Патогенетическое обоснование и результаты противовирусной терапии при хроническом гепатите С у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Ковалев, Олег Борисович

• Ковалев, Олег Борисович
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ковалев, Олег Борисович

Введение

Глава 1. Современные представления о хроническом гепатите С у детей и методах его лечения (обзор литературы)

Глава 2. Общая характеристика наблюдавшихся больных и методы их обследования

2.1. Характеристика наблюдавшихся больных с хроническим гепатитом С у детей

2.2.Методы обследования

Глава 3. Клиническая классификация и течение хронического гепатита

С у детей

Глава 4. Патогенетическое обоснование противовирусной и иммунокорригирующей терапии при хроническом гепатите С у детей

4.1. Репликативная активность возбудителя (РНК НСУ) в динамике хронического гепатита С

4.2. Функциональные изменения клеток системы мононуклеарных фагоцитов - макрофагов при хроническом гепатите С у детей

4.3. Система интерфероногенеза при хроническом гепатите

Глава 5. Концепция патогенеза хронического гепатита С

Глава 6. Оценка характера течения хронического гепатита С у детей, леченных и нелеченных препаратами рекомбинантного интерферона в соответствии с международными стандартами

6.1. Влияние рекомбинантного интерферона-альфа на показатели системы мононуклеарных фагоцитов

6.2. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном-альфа на уровень репликативной активности HCV

6.3. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном-альфа на активность процесса в печени у детей с хроническим гепатитом С в динамике наблюдения

6.4. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном-альфа на выраженность фиброза печени у детей с хроническим гепатитом С в динамике наблюдения

Глава 7. Эффективность различных способов использования интсрферонотерапии при хроническом гепатите С у детей.

7.1. Монотерапия Вифероном хронического ¡епатита С у детей

7.2. Комбинированная терапия Вифероном с Фосфогливом хронического гепатита С у детей

7.3. Комбинированная терапия Вифероном с Ремантадином хронического гепатита С у детей

7.4. Определение чувствительности к конкретному препарату с помощью показателей функциональной активности системы мононуклеарных фагоцитов у больных ХГС

7.5. Алгоритм лечения и схемы дифференцированной терапии хронического гепатита С у детей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование и результаты противовирусной терапии при хроническом гепатите С у детей»

Актуальность проблемы.

Проблема гепатита С является весьма актуальной в медицине и в частности в педиатрии, хотя в последние годы заболеваемость у детей до 14 лет в Российской Федерации по сравнению с прошлым годом снизилась на 20,2% и составляет 0,99 случаев на 100000 в 2004 г. против 1,24 случая в 2003 г., число носителей вируса увеличилось за год с 27,43 до 31,06 на 100000 (что составляет 0,24-0,26% детского населения). По данным американских исследователей, в США у детей в возрасте от 5 до 14 лет ХГС регистрируется с частотой 0,2-0,4%. Неблагоприятное течение с высокой степенью хронизации процесса (80%) и последующим исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также наличие первично-хронического гепатита С, который трудно диагностируется, еще более усугубляет ситуацию.

Вопросы терапии вирусных гепатитов остаются наиболее трудной и нерешенной до конца проблемой гепатологии. Многочисленные сообщения о высокой эффективности тех или иных лекарственных средств не находят подтверждения современными исследованиями. Существует мнение, что медикаментозная терапия при острых формах вирусных гепатитов вообще не требуется, и лишь в отдельных случаях патогенетически обосновано назначение тех или иных лекарственных средств (В.Ф.Учайкин, 1998).

Среди многочисленных лекарственных препаратов, предложенных для лечения острого и хронического гепатита С, на сегодняшний день доминирующее место занимает рекомбинантный интерферон-альфа. В основе терапии, применяемой во всем мире, лежит противовирусное и иммуностимулирующее действие интерферона (В.В.Малиновская с соавт., 1988). Однако данные об эффективности препаратов интерферона при лечении ХГС неоднозначны. По наблюдениям разных авторов, эффективность колеблется от 25% до 70%. В среднем использование препаратов рекомбинантного интерферона-альфа приводит к положительному эффекту не более, чем у 30% больных с гепатитом С (В.Ф.Учайкин с соавт., 1994, 1999, Н.И.Нисевич с соавт., 1996, В.Т.Ивашкин, 1998, Н.П.Блохина, 1998, J. Hoofnaglc et al., 1985, H.Thomas et al., 1991, L. Hemello et al., 1995, J.C.Ryff, 1997, M.Ohmiya et al, 2000). Длительность катампестического наблюдения за больными, леченными рекомбинантным интерфероном-альфа, сравнительно невелика; кроме того, нельзя исключить участие интерферона в выработке устойчивости и мутации вируса гепатита С (Орлова И.И. и др. 2002).

Поэтому более перспективной может оказаться новое направление в лечении хронического гепатита С - комбинированная терапия, когда одновременно назначают два или даже три лекарственных препарата с противовирусным действием.

В литературе имеются указания на положительные результаты лечения хронического гепатита С (ХГС) препаратами рекомбинантного интерферона в комбинации с рибавирином (МС Hutchison J.G. et al, 1998), амаптадином (U.Kullig, 1999), урсодезоксихолевой кислотой (S. Kiso, 1997), эссенциальными фосфолигшдами (В.В.Горбаков, 1997) и др. Сообщается, что положительный результат при комбинированном лечении достигается даже в тех случаях, когда монотерапия интерфероном-альфа оказывается неэффективной. Следует однако отметить, что представленные результаты комбинированной терапии весьма противоречивы.

И если в настоящее время считается доказанным, что среди множества лекарственных средств, используемых в гепатологии, препараты рекомбинантного интерферона и другие противовирусные препараты (ремантадин, рибавирин) являются ведущими в подавлении репликации генатотропных вирусов и снижении активности патологического процесса в печени при хроническом гепатите С (В.Т.Ивашкин, 1998, В.Ф.Учайкин с соавт., 2001, J.-C. Ryff, 1997), то в отношении, например, гепатопротекторов особенно ярко прослеживается противоречивый подход. Так, некоторые авторы (В.С.Голочевская, 1993) считают эссенциале достаточно эффективным при всех заболеваниях печени, в то время как другие (Е.К.Баранская, 1994, С.Д.Подымова, 1993) сообщают о полной их неэффективности.

В связи с этим представляет интерес новый отечественный препарат «Фосфоглив», составленный из комбинации биологически активных веществ - эссенциальных фосфолипидов (фосфатидилхолина), оказывающих мембраностабилизирующее влияние на мембраны клеток, и глицирризиновой кислоты, обладающей высокой противовирусной активностью (Y. Abe et al, 1994). Многоцентровые клинические испытания показали положительное влияние Фосфоглива на клинические проявления и темп функционального восстановления печени при острых и хронических вирусных гепатитах у взрослых.

Таким образом, в настоящее время проблема лечения хронической HCV-инфекции остается чрезвычайно актуальной и окончательно не решенной. При этом подавляющее число работ касается ГС у взрослых больных. В исследованиях авторов показана перспективность применения основного этиотропного препарата — рекомбинантного интерферона-альфа, однако данные носят противоречивый характер, а схемы терапии, в том числе, комбинированной, не разработаны.

