Патогенетическое обоснование и эффективность системной энзимотерапии при гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Бохонов, Максим Сергеевич

• Бохонов, Максим Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бохонов, Максим Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез парентерального гепатита С

1.2 Патогенетическая терапия гепатита С

1.3 Общая характеристика препаратов системной энзимотерапии

1.4 Использование вобэнзима в терапии некоторых вирусных инфекционных заболеваний

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование и эффективность системной энзимотерапии при гепатите С»

Гепатит С (ГС) является серьезной медико-социальной проблемой в связи с прогрессивным ростом заболеваемости, тяжестью процесса, поражением трудоспособного населения, формированием хронического гепатита, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы. Так, за период 1995-2001 гг. в Российской Федерации заболеваемость острым гепатитом С выросла в 6,8 раз (В.Т.Ивашкин, 2002; Г.Г.Онищенко, 2002; В.В.Малеев, 2003). При этом 70-75% больных составляют молодые люди в возрасте до 30 лет (Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, 1999; Г.Г.Онищенко, И.В.Шахгильдян, М.И.Михайлов, 2001; А.Р.Рейзис, 2001).

В соответствии с современными принципами лечения болезней печени, программа комплексной терапии парентеральных гепатитов включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление возбудителя и его элиминацию. Основным средством такого лечения в настоящее время является интерферонотерапия, эффективность которой пока невысока и колеблется от 25% при монотерапии до 55% при комбинированном противовирусном лечении, но стоимость последнего существенно возрастает (В.Т.Ивашкин, М.И.Михайлов, 2002; И.Г.Никитин, 2002; А.Р.Рейзис, 2002). Подавляющее большинство пациентов не могут рассчитывать на дорогостоящую эффективную противовирусную терапию и излечение даже теоретически.

С другой стороны, многочисленными гистологическими исследованиями установлено, что даже избавление больного от вируса не означает полного излечения: остаются дистрофия клеток и фиброз (С.Д.Подымова, 1993; А.Г.Писарев, 2001). Степень и темпы фиброзирования, а, следовательно, и исходы гепатита определяются патобиохимическими преобразованиями паренхимы печени (Л.А.Гульман, 1983; И.В.Гользанд, 1987; С.Н.Соринсон, 1998; У^АКег е! а1., 1998).

Второе направление лечения соответствует патогенетической терапии. •Известно, что одним из основных механизмов разрушения печеночной клетки является повреждение гормональных и медиаторных звеньев регуляции, расстройства липидного, углеводного и энергетического обменов (Ю.В.Лобзин, 2002; И.Г.Никитин, 2003; А.К.Токмалаев; 2003), приводящие к нарушению кровообращения органа и трофики клеток печени.

Принципиально новым подходом стало использование полиферментных препаратов в лечении и профилактике целого ряда заболеваний (В.И.Мазуров,A.M.Лила, 1999; К.Н.Веремеенко, В.Н.Коваленко, 2000; В;А.Насонова ш соавт,, 2002; С.В.Минаев, 2004 и др.), в том числе и инфекционных (С.А.Шляпников, 2001; О.В.Тихомирова и соавт, 2001; Ю.К.Скрипкин, 2003 и др.)., Введенные внутрь комбинированные ферменты частично всасываются; в кровь и оказывают системное воздействие на организм (В.И.Мазуров, A.M.Лила, 1999; О.Б.Тышкевич, 1999). При этом они обладают противовоспалительным, противоотечным и иммуномодулирующим эффектом (В;А.Неверов и соавт., 2002);

Метод системной энзимотерапии основан. на комплексном воздействии полиферментных препаратов наг ключевые физиологические и патобиохимические процессы в, организме (Р.С.Суздальницкий, Ю.И.Стернин, В.А.Левандо, 2003). Однако в гепатологии изучение влияния полиферментных препаратов на гормональные и- медиаторные звенья регуляции, расстройство липидного, углеводного и энергетического обменов у больных ГС не проводилось.

Цель исследования.

Оценка терапевтической эффективности препаратов системной, энзимотерапии на экспериментальной модели тетрахлорметанового гепатита и у больных парентеральным гепатитом С.

Задачи исследованиям

1. Выявить влияние препаратов системной энзимотерапии на выживаемость и продолжительность жизни белых крыс с определением суммарного коэффициента гепатопротективной активности (КГА) в условиях экспериментального острого тетрахлорметанового гепатита.

2. Изучить механизмы действия вобэнзима на обмен катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и биогенных аминов (серотонин, гистамин) в экспериментальном исследовании.

3. Показать характер воздействия препарата системной энзимотерапии на показатели липидного, углеводного и энергетического обменов при остром и хроническом тетрахлорметановом гепатите у экспериментальных животных.

4. Установить влияние комплексной терапии с включением вобэнзима на клинико-функциональное состояние печени у больных острым гепатитом С.

5. Определить эффективность препарата системной энзимотерапии у больных гепатитом С по данным отдаленных динамических наблюдений.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов двухэтапного фармакологического скрининга в эксперименте на интактных животных и на модели острого гепатита была произведена оценка гепатопротективной активности вобэнзима, в спектре фармакологического действия которого присутствует способность к положительному влиянию на функции печени, нарушенные вследствие повреждения агентами различной этиологии. Показано, что применение препарата. содействует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных. Установлено, что один из механизмов терапевтической эффективности вобэнзима при остром экспериментальном гепатите и развитии хронического связан с его способностью улучшать гормонально-медиаторный баланс, в частности, регулировать нарушенные функции кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем и, в меньшей степени, системы гистамин/серотонин.

Впервые исследовано влияние вобэнзима на нормализацию биохимических показателей печени у больных гепатитом С в острый период и при отдаленном катамнестическом наблюдении.

Практическая значимость работы.

В результате проведенного экспериментального исследования доказано гепатопротективное действие вобэнзима. Положительные результаты (снижение летальности и продолжительности жизни опытных крыс, нормализация показателей гормонально-медиаторного баланса), полученные в ходе эксперимента, позволили использовать препарат в клинической практике для улучшения состояния печени у больных острым парентеральным гепатитом С и их реабилитации в течение 6 месяцев.

Учитывая результаты экспериментальной части, а также данные углубленного биохимического исследования больных острым гепатитом С в лечении пациентов были использованы новые схемы, включающие препарат системной энзимотерапии с доказанным гепатопротективным действием.

