Патогенетическое и клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите В тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Ходжибеков Расим Ринатович

• Ходжибеков Расим Ринатович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ходжибеков Расим Ринатович

Введение

I. Обзор литературы

Глава 1. Взаимосвязь вирусного гепатита В и иммунитета

Глава 2. Плазмоцитоидные дендритные клетки

Глава 3. Плазмоцитоидные дендритные клетки и вирусный гепатит В

II Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы исследования

1.1. Дизайн исследования

1.2 Методы исследования

1.3 Статистические методы обработки результатов исследования

Глава 2. Клинико-лабораторная характеристика больных вирусным гепатитом В

Глава 3. Результаты оценки количественных характеристик рБСз в патологии у больных вирусным гепатитом В различных клинических форм

3.1 Количественные характеристики рБСз у больных острым вирусным гепатитом В 55 3.2 Количественные характеристики рБСз у больных хроническом вирусном гепатите В

Глава 4. Количественные характеристики рБСз у больных вирусным гепатитом В при различных уровнях билирубина

Глава 5. Количественная характеристика рБСз в патологии у больных вирусным гепатитом В при различных уровнях АлТ

Глава 6. Результаты оценки сравнительной характеристики функционального состояния рБСз при выработки интерферона у больных вирусным гепатитом В при различных клинических формах

Глава 7. Сравнительная характеристика показателей рБСз у пациентов ОГВ в катамнезе

Заключение

Итоги исследования

Список литературы

Список основных терминов и сокращений

АПК - антигенпрезентирующие дендритные клетками АлТ - аланинаминотрансфераза АсТ - аспартатаминотрансфераза ВГВ - вирус гепатита В

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ГВ - гепатит В

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДК - дендритные клетки

ИЛ 4 -ИЛ 10 - интерлейкины

ИНФ - интерферон

ОВГ - острый вирусный гепатит

ХГС - хронический гепатит В

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГС - хронический гепатит С

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

Срв- контролируемый размер стекла олигонуклеотид

HBsAg- поверхностный антиген вируса гепатита В

НВБР - белок сращивания гепатита В

НЬА - человеческие лейкоцитарные антигены

РВМС - периферическая мононуклеарная клетка крови

МНС - главный комплекс гистосовместимости

МуБ88 - цитозольный адаптерный белок

рБС - плазмоцитоидные дендритные клетки

ТЬЯ - толл-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое и клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите В»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Вирусный гепатит В, несмотря на обширные кампании вакцинации и растущую осведомленность населения, остается глобальной проблемой всемирного здравоохранения. Актуальность вирусного гепатита В сохраняется в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью острым вирусным гепатитом во многих странах, который нередко бывает причиной развития хронического гепатита и источником инфицирования неиммунных лиц. Согласно оценкам ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 50 миллионов больных только с острой формой гепатита В, около 300 миллионов человек хронически инфицированы вирусом гепатита В. Хронизация вируса гепатита В может приводить к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Ежегодно от патологии, связанной с вирусом гепатита В умирает в мире около 2 миллионов человек. По данным ВОЗ гепатит В занимает 9-е место среди причин смерти в мире после хронических заболеваний легких. [Михайлов М.И. и соавт., 2003; Абдурахманов Д.Т. 2012; Бюллетень ВОЗ, 2017].

Новым направлением в понимании механизмов иммунного ответа при вирусных гепатитах является открытие уникального типа иммунных клеток -плазмоцитоидных дендритных клеток (pDCs), роль и значение которых, как возможных ключевых факторов патогенеза вирусных гепатитов, начали изучать лишь в последние годы [B.Reizis et all, 2013; Хохлова О.Н., 2015].

Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) - клетки лимфоидного происхождения и морфологически напоминают плазматические клетки. Функционально являются профессиональными ИФН-а-продуцирующими клетками, которые играют важную роль в противовирусном иммунном ответе. Особого внимания заслуживает процесс функционирования pDCs, в результате которого эти иммуноциты приобретают способность вырабатывать в 100-1000 раз больше интерферона I типа (ИФН), чем обычные клетки организма. pDCs являются активными участниками

приобретённого иммунного ответа. Так, активация pDCs и их эффекторные функции, такие как секреция ИФН, могут приводить к лизису клеток-мишеней [Colonna M. et all, 2005; Lambotin M. et all, 2010].

Роль pDCs в иммунопатогенезе гепатита В остаётся мало изученной, но обсуждаемой. Некоторые исследователи склоняются к тому, что вирус гепатита В не оказывает прямого влияния на pDCs, однако отмечено нарушение их функционирования у пациентов с хронической инфекцией [ Xu Y, Hu Y, 2009]. Данные о механизмах участия pDCs при инфекции вирусом гепатита В немногочисленны и противоречивы.

Установление этих механизмов, а также поиск причины ускользания вируса гепатита В от иммунной системы и формирования хронической инфекции остаётся на сегодняшний день одним из важных и перспективных направлений научной деятельности. Более глубокое изучение роли pDCs в иммунопатогенезе гепатита В может пролить свет на актуальные вопросы формирования иммунного ответа организма на внедрение вируса и хронизации данного заболевания, его исходов и возможностей терапии.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения настоящего диссертационного исследования явились научные результаты в области изучения иммуных механизмов в патогенезе вирусного гепатита В, значение различных факторов иммунитета в формировании хронического процесса, определения новых иммунных клеток и их фукциональной активности при различных клинических проявлениях болезни. При большом научном интересе по изучаемой проблематике, в отечественной литературе практически отсутствуют сведения по изучению роли плазмоцитоидных дендритных клеток pDCs в иммунопатогенезе гепатита В, что обусловливает актуальность данной темы.