Цель работы - исследовать объективные клинико-лабораторные показатели для обоснования необходимости лечения больных хроническим гепатитом С рекомбинантным интерфероном-альфа; оценить эффективность монотерапии интерфероном и в комбинации с противовирусными препаратами и гепатопротекторами, а также разработать подходы к индивидуальной дифференцированой терапии хронического гепатита С у детей.

Задачи исследования:

1. Патогенетически обосновать интерферонотерагтию при хроническом гепатите С у детей с помощью оценки репликативной активности возбудителя, а также изучения функционального состояния системы мононуклеарных фагоцитов и системы интерфероногенеза.

2. Оценить характер течения хронического гепатита С у детей, получавших и не получавших препараты рекомбинантного интерферона-альфа в зависимости от показателей системы мононуклеарных фагоцитов, уровня репликации НСУ, активности процесса и степени выраженности фиброза печени.

3. Провести сравнительную оценку эффективности различных способов использования интерферонотерапии при хроническом гепатите С у детей (Виферон, Виферон+Фосфоглив, Вифероп+Ремантадин).

4. Разработать подходы к дифференцированной интерферонотерапии хронического гепатита С у детей.

5. Создать и рекомендовать в практику отраслевой стандарт - алгоритм терапии хронического гепатита С у детей.

Научная новизна.

Разработаны ведущие патогенетические звенья развития НСУ-инфекции у детей и исследовано влияние иммунокорригирующей терапии на показатели системы интерфероногенеза, функциональное состояние клеток системы мононуклеарных фагоцитов, репликативную активность возбудителя, активность процесса и явление фиброза печени, что позволило патогенетически обосновать интерферонотерапию при хроническом гепатите С у детей.

Проведена сравнительная оценка эффективности различных способов использования интерферонотерапии при хроническом гепатите С у детей и выявлены наиболее удачные из них.

Разработан индивидуальный подход к интерферонотерапии хронического гепатита С у детей, создан и рекомендован в практику протокол лечения детей с хроническим гепатитом С.

Практическая значимость.

При хроническом гепатите С у детей выявлены показатели репликации вируса гепатита С, а также изменения функционального состояния клеток системы мононуклеарных фагоцитов и интерфероногенеза, которые требуют назначения интерферонотерапии.

Установлено, что наиболее эффективной схемой интерферонотерапии при ХГС у детей является комбинация интерферона с ремантадином и фосфогливом.

Внедрен в практику алгоритм терапии ХГС у детей, что способствует благоприятному течению болезни с возникновением ремиссии (первичной, стабильной или длительной в 34-39%, 21-33% и 25-38% соответственно) при почти полном отсутствии побочных эффектов.

Внедрение полученных результатов в практику.

Результаты диссертации внедрены в практику работы детской городской клинической больницы им. Г.Н.Сперанского и Морозовской детской клинической больницы г. Москвы.

Основные положения работы включены в методические пособия для студентов и врачей и используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ.

В ходе выполнения работы также получен патент на изобретение № 2146825 от 07 мая 1998 «Способ диагностики внепеченочной персистенции вирусных антигенов в тканях у детей, больных хроническим гепатитом В, или дельта, или С», а также установлен приоритет на изобретения по заявке № 98109122 от 21 мая 1998 г. «Метод идентификации антигенов вирусов гепатита В, Д и С в макрофагах, лейкоцитах и клетках костного мозга при хронических гепатитах В, Д и С у детей».

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на объединенной научно-практичесской конференции сотрудников кафедры детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, академической группы академика РАМН Н.И.Нисевич НЦЗД РАМН, детской городской клинической больницы им. Г.Н.Сперанского, на секции детских инфекционистов (2002, 2004 г.), Фальк-симпозиуме «Гастроэнтерология и гепатология» (г. Санкт-Петербург, 1996), Всероссийском Конгрессе «Человек и Лекарство» (2002-2004 гг.), Первом Конгрессе Педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2002 г.), Втором Конгрессе Педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2003 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция» (г. Москва, 2004 г.), Третьем Конгрессе Педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2004 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 77 отечественных и 197 иностранных источников. Диссертация изложена на 221 стр. машинописного текста, содержит 9 выписок из истории болезни, 36 таблиц, 14 рисунков, 7 графиков и 2 схемы.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Ковалев, Олег Борисович

Выводы.

1. Гепатит С в детском возрасте характеризуется минимальной и низкой степенью активности, высокой виремией и медленно прогрессирующим фиброзированием паренхимы печени. Заболевание с самого начала приобретает черты первично-хронического процесса.

2. При хроническом гепатите С наблюдаются грубые нарушения в системе мононуклеарных фагоцитов, подавляется интерфероногенез, что обеспечивает постоянную персистенцию вируса и патогенетически обосновывает назначение противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

3. Лечение хронического гепатита С рекомбинантным интерфероном-альфа подавляет активность патологического процесса в печени, снижает активную репликацию вируса, уменьшает степень фиброзирования ткани печени. Вместе с тем степень всех позитивных сдвигов не всегда имеет достоверный характер.

4. Из рекомбинантных форм интерферона для детской практики наиболее приемлемым можно считать Виферон в виде ректальных свечей. Терапия Виферопом никогда не сопровождается побочными эффектами и приводит к первичной полной ремиссии у 39%, неполной — у 17%. В остальных случаях ремиссия отсутствует.

5. Лечение хронического гепатита С Вифероном у 44% больных неэффективно. Комбинация Виферона с Ремантадином или Фосфогливом усиливает клиническую эффективность на 14-16%.

6. Эффективность противовирусного препарата при хроническом гепатите С у детей находится в коррелятивной связи с состоянием макрофагального звена иммунитета. У больных, леченных рекомбинантным интерфероном, в зоне асептического воспаления усиливается миграция макрофагов и возрастает активность фермента 5-нуклеотидазы.

7. При выборе препарата для лечения хронического гепатита необходимо ориентироваться на показатели функциональной активности системы мононуклеарных фагоцитов.

Практические рекомендации.

1. Дети с отягощенным преморбидным фоном, страдающие тяжелыми соматическими и хирургическими заболеваниями, из семейных очагов гепатита С, с гепатоспленомегалией, подлежат обязательному углубленному обследованию для исключения или подтверждения гепатита С и решения вопроса о назначения противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

2. Для суждения о степени поражения печени, прогнозе хронического гепатита С и оценки эффективности противовирусной терапии рекомендуется использовать методы исследования функционального состояния клеток системы мононуклеарных фагоцитов. При выявлении выраженных нарушений функционального состояния клеток СМФ рекомендуется назначение больным ХГС интерферонотерании.

3. При назначении противовирусной терапии основными объективными клинико-лабораторными показателями, обосновывающими необходимость интерферонотерапии при ХГС у детей являются: активность АлАТ и АсАТ, признаки фиброзирования печени и наличие РНК НСУ.

4. В терапии хронического гепатита С у детей предпочтение следует отдавать комбинации Виферона с Ремантадином или Фосфогливом с учетом определения чувствительности больного к конкретным препаратам в тесте «кожное окно».

5. Длительность комбинированной терапии должна быть не менее 6 мес. Причем через 3 мес. необходимо оценить ее эффективность. При отсутствии положительной динамики необходима коррекция лечения с обязательным добавлением противовирусных или иммунокорригирующих средств.

6. При отсутствии эффективности терапии ХГС препаратами рекомбинантного интерферона-альфа с ремантадином или фосфогливом через 6 мес. от его начала, лечение должно быть пересмотрено или прекращено.