Внедрение в практику

Результаты работы включены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней и кафедры педиатрии-ФУВ ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ и СР РФ, а также внедрены в научную и практическую работу инфекционных отделений лечебных учреждений г. Ярославля и Ярославской области, г. Костромы и Костромской области, г. Вологды и Вологодской области.

Апробация работы и публикации

Результаты работы докладывались на VI Российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), X конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии» (Москва, 2003), X Российском национальном конгерессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,

2003), 6-м Российском съезде врачей-инфекционистов (С.-Петербургу 2003),

10 съезде медицинских работников Ярославской области (Ярославль, 2003),

11 Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), 4-й международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), 5-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (С-Петербург, 2004), 20-й городской научно-практической конференции (Ярославль, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 20 работ. Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Бохонов, Максим Сергеевич

выводы

1. В ходе 1 этапа экспериментального фармакологического скрининга из двух препаратов системной энзимотерапии высокую гепатопротективную активность показал вобэнзим (КГА 0,43). Основными точками приложения вобэнзима в эксперименте (2 этап скрининга) являются: ограничение цитолиза, повышение белково-, гликогенсинтезирующей и антитоксической функций печени и, как следствие, ограничение ее структурного поражения.

2. Вобэнзим достоверно уменьшал содержание адреналина и норадреналина в крови экспериментальных животных и повышал концентрацию дофамина, изменяя соотношение катехоламинов в сторону вазодилятации, улучшая тем самым кровообращение печени. Применение вобэнзима способствовало нормализации содержания 11-ОКС крови и предупреждало падение кортико-медулярного коэффициента. Использование препарата СЭТ достоверно снижало концентрацию серотонина и гистамина в крови.

3. Вобэнзим во все фазы эксперимента, препятствовал повышению концентрации в крови СЖК и переводу клеточной энергетики преимущественно на липидный баланс, что благоприятно влияло на функции митохондрий, усиливая в них процессы аэробного окисления субстратов, активность дыхательной цепи и синтеза макроэргов.

4. Включение вобэнзима в патогенетическую терапию больных острым ГС привело к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности симптомов интоксикации, диспептических явлений, желтушности кожи и слизистых, гепатомегалии, а также сокращению сроков госпитализации на 5-7 дней. Действие препарата способствовало снижению активности ферментов цитолиза, что позволило оптимизировать лечение заболевания, восстанавливая функциональное состояние печени.

5. Использование препарата СЭТ в комплексной терапии острого гепатита С положительно влияло на обмен нейромедиаторов (катехоламинов, биогенных аминов), гуморальные коэффициенты (дофаминовый, кортикоадреналовый, гистаминовый) при этом были близки к норме. У больных также достоверно снижалась активность свободно-радикального окисления липидов, ослаблялась интенсивность образования малонового диальдегида и диеновых конъюгат в крови.

6. Влияние вобэнзима на углеводный обмен больных ГС в осром периоде заключалось в увеличении утилизации глюкозы, снижении в крови уровня лактата и повышении пирувата. Восстановление углеводного обмена способствовало и улучшению энергетического обмена: усиливался катаболизм липидов, что нашло отражение в изменении показателей липидного обмена: снижении холестерина сыворотки крови, [3-липопротеидов и триглицеридов.

7. Катамнестическое наблюдение за больными, в течение 6 месяцев получавших вобэнзим, показало нормализацию в основной группе гистамина, норадреналина и 11-ОКС крови, а содержание серотонина, адреналина и дофамина стремилось к нормальным значениям. Применение препарата после выписки из стационара позволило сократить симптомы хронизации ГС в группе риска, улучшить биохимические показатели крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат системной энзимотерапии вобэнзим можно рассматривать как гепатопротектор с высокой степенью активности и использовать в лечении гепатита С на всех стадиях заболевания. Отмечена хорошая переносимость вобэнзима, отсутствие побочных явлений и преждевременного прекращения терапии.

2. Препарат с доказанной гепатопротективной активностью необходимо включать в патогенетическое лечение уже в остром периоде гепатита С. Он может использоваться в составе различных схем гепатопротективных средств. Рекомендуется беспрерывная терапия вобэнзимом продолжительностью от 21 до 35 дней в зависимости от тяжести течения заболевания. Доза препарата в первую неделю лечения составляет по 7 драже 3 раза в день, во 2 неделю - по 5 драже 3 раза в день, с 3 недели - по 2-3 драже 3 раза в день.

3. Для предупреждения хронизации процесса пациентам необходимо продолжить лечение после выписки из стационара. Терапия с вобэнзимом может быть рекомендована через 3 и 6 месяцев от начала заболевания в течение четырех недель по 2-3 драже 3 раза в день.

4. Выявление у больных острым гепатитом С в период ранней реконвалесценции биохимических маркеров хронизации в крови (увеличение содержания адреналина, норадреналина и. серотонина, низкая концентрация дофамина, уменьшение дофаминового коэффициента) требует выделения пациентов в отдельную группу с последующим динамическим контролем и назначения цикловой гепатопротективной терапии с включением вобэнзима.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бохонов, Максим Сергеевич, 0 год

1. Абакумов Г.З., Новицкий Г.К. К вопросу о роли ПОЛ в патогенезе вирусного гепатита. // Вопр. мед. химии. 1988. - №6. - стр.30-32.

2. Алиев Б.Р. Морфологические маркеры хронического гепатита С. Тезисы докладов 6-й Российской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - М. - 2005. - стр. 12-14.

3. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. СПб: ИКФ. Фолиант. - 2000. - 104 с.

4. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. - 2-е изд., переработанное и дополненное. - М.: Амипресс, 1999. -304 стр.

5. Бахлыкова Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди населения и отдельных групп риска в среднем Приобье // Автореф. дис. канд. мед.наук, М., 1998. 24 с.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. - 153 с.

7. Берстон М. Гистохимия ферментов / пер. с англ.: «Мир»- Медицина, 1965. 564 с.

8. Бизунок H.A. Биогенные амины эндогенные модуляторы клеточной генерации активных форм кислорода. // Белорусский медицинский журнал. -2004. -№4(10).-стр. 11-18.

9. Биохимические исследования в клинике: Под ред. А.А.Покровского. М., 1969.-676 с.