Цель исследования

Изучение патогенетического и клинического значения плазмоцитоидных дендритных клеток (рБСз) при вирусном гепатите В.

Задачи исследования

1. Определить количественные показатели и функциональное состояние рБСз у больных, инфицированных вирусом гепатита В.

2. Изучить количественные показатели рБСз у больных гепатитом В в зависимости от течения инфекционного процесса.

3. Изучить функциональное состояние рБСз у больных гепатитом В в зависимости от течения и фазы инфекционного процесса.

4. Выявить особенности и дать сравнительную характеристику направленности изменений количества и функционального состояния рБСз у больных острым и хроническим гепатитом В.

5. Изучить показатели рБСз у больных острым гепатитом В в зависимости от исхода зоболевания.

Научная новизна исследования

Впервые в России проведено исследование по определению абсолютного и процентного числа клеток рБСз у больных острым и хроническим вирусным гепатитом В.

Впервые изучено функционального состояние рБСз у больных вирусным гепатитом В в зависимости от формы болезни, клинико-лабораторных показателей.

Проведен сравнительный анализ данных количественных и функциональных характеристик в крови больных острым и хроническим гепатитом В для определения значения рБСз в формировании хронического течения болезни.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые сведения о состоянии pDC у больных, страдающих гепатитом В, их соотношении со стадией инфекционного процесса, его активностью и течением.

Впервые дана оценка роли pDCs при вирусном гепатите В и сформулированы положения о их влиянии на течение заболевания.

Новые сведения о количестве и функциональном состоянии плазмоцитоидных дендритных клеток смогут служить дополнительным критерием оценки течения и прогнозирования исходов вирусного гепатита В.

Методология и методы исследования

В исследование включено 63 человека с документированным диагнозом вирусного гепатита В, госпитализированных в Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения города Москвы». Группа контроля составила 12 здоровых людей.

Методы исследования включали эпидемиологические, клинические, биохимические, серологические, иммунологические, молекулярно-биологические, инструментальные методы исследования.

Для статистической обработки полученных данных использованы программы Microsoft Office 2010; Statistica 10 и интернет сайт http://medstatistic.ru/. Для оценки статистической достоверности применялся метод оценки значимости различий средних величин - t-критерий Стьюдента. Для сравнения независимых выборок применялся U-критерий Манна-Уитни. Для проверки совокупностей данных использован критерий Колмогорова-Смирнова.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных вирусным гепатитом В происходит значительное снижение рБСз в абсолютном и процентном количестве клеток независимо от формы инфекционного процесса.

2. Выработка ИФН в рБс8 достоверно выше у больных вирусным гепатитом В чем у здоровых людей.

3. У больных с хроническими формами вирусного гепатита В отмечается достоверное снижение количества рБСз по сравнению с больными острой формой вирусного гепатита В и здоровыми лицами при высокой функциональной активности по выработке интерферона.

Личное участие автора в получении результатов

В рамках данной работы автором сформулированы цель и задачи исследования, проведен анализ данных научной литературы по теме диссертации, подбор и курация больных вирусным гепатитом В и здоровых людей, участвующих в исследовании, статистический анализ полученных данных. Автор совместно с сотрудниками иммунологической лаборатории специализированного отдела по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора осуществлял выделение дендритных клеток из моноцитов периферической крови с определением показателей и их функциональной активности. Полученные результаты были проанализированы и обобщены автором.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы специализированного отдела по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора при проведении научных исследований по проблемам хронических вирусных инфекций.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" и при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и врачей-терапевтов в системе непрерывного медицинского образования.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность результатов исследования определялась обследованием 63 пациентов вирусным гепатитом В и 12 условно здоровых лиц с применением современных клинико-лабораторных, иммунологических, инструментальных методов исследования и адекватной статистической обработкой данных с применением современных программ.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференции European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease (Amsterdam, Netherlands, 2016). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии медицинского института РУДН совместно с сотрудниками ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 20.03.2019 года.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Положения диссертации соответствует паспорту специальности 14.01.09 - инфекционные болезни. результаты исследования соответствуют области исследования специальности, пунктам 2,3,4 паспорта специальности инфекционные болезни.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 3, в зарубежных научных изданиях -1.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, итогов исследования и указателя литературы, содержащего 11 отечественных и 110 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 30 таблицами.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Взаимосвязь вирусного гепатита В и иммунитета

Механизмы, с помощью которых вирус гепатита В (ВГВ) устанавливает и поддерживает хроническую инфекцию, плохо изучены. Несмотря на то, что у взрослых приобретенный вирус обычно выводится благодаря устойчивому иммунитету, большинство людей инфицированные при родах или в очень раннем возрасте в результате развивают хроническую инфекцию в течение всей жизни. Кроме того, острые инфекции не излечиваются примерно у 5% людей, инфицированных в зрелом возрасте. Механизмы клетки-хозяина, которые обеспечивают установление и развитие острой инфекции и постоянной инфекции, остаются неясными [1, 10, 17, 89].

Вирус гепатита В "очищается" и контролируется иммунной реакцией хозяина примерно у 95% людей, инфицированных во время взрослой жизни, но при этом вирус имеет хроническую форму более, чем у 325 миллионов человек и наиболее распространен у лиц, инфицированных при рождении или в раннем детстве [3, 8]. Тем не менее, причины, по которым ВГВ становится хроническим, автоматически при рождении или в раннем детстве, и в более сложной форме в зрелом возрасте, остаются неопределенными. Связано ли это просто с незрелой иммунной системой у младенцев и детей раннего возраста, или же генотип ВГВ и другие вирусные факторы играют определенную роль? Также не ясно, как ВГВ противостоит естественной иммунной реакции носителя, чтобы установить стойкую инфекцию у 5% людей, инфицированных в зрелом возрасте. Опять же, это связано с факторами хозяина, вирусными факторами или их комбинацией?