191

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ковалев, Олег Борисович, 2005 год

1. Адольф Г. Биология системы интерферона // Мат. симп. "Исследования в области генной инженерии на фирме "Берингер". 1988. с. 1-8.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. // Внепеченочные проявления хронического гепатита В (ХГ-В) и С (ХГ-С) Тезисы международного Фальк Симпозиума № 92 - С.-Петербург - 1996 - С.28

3. Бабаянц A.A., Малиновская В.В, Мешкова E.H. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении //Вопр. Вирусол. 1986. - № 1. -с. 83-84.

4. Балаян М.С., Михайлов М.И. // Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. - М.: Амипресс - 1999 - 304 с.

5. Баранов A.A., Каганов Б.С., Учайкин В.Ф. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Д у детей. Вопросы современной педиатрии. — 2003. Т.2. № 6., С. 53-57.

6. Баранова Е.Б. Клинико-диагностическое значение РНК HCV при гепатите С у детей. Дисс. канд. мед. наук. -М. 1998. - 138 с.

7. Блохина Н.П. Возможности, варианты и перспективы лечения хронического гепатита С после проведения одного курса интерферонотерапии.//Вирусные гепатиты. — 1998, № 1. — с.9-12.

8. Блохина Н.П. Пэгинтерферон альфа —2а и его эффективность при лечении больиыхс хроническим гепатитом С.//Вирусные гепатиты. -2001.-№1. С 18-22.

9. Блюгер А.Ф. Векслер Х.М.-"Вирусные гепатиты".Тбилиси,1982.

10. Вильнер JI.M. Интерфероны. Синтетические и природные интер-фероны//Итоги науки и техники, сер. Вирусология ВИНИТИ -М.1973. с.120.

11. Волчек И.В. Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами интерферона и неовиром. и др.//Ж.Тегга medica. № 3/ -2000.-c.6-8.

12. Выставкина Г.В. Вирусные гепатиты с синдромом холестаза у детей. Автореферат канд. дисс. — М. 2000. 126 с.

13. Голочевская B.C., Гребнев А.Л., Баранская Е.К. Эссенциал-форте в лечении хронических заболеваний печени. Ж. Акт. Borip. Гастроэнтерологии. Томск. 1993. -с.41-42.

14. Голосова Т.В., Сомова A.B., Багрянцева С.Ю., Бондаренко И.А. // Гепатиты В, С, и D и их профилактика в учреждениях службы крови. — В кн.: Гепатит В, С, и D. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995, С. 27.

15. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колоироктологии, 1998, N 5, с.61-67.

16. Джумиго П.Н.Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами больных простым рецидивирующим герпесом Дисс.канд. мед. наук. М.-1995. - 41 с.

17. Дроговец С.М., Николаев С.М. Результаты поиска заменителей эссенциале. Ж.Гастроэнтерология: респ. Межвед. Сборник. МЗ УССР. Киев. - 1991. - № 23 - с. 23-26.

18. Ершов Ф.И. «Система интерферона в норме и при патологии».//М. — Медицина. 1996., 239 стр.

19. Ершов Ф.И., Жданов В.М. // Возникновение системы интерферона и ее роль в гомеостазе. В кн.: Система интерферона в норме и иатологиии -М.: Медицина- 1996-С.: 11-20

20. Ивашкин В.Т. — Комбинированное лечение хронического гепатита В.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998, N 5, с.57-60.

21. Киселев О.И. Реаферон генноинженерный человеческий альфа-2-интерферон.//Ленинград. - 1988. - с. 117.

22. Котович М.М., Ковалев О.Б. Отдаленные результаты лечения интерфероном-альфа хронического гепатита С у детей/Мат. Н-пр. конф. Педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей». — 2001.-С. 39.

23. Ковалев О.Б., Коновалова Л.И., Писарева Е.А. Применение Фосфолива при острых и хронических гепатитах у детей. //Сб. статей съезда инфекционистов. 1998. - с. 144.

24. Котович М.М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей. Дисс. докт. мед. наук М. - 2003. 238 с.

25. Лурия С., Дарнелл Дж., Балтимор Д. и др. и др. Общая вирусология.//Из-во "Мир".- М.- 1981

26. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Москва. ГЭОТАР Медицина. 1999. - 423 с.

27. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона //Дисс.докт. биол. наук. 1986. - 460 с.

28. Малиновская В.В. Ректальные свечи и устройство для их введения: патент N 2024253 под названием "Виферон",приоритет от 27.03.1991.

29. Малиновская В.В., Романцов М.Г. Эффективность виферопа у детей, страдающих хроническим активным гепатитом .//Виферон® рекомбинантный а.2в -ИФН: применение в педиатрии. Рук-во для врачей и фармацевтов П/р М. - 1997. - С. 64-70.

30. Малиновская В.В., Учайкин В Ф., Чередниченко Т.В. и др. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционновоспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике./ Информ. Письмо МЗ РФ. 2000. N 133/8-55 от 30.04.99, 13 с.

31. Меркулова Е.А. Клиническое значение функционального состояния клеток системы мононуклеарных фагоцитов при хроническом гепатите С у детей.// Дисс.канд. мед. наук. 2000. - 164 с.

32. Молочкова О.В. Течение и исходы гепатита С у детей.// Дисс.,канд. мед. наук.-2000.- 153 с.

33. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита. Дисс. Докт. Мед. наук. 2000. - 330 с.

34. Мухин H.A. Практическая гепатология. 2004. 350 с.

35. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И., Кузнецов С. Л. — Опыт долговременного наблюдения (три года) за пациентами с острым 11СV гепатитом, получавших лечение интерфероном - all Тез. докладов на V Российской гастроэнтерологической неделе, 1999; 234.

36. Николаева А.П. Влияние трофопара, айка-фосфата и эссенциале на функциональное состояние печени. Авт.канд. мед. наук. НИИ Фармакологии АМН СССР. - 1991. с.28.

37. Нисевич Н.И.,Учайкин В.Ф., Соколова Н.В. и др. Интерферонотерапия при хроническом гепатите В и дельта у детей,- Вестник АМН СССР, 1991, N 11, с. 56-59.

38. Нисевич Н.И.,Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В. и др. Лечение рекомбинантным альфа-2 интерфероном детей с хроническим гепатитом В и С.//Ж. Эпидемиол. и инф. б-ни. 1996. - № 3., с. 36-39.

39. Орлова И.И., Зайнутдинов З.М., Каганов Б.С. Хронический гепатит С. //Вопросы современной педиатрии. 2002. - т. 1. - № 4. — с. 36

40. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. М. -Медицина. - 1993. - с. 486-487.i

41. Рейзис А.Р., Малиновская В.В., Шехазе C.B. и др. Длительное использование рекомбинантного альфа-интерферона (реаферона) и антиоксидантов в лечении хронических вирусных гепатитов у детей.// ВОМиД, 1992, N 6-7,с.29-31.

42. Рейзис А.Р. Принципы интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002. Т. 1, № 1,С.48-50.

43. Рейзис А.Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном альфа-2а (Роферон-А). Вопросы современной педиатрии. - 2002. Т.1. № 1., С. 17-21.

44. Смирнов A.B. Клиника, особенности течения и исходы вирусного гепатита С у детей с соматической патологией. Автореферат канд. дисс.-М.- 1995. 138 с.