10. Блуме Р.К., Фреймане Т.К. Люменесцентный анализ в медико-биологических исследованиях.// Сб. научн. статей. Рига, 1983. - с. 52-56.

11. Блюгер А.Ф., Райцис А.Б. Содержание серотонина в крови при острых и хронических заболеваниях печени. Клин, медицина. -1972. №2. -т. 50.-с. 95-101.

12. Блюгер А.Ф., Майоре А .Я. Исследование основных патогенетических линий поражения клеток печени в условиях клинической и экспериментальной патологии, купирование этих процессов. Успехи гепатологии. Рига. - 1982. - Вып. 10. - стр. 12-34.

13. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. Рига: Звайгане, 1988.-414 стр.

14. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатолог, колонопроктологии. 2005. - № 1. — стр. 20-25.

15. Бондаренко A.JI. Вирусные гепатиты у подростков.- Киров, 2002.372 с.

16. Бондаренко А.Н., Фролов А.Ф. Тактика ведения и терапия вирусных гепатитов у наркопотребителей: Методические рекомендации.- Киев; СПб., 2004.- 88 с.

17. Буеверов А.О. Современная терапия хронических гепатитов // РМЖ, 1997. Том 5. - № 22. - стр. 2-7

18. Буеверов А.О., Подымова С.Д. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // РМЖ, Болезни органов пищеварения, 2001. Том 3. -№ 1. — стр. 16-18.

19. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. -М.: Наука.-1981.-278 с.

20. Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C., Саратиков A.C. Роль ПОЛ в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите. // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1996.-№2.-стр. 37-39.

21. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор / Под ред А.Б.Жербуна. СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 2000. вып.З. - 256 стр.

22. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика). // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. - №3(10). - С.5-9.

23. Гепатит С: консенсус 2002. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2002. - №2(15). - С.3-11.

24. Гепатит С у детей. Пособие для врачей / Под ред. Учайкина В.Ф.-М.- 1999.- 35 с.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика / М., 1999. 459 с.

26. Горбачева И.А. Комплексные подходы к лечению больных с сочетанными заболеваниями внутренних органов и воспалительными поражениями пародонта/ Автореферат на соискание ученой степени д.м.н. СПб.- 2004,- 42 с.

27. Григорьева Е.Б. Оценка функционального состояния поджелудочной железы и тонкой кишки при атопическом дерматите у детей, коррекция выявленных нарушений методом системной энзимотерапии.-М., 2000.-22 с.

28. Гришина Т.П. Системная энзимотерапия новое направление в медицине//Рус. Мед. Журн.- 2003.- Т.11, № 18.- с. 1030-1031.

29. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты. Современные классификация, диагностика и лечение. Учебное пособие для интернов и врачей. Донецк, 2002.- 163 с.

30. Гульман JI.A., Кришвич Т.С., Мартынова Г.П. Мобилизация катехоламинов и обмен индолилалкиламинов при вирусном гепатите А удетей. В кн.: Биологическая роль и обмен моноаминов и циклонуклеотидов. -Красноярск. 1983.-с.110-114.

31. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацевтический журнал. -1990. №7. - С.10-15.

32. Дегтярева И.И. Заболевания органов пищеварения. // Киев: Демос, 2000. —321 с.

33. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Скопиченко C.B. Особенности лечения больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от тяжести заболевания // Гастроентеролопя: М1жвщомч. зб1рник.— Вип. 32.— Дншропетровськ, 2001С. 490—498.

34. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной этиологии. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 2003. - 40 стр.

35. Егорова C.B. Клинико-патогенетическое обоснование и эффективность СЭТ при синдроме мальабсорбции у детей.- Ниж.Новгород, 2000.- 28 с.

36. Ершов Д.И., Касьянова Н.В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов // Инфекции и антимикробная терапия. 2001, №1. - с. 17-24.

37. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В. Естественные пути передачи вируса гепатита С современный взгляд на проблему // Детские инфекции.-2006-№1.-с. 16-20.

38. Журавлева Н.С. Клинико-патогенетические аспекты сочетанной патологии органов мочевой и гепатобилиарной систем у девочек.-Екатеринбург, 2002. 38 с.

39. Змызгова B.B. Патогенетическое значение нарушения обмена тирозина и катехоламинов при болезни Боткина. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М.- 1971. -26 с.

40. Иванова Л.М., Кудинова H.A., Набатчикова Г.Б., Ширяева Е.А. Варианты лечения хронического гепатита. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. 2004. - №5. - том 14. - стр. 80.

41. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М., 2002. - 432 стр.

42. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей. М.: Изд-во Литера. -2003. - стр.86-92.

43. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени.// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.- 1998.- № 5.-TOM.8.-C. 13-17.

44. Инфекционные болезни у детей / учебное пособие под ред. В.В.Ивановой. М.- 2002,- с. 867-872.

45. Исаков В.А., Каболова И.В., Кнорринг Г.Ю. Системная энзимотерапия в лечении гриппа и ОРЗ // Terra medica.- 2004,- № 3.-C.3-5.

46. Искяндарова Т.Б. Клинические наблюдения и биохимические исследования, включающие определение серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты при вирусном гепатите. Автореф. дис. канд. мед. наук. Л. - 1973. -20 с.

47. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: В 2 т. Т. 2 2-е изд. - Минск.: Интерпрессервис, 2003.-463 с.

48. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A. и др. Влияние системной энзимотерапии на клеточный иммунитет у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции // Тез. докл. XI Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство».- М., 2004.- с. 187.

49. Кертис Д. Аминокислотные нейромедиаторы // Фармакол. и токсикол. 1989. -№6. - с.4-18.

50. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидазная активность сыворотки крови // Вестник РАМН.- 1999.- № 2.-С. 15-22.

51. Кнорринг Г.Ю. Использование системной энзимотерапии в медицинской практике // Актуальные вопросы клинической медицины.-2002.- Т.2.- с.46-48.

52. Кнорринг Г.Ю., Ремезов А.П. Применение системной энзимотерапии для лечения инфекционных болезней // Terra medica.- 2004.-№4.-с. 6-8.

53. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. -Минск, 1982.-366 с.

54. Кошевенко Ю.Н., Смирнова Н.С. Новые патогенетические механизмы системной энзимотерапии // Росс. журн. кожных и венерических болезней. 1999.№1. С.70-73.