В настоящее время существуют две научные школы, которые придерживаются точки зрения о том, что либо ВГВ является «невидимым» вирусом, который изначально устанавливает инфекцию, избегая врожденных иммунных реакций хозяина, либо ВГВ облегчает первоначальную инфекцию и прогрессирование, активно манипулируя иммунной реакцией хозяина в своих интересах.

Несмотря на то, что адаптивная иммунная реакция важна для эффективного контроля за инфекцией ВГВ, ее роль сложнее анализировать, отчасти потому, что инфицированные ВГВ пациенты почти повсеместно диагностируются в течение >10-12 недель после инфицирования [4, 5]. Исследования с острыми инфицированными ВГВ шимпанзе показали, что ВГВ не модифицировал транскрипцию генов хозяина в раннем возрасте и не вызывал врожденных антивирусных реакций в гепатоцитах и печени. Действительно, ВГВ не попадал в логарифмическую фазу амплификации до 5 недель после заражения, и никакие транскрипты хозяина, включая ШК-а/р-стимулированные гены, не были равномерными или репрессированными в течение этого периода. Хотя возможно, что экспрессия гена была ниже предела обнаружения, это явление можно было бы также объяснить следующими сценариями: ВГВ у шимпанзе - это невидимый вирус, который не может быть обнаружен врожденной иммунной реакцией на ранней стадии инфекции или ВГВ, эффективно подавляет врожденный иммунный ответ очень рано после заражения. Поскольку только 5% взрослых людей прогрессируют до хронического состояния после острой инфекции, также возможно, что исследование с использованием большего числа шимпанзе, возможно, выявило бы врожденные противовирусные ответы у дополнительных животных. Хотя аспекты жизненного цикла ВГВ, такие как репликация вируса, происходящая внутри нуклеокапсидов, могут эффективно «скрывать» вирусную нуклеиновую кислоту из клетки, белки ВГВ экспрессируются в цитоплазме. Многочисленные исследования показали прямое взаимодействие между этими белками, кодируемыми ВГВ, и врожденными иммунными ответами, что указывает на то, что ВГВ разработал множество механизмов противодействия клеточной защите [6, 7,8].

Печень человека представляет собой орган, образованный двумя типами клеток, непаренхимными клетками (клетки Купфера и синусоидальные эндотелиалые клетки) и паренхимальными клетками

(гепатоциты и модифицированные эпителиальные клетки), каждый из которых обладает уникальными иммунологическими характеристиками. Врожденная иммунная реакция на инфекцию ВГВ обусловлена ранним ответом на специфические «связанные с патогенами молекулярные структуры» и стимулирует последующий адаптивный иммунный ответ, который имеет решающее значение для вирусного клиренса [9]. Хотя ВГВ почти исключительно заражает гепатоциты, становится все более очевидным, что другие клетки в печени и периферической крови играют важную регуляторную роль во врожденном иммунном ответе, что, в свою очередь, регулирует адаптивный иммунный ответ на инфекцию.

Выздоровление взрослого, инфицированного вирусом гепатита В, приблизительно в 95% случаев связано с участием T-клеток в ВГВ-инфицированных гепатоцитах. Однако становится все более очевидным, что врожденные иммунные реакции также играют важную роль в этом процессе. Природные киллеры (NK) и клетки естественного киллера T (NKT) имеют решающее значение для принимающих противовирусных врожденных иммунных реакций, связывая хозяина с врожденными и адаптивными иммунными ответами и играют центральную роль в клиренсе ВГВ.

Было обнаружено, что ВГВ-инфекция непосредственно активирует NK-клетки путем индукции цитокинов, таких как IFN-, IFN-в и интерлейкина (IL) -12, или опосредованно посредством активации дендритных клеток (DCs) и макрофагов с целью получения IL -12, IL-18 и CXCR3 и других хемокинов [11]. Активированные NK-клетки уничтожают инфицированные вирусом клетки-мишени посредством прямых цитотоксических эффектов, а также ингибируют репликацию ВГВ путем продуцирования IFN-y, фактора некроза опухоли (TNF) -а, трансформирующего фактора роста-в, гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора и IL-10 [12, 13, 14]. Развитие реакции NK и NKT-клеток у двух ВГВ-серонегативных доноров крови, которые стали HBsAg- и ВГВ-ДНК-положительными, при постоянном нормальном уровне

аланинаминотрансферазы, указывает на то, что врожденная иммунная система способна ощущать инфекцию ВГВ в очень раннем возрасте этап [15]. Фактически, исследование, количественно определяющее кинетику родственной репликации вируса гепатита (ВГВ) и активацию гена (модель острой инфекции гепатита B) через 1 час после инокуляции, выявило значительную расширенную внутрипеченочную транскрипцию IFN-y и IL-12, 3-6 часов после заражения [16]. Показано, что на ранних стадиях инфицирования ВГВ человека NK и NKT-клетки улучшали продукцию IFN-y и TNF-a в соответствии с пиком репликации ВГВ, когда ВГВ-специфический ответ Т-клеток все еще был очень слабым [15]. В течение 48-72 ч активировали NK и NKT-клетки, а репликация вируса была временно снижена, что указывает на стабильную врожденную иммунную реакцию. Однако Т-клетки активировались только через 4-5 недель. Эти данные предполагают, что произошла активация врожденной иммунной реакции, но своевременный адаптивный ответ Т-клеток не произошел [16]. Данные наблюдения совпадают с исследованиями, в которых показана самая высокая частота циркулирующих NK-клеток, где имело место самое раннее время инкубационного периода естественной инфекции ВГВ, при этом количество NK-клеток уменьшалось в соответствии со снижением ДНК ВГВ [5]. Однако роль NK-клеток при острой инфекции остается неясной. Последние результаты показали, что активация NK-клеток и способность продуцировать IFN-y снижались при пиковой виремии, а цитокины, включая IFN типа I, IL-15 и IFN -X, не были соответствующим образом индуцированы при острой ВГВ-инфекции. Переходное ингибирование реакции NK соответствовало высоким уровням IL-10, который является противовоспалительным цитокином, который ингибирует NK и функцию Т-клеток [17].