45. Смирнов A.B. Клиническая характеристика и методы лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. — Автореферат докт. дисс. М. - 2004. 243 с.

46. Смирнов A.B., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., и др. // Применение виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. Педиатрия - 2001 - Специальный выпуск: инфекционные болезни у детей - С.:62-66.

47. Святский Б.А. Вирусный гепатит С у детей. Клиника, морфология, иммунитет, лечение рекомбинантным интерфероном. //Дисс.докт. мед. наук. 1995.-280 с.

48. Скакун М.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени. Ж. Эксп. и клин, фармакология. 1993. - 56. - № 1 - с. 69-72.

49. Соринсон С.Н. // Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. - С.-Петербург. 1998.

50. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. с соавт.//Активная форма гепатита С. Диагностика и перспективы интерферонотерапии. Росс. Ж. Гастроэнтерол. гепатол. и колонопроктол. 1999. — № 6X1 (1). - с.40-43.

51. Строкова Т.В. Клиническое течение и интерферонотерапия хронического гепатита С у детей. Вопросы современной педиатрии. -2002. Т.1. № 2., С. 17.

52. Устькачкинцев В.А. Клиника, течение и исходы вирусного гепатита С у детей. Дисс. канд. мед. наук М. - 1992. 119с.

53. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М. «Гэотар Медицина». 1998. с. 809.

54. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С., Устькачкинцев В.А. и др. Диагностика вирусных гепатитов у детей методом иммуноферментного анализа.// Методические указания. М. 1991 г.-21 с.

55. Учайкин В.Ф., Нисевич H.H., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты у детей: От А до TTV М. - 2002. - 304 с.

56. Учайкин В.Ф., Тороховская Т.Н., Дунаевский O.A., Лучшев В.И. и др. Применение отечественного гепатопротектора "Фосфолив" при заболеваниях печени /Ж. эпидем. инфекц. Болезн. 1999. - N . 1 - С. 4959. Учайкин В.Ф., Гальперин Э.И., Княжев В.А. и др.

57. Гепатопротекторное действие фосфолипидного препарата

58. Фосфоглив» у больных, оперированных по поводу хронического калькулезного холецистита./Хирургия 2000. - N 3 (март) - С. 14-18.

59. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Малиновская В.В. и др. -Лечение хронических вирусных гепатитов В и С у детей Вифероном/Педиатрия. 2001. - № 2. - С.61 -66.

60. Учайкин В.Ф., Лучшев В.И., Жаров С.Н. и др Новый отечественный фосфолипидный препарат «Фосфоглив» как эффективное средство прилечении больных с острыми вирусными гепатитами./Клин. мед. 2000. -N5 (апрель)- С. 39-42.

61. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А. и др. Гепатит С у детей, пособие для врачей. -М. 2001. - 37 с.

62. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Малиновская В.В. Комбинированная терапия хронических гепатитов В и С у детей/Педиатрия. 2001.(спец. вып. к юбил. каф.) - С. 58-61.

63. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б. Лечение острых и хронических вирусных гепатитов по программе протокола/ Педиатрия.- 2001 .(спец. вып. к юбил. каф.) № 12. - С. 54-57.

64. Харламова Ф.С. Корн М.Я. Чередниченко Т.В. Клинические особенности деструкции в системе мононуклеарных фагоцитов при вирусном гепатите у детей./ ВОМиД, 1986, N11,с.20-25.

65. Харламова Ф.С., Нисевич Н. И., Чередниченко Т.В. и др. Функциональное состояние системы мононуклеарных фагоцитов у детей с хроническими гепатитами В, С и Д, леченных реафероном -Педиатрия, N 6, 1994, с. 33-36.

66. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В. и др. Способ диагностики внепеченочной персистенции вирусных антигенов в тканях у детей, больных хроническим гепатитом В, или дельта, или С// Патент на изобретение № 2146825.- Москва, 07.05 1998. 18 с.

67. Чередниченко Т.В. Клинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии хронического вирусного гепатита В. // Автореферат доктор, дисс. М., 1987.

68. Чередниченко Т.В., Учайкин В. Ф., Конев В.А. и др. Терапия рекомбинантным интерфероном-альфа-2 при хронических вирусных гепатитах В, Д и С у детей.//Мат. конф.'Тепатит В, С и Д -проблемы диагностики, лечения и профилактики". 1995. - Москва. С.14.

69. Чередниченко Т.В., Учайкин В.Ф.,.Харламова Ф.С и др Терапия рекомбинантным апьфа-2- интерфероном хронических гепатитов В, Д и С у детей.//Мат. Фальк-симпозиума. Санкт-петербург. - 1996. - с. 617.

70. Чередниченко Т. В., Сырьева Т.Н., Харламова Ф.С. и др. Применение рекомбинантного интерферона при хроническом гепатите В и дельта у детей Сб. материалов Конгресса педиатров России, М., 19-21.04.1995 г.,с.292.

71. Чередниченко Т.В., Харламова Ф.С., Чаплыгина Г.В. Лечение хронического гепатита С у детей рекомбинантным интерфероном альфа-2.//Мат. конф."Человек и лекарство". 1997. - Москва. С. 197.

72. Чередниченко Т.В., Харламова Ф.С., Чаплыгина Г.В.) Лечение хронических гепатитов В, С и Д у детей.//Мат. 2-й Росс. Научно-практ. конф.: гепатиты В, С и Д проблемы диагностики, лечения и профилактики. - 1997. - Москва. - С. 238-239.

73. Чередниченко Т.В., Харламова Ф.С., Чаплыгина Г.В. Лечение хронических гепатитов В, С и Д у детей вифероном / Сб. Тез VIII конгресса педиатров России. 1998. - М. - N 369 С. 162.

74. Чередниченко Т.В., Харламова Ф.С., Чаплыгина Г.В. Лечение хронических гепатитов В и С у детей препаратами рекомбинантного интерферона альфа-2/Сб. Статей Съезда инфекционистов 1998. - С. 343.

75. Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б., Малиновская В.В. Комбинированнаяпротивовирусная терапия при хроническом гепатите С у детей// Сб. тез. IX Конгресса «Человек и лекарство». 2002. — С. 496.

76. Abe У., UedaT., Kato Т., Kohli Y. Effectivenes of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis C.//Nippon Rinsho, 1994, Jul; 52(7): 1817-22.

77. Aizawa Y, Shibamoto Y, Takagi I, Zeniya M, Toda G. Analysis of factors affecting the appearance of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. A long term follow-up study after histologic diagnosis. Cancer 2000;89:53-59.

78. Alvarez F. Therapy for chronic viral hepatitis.//Clin. invest. Med.-1996.-v.19.- p.381-388.

79. Arribillaga L, de Cerio AL, Sarobe P et al. Vaccination with an adenoviral vector encoding hepatitis С virus (HCV) NS3 protein protects against infection with HCV-recombinant vaccinia virus. Vaccine 2002 Dee 13;21(3-4):202-210

80. Antonelli G, Current M, Turriziani V, et al. Neutralising antibodies to interferon - a: relative frequency in patients treated with different interferon preparations//J. Anfec Dis., 1991; 163: 882-885.

81. Billobnono A, Mondazzi L, Empini S et al. Retreatment of chronic hepatitis C with ribavirin followed by a -interferon // Hepatol. Res. 1997; 7: 121-130.