55. Кошевенко Ю.Н., Смирнова Н.С. Оценка сравнительной эффективности моно- и полиэнзимной терапии // Росс. журн. кожных и венерических болезней. 1999.№1. С.73-76.

56. Кошевенко Ю.Н., Смирнова Н.С. Перспективы клинического применения системной энзимотерапии // Росс. журн. кожных и венерических болезней. 1999.№ 1. С.66 -70.

57. Крыжановский Г.Н. Введение в общую патофизиологию. М. -2000. - 71 с.

58. Крыжановский Г.Н. Дисрегуляционная патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. - № 3. - С. 2-19.

59. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Издание 2-е. М.: Издательство «Гэотар Медицина». - 1999. - стр. 250-251, 291-294.

60. Кузнецов В.И., Ющук Н.Д., Моррисон В.В. Значение нарушения структурных липидов эритроцитов и процессов свободнорадикального окисления при гепатите В // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. СПб.2003.- с. 193.

61. Лабораторные методы исследования в клинике: Под редакцией Меньшикова B.B. М.: Наука. -1987. - 368 с.

62. Ленинджер А. Основы биохимии. М., 1985. - Т.2. - 368 с.

63. Лечение основных проявлений болезней печени. // Клиническая фармакология и терапия 1996. №1. - с 48.

64. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. — СПб.: ИКФ «Фолиант». 2006.- 192 с.

65. Лопаткина Т.Н. Нежелательные явления противовирусной терапии хронического гепатита С и методы их коррекции // Фарматека.- 2006.-№ 6.стр. 106 109.

66. Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. 2004. Т.3.№ 3. с. 48-53.

67. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее // Журнал микробиол. 1997. - № 1. - стр. 70-77.

68. Майер К.- П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. / Под ред. A.A. Шептулина.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.- 432 с.

69. Малеев В.В., Ситников И.Г. Нейромедиаторный баланс у больных острым парентеральным вирусным гепатитом С // Материалы Российского конгресса детских гастроэнтерологов.- М., 2006.- с. 158.

70. Малышев H.A., Чешик С.Г., Ющук Н.Д., Учайкин В.Ф. Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация вирусных гепатитов у взрослых и детей. Методич. пособие. М. - 2000. - 73 стр.

71. Маршалл В. Дж. Клиническая биохимия / Mosby. 2000. - 367 с.

72. Матлина Э.Ш., Меньшиков B.B. Клиническая биохимия катехоламинов. М.: Медицина. 1967. - 340 с.

73. Материалы Научно-практической конференции «Новые аспекты системной энзимотерапии». Часть 1 (тезисы).- М., 1999.- стр. 48-50.

74. Машковский.М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 15-е издание. М.: «Новая волна».- 2007 .- 1206 с.

75. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. -1985. -т.39. №3. - с.3-9.

76. Минаев С.В. Использование ферментных препаратов в детской абдоминальной хирургии (клинико-экспериментальное исследование) // Автореф. дис. . д-ра. мед. наук.- СПб.- 2004.- 42 с

77. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени // Лечащий врач, 2002. №6. - с 55-58.

78. Мирзоян С.А., Мкртчян С.Л., Манукян A.A. Центральные вазоконстрикторные эффекты малонового диальдегида // Эксперим. и клинич. фармакол.- 1993.- № 4.- с. 18-19.

79. Никитин И.Г., Строжаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.- № 3.- с.7-12.

80. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., Молева Т.П. Значение процессов перикисного окисления липидов в синдроме цитолиза при вирусном гепатите у детей // Педиатрия.- 1978.- № 6.- стр. 44-48.

81. Нисевич Н.И. Болезни печени и желчевыводящих путей у детей.- Л.: Медицина, 1981. 384 с.

82. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита у детей. М.: Медицина,- 1982.- 288 с.

83. Новиков Д.В. Определение маркеров вируса гепатита G в различных группах риска // Вопр. Вирусологии.- 2000.- № 6.- с. 20-22.

84. Ноуза К. Механизмы действия системной энзимотерапии // Системная энзимотерапия: исследования и клиническая практика / Под ред. К. Ноуза, 3. Масиновски, Р.Ноуза.- Мюнхен, Прага, 1994.- с. 42-47.

85. Осковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов. // Информационный сервер ФАРМиндекс. Сборник для практикующих врачей. 2005. - Выпуск 2,- Гепатология.

86. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №3. - с. 4-8.

87. Осинская В.О. Исследования обмена адреналина и норадреналина в тканях животного организма.// Биохимия 1977. - № 3 - с.537-539.

88. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск, 1983.-233 с.

89. Панков Ю.А., Усватова И.Я., Меньшиков В.В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов / М., 1973. 4.1. - С. 66-70.

90. Пасхина Т.С., Яровая Г.А. // Биохимия . 1970. - т.35.-с.1055.

91. Плюснин C.B., Язенок Н.С. Комбинированное лечение хронического гепатита С (генотип ЗА) отечественными противовирусными препаратами (реаферон, интераль, веро-рибавирин, рибамидил): эффективность и безопасность // Фарматека.- 2005.-№ 14.- стр. 81 87.

92. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина. 1998. - 700 стр.

93. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении вирусных гепатитов. Информационное письмо/ Под ред. Ющука Н.Д., Сундукова A.B. М.- 2004.- 16 с.

94. Прохорова М.И. Методы биохимических исследований.- JL, 1982.272 с.

95. Прошина Л.Я. Исследования серотонина и гистамина в одной пробе крови // Лабораторное дело. 1981. - №2. - с.90-93.

96. ЮО.Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.И. Основы клинической гепатологии. СПб.: «Диалект».-2005.-864 с.

97. Рахманова А.Г. Применение тимогена при лечении гепатита С у взрослых.- Санкт-Петербург: Цитомед. 2005.- 12 с.

98. Романова C.B. Патогенетическое обоснование эффективности препаратов виферон и вобэнзим при хроническом гепатите В у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук. Ниж. Новгород, 1999. 22 с.

99. Романова C.B., Шабунина Е.И., Переслегина И.А. и др. Коррекция иммунных и метаболических нарушений у детей, больных хроническим гепатитом В с помощью вобэнзима // Мат.науч.практ.конф. «Новые аспекты системной энзимотерапии». М., 2001. СЛ 25-130.

100. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / М.: Ремедиум, 2000. 598 с.

101. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М., 1997.-351с.

102. Юб.Сарычева А.В. Клинико иммунологические особенности часто болеющих детей и методы иммунореабилитации.- Ростов-на-Дону, 2000.- 24 с.

103. Сергеев В.П., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии М.: РЦ «Фармединфо», 1996. - 384 с.

104. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., В.И.Петров. Рецепторы. М.Волгоград, 1999. - 640 с.

105. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань.- М.: Медицина, 1981.-312 с.

106. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени.- М.: Медицина, 1989.- 336 с.

107. Системная энзимотерапия / Под ред. В.И. Мазурова, A.M. Лил а, Ю.И.Стернина. СПб.: Моби Дик, 1995. .160 с.

108. Системная энзимотерапия. Практическое руководство для врачей / Под ред. В.А.Насонова. Издание 5-е, исправленное и дополненное. СПб., 1998.-стр. 14-15.

109. Системная энзимотерапия. Практическое руководство для врачей / Под ред. В.А.Насонова. СПб: «Интермедика».-2003.- стр. 13.

110. Системная энзимотерапия в лечении инфекционных заболеваний. Практическое руководство для врачей / Под ред. Г.Ю.Кнорринг. СПб.- 2000.-с.28-31.

111. Системная энзимотерапия в педиатрической практике. Информационное письмо (№ 9). М.-2005.- стр. 12-13.

112. Системная энзимотерапия и антибиотики: новые возможности повышения эффективности лечения. Сборник рефератов научных статей. СПб: издательский Дом МАЛО.- 2006.- стр. 57-58.

113. Ситников И.Г., В.Н.Федоров, A.A. Шошин. Препараты гепатопротективного действия.- Ярославль, 2004.- 60 стр.

114. Ситников И.Г. Реабилитация детей, перенесших острый вирусный гепатит.-Ярославль, 2003.- 47 стр.

115. Ситников И .Г., Федоров В.Н., Ситникова Е.П. Фитотерапия при билиарных функциональных нарушениях,- Ярославль, 2004.- 48 стр.

116. Ситников И.Г. Возможности энзимотерапии в инфекционной практике // «Новости медицины и фармации».- Ярославль, 1998.- № 1.- с.61.

117. Ситников И.Г. Биохимические маркеры хронизации парентеральных гепатитов // «Инфекционные болезни».- 2005.- № 3 (том 3).-с.23-27.

118. Ситников И.Г. Клинико-патогенетические особенности парентеральных вирусных гепатитов В и С и оптимизация их терапии с применением гепатопротекторов / Ав;тореф. дисс. . док.мед.наук. М.-2006.- 50 с.

119. Скворцов B.B. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии // Гепатология.- 2003.- № 3. стр. 7-13.

120. Скрипченко Н.В., Кнорринг Г.Ю., Иванова Г.И. и др. Возможности системной энзимотерапии при инфекционной патологии у детей // Практика педиатра.- 2005, Декабрь.- с. 34-37.

121. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. С.-Пб., Теза, 1999. - 325стр.

122. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С // Вирусные гепатиты: Информационный бюллетень.- 1998.- № 1(2).- с. 3-8.

123. Современные подходы в лечении хронических гепатитов у детей. Учебное пособие / Под ред. В.В.Ивановой.- С.-Пб., 2001.- 16 с.

124. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник / М.: АстраФармСервис, 2003. 1488 с.

125. Стернин Ю.И. Эффективность применения полиэнзимных препаратов при спортивной деятельности.- М., 2003.- 26 с.

126. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения МДА с помощью тиобарбитуровой кислоты.// Сб. Современные методы в биохимии.- М.: Медицина.- 1977.- с. 66-68.

127. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии. М., 1977.- с. 63-64.

128. Стернин Ю.И. Механизмы действия и фармакологические эффекты системной энзимотерапии // Мат. Науч.-практ. Конф. «Новые аспекты системной энзимотерапии».- М., 1999.- е. 4-5.

129. Струков А.И. Общая патология. М.: Медицина - 1982. - 480с.

130. Технологии системной энзимотерапии в педиатрической практике. Усовершенствованная медицинская технология/ Под редакцией Румянцева А.Г.-М.-2006.- стр. 30-31.

131. Урсосан новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей // Сборник статей.- М.- 2002. - 116 с.

132. Учайкин В.Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: ООО «Издательство Новая волна», 2003.- 432 с.

133. Учайкин В.Ф. Фосфоглив. Лечение и защита печени. Пособие для врачей.- М.- 2004.- 43 с.

134. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека.-2003,-№ 10.-с. 94-103.

135. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов // Фарматека.- 2004,- № 4.- с. 45-55.

136. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. / Под ред. П.А.Галенко-Ярошевского. М.: Издательство РАМН, 1999. - 608 стр.

137. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии / Под ред. А.М.Запруднова, М.,1998.- 168 с.

138. Федоров В.Н., Раков А.А. Общая и медиаторная фармакология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, ординаторов, врачей и провизоров. Ярославль: «Ремдер». - 2002. - 64 с.

139. Фортинская Е.С. Изучение некоторых механизмов нарушения обмена катехоламинов при вирусном гепатите. Автореф. дис. канд. биол. наук. -М.- 1973.-23 с.

140. Хазанов А.И. Вирусные гепатиты: диагностика, профилактика, лечение.- М.- 1997.-31 с.

141. Харитонова Л.А. Опыт применения гепатопротекторов в терапии заболеваний билиарного тракта у детей / Педиатрия Приложение к CONSILIUM MEDICUM. Т.8. № 2.- 2006.- 7 с.

142. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишинев. - 1984.-272 с.

143. Харченко H.B. и др. К вопросу о классификации, профилактике и лечении хронических гепатитов // Журнал практичного лшаря. 1999. - № 3. -С. 25 - 27.

144. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. М. С,-Пб.: Бином-Невский диалект. - 2001. - 286 с.

145. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В.Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина, 2004. - 384 с.

146. Чернобровкина Т.Я., Лучшев В.И., Жаров С.Н. Некоторые аспекты клинического течения и антителогенеза HCV-инфекции. // Инфекционные болезни. 2005. - №1. - том 3. - стр. 22-25.