Быстрые врожденные иммунные реакции, приводящие к вирусному разминированию, не ограничиваются непаренхимными клетками, такими как NK-клетки. Действительно, исследования in vitro с использованием дифференцированных клеток HepaRG, трансдуцированных рекомбинантным

бакуловирусом, кодирующим полный геном ВГВ, показали, что ВГВ выявил сильный и специфический врожденный антивирусный ответ в этой линии клеток, что привело к нецитопатическому клиренсу ДНК ВГВ с регуляцией вверх IFN-P, а также других IFN-стимулированных генов [26].

Хроническому гепатиту не всегда предшествует распознаваемая острая форма гепатита В. Однако иногда непосредственно после острого эпизода наступает хронизация инфекционного процесса. В других случаях, несмотря на внезапное начало, сходное с острым заболеванием, хронический гепатит уже имеет место. Примерно у 10% взрослых больных, страдающих острым гепатитом В, HBsAg не исчезает из сыворотки крови в течение 12 недель, и они становятся хроническими носителями возбудителя. Новорождённые, заболевшие гепатитом В, становятся хроническими носителями в 90% случаев. Прогрессирование зависит от продолжающейся репликации вируса в печени и состояния больного (особенно иммунной системы). Вирус не оказывает прямого цитопатического действия, и лизис инфицированных гепатоцитов определяется иммунным ответом хозяина. Персистенция вируса, возможно, связана со специфическим дефектом Т-клеток, препятствующим распознаванию ВГВ-антигенов. Нарушение гуморального и клеточного иммунитета, таким образом, определяет исход гепатита В. Когда имеется дефект на фоне продолжающейся репликации вируса, развивается состояние хронического носительства с хроническим гепатитом или без него.

Явление вирусной интерференции, т.е. способности вирусов индуцировать устойчивость инфицированных ими клеток к инфекции другими вирусами или интерферировать с вирусной репликацией в ранее неинфицированных клетках тканевых культур, было известно достаточно давно. В 1957 году Isaacs и Lindenman выделили и описали фактор, способный индуцировать резистентность клеток к широкому кругу вирусов. Они предположили, что этот фактор играет аналогичную роль и in vivo, блокируя распространение вируса на неинфицированные клетки. Открытие интерферона вызвало бум исследований и ожиданий, связанных с

перспективами его возможного клинического применения, так что в настоящее время область его клинического применения стала едва ли не всеобъемлющей: его применяют и как противовирусное средство, и при тяжелых хронических инфекциях, и даже при заболеваниях с неясной этиологией и вяло текущим процессом, например, при рассеянном склерозе. В последнее десятилетие интерферонотерапия широко применяется и при лечении острых и хронических гепатитов, однако эффект от ее применения неоднозначен и зависит от учета целого ряда сопутствующих инфекции факторов. Что касается роли интерферона в патогенезе ВГ, то имеющиеся в литературе данные немногочисленны и противоречивы [2,17,18].

Патогенез гепатита В имеет ряд принципиальных отличий от гепатитов других этиологий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществляется иммуноопосредовано, главным образом за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты [4].

Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-интерферона, который активизирует систему ИЬЛ. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепатоцитов, которые распознаются нативными цитотоксическими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антигенспецифических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрессия молекул гистосовместимости 2-го класса с последующей пролиферацией Т-хелперов 1-го типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние в свою очередь поглощают остатки некротизированных интралобулярных и перипортальных гепатоцитов [6].

Реакция со стороны гуморального звена менее значима в иммунопатогенезе и заключается в продукции специфических антител к антигенам ВГВ, их связывании с образованием иммунных комплексов и

прекращении циркуляции в крови в свободном виде. Однако значимость гуморального ответа повышается при развитии аутоиммунных процессов, которые принимают участие в генезе хронического гепатита [3].

Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен следующим образом. У взрослых заболевание протекает как с клиническими симптомами (30-40%), так и латентно (60-70%), но заканчивается, как правило, выздоровлением, что свидетельствует об адекватном иммунном ответе. Хронический гепатит развивается только у 10-20% взрослых, перенесших острую инфекцию, причем либо латентно, либо в легкой форме, что связано с неполноценным иммунным ответом. Педиатры реже видят острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом человека и наличием клинических проявлений в острой стадии болезни. У детей иммунная система еще "недостаточно зрелая" для распознавания ВГВ как "чужого" и не проявляет достаточной активности для избавления организма от возбудителя. Вот почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бессимптомно (90-95%), но очень часто приводит к развитию хронического "носительства" ВГВ (70-90%), а, следовательно, и хронического гепатита (30-50%).

Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует острый ГВ циклического течения с полным выздоровлением. Следует заметить, что хотя иммунному ответу и принадлежит доминирующая роль в патогенезе ГВ, конечный исход инфекционного процесса не всегда определяется состоянием иммунной системы макроорганизма. Необходимо учитывать и биологический цикл развития самого возбудителя, в частности, активность вирусной репликации. Например, при высокой репликативной активности и адекватном ей иммунном ответе развивается типичный клинически манифестный острый ГВ. В свою очередь низкая активность вирусной репликации обусловливает слабую защитную реакцию организма, что приводит к легкому или бессимптомному течению ГВ с быстрым купированием инфекционного процесса и выздоровлением. При этом

относительно слабо выраженные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рассматриваться как адекватные [7,8].