82. Black C.M., Santterall I.K., Remington I.S. In vivo and in vitro activation of alveolar macrophages by recombinant interferon //J. Immunology. 1987. -N2.-p. 491-495.

83. Boulestin A, Sandres-Saune K, Payen JL. et al. Genetic heterogeneity of the NS5A gene of hepatitis C virus and early response to interferon-alpha. // J Infect Dis. 2003 Nov 1; 188(9): 1367-70. Epub 2003 Oct 13.

84. Bortolotti F., Giacchino R., Vajro P. et al. Recombinant interferon-alpha therapy in children with chronic hepatitis.//Hepatology. 1995.- v.22.-p. 1623-1627.

85. Brand C., Leadbetter L., Bellati G. et al. Antibodies developing against a single recombinant interferon protein may neutralise many other interferon -a subtypes// J. Interferon Res., 1993; 13; 121-125.

86. Bresci G, Parisi G, Bertoni M, Capria A. High-dose interferon plus ribavirin in chronic hepatitis C not responding to recombinant alpha-interferon. Dig Liver Dis 2000;32:703-707.

87. Bresters D., Mauser-Bunschoten E.P., et al. Long term treatment of chronic hepatitis C with interferon alfa-2b: disappearance of HCV-RNA in a pilot study of eight haemophilia patients.//Gut. 1993. - Vol. 34. - S. N 2. - P. 124-125.

88. Budillon G., Cimino L., et al. Long-term Follow-up Evaluation in HCV Chronic Hepatitis Treated with Alpha-2b interferon.//Gasroenterology. -1993. Vol. 104. -S.N 4.- A881.

89. Bunn S, Kelly D, Murray KF, Shelton M, Olson A, Mieli-Vergani G, Zambas D, et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of interferon-alfa-2b and ribavirin in children with chronic hepatitis C Abstract. Hepatology 2000;32:350A.

90. Camma C., Giunta M., Linea C. et al. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C: a quantitative evaluation of histology by meta -analysis//J. Hepatol., 1997; 1187-1199.

91. Camma C., Dimarco V., Loiacono O. et al. Long-term course of interferon -treated chronic hepatitis C // J. Hepatol 1998; 533-537.

92. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention ofhepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach. // J1. Hepatol 2001;34:593-602.

93. Cerny A., Chisari F. Pathogenesis of chronic hepaitis C: immunological features of hepatitis injury and viral persistense.// Hepatology. 1999.-v.30.- p.595-601.

94. Chander G, Sulkowski M, Jenckes M Treatment of chronic hepatitis C: A systematic review.// HEPATOLOGY 2002;36:S135-S144.

95. Chemello L., Bonetti P., Cavalletto L., Talato et al. Randomised trial comparing three different regimens of alpha 2a interferon in chronic hepatitis C // Hepatology, 1995; 22: 700-706.

96. Chemello L., BogerN., Pontean M. at al. Pretreatment with interferon - a of patients with chronic hepatitis C // Hepatology, 1998; 27: 1144-1148.

97. Cheng S.J., Bonis P.A., Lau J. et al. interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: A meta-analys of controlled and uncontrolled trials.// Hepatology. 2001 Jan.-v. 33(1).-p.231-240.

98. Colombo M., Lampertico P., et al. Multicentre randomised controlled trial of recombinant interferon alfa-2b in patients with acute non-A, non-B (type C hepatitis after transfusion). //Gut. 1993. - Vol. 34. - S. N 2. - P. 141.

99. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, Roberts EA, Alvarez F, Bern EM, Goyens P, et al. Impact of chronic hepatitis В and interferon-alfa therapy on growth of children. J Viral Hepatol 2001;8:139-147.

100. Cordoba J., Cabrera J., Lataif L., et al. High Prevalence of sleep Disturbance in Cirrhosis//Hepatology. 1998. - Vol.27. - № 2.- p.339-345

101. Craxi A., Almasio P., Schalm S. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С: консенсус европейской группы по изучению гепатита (EUROHEP) по критериям ремиссии.// Journal of Viral Hepatitis, 1996, N 3, p. 273-276.

102. Di Bisceglie A.M., Thompson J.,Smith-Wilkaitis N. Et al. Combination of interferon and ribavirin in chronic hepatitis C: re-treatment of nonresponders to interferon.// Hepatology. 2001 Mar. - v. 33(3). - p.704-707.

103. Davis G.L., Esteban R., Rustg V. et al. Recombinant interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin for retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis С // NEYM, 1998; 339: 1493-1499.

104. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.et al. Classification of Chronic Hepatitis: Diagnosis, Grading and Stading// Hepatology.- 1994. Vol. 19. - p.1513-1520.

105. Donohue S.M., Wonke B., et al. Alfa interferon in thetreatment of chronic hepatitis C infection on thalassaemia major.//British Journal of Haematology. 1993.-Vol. 83.-N 3. - P. 491-497.

106. Dudley F.J., Fox R.A., Sherlock Sh. Immunity and hepatitis associated Australia antigen // The Lancet. 1972. - V. 1. - N 7753. - p. 723-726.

107. Ebeling F., Lappalainen M., Vuoristo M. Factors predicting interferon treatment response in patients with chronic hepatitis C: late viral clearense does not preclude a sustained response.//Am. J. Gastroenterol. -2001 Apr.-v. 96 (4). p. 1237-1242.

108. Enriques J., Galledo A., Torras X. et al. Retreatment for 24 vs 48 weeks with interferon-alpha2b plus ribavirin of chronic hepatitis C patients who relapsed or did not respond to interferon alone.// Hepatology. — 2001 Mar. v. 33(3). - p.704-707.

109. Fattovich G, Zagni I, Minola E. et al. A randomized trial of consensus interferon in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. //J Hepatol. 2003 Nov;39(5):843-9.

110. Ferri C., Marzo E., et al. Interferon alfa-2b in mixed cryoglobulinaemia: a controlled crossover trial.//Gut. 1993. - Vol. 34. - S. N 2. - P. 144-145.

111. Ferenci P. — Evaluation of clinical efficacy IFNa + Ribavirine + Amantadine therapy in patients with chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterology, 1999; 6(3): 1234 - 38

112. Ferenci P, Brunner H, Nachbaur K, Datz C, Gschwantler M, Ilofer H, Stauber R, et al. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:1006-1011.

113. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982.

114. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C // Dig. Dis., 1996; 14: 157-168.

115. Garson J., Gilson R., Whitby K. et al. Pilot study of lamivudin in chronic hepatitis C virus infection // J. Hepatol., 1998; 28: 206

116. Glue P, Rouzier-Panis R, Raffanel C, Sabo R, Gupta SK, Salfi M, Jacobs S, et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis C. The Hepatitis C Intervention Therapy Group. Hepatology 2000;32:647-653.

117. Guerret S., Desmouliere A., Chossegros P. et al. Long-term administration of interferon - a in non-responder patients with chronic hepatitis C: follow-up liver fibrosis over 5 years // J. of Viral Hepatitis, 1999; 6: 125-133.

118. Marris KR, Dighe AS. Laboratory testing for viral hepatitis.//Am J Clin Pathol. 2002 Dec;l 18 Suppl:S 18-25.

119. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G. et al. Peginterferon Alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and Cirrhosis.//N. Engl. J. Med. -2000. Dec.7. — v. 343 (23). p. 1673-1680.