147. Чернух A.M. Физиологически активные вещества в общих и местных патологических процессах // В кн.: Тезисы докл. Научной сессии АМН СССР по проблеме физиологически активных веществ. М.- 1979. -с.38-40.

148. Чесноков Е.В., Кашуба Э.А. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии.- Тюмень, Изд-во «ИПП Тюмень» 2000.- 288 с.

149. Цурикова H.H. Острый вирусный гепатит С: вопросы ранней терапии рекомбинантным альфа-интерфероном // Автореф. дис. канд. мед.наук, М., 2004. - 20 с.

150. Шаханина И.Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери // Вирусные гепатиты. 2001. - №6 (18)-стр.30-32.

151. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ М. - 2003. - 384 стр.

152. Шведов А.К., Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты у больных на диализе. Пособие для врачей. СПб.: 2001, - 78с.

153. Шейко М.И. К обмену катехоламинов при инфекционном гепатите. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск. - 1975. - 20 с.

154. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство: Пер. с англ. 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999.-864 стр.

155. Шляпников С. А. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных сепсисом // Информационное письмо. СПб., 2001.-8 с.

156. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени // Рус. мед. журнал. 2004. - том 12. - №5. - стр.248-251.

157. Шустов А.В., Минин В.П., Максютов А.З. Маркеры вируса гепатита С и различных его генотипов у пациентов Новосибирска // Вопр. Вирусологии.- 2000.- № 6.- с. 22-27.

158. Юзлибаева Л.Р. Эпидемиологическая оценка факторов риска заражения гепатитом С в республике Татарстан.// Автореф. дис. канд. мед. наук, Казань, 2005. 24 с.

159. Absorption of orally administered enzymes (Gardner M., Steffens K., eds). Springer-Verlag, Berlin, 1995.- S. 96.

160. Alberti A., Benvegnu L. Management of hepatitis C. // Hepatology. -2003.-vol.38.-p. 90-103.

161. Anania F. Leptin, liver and obese micefibrosis in the fat line // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - p. 246-248.

162. Arthur M.J.P. Reversibility of liver fibrosis following treatment for hepatitis С // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - p. 1525-1528.

163. Ahumada R. The use of oral enzymes in dermatology: a 20 year retrospective study / International Journal of Feto-Maternal Medicine 6(3): 1993, 29-33.

164. Bantel H., Schulce-Oshoff K. Cell Death. Differ. 2003. - v.10. - p.548560.

165. Billigmann P. Enzymtherapie eine Alternative bei der Behandlung des Zoster // Fortschritte der Medizin 113: 1995, 39/ 43-44/ 48.

166. Brerchot C. Molecular mechanisms of hepatitis B and C viruses related to liver carcinogenesis. // Hepato-Gastroenterology 1998. Vol.45 -p. 1189-96.

167. BrittonR.S., Bacon B.R. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis // Hepato-Gastroenterology. — 1994.—Vol. 41, N 4.— P. 343— 348.

168. Butler T, Kariminia A, Levy M. et al. Prisoners are at risk for hepatitis C • transmission. // Eur J Epidemio, 2004;19(12): 1119-22.C

169. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. // Planta Medica, 1989. v.55. - p.417-419.

170. Clarke B. Molecular virology of hepatitis C virus. // J. Gen. Virol. -1997. -v. 78.-p.2397-2410.

171. Conjeevaram HS, Everhart JE, Hoofnagle JH. Predictors of a sustained beneficial response to interferon alpha therapy in chronic hepatitis C. // J. Hepatol. 1995.-v. 22.-p.l326-1329.

172. Dean. Epi Info and Epi Map: Current status and plans for Epi info 2000. // J. Publ. Health Management. Pract. 1999. v.5. - p.54-57.

173. Degtyaryova I.I., Skrypnyk I., Tarasenko L., Skopichenko S. Argynase blood activity as an index of the liver detoxic function in chronic hepatitis and liver cirrhosis patients // Gut.— 2001.—Vol. 49, Suppl. 3.— P. 3132.

174. Desser L., Rehberger A., Korkon E., Paukovits W. Cytokine synthesis in human peripheral blood mononuclear cells after oral administration of polyenzyme preparations // Oncology 50: 1993, 403-407.

175. Di Biscegli A., Conjeevaram H., Fried M. et al. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Ann. Intern. Med. 1995.-v.123.-p.897-903.

176. Dillon JF. Hepatitis C: What is the best treatment? // J Viral Hepat. 2004 Sep; 11 Suppl 1:23-7.

177. Dogru-Abbasoglu S., Taner-Toptani S., Ugurnal B., Kocak-Toker N., Aykac-Toker G., Uysal M. Lipid peroxidation and antioxidant enzymes in liver // Mech. Ageing Dev. -1997,- Vol. 98.- C.177-180.

178. Dormandy J. A. Serotonin and haemoreology. // Intern. J. of Cardiol. -1987.-vol.14.-p. 213-219.

179. Essman W.B. (Ed.) Serotonin in health and diseases // New York. -Spectrum. 1977. - vol.4, - p. 201-392.

180. El-Serag H.B., Hampel H., Yeh C., Rabeneck L. Extrahepatic manifestations of hepatitis C among United States male veterans // Hepatology. -2003. vol. 36. - p. 1439-1445.

181. Falck-Ytter Y., Kale H., Mullen K.D. et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C // Ann. Intern. Med. 2002. - vol. 136.-p. 288-292.

182. Fartoux L, Chazouilleres O, Wendum D. et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C.// Hepatology, 2005 Jan;41(l):82-7.

183. Feldman G. Liver apoptosis. // J. Hepatol. 1997. - vol. 22. - p. 1 -11.

184. Friedman S .L. L iver fibrosis from b ench t o bedside IIH epatology. -2003.-Vol. 38.-p. 38-52.

185. Fried M.W., Schiffman M.L., Reddy R. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus infection. New Engl J. of Med, 2002, 347 (13): P. 975-982.

186. Gerok W., Blum H.E. // Hepatologie (2. Auflage).— Munchen: Urban & Schwarzenberg, 1995.— 167 p.

187. Good S.A., Khramer H., Somoly L.N. The determination of glycogen // J. Biol. Chem. 1957. - Vol.100. - P.485-491.

188. Gordon SG. Antiviral therapy for chronic hepatitis B and C. Which patients are likely to benefit from which agents? // Postgrad Med 2000. Vol. 107. -p. 135-44.