Возникновение фульминантного гепатита большинство клиницистов связывает с развитием чрезмерного гуморального гипериммунного ответа, следствием чего является массивный некроз печени. При этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивается медленно. Чрезмерный иммунный ответ может быть детерминирован иммуногенетически. Некоторые исследователи допускают, что определенную роль в генезе фульминантного течения гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности ВГВе-штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, индуцированный ВГВ [1, 3].

Хронизации инфекционного процесса при ГВ способствует снижение продукции альфа-интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты. Наличие репликации ВГВ, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, предрасполагая к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ходжибеков Расим Ринатович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Хронический гепатит B и D / Д.Т. Абдурахманов. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 421 с.

2. Бондаренко А.Л. -Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008.

3. Родина Д.В. - Мед. иммунология. - 2002. - № 2. - С.253-254

4. Подымова, С. Д. Хронический гепатит / С.Д. Подымова. - М.: Медицина, 2016. - 280 с

5. Хохлова О.Н., Рейзис А.Р. - Патогенетическое и клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите С у детей и взрослых - 2013, с. 146

6. Хохлова О.Н., Рейзис А.Р., Серебровская Л.В., Чижов С.А. Нормальные количественные и функциональные показатели плазмоцитоидных дендритных клеток в периферической крови у здоровых детей и взрослых. В сборнике: Сборник научных трудов к 50-летию Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора Москва, 2013. С. 311-314.

7. Хохлова О.Н., Рейзис А.Р., Серебровская Л.В. Плазмоцитоидные дендритные клетки при хроническом гепатите C у взрослых и детей (роль в патогенезе и ответе на интерферонотерапию). Инфекционные болезни. 2013. Т. 11. № 1. С. 6-11.

8. Шахгильдян И. В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. - Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). 2003, с. 384.

9. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.А.; АСМОК. Инфекционные болезни: нац. рук. / гл. ред.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.: табл. - (Нац. рук.). -Библиогр. в конце гл. - Предм. указ.: с. 1031-1047

10. Н. Д. Ющук, Е. А. Климова и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 150 с.

11. Ярилин А.А. Иммунология. 2010 г. С 71-74

12. Asabe S, Wieland SF, Chattopadhyay PK, et al. The size of the viral inoculum contributes to the outcome of hepatitis B virus infection. J Virol 2009; 83:

9652-9662.

13. Audsley J, Littlejohn M, Yuen L, et al. HBV mutations in untreated HIV-HBV co-infection using genomic length sequencing. Virology 2010; 405: 539-547. Medline doi:10.1016/j.virol.2010.06.038

14. Barchet, W., Cella, M., and Colonna, M. Plasmacytoid dendritic cells—virus experts of innate immunity. Semin Immunol. 2005; 17: 253-261

15. Baron JL, Gardiner L, Nishimura S, Shinkai K, Locksley R, Ganem D. Activation of a nonclassical NKT cell subset in a transgenic mouse model of hepatitis B virus infection. Immunity 2002; 16: 583-594. Medline doi:10.1016/S1074-7613(02)00305-9

16. Basler CF, Mikulasova A, Martinez-Sobrido L, et al. The Ebola virus VP35 protein inhibits activation of interferon regulatory factor 3. J Virol 2003; 77: 79457956. Medline doi:10.1128/JVI.77.14.7945-7956.2003

17. Beck J, Nassal M. Hepatitis B virus replication. World J Gastroenterol. 2007; 13: 48-64. Medline

18. Bell SJ, Lau A, Thompson A, et al. Chronic hepatitis B: recommendations for therapy based on the natural history of disease in Australian patients. J Clin Virol 2005; 32: 122-127. Medline doi:10.1016/j.jcv.2004.10.009

19. Bertoletti A, Gehring AJ. The immune response during hepatitis B virus infection. J Gen Virol 2006; 87: 1439-1449. Medlinedoi:10.1099/vir.0.81920-0

20. Bertoletti A, Maini MK, Ferrari C. The host-pathogen interaction during HBV infection: immunological controversies. Antivir Ther. 2010; 15 Suppl 3: 15-24. Medline doi:10.3851/IMP1620

21. Biermer M, Puro R, Schneider RJ. Tumor necrosis factor alpha inhibition of hepatitis B virus replication involves disruption of capsid integrity through activation of NF-kappaB. J Virol 2003; 77: 4033-4042. Medline doi:10.1128/JVI.77.7.4033-4042.2003

22. Biron CA, Nguyen KB, Pien GC, Cousens LP, Salazar-Mather TP. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu Rev Immunol 1999; 17: 189-220. Medline doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.189

23. Bocharov G, Ludewig B, Bertoletti A, et al. Underwhelming the immune response: effect of slow virus growth on CD8+-T-lymphocyte responses. J Virol 2004; 78: 2247-2254.

24. Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, et al. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study) Hepatology. 2015;61:1512-22. doi: 10.1002/hep.27586. [PubMed]

25. Cavanaugh VJ, Guidotti LG, Chisari FV. Inhibition of hepatitis B virus replication during adenovirus and cytomegalovirus infections in transgenic mice. J Virol 1998; 72: 2630-2637. Medline

26. Chen Y, Wei H, Gao B, Hu Z, Zheng S, Tian Z. Activation and function of hepatic NK cells in hepatitis B infection: an underinvestigated innate immune response. J Viral Hepat 2005; 12: 38-45. Medline doi:10.1111/j.1365-2893.2005.00543.x

27. Chen Z, Cheng Y, Xu Y, et al. Expression profiles and function of Toll-like receptors 2 and 4 in peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis B patients. Clin Immunol 2008; 128: 400-408. Medline doi:10.1016/j.clim.2008.04.006

28. Cheng J, Imanishi H, Morisaki H, et al. Recombinant HBsAg inhibits LPS-induced COX-2 expression and IL-18 production by interfering with the NFkappaB pathway in a human monocytic cell line, THP-1. J Hepatol 2005; 43: 465-471. Medlinedoi :10.1016/j.jhep.2005.02.033

29. Colonna M, Trinchieri G, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. Nat Immunol. 2004; 5: 1219-1226. Medlinedoi:10.1038/ni1141

30. Colonna, M., Trinchieri, G., and Liu, Y.J. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. Nat Immunol. 2004; 5: 1219-1226

31. Cooper A, Tal G, Lider O, Shaul Y. Cytokine induction by the hepatitis B virus capsid in macrophages is facilitated by membrane heparan sulfate and involves TLR2. J Immunol 2005; 175: 3165-3176. Medline

32. Duan XZ, Wang M, Li HW, Zhuang H, Xu D, Wang FS. Decreased frequency and function of circulating plasmocytoid dendritic cells (pDC) in hepatitis B virus infected humans. J Clin Immunol 2004; 24: 637-646. Medline doi :10.1007/s 10875-004-6249-y

33. Duan XZ, Zhuang H, Wang M, Li HW, Liu JC, Wang FS. Decreased numbers and impaired function of circulating dendritic cell subsets in patients with chronic hepatitis B infection (R2). J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 234-242. Medline doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03529.x

34. Dunn C, Peppa D, Khanna P, et al. Temporal analysis of early immune responses in patients with acute hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2009; 137: 1289-1300. Medline doi:10.1053/j.gastro.2009.06.054

35. Durbin, J.E., Fernandez-Sesma, A., Lee, C.K. et al. Type I IFN modulates innate and specific antiviral immunity. J Immunol. 2000; 164: 4220-4228

36. Fernández M, Quiroga JA, Carreno V. Hepatitis B virus downregulates the human interferon-inducible MxA promoter through direct interaction of precore/core proteins. J Gen Virol 2003; 84: 2073-2082. Medline doi:10.1099/vir.0.18966-0

37. Figdor CG, van Kooyk Y, Adema GJ. C-type lectin receptors on dendritic cells and Langerhans cells. Nat Rev Immunol 2002; 2: 77-84. Medline doi:10.1038/nri723

38. Fisicaro P, Valdatta C, Boni C, et al. Early kinetics of innate and adaptive immune responses during hepatitis B virus infection. Gut. 2009; 58: 974-982. Medline doi :10.1136/gut.2008.163600

39. Foy E, Li K, Wang C, et al. Regulation of interferon regulatory factor-3 by the hepatitis C virus serine protease. Science 2003; 300: 1145-1148. Medline doi:10.1126/science. 1082604

40. Gilliet, M., Cao, W., and Liu, Y.J. Plasmacytoid dendritic cells: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 594-599

41. Guidotti LG, Borrow P, Hobbs MV, et al. Viral cross talk: intracellular inactivation of the hepatitis B virus during an unrelated viral infection of the liver. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 4589-4594. Medline doi:10.1073/pnas.93.10.4589

42. Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol. 2001; 19: 65-91. Medline doi:10.1146/annurev.immunol. 19.1.65

43. Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R, Chisari FV, et al. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity. 1996;4:25-36. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80295-2. [PubMed]

44. Guidotti LG, Morris A, Mendez H, et al. Interferon-regulated pathways that control hepatitis B virus replication in transgenic mice. J Virol 2002; 76: 2617-2621.

45. Guo Z, Chen LM, Zeng H, et al. NS1 protein of influenza A virus inhibits the function of intracytoplasmic pathogen sensor, RIG-I. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 36: 263-269. Medline doi:10.1165/rcmb.2006-0283RC

46. Guy CS, Mulrooney-Cousins PM, Churchill ND, Michalak TI. Intrahepatic expression of genes affiliated with innate and adaptive immune responses immediately after invasion and during acute infection with woodchuck hepadnavirus. J Virol 2008; 82: 8579-8591. Medline doi:10.1128/JVI.01022-08

47. Hadziyannis SJ. Natural history of chronic hepatitis B in Euro-Mediterranean and African countries. J Hepatol 2011; 55: 183-191.

48. Hasebe A, Akbar SM, Furukawa S, Horiike N, Onji M. Impaired functional capacities of liver dendritic cells from murine hepatitis B virus (HBV) carriers: relevance to low HBV-specific immune responses. Clin Exp Immunol 2005; 139: 3542. Medlinedoi:10.1111/j.1365-2249.2005.02676.x

49. Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology 2009; 49 Suppl 5: S156-S165. Medline doi:10.1002/hep.22945

50. Hornung V, Rothenfusser S, Britsch S, et al. Quantitative expression of Tolllike receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides. J Immunol 2002; 168: 4531-4537. Medline

51. Hosel M, Quasdorff M, Wiegmann K, et al. Not interferon, but interleukin-6 controls early gene expression in hepatitis B virus infection. Hepatology 2009; 50: 1773-1782. Medline doi:10.1002/hep.23226

52. Ito, T., Wang, Y.H., and Liu, Y.J. Plasmacytoid dendritic cell precursors/type I interferon-producing cells sense viral infection by Toll-like receptor (TLR) 7 and TLR9. Springer Semin Immunopathol. 2005; 26: 221-229

53. Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. J Exp Med.2000; 192: 921-930. Medline doi:10.1084/jem.192.7.921

