevir N., Ribic-Puceli M. et al. Distrurbed estrogen and progesterone action in ovarian endometriosis // Mol Cell Endocrinol. - 2009. - Vol.25. -№.301. - P. 1-2.

254. Solomatina A.A., Kavteladze E.V., Safronova D.A., Bratchikova O.V. Three-dimentional evaluation of ovarian reserve in patient with endometriomas before and after laparoscopic excision // 11-th World Congress on Endometriosis. - France, 2011. -P.242.

255. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial // Hum Reprod. - 2010. - Vol.25. - P. 633-641.

256. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C. et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2010. - Vol.151. - P. 193-198.

257. Szubert M., Suzin J., Wierzbowski T., Kowalczyk-Amico K. CA-125 concentration in serum and peritoneal fluid in patients with endometriosis - preliminary results // Arch Med Sci. - 2012. - Vol.8. - №3. - P.504-508.

258. Szymanowski K., Mikolajczyk M., Wirstlein P., Dera-Szymanowska A. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP-1) and transforming growth factor-ß2 (TGF-ß2) expression in eutopic endometrium of women with peritoneal endometriosis // Ann Agric Environ Med. - 2016. - Vol.23. - №4. - P.649-653.

259. Sun-Wei Guo. Epigenetic of endometriosis // Molecular Human Reproduction. - 2009. - Vol.15. - №10. - P.587-607.

260. Taguchi A., Yanagisawa K., Tanaka M. et al. Identification of hypozia-inducible factor-1 alpha as a novel target for miR-17 - 92 microRNA cluster // Cander Res. - 2008. - Vol.68. - P.5540-5545.

261. Tamura M., Deb S., Sebastian S. et al. Estrogen upregulates cyclooxygenase-2 via estrogen receptor in human uterine microvascular endothelial cells // Fertil Steril.

- №81. - P.1351-1356.

262. Taylor E., Williams C. Surgical treatment of endometriosis: location and patterns of disease at reoperation // Fertil Steril. - 2010. - Vol.93. - №1. - P.57-61.

263. Teague E.M., Print C.G., Hull M.L. The role of microRNA in endometriosis and associated reproductive conditions // Hum Reprod Update. - 2010. - Vol.16. - №2.

- P. 146-165.

264. Thomas S., Acharya M., Muthukumar et al. Effectiveness of Anti-Mullerian Hormone-tailored Protocol Compared to Conventional Protocol in Women Undergoing In vitro Fertilization: A Randomized Controlled Trial // J Hum Reprod Sci. - 2018. -№11(1). - P.24-28..

265. Torng P.-L. Clinical implication for endometriosis associated with ovarian cancer // Gynecology and Minimally Invasive Therapy. - 2017. - №6. - P. 152-156.

266. Trukhacheva E., Lin Z., Reierstad S. et al. Estogen receptor (ER) beta regulates ERalpha expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol.94. - №.2. - P.615622 .

267. Tsoumpou I., Kytgiou M., Gelbaya T.A. et al. The effect of surgery for endometriomas on ovarian response to gonatropin stimulation and pregnancy outcome: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod. - 2008. - Vol.23. - №.1. -P.8384.

268. Ubaldi F., Wisanto A., Camus M. et al. The role of transvaginal ultrasonography in the detection of pelvic pathologies in the infertility workup // Hum Reprod. - 1998. - Vol.13. - №2. - P.330-333.

269. Ulucus M., Arici A. Immunology of endometriosis // Minerva Ginecol. -2005. - №57. - P.237-248.

270. Umezawa M., Sakata C., Tanaka N. et al. Cytokine and chemokine expression in a rat endometriosis is similar to that in human endometriosis // Cytokine.

- 2008. - №.43. - P.105-109.

271. Urman B., Alper E., Yakin K. et al. Removal of unilateral endometriomas is associated with immediate and sustained reduction on ovarian reserve // Reprod Biomed Online. - 2013. - Vol.16. - P.212-216.

272. Van Gorp T., Veldman J., Van Calster B. et al. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses // Eur J Cancer. - 2012. - Vol.48. - №11. - P.1649-1656.

273. Van Holsbeke C., Van Calster B., Guerriero S. et al. Endometriomas: their ultrasound characteristics // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2010. - Vol.35. - №6. -P.730-740.

274. Vercellini P., Consonni D., Somigliana E. et al. «Waiting for Godot»: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis // Hum Reprod. -2011. - Vol.26. - P.313.

275. Vercellini P., Somigliana E., Consonni D. et al. Surgical versus medical treatment for endometriosis-associated severe depp dyspareunia: I. Effect on pain during intercourse and patient satisfaction // Hum Reprod. - 2012. - Vol.27. - №.12. -P.34503459.