189. Gordon SC. (ED). Management of chronic viral hepatitis // New York: Marcel Dekker. 2002. - 380 pp.

190. Grovatto M., Pozzato S., Zorat F. Peripheral blood neutrophils from hepatitis C virus infected patients are replication sites of the virus. Haemotologyca, 2000, 85 (4): P. 356-361.

191. Guengerich F.P. Enzymatic oxidation of xenobiotic chemicals // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. I990.-Vol. 25.-P. 97-153.

192. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. UK, Oxford, Clarendon Press - 1999.

193. Hoofnagle JH. Chronic viral hepatitis benefits of current therapies. // N Engl. J Med - 1996. - v.334. - p.1470-1471.

194. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis C viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease. // Hepatology. 1991. - v. 14. - p. 381-388.

195. Imbert-Bismut F., Ratziu V,, Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study // Lancet.-2001.-Vol. 357.-p. 1069-1075.

196. Ioannidis I., GrootH. Cytotoxicity of nitric oxide in Fu5 hepatoma cells;- evidence for co-operative action with hydrogen peroxide // Biochem. J. -1993.-Vol. 296.-P. 341-345.

197. Kagan V.E., Shvedova A., Serbinova E. et al. Dihydrolipic acid: a universal antioxidant both in two membrane and in the aqueous phase // Biochem. Pharmacol. 1992. - v.44. - p. 1637-1649.

198. Kam P.C., Ferch N.J. Apoptosis: mechanisms and clinical implications. // Anaesthesia. -2002. v.55.-p.1081-1093.

199. Kamegaya Y, Hiasa Y, Zukerberg L et al. Hepatitis C virus acts as a tumor accelerator by blocking apoptosis in a mouse model of hepatocarcinogenesis. // Hepatology.2005 Mar Vol. 41(3) - p. 660-7.

200. Kedderis G.L. Biochemical basis of hepatocellular injury // Toxicol. Pathol. 1996. -Vol. 24. - P. 77-83.

201. Kemp A., Rits A.S. A colorimetric micro-method for determination of glycogen in tissues //Biochem.- 1954.-Vol.56.-P. 646-648.

202. Kerr J.F.R., Willie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-rinding implications tissue kinetics. // Brit. J. Cancer. 1972. -vol.26.-p.239-257.

203. Kiso S, Kawata S, Imai Y, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid therapy in hepatitis C with high serum g-GT levels. // J Gastroenterol 1996. Vol.31. -p.75-80.

204. Kleine M.-W. Herpes zoster treatment with oral enzymes: a double blind clinical trial versus oral acyclovir // International Journal of Feto Maternal Medicine 6(3): 1993, 35-36.

205. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of the numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - p. 431-435.

206. Kopran M.I., Kopran N.N. Mechanismus lecebneho ucinku Wobenzymu pri toxicke hepatitide (rusky) // Dopovidi Nacionalnoi Akademii Nauk Ukrajiny 9: 1997, 184-187.

207. Lavillette D, Tarr AW, Voisset C et al. Characterization of host-range and cell entry properties of the major genotypes and subtypes of hepatitis C virus. // Hepatology. 2005. Jan 19. - vol. 41(2) - p.265-274.

208. Lehmann P.V. Immunomodulation by proteolytic enzymes // Nephrology Dialysis Transplantation 11 (6): 1996, 953-955.

209. Losser M.-R., Payen D. Mechanisms of liver damage // Seminar in liver disease.-1996.-Vol. 16. P.357-367.

210. Leysen J.E., Tollenacre J.P., Van Neuten J.M. Biochemical model for serotonin receptors // Ann. Rep. Med. Chem. 1982. - vol. 17. - p.1-10.

211. Lindros K.O., Penttila K.E. Digitonin-collagenase perfusion for efficient separation of periportal or perivenous hepatocytes // Biochem. J. 1985. - Vol. 228. - P. 757-760.

212. Lindros K.O. Zonation of cytochrome P450 expression, drug metabolism and toxity in liver // Gen. Pharmac.-1997.-Vol. 28. P. 191-196.

213. Lingjaerde O. Platelet uptake and storage of serotonin // Spectrum. -1997. -vol. 12. -p. 139-199

214. Mast E, Alter MJ, Margolis HS. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. // Vaccine 1999. vol.17. -p.1730-1733.

215. Moradpour D., Brass V., Gosert R. et al. Hepatitis C: molecular virology and antiviral targets // Trends Mol. Med. 2002. - Vol. 8 - p. 476-482.

216. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002 // Hepatology. 2002. - Vol. 36. -p.2-20.

217. Okanoueetal T. Interferon therapy lowers the rate of progression to hepatocellulat carcinoma in chronic hepatitis C but not significantly in an advanced stage: a retrospective study in 1148 patients. // J. Hepatol 1999. vol. 30. - p. 653659.

218. Papa S., Skulachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Molec. Cell. Biochem. 1997. - Vol.174. - P. 305-319.

219. Papas A.M. Lipid-Soluble Antioxidants: Biochemistry and Clinical Application, Birkhauser Verlag, Basel, 1992. 450 p.

220. Patel T., Gores G. Apoptosis and hepatobiliary disease // Hepatology. 1995.-Vol. 21.-P. 1725-1741.

221. Pawlotsky J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C // Hepatology. 2002. - vol. 36. - p. 65-73.

222. Pawlotsky J.M., McHutchison J.G. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials: Promises and pitfalls // Hepatology. 2004. - vol. 39. - p. 554-567.

223. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis C. Hepatology, 1997, 26(3), Suppl. 1: P. 57-61.

224. Pincemail J., Defraigne J., Limet R. Oxidative stress in clinical situation -fact or fiction? // Eur. J. Anaesthesiol. 1996. - №13. - P.219-234.

225. Pineda JA, Macias J. Progression of liver fibrosis in patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus undergoing antiretroviral therapy. // J Antimicrob Chemother. 2005 Feb 24.

226. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRS, METAVIRS, CLINIVIRS and DOSVIRS groups // Lancet. 1997. - Vol. 349. - p. 825-842.

227. Rappaport A.M. Physioanatomical basis to toxic liver injury / in: Toxic injury of the liver, E. Farber, M. Fisher (eds). Marcel Dekker. 1979.-N.-Y.-P. 1-57.