54. Kakimi K, Lane TE, Wieland S, et al. Blocking chemokine responsive to gamma-2/interferon (IFN)-gamma inducible protein and monokine induced by IFN-gamma activity in vivo reduces the pathogenetic but not the antiviral potential of hepatitis B virus-specific cytotoxic T lymphocytes. J Exp Med. 2001; 194: 1755-1766. Medline doi:10.1084/jem. 194.12.1755

55. Kimura K, Kakimi K, Wieland S, Guidotti LG, Chisari FV. Activated intrahepatic antigen-presenting cells inhibit hepatitis B virus replication in the liver of transgenic mice. J Immunol 2002; 169: 5188-5195. Medline

56. Kimura K, Kakimi K, Wieland S, Guidotti LG, Chisari FV. Interleukin-18 inhibits hepatitis B virus replication in the livers of transgenic mice. J Virol 2002; 76: 10702-10707. Medline doi:10.1128/JVI.76.21.10702-10707.2002

57. Kumar M, Jung SY, Hodgson AJ, Madden CR, Qin J, Slagle BL. Hepatitis B virus regulatory HBx protein binds to adaptor protein IPS-1 and inhibits the activation of beta interferon. J Virol 2011; 85: 987-995. Medline doi:10.1128/JVI.01825-10

58. Lambotin M, Raghuraman S, Stoll-Keller F, Baumert TF, Barth H. A look behind closed doors: interaction of persistent viruses with dendritic cells. Nat Rev Microbiol 2010; 8: 350-360. Medline doi:10.1038/nrmicro2332

59. Lang T, Lo C, Skinner N, Locarnini S, Visvanathan K, Mansell A. The Hepatitis B e antigen (HBeAg) targets and suppresses activation of the Toll-like receptor signaling pathway. J Hepatol 2011; 55: 762-769. Medline doi:10.1016/j.jhep.2010.12.042

60. Lanier LL. Evolutionary struggles between NK cells and viruses. Nat Rev Immunol 2008; 8: 259-268. Medlinedoi:10.1038/nri2276

61. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004; 11: 97-107. Medline doi:10.1046/j.1365-2893.2003.00487.x

62. Li J, Chen F, Zheng M, et al. Inhibition of STAT1 methylation is involved in the resistance of hepatitis B virus to Interferon alpha. Antiviral Res 2010; 85: 463-469. Medline doi:10.1016/j.antiviral.2009.10.011

63. Li K, Chen Z, Kato N, Gale M, Lemon SM. Distinct poly(I-C) and virus-activated signaling pathways leading to interferon-beta production in hepatocytes. J Biol Chem 2005; 280: 16739-16747. Medline doi:10.1074/jbc.M414139200

64. Li MH, Xie Y, Zhang L, Lu Y, Shen G, Wu SL, et al. Hepatitis B surface antigen clearance in inactive hepatitis B surface antigen carriers treated with peginterferon alfa-2a. World J Hepatol. 2016;8:637-43.doi: 10.4254/wjh.v8.i15.637. [PMC free article] [PubMed]

65. Li XD, Sun L, Seth RB, Pineda G, Chen ZJ. Hepatitis C virus protease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling protein off the mitochondria to evade innate immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 17717-17722. Medlinedoi: 10.1073/pnas.0508531102

66. Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol 2005; 23: 275-306. Medline doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633

67. Lucifora J, Durantel D, Testoni B, Hantz O, Levrero M, Zoulim F. Control of hepatitis B virus replication by innate response of HepaRG cells. Hepatology 2010; 63-72. Medline doi:10.1002/hep.23230

68. Luft T., Luetjens P., Hochrein H. et al. IFN-alpha enhances CD40 lig-and-mediated activation of immature monocyte-derived dendritic cells // Int.Immunol.-2002.-V.14(4).-P.367-380.

69. Mancini-Bourgine M, Bayard F, Soussan P, et al. Hepatitis B virus splice-generated protein induces T-cell responses in HLA-transgenic mice and hepatitis B virus-infected patients. J Virol 2007; 81: 4963-4972. Medline doi:10.1128/JVI.02619-06

70. McClary H, Koch R, Chisari FV, Guidotti LG. Relative sensitivity of hepatitis B virus and other hepatotropic viruses to the antiviral effects of cytokines. J Virol 2000; 74: 2255-2264. Medline doi:10.1128/JVI.74.5.2255-2264.2000

71. Melroe GT, DeLuca NA, Knipe DM. Herpes simplex virus 1 has multiple mechanisms for blocking virus-induced interferon production. J Virol 2004; 78: 84118420. Medline doi:10.1128/JVI.78.16.8411-8420.2004

72. Montoya M., Schiavoni G., Mattei F. et al. Type 1 interferons produced by dendritic cells promote their phenotypic and functional activation // Blood.-2002.-V.99(9).-P.3263-3271.

73. Nakamura I, Nupp JT, Cowlen M, et al. Pathogenesis of experimental neonatal woodchuck hepatitis virus infection: chronicity as an outcome of infection is associated with a diminished acute hepatitis that is temporally deficient for the expression of interferon gamma and tumor necrosis factor-alpha messenger RNAs. Hepatology 2001; 33: 439-447.

74. Nakanishi K, Yoshimoto T, Tsutsui H, Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu Rev Immunol 2001; 19: 423-474. Medline doi:10.1146/annurev.immunol.19.1.423

75. Noppert SJ, Fitzgerald KA, Hertzog PJ. The role of type I interferons in TLR responses. Immunol Cell Biol 2007; 85: 446-457. Medline doi:10.1038/sj.icb.7100099

76. Oliviero B, Varchetta S, Paudice E, et al. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections. Gastroenterology 2009; 137: 1151-1160.