276. Vercellini P., Frontino G., De Giorgi O. et al. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrheal that does not respond to a cyclic pill regimen // Fertil Steril. - 2003. - Vol.80. - P.560-563.

277. Vodolazkaia A., Yesilyurt B.T., Kyama C.M. Vascular endothelial growth factor pathway in endometriosis: genetic variants and plasma biomarkers // Fertil Steril.

- 2016. - Vol.105. - №4. - P.988-996.

278. Wang D., Chen Q., Zhanq C. et al. DNA hypomethylation of the COX-2 gene promoter is associated with up-regulation of its mRNA expression in eutopic endometrium of endometriosis // Eur J Med Res. - 2012. - Vol.18. - №.17. - P. 12-18.

279. Wang W.T., Zhao YN., Han B.W. et al. Circulating microRNAs indified in a genome-wide serum microRNA expression analysis as noninvasive biomarkers for endometriosis // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol.98. - №1. - P.281-289.

280. Wu Y., Starzinski-Powitz A., Guo S.W. Prolonged stimulation with tumor necrosis factor-a induced partial methylation at PR-B promoter in immortalized epithelial-like endometriotic cells // Fertil Steril. - 2008. - Vol.90. - P.234-237.

281. Wu Y, Strawn E., Basir Z. et al. Aberrant expression of deoxyribonucleic acid methyltransferases DNMT1, DNMT3A, and DNMT3B in women with endometriosis // Fertil Steril. - 2007. - Vol.87. - P.24-32.

282. Wu Y., Strawn E., Basir Z. et al. Promoter hypomethylation of progesterone receptor isoform B (PR-B) in endometriosis // Epigenetics. - 2006. - №.1. - P. 106-111.

283. Xavier P., Belo L., Beries L. et al. Serum levels of VEGF and TNF-a and their association with C-reactive proteins in patients with endometriosis // Arch Gynecol Obstet. - 2006. -№273. - P.227-231.

284. Xiao W., Awadallah A., Xin W. Loss of ARID1A/BAF250a expression in ovarian endometriosis and clear cell carcinoma // Int J Clin Exp Pathol. - 2012. - Vol.5. - №7. - P. 642-650.

285. Xiao-xia W., Jia-li K., Xue-fei S. et al. Effect of GnRHa on apoptosis and release of VEGF in endometrial cell culture from patients with adenomyosis // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Xhi. - 2012. - Vol.28. - №.1. - P. 72-73..

286. Xing D., Feng W., Miller A.P. et al. Estogen modulates TNF-a-induced inflammatory responses in rat aortic smooth muscle cells through estrogen receptor-ß activation // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - №292. - H2566-H2569.

287. Xu H., Zhang T., Man G.C. et al. Vascular endothelial growth factor C is increased in endometrium and promotes endothelial functions, vascular permeability and angiogenesis and growth of endometriosis // Angiogenesis. - 2013. - Vol.16(3). -P.541-551.

288. Xue Q., Lin Z., Cheng YH. et al. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis // Biol Reprod. - 2007. - №.77. -P.681-687.

289. Yalcin S.E., Ocal I., Yalcin Y. et al. Evaluation of the Ki-67 Proliferation Index and Urocortin Expression in Women with Ovarian Endometriomas // Eurasian J Med. - 2017. - Vol.49. - №2. - P.107-112.

290. Yamaguchi K., Mandai M., Oura T. et al. Idntification of an ovarian clear cell carcinoma gene signature that reflects inherent disease biology and the carcinogenic processes // Oncogene. - 2010. - №29. - P.1741-1752.

291. Yamaguchi K., Mandai M., Toyokuni S. et al. Contents of endometriotic cysts, especially the high concentration of free iron, are a possible cause of carcinogenesis in the cysts through the iron-induced persistent oxidative stress // Clin Cancer Res. - 2008. - №14. - P.32-40.

292. Yang J.H., Wu M.Y., Chen C.D. et al. Altered apoptosis and proliferation in endometrial stromal cells of women with adenomyosis // Hum Reprod. - 2007. -Vol.22. - №4. - P.945-952.

293. Zafran N., Levin A., Goldman S., Shalev E. Progesterone receptor's profile and the effect of the hormone and its derivatives on invasiveness and MMP2 secretion in endometrial carcinoma cell lines // Harefuah. - 2009. - Vol.148. - №7. - P.416-419.

294. Zec I., Tislaric-Medenjak D., Megla Z.B. et al. Anti-Mullerian hormone: a unique biochemical marker of gonadal development and fertility in humans // Biochem Med (Zagreb). - 2011. - Vol.21. - №3. - P.219-23.