120. Hemello L., P.Bonetti, L.Cavaletto et al. Randomized trial comparing three different regimes of alpha-2a-interferon in chronic hepatitis C.// I lepatology.- 1995. v.22. - p.700-706.

121. Hepatitis C: EASL Consensus (Parise Meeting) // J. Hepatology, 1999, (vol. 4.: 234-268), 2002 it.

122. Hoofnagle J., Di Bisceglie A. The treatment of chronic viral hepatitis.//N.Engl.J.Med. 1997. - v.336. - p.347-356.

123. Hoofnagle J., Smediele A., Mullen K. et al. Treatment of chronic delta hepatitis with recombinant human alpha interferon -Gastroenterology, 1985, v.885p.l665.

124. Hoofnagle J, Ghany M.G., Kleiner D.E. Maintenance therapy with ribavirin in patients with chronic hepatitis C who fail to respond to combination therapy with interferon alfa and ribavirin// HEPATOLOGY 2003;38:66-74

125. Hutchison J.G., Gord S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone and combination with ribavirin: initial treatment for chronic hepatitis C.//N Engl J Med.- 1998, 339, 1485-92.

126. Hutchison J., Patel K. Future therapy of hepatitis C.// HEPATOLOGY 2002;36(Suppl 1):S245-S252.

127. Hutchison JG, Ware JE Jr, Bayliss MS et al. The effects of interferon alpha-2b in combination with ribavirin on health related quality of life and work productivity.// J Hepatol 2001; 34: 140-147.

128. Jacobson K.R., Murray K, Zellos A., et al. An Analysis of Published Trials of Interferon Monotherapy in Children With Chronic Hepatitis C J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002, p. 52-58.

129. Idilman R., De Maria N., Colantoni A. et al. Interferon treatment of cirrhotic patients with chronic hepatitis C // J. Viral Hepatitis 1997; 4: 81-91.

130. Imai G., Kawata S., Tamura S. et al. Recombinant interferon alpha-2a for treatment of chronic hepatitis C: result of a multicenter randomized controlled dose study// Liver, 1997; 17: 88-92.

131. Inoue A, Tsukuma H, Oshima A, Yabuuchi T, Nakao M, Matsunaga T, Kojima J, et al. Effectiveness of interferon therapy for reducing the incidence of hepatocellular carcinoma among patients with type C chronic hepatitis. J Epidemiol 2000;10:234-240.

132. Kania R. J., Friedlander L., Van Thiel D.H. et al. Lamivudine plus interferon for the treatment of IFN non-responsive chronic hepatitis C infection //J. Hepatology, 1997; 26: 312A

133. Kiso S., Kawata S., Tamura S. et al. Efficacy of combination therapy of interferon-alfa with ursodesoxycholic acid in chronic hepatitis C. A randomized controlled clinical trial.//J Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, № l.-p. 56-63.

134. Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials.// BMJ 2001;323:1151-1155

135. Knolle P., Kremp.S., Hohler T. et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis C after long-term follow-up.// Viral hepat. 1998.- v.5 - p.399-406.

136. Koff R. Therapy in chronic hepatitis C: Say good-bye to the 6 month interferon regimen, hello extended therapy // Am. J. Gastroenterol., 1996; 91:2073-2075.

137. Kunkel M, Watowich SJ. Biophysical characterization of hepatitis C virus core protein: implications for interactions within the virus and host. // FEBS Lett. 2004 Jan 16;557( 1-3): 174-80.

138. Lamarre D, Anderson PC, Bailey M. et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus.// Nature. 2003 Nov 13;426(6963): 186-9. Epub 2003 Oct 26.

139. Lau JY, Tam RC, Liang JT, Hong Z. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection. HEPATOLOGY 2002;35:1002-1009.

140. Lai My, Kao G. H., Yang P.M. et al. Long - term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C // Gastroenterology, 1996; 111: 1307-12.

141. Lee W.M., Reddy K.R., Tong M.J., et al. Early hepatitis C virus-RNA responses predict interferon treatment outcomes in chronic hepatitis C // Hepatology, 1998; 28: 1411-1415.

142. Lindsay K., Davis G., Schiff E. et al. Response to higher doses of interferon alph-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial.//Hepatology. 1996. - v.24. - p. 1034-1040.

143. Lin R., Roach E., Zimerman M. et al. Interferon alpha-2b for chronic hepatitis C: effect of dose increment and duration of treatment on response rates. Results of the first multicenter australian trial // J. Hepatol., 1995; 23:487- 496.

144. Linasay K.L., Davis G.L., Schiff E.R. et al. Response to higher doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomised multicentre trial//Hepatology, 1996; 24: 1034-40.

145. Lino S., Hino K., Kuroki T. Treatment of chronic hepatitis C with high dose interferon a-2b//Dig Dis Sei 1993; 38: 612-618.

146. Lohr II., Gerken G., Roth M. et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alpha treated patients with chronic hepatitis C may determine the therapy outcome.//!Hepatol. -1998. v.29. - p.524-532.

147. Lvov D.K., Samokhalov E.I., Tsuda F. Et al. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia//Arch. Virol. (1996).- 141.-p. 1613-1622.

148. Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Macrophages as interferon producers and interferons as modulators of macrophages activity. //Interferon and other regulatory cytokines. Chichester| Wiley and Sons, 1987. - p. 194-220.

149. Maertens G., Stuyver L. Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis C virus: In the book: Molecular Medicine of Viral Hepatitis 1997; 183:233.

150. Magrin S., Craxi A., Fabiano C. et al. HCV viremia is more important then genotype as predictor of responce to interferon in Sicily //J. Hepatol., 1996; 25: 583-90.

151. Makris M., Preston F.E., et al. Interferon alfa for chronic hepatitis C in haemophiliacs.//Gut. 1993. - Vol. 34. - S. N 2. - P. 121-123.

152. Manabe N., Chevallier M., Chossegras P. et al. Interferon-alpha-2b therapy redused liver fibrosis in chronic non-A, non-B hepatitis: a qualitative histological evaluation.//Hepatology. 1993. - v.18. -p. 1344-1349.

153. Mangia A., Minerva N., Annese N. Et al. A randomized trial of amantadine and interferon versus interferon alone as initial treatment for chronic hepatitis C.//Hepatology. 2001 Apr. - v. 33(4). - p.989-993.

154. Mangia A, Villani MR, Minerva N, Leandro G, Bacca D, Cela M, Carretta V, et al. Efficacy of 5 MU of interferon in combination with ribavirin for naive patients with chronic hepatitis C virus: a randomized controlled trial.//J Hepatol 2001;34:441-446.

155. Marcellini M., Kondili L., Comparcola D. et al. High dosage alphainterferon for treatment of children and young adult with chronic hepatitis C disease.//Pediatr.Infect.Dis.J. 1997. - v. 16. - p. 1049-1053

156. Marcellin P., Pouteau M., et al. Absence of Better Efficacy of an Escalating Dosage Schedule on the Response to Recombinant Alpha Interferon in Chronic Hepatitis C.//Gasroenterology. 1993. - Vol. 104.-S. N4. - A949.

157. Marcellin P., Kilani A., Gymes K. et al. Virological responce to interferon (IFN) treatment of HCV carriers with normal ALT // Ibid. 1996; 24: 401 A.