228. Ratziu V., Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - p. 1117-1123.

229. Rasmussen H.H., Fallingborg J.F., Mortensen P.B. et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis // Scand. J. Gastroenterol 1997. -Vol. 32 (6). -P. 604-610.

230. Rosser B.G., Gores G.J. Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications // Gastroenterology.-1995,-Vol. 108. P. 252-275.

231. Rothman AL, Morishima C, BonkovskyHL et al. Associations among clinical, immunological and viral quasispecies measurements in advanced chronic hepatitis C. //Hepatology. 2005. Vol. 41(3). - p. 617-25.

232. Sagnelli E, Pasquale G, Coppola N. t al. Liver histology in patients with HBsAg negative anti-HBc and anti-HCV positive chronic hepatitis. // J Med Virol. 2005. Vol. 75(2). - p.222-6.

233. Saradeth T., Quittan M. Improvement in blood fluidity characteristics via Phlogenzym An in vitro pilot study // Perfusion 6: 1995, 196-198.

234. Schirmacher S., Blumenstein I., Sterin J. Pathophysiologie und Therapie von Pruritus bei cholestatischen Leberkrankheiten. // Z. Gastroenterology. 2003. -Vol.41.-p. 259-262.

235. Sharara A., Christine M., Hamilton J.D. Hepatitis C // Ann. Inter. Med.-1996.-V.125.-P. 658-668.

236. Sheen I.S., Liaw Y.F., Lin D.Y. Acute exacerbations in chronic hepatitis C: a clinicopathological and prognostic study // Hepatology.- 1996.- V.24.- P. 525531.

237. Sherlok S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 10 th. Ed. Black well Science. 1997. - 714 p.

238. Sherman KE, Shire NJ, Rouster SD. et al. Viral kinetics in hepatitis C or hepatitis C human immunodeficiency virus-infected patients. Gastroenterology, 2005. vol. 128. - N2- p.313-27.

239. Shhigekazi N. Apoptosis. New-York Paris - Amsterdam. - 1999. 250 p.

240. Simmonds P. V ariability o f h epatitis C virus. / / H epatology. 1 995. -Vol. 21.-p. 570-583.

241. Spiegel BM, Younossi ZM, Hays RD. et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. // Hepatology. 2005. vol.41. - N4. - p.790-800.

242. Ctamp M.B., Catucci P., Rossol S. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia. Gut. 1999, 44: P. 424-429.

243. Stauder G. Pharmacological effects of oral enzyme combinations. Casopis lekaru ceskach 134 (19): 1995, 620-624.

244. Stauder G., Kabil S. Oral enzyme therapy in hepatitis C patients // International Jornal of Immunotherapy XIII (3/4): 1997, 153-158.

245. Stevens C.E. Perinatal and sexual transmission of hepatitis C virus: a preliminary report. In: Hollinger F.B., Lemon S. M., Margolis H.S. eds. Viral Hepatitis and liver disease. Baltimore: Williams & Wilkins; 1991. p. 407—410.

246. Stocker R., Bowly V.W., Frei B. Ubiquinol-10 protect human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alpha-tocopherol // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. - P. 1646-1650.

247. Systemische Enzymtherapie (Wrba H. et al., Hrsg.). MMW Medizin Verlag, Munchen, 1996, S. 280.

248. Tedder R.S., Gilson R.J., Briggs M. et al. Hepatitis C virus: evidence for sexual transmission. BMJ, 1991. - 302 - p. 1299-1302.

249. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S et al. Changes in hepatitis C virus antibody status in patients with chronic hepatitis C after eradication of HCV infection by interferon therapy. // Clin Infect Dis. 2005. vol.40 (6). - p.49-54.

250. Trevani A.S., Andonegui G. Neutrophil Apoptosis Induced by Proteolytic Enzymes // Laboratory Investigation 74 (3): 1996, 711-721.

251. Tedder R.S., Gilson R.J., Briggs M. et al. Hepatitis C virus: evidence for sexual transmission. BMJ. 1991. - vol. 302 - p. 1299-1302.

252. The Merck Manual of diagnosis and therapy / Ed. M.H. Beers, R. Berkow, 1999, Merch Research Laboratories, Division of Merck A. Co inc. 17th edition.-P. 2833.

253. Tong M.J., EI-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. // N Engl. J Med 1995. - vol. 332. - p. 14631466.

254. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S et al. Changes in hepatitis C virus antibody status in patients with chronic hepatitis C after eradication of HCV infection by interferon therapy. // Clin Infect Dis. 2005. vol. 40 (6). - p. 49-54.iy

255. Vanhoutte P.M., Luscher T.M. Serotonin anc/the blood vessel wall. // J. Hyper. 1986. - vol.4. - p.29-35.

256. Vanhoutte P.M. Serotonin and the vascular wall //Inf. J. Cardiol. 1987. -vol. 14.-p. 187-203.

257. Vanhoutte P. M., Cohen R.A., van Nueten J.M.: Serotonin and arterial vessels. // J Cardiovasc Pharmacol. 1984. - №6. - P. 421-428.

258. Vanhoutte P. M.: Vascular effects of serotonin. // Prog Pharmacol. -1990. №7.-P. 17-26.

259. Vanhoutte P.M.: Peripheral serotonergic receptors and hypertension. In: Vanhoutte P.M., ed. Serotonin and the cardiovascular system. / New York: Raven Press. 1985. -P.123-124.

260. Wobenzym, Phlogenzym, Mulsal. Kombinovane enzymove preparaty. Praha 1993, S. 179.

261. Wood G.R. Sequential effects of an oral enzyme combination with rutosid in different in vitro and in vivo models of inflammation // International Jornal of Immunotherapy XIII (3/4): 1997, 139-145.

262. World Health Organization. Hepatitis C global prevalence // Wkly Epidemiol. Rec. - 2002. - Vol.77. - p.41-48.

263. Yoo TW, Donfield S, Lail A. et al. Effect of Hepatitis C Virus (HCV) Genotype on HCV and HIV-1 Disease.// J Infect Dis. 2005 Vol.191. - N1. - p.4-10.

264. Zavadova E., Desser L. Proteolytic enzymes stimulate the cytotoxic activity of human granulocytes in vitro and in vivo // International Jornal of Immunotherapy XIII (3/4): 1997, 147-151.