77. Op den Brouw ML, Binda RS, van Roosmalen MH, et al. Hepatitis B virus surface antigen impairs myeloid dendritic cell function: a possible immune escape mechanism of hepatitis B virus. Immunology 2009; 126: 280-289. Medline doi:10.1111/j.1365-2567.2008.02896.x

78. Oquendo J, Karray S, Galanaud P, Petit MA. Effect of hepatitis B virus on tumour necrosis factor (TNF alpha) gene expression in human THP-1 monocytic and Namalwa B-cell lines. Res Immunol 1997; 148: 399-409. Medline doi:10.1016/S0923-2494(97)82873-8

79. Pasquetto V, Wieland SF, Uprichard SL, Tripodi M, Chisari FV. Cytokine-sensitive replication of hepatitis B virus in immortalized mouse hepatocyte cultures. J Virol 2002; 76: 5646-5653. Medline doi:10.1128/JVI.76.11.5646-5653.2002

80. Peppa D, Micco L, Javaid A, et al. Blockade of immunosuppressive cytokines restores NK cell antiviral function in chronic hepatitis B Virus infection. PLoS Pathog 2010; 6: e1001227

81. Preiss S, Thompson A, Chen X, et al. Characterization of the innate immune signalling pathways in hepatocyte cell lines. J Viral Hepat 2008; 15: 888-900. Medline doi:10.1111/j.1365-2893.2008.01001.x

82. Revill P, Yuen L, Walsh R, Perrault M, Locarnini S, Kramvis A. Bioinformatic analysis of the hepadnavirus e-antigen and its precursor identifies remarkable sequence conservation in all orthohepadnaviruses. J Med Virol 2010; 82: 104-115. Medlinedoi: 10.1002/jmv.21645

83. Revill PA, Littlejohn M, Ayres A, et al. Identification of a novel hepatitis B virus precore/core deletion mutant in HIV/hepatitis B virus co-infected individuals. AIDS 2007; 21: 1701-1710. Medline doi:10.1097/QAD.0b013e32826fb305

84. Riordan S, Visvanathan K, Skinner N, et al. Impaired Toll-like Receptor expression in chronic hepatits B: implications for pathogenesis and therapy. Hepatology 2004; 38: 138A

85. Riordan SM, Skinner N, Kurtovic J, Locarnini S, Visvanathan K. Reduced expression of Toll-like receptor 2 on peripheral monocytes in patients with chronic hepatitis B. Clin Vaccine Immunol 2006; 13: 972-974. Medline doi:10.1128/CVI.00396-05

86. Riordan SM, Skinner N, Nagree A, et al. Peripheral blood mononuclear cell expression of Toll-like receptors and relation to cytokine levels in cirrhosis. Hepatology 2003; 37: 1154-1164. Medline doi:10.1053/jhep.2003.50180

87. Rosmorduc O, Sirma H, Soussan P, et al. Inhibition of interferon-inducible MxA protein expression by hepatitis B virus capsid protein. J Gen Virol 1999; 80: 1253-1262. Medline

88. Soussan P, Garreau F, Zylberberg H, Ferray C, Brechot C, Kremsdorf D. In vivo expression of a new hepatitis B virus protein encoded by a spliced RNA. J Clin Invest 2000; 105: 55-60. Medline doi:10.1172/JCI8098

89. Sukriti S, Pati NT, Bose S, Hissar SS, Sarin SK. Impaired antigen processing and presentation machinery is associated with immunotolerant state in chronic hepatitis B virus infection. J Clin Immunol 2010; 30: 419-425. Medline doi:10.1007/s10875-010-9379-4

90. Tavakoli S, Schwerin W, Rohwer A, et al. Phenotype and function of monocyte derived dendritic cells in chronic hepatitis B virus infection. J Gen Virol 2004; 85: 2829-2836. Medline doi:10.1099/vir.0.80143-0

91. Thimme R, Wieland S, Steiger C, et al. CD8+ T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection. J Virol 2003; 77: 6876. Medline doi:10.1128/JVI.77.1.68-76.2003

92. Thoma-Uszynski S, Stenger S, Takeuchi O, et al. Induction of direct antimicrobial activity through mammalian Toll-like receptors. Science 2001; 291: 1544-1547. Medline doi:10.1126/science.291.5508.1544

93. Thompson AJ, Colledge D, Rodgers S, et al. Stimulation of the interleukin-1 receptor and Toll-like receptor 2 inhibits hepatitis B virus replication in hepatoma cell lines in vitro. Antivir Ther 2009; 14: 797-808. Medline doi:10.3851/IMP1294

94. Tjwa ET, van Oord GW, Hegmans JP, Janssen HL, Woltman AM. Viral load reduction improves activation and function of natural killer cells in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2011; 54: 209-218. Medline doi:10.1016/j.jhep.2010.07.009

95. Twu JS, Lee CH, Lin PM, Schloemer RH. Hepatitis B virus suppresses expression of human beta-interferon. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85: 252-256. Medline doi:10.1073/pnas.85.1.252

96. van der Molen RG, Sprengers D, Biesta PJ, Kusters JG, Janssen HL. Favorable effect of adefovir on the number and functionality of myeloid dendritic cells of patients with chronic HBV. Hepatology 2006; 44: 907-914. Medline doi:10.1002/hep.21340

97. van der Molen RG, Sprengers D, Binda RS, et al. Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004; 40: 738-746. Medline doi:10.1002/hep.20366

98. van Vliet SJ, den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB, van Kooyk Y. Innate signaling and regulation of dendritic cell immunity. Curr Opin Immunol 2007; 19: 435-440. Medline doi:10.1016/j.coi.2007.05.006

99. Vanlandschoot P, Roobrouck A, Van Houtte F, Leroux-Roels G. Recombinant HBsAg, an apoptotic-like lipoprotein, interferes