158. Marco VD, Almasio P, Vaccaro A, Ferraro D, Parisi P, Cataldo MG, Di Stefano R, et al. Combined treatment of relapse of chronic hepatitis C with high-dose alpha2b interferon plus ribavirin for 6 or 12 months. J Hepatol 2000;33:456-462.

159. Mc Carthy M., Ganger D., Flamm S. et al. Early viral responce to high dose interferona-2b (INF) predicts viral response in prior non-responders (NR) and relapsers ( R ) to INF // Hepatology, 1998; 28: (suppl): 287A.

160. Metreau J.M. Results of long term interferon treatment in non A non B/C chronic active hepatitis//Gut. 1993. - Vol. 34. - S. N 2. - P. 112113.

161. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis C? // Hepatology, 1996, 25: 232-239.

162. Nishiquchi S., Kuroki T., Nakatani S. et al. Randomised trial of effects of interferon - alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis // Lancet, 1995; 346: 10511055.

163. Ouzan D., Babany G., Valla D. et al. Comparison of high initial and fixed-dose regimend of interferon alpha-2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial // J. Viral Hepatitis. 1999; 5: 53-59.

164. Pawlotsky J.M. Presented at a Satellite Symposium held at the 35th Annual Meeting of EASL, May 1, 2000.

165. Pawlotsky J.M., Roudot Thoraval F., Bastie A. et al. - Factors affecting treatment responses to interferon-a in chronic hepatitis C // J. Infect. Dis., 1996; 174: 1-7.

166. Piazza M., Orlando R., et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa-2b.//Gut. 1993,- Vol. 34. - S. N 2. - P. 128129.

167. Picciotto A., Varagona G., et al. Interferon therapy in chronic hepatitis C. Evalution of a low dose maintenance schedule inresponder patients.//Journal of Hepatology. 1993. - Vol. 17. - N 3. -P. 359-363.

168. Picciotto A., Brizzol R., Campo N. et al. Two year interferon re-treatment may induce a sustained responce in relapcing patients with chronic hepatitis C // Hepatology, 1996; 24: 273A.

169. Perez R., Pravia R., et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa-2b for nine months.//Gut. 1993. - Vol. 34.-S.N 2.-P. 136-138.

170. Pol S, Carnot F, Nalpas B. et al. Reversibility of hepatitis C virus-related cirrhosis. // Hum Pathol. 2004 Jan;35(l): 107-12.

171. Porres J.C., Carreno V., Moreno R.M. et all. Interferon antibodies in patients with chronic HBV infection treated with recombinant interferon.//J. Hepatol. 1989. - V. 8. - p. 351-357.

172. Poynard T., Bedossa P., Chevolier M. et al. A comparison of three interferon alpha-2b regimes fo the long-term treatment of chronic nonA, non-B hepatitis.//N.Engl.J.Med. 1995. - v.332. - p. 1457-146/2.

173. Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomised trial in the treatment of viral hepatitis C effects of dose and duracion // Hepatology, 1995; 24: 778-779.

174. Poynard T., Bedossa P., Chevalier M. et al. A comparison of three interferon alpha-2b regimens for the long term treatment of chronic non A, non B hepatitis // N. Engl. J. Med., 1996; 332: 1457-1462.

175. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Lancet, 1997; 349: 825-832.

176. Poynard T., McHutchison J., Davis G. et al. Impact of interferon alpha-2b and ribavirin on progression or liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C // AASLD, 1998 Submitted.

177. Queneau P.E., Osaer F., Bronowicki J.P. et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha-2b: results of a multi-centre randomized study in 80 patients.//Eur. J.Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Feb. - v. 13(2). -p.143-147.

178. Reichard O., Foberg U., Fryden A. et al. High sustained response rate and clearance of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon alpha-2b for 60 weeks // Hepatology 1998; 29: 280-285.

179. Reichard O., Norkrans G., Fryden A. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C // Lancet, 1999; 351: 83-87.

180. Reichen J., Bianchi L., Buhier A. et al. Fixed versus titrated interferon a-2b in chronic hepatitis C. A randomized controlled multicentre trial // J. Hepatol., 1996, 25,275-82.

181. Richard N. Podell. Licorice Root May Deter Liver Cancer.//Article info. Health and Nutrition. Breakthroughs 09/98.

182. Rigler R. Microfluorometric characterization of intracellular nucleic acids and nucleoproteins by acridine orange. — Acta physiologica scandinavica, Stockholm. 1966 - V.67 - Suppl.267

183. Rizzetto M., Verme G. Delta-hepatitis present status./ /J. Hepatology. -1985.-V.l.-p. 187-193

184. Robbins P. A Maino V.C., Warner N.L. Activated T-cells and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression // J. Immunol., 1998; Vol. 144, N4: 1281-1287.

185. Roll P., Pietro V., Sommerwill T. et al. HEPTAZYME?: A new approach to hepatitis C treatment // Am. J. Mol. Biol., 1999; 4(2): 157 -64.

186. Ruis Moreno M., Jimenez J., Porres J.C. et al. A controlled trial of recombinant interferon-alpha in caucasian children with hepatitis BDigestion 1990, v. 45, p.26-33.

187. Ruis-Moreno M., Rua M.J., Castillo I. et al. Treatment of children with chronic hepatitis C with recombinant interferon-alpha: a pilot study .//Hepatology. 1992. - v. 16 - p.882-885.

188. Ryff J.-C. Treatment of chronic hepatitis C with interferon: how long should a lasting response last if a lasting response could last.// J. of Vir. Hep. 1997.- N 4 (Suppl).- p. 95-99.

189. Saez Royuela F., Porrres J .C., Moreno A. et al. - High doses of recombinant - a interferon or y - interferon for chronic hepatitis C: a randomised controlled trial // Hepatology., 1991; 13: 327-331.

190. Sakaida J., Nagatomi A., Hironaka K. et al. Quantitative analisys of liver fibrosis and stellate cells changes in patients with chronic hepatitis C after interferon therapy // Am. J. Gastroenterology, 1999; 94(2) : 489 -96

191. Saracco G, Olivero A, Ciancio A. et al. A randomized 4-arm multicenter study of interferon alfa-2b plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C relapsing after interferon monotherapy// HEPATOLOGY 2002;36:959-966.

192. Serfaty L., Chazouilleres O., Poujul-Robert A. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: results of a case-control study//Hepatology. 1997. - Vol.26. - p. 776-779.

193. Sharara A., Hunt C., Hamilton J. Hepatitis CI I Ann. Intern. Med. 1996. - №125. -p.658-668.

194. Sharara A .1., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis C // Ann Intern. Med., 1998; 125: 658-668.

195. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis C viral infection.//.!.Hepatology. 1995. -v. 23(suppl.2). p.3-7.

196. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system 10-th ed. London Blackwell Science Ltd., 1997.

197. Sherlock S. Viral hepatitis C. Current opinion in gastroenterology, 1993;9:341-348.

198. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. Ged. Blackwell Scientific Publications, 1993.

199. Shiffman M.L., Cheatham A.K., et al. Relapse of Hepatitis C Virus (HCV) Following Interferon (INF) Treatment Can Be Prevented by Gradual Reduction in INF Dose.//Gasroenterology. 1993. -Vol. 104.-S. N4. - A991.

200. Schiffman M .L., Hofmann C.M., Haompson E.B. et al. Relationship between biochemical, virological and histological response during interferon treatment of chromic hepatitis C // Hepatology, 1998; 26: 780785.

201. Shiffman ML. Retreatment of patients with chronic hepatitis C. HEPATOLOGY 2002;36(Suppl 1):S128-S 134.

202. Shindo M, Hamada K, Oda Y, Okuno T. Long-term follow-up study of sustained biochemical responders with interferon therapy. Hepatology 2001;33:1299-1302.

203. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka O, Kuroki T, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Intern Med 2000;132:517-524.

204. Simmonds P. Variality of hepatitis C virus // Hepatology, 1995; 21: 570-583.

205. Schuttler CG, Fiedler N, Schmidt K et al. Suppression of hepatitis B virus enchancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein. J Hepatol 2002 Dec; 37(6):855-62.

206. Soza A, Everhart J., Ghany M.G. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C.// HEPATOLOGY 2002;36:1273-1279

207. Sobesky R., Mathurin P., Charlotte F. et al. Modeling the impact of interferon - a treatment in liver fibrosis progression in chronic hepetitis C: a dynamic view. The Multiviric Group // Gastroenterology, í 999; 16 (2) : 378-86.

208. Sokal E.M., Wirth S., Gouens P. et all. Interferon alfa-2b therapy in children with chronic hepatitis B.// Gut. 1993. - V.34. (2 suppl). - p.-87-90.

209. Stefan Wirth, Thomas Lang, Stephan Gehring et al.Recombinant alfainterferon plus ribavirin therapy in children and adolescents with chronic hepatitis C.//11EPATOLOGY 2002;36:1280-1284

210. Summerskill W.H.J., Ammon H.V., Baggenstoss A.H. Treatment of chronic hepatitis. In: The liver and its Diseases., Stuttgart 1998; 216-226.

211. Sviatsky B.A., Uchaikin V.F, Kaganov B.S. Histologic features of chronic hepatitis C in children.Portal hypertension. Abstracts. Falk symposium. N 79. - Germany. June, 17-19. - 1994. - P. 13.

212. Suzuki F, Suzuki Y, Tsubota A et al. Mutation of polymerase, precore and core promoter gene in hepatitis B virus during 5-year lamivudine therapy.//J Hepatol 2002 Dec;37(6):824-30.

213. Van Thiel D., Caraceni P., Molloy P.J. et al. Chronic hepatitis C in patients with normal or near normal alanine aminotransferase levels: the role of interferon-alfa 2b therapy // J. Hepatol 1998; 23: 503-508.

214. Tine F., Magrin S., Craxi A. Interferon for chronic hepatitis C: metaanalysis of randomised clinical trials//J. Hepatol., 1999; 13: 192-199.

215. Togoda H., Nakano S., Takeda J. et al. Retreatment of chronic hepatitis C with interferon II Am. J. Gastroenterology, 1998; 89: 1453-1457.

216. Tong M., Blatt L., Klein M. et al. Long term follow - up of chronic hepatitis C virus infected patients treated with NIH USA consensus // Gastroenterology, 1999; 108: A1188.

217. Tong M.J., El-Farra N.S., Reires A.R. Clinical outcomes after transfusion - associated hepatitis C // N. Engl. J. Med., 1995; 332: 14631466.

218. Tong M .J., Blatt L., Mc Hutchison J. et al. Prediction of response during interferon alpha 2b therapy in chronic hepatitis C patients using viral and biochemical characteristics: a comparison // Hepatology, 1998; 26: 1640-1645.

219. Torre D., Tambini R. Interferon-a-therapy for chronic hepatitis B in children:a meta-analysis.//Clinical infect. Dis. 1996. — v.23. - p. 131137.

220. Takeda T., Kuroki T., et al. Strength of Antiviral State with Different Schedules of Interferon Therapy.//Gasroenterology. -1993. Vol. 104. -S. N4.- 1004.

221. Thomas H.C., Karaiannis P., Brook G. Treatment of hepatitis B virus infection with interferon. Factors predicting response to interferon. J. Hepatology, 1991, v. B(suppl.), p. 54-57.

222. Tsambiras P.E., Nadler P.J. Hepatitis C: Hope on the Horison//InfectiousL

223. Diseases Society of America 37 Annual meeting. — November, 1999. — http/www.medscape.com.

224. Uchaikin V.F.,Cherednichenko T.V, Chaplygina G.V. et al. Treatment of children with chronic hepatitis C with viferon. Abstracts. Falk symposium. New aspects in hepatology and gastroenterology Tbilisi. 1998 P. 302.

225. Uchaikin V.F., Nisevich N.I., Cherednichenko T.V. Treatment of children with chronic hepatitis B and C by recombinant interferon-alpha-2 in rectal suppositoria (Viferon)/Abstr. Ierusalim.- Eur. Cytokine Netw. 9 1998. - Oct. P.431 .

226. Uchaikin V.F., Cherednichenko T.V, Malynovskaya V.V. Treatment of children with chronic hepatitis B and C by recombinant interferon-alpha-2 in rectal suppositoria. //Acta Virology article - 2000. - N 44. - P. 79-83.

227. Uchaikin V.F., Nisevich N.I., Cherednichenko T.V.Treatment of children with chronic hepatitis B and C by recombinant interferon-alpha-2 in rectal suppositoria (Viferon)/Abstr. Ierusalim.- Eur. Cytokine Netw. 9 1998. -Oct. P.431 .

228. Von Wissow, Jakschies D., Freund M. et al. Treatment of anti-recombinant interferon-alpha II antibody positive CML patients with natural interferon - alpha // Br. J. Pharmacol. 1997; 78: 210-216.

229. Weiland O., Zhang J., Widell A. Serum HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C given a second course of interferon alpha treatment after relapse following initial treatment // J. Infect. Dis., 1998; 25: 25-30.

230. Wong D.K., Cheung A.M.,Rourke K. et all. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis e antigen positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. //Am. Intern. Med. 1993. - V.l 19. - N.4. - p.312-323.

231. Yang SS, Tu TC, Wu CH. et al.Combination of interferon alfa-2a and amantadine does not improve the efficacy of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C.//IIepatogastroenterology. 2003 Sep-0ct;50(53): 1575-8.

232. Yang S., Wu C., Huang G. et al. Early interferon therapy and abortion of posttransfusion hepatitis C viral interferon // J. Clin. Gastroenterology ,1995; 21: 38-42.

233. Yatsuhashi H, Yano M. Natural history of chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2000;15(Suppl):El 11-El 16.

234. Yoo Y.-K., Gavaler J.S., Chen K. et all. Alpha-interferon. Its effect upon lymphocyte subpopulations and HLA-DR expression within the liver// Digestive dis. And Sci. 1989. - V.34. - N 11 - p. 1758-1764.

235. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, Gane E, O'Grady J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-1672

236. Yuuri N., Hayashi N., Kasahara L. et al. Pretreatment viral load and response to prolonged interferon - a course for chronic hepatitis C // J Hepatol 1998; 22: 457-463.

237. Zein N.N., Rarela J., Krawitt E.L. et al. Hepatitis C: Epidemiology, pathogenicity and response to interferon therapy/7 Ann. Intern. Med., 1996; 125: 634-639.

238. Ziol M., Jhan Van Nhieu J., Roudot Thoraval F. et al. - A histopathological study of the effects of 6-month versus 12 month interferon l-2b therapy in chronic hepatitis C // J. Hepatol., 1996; 25: 833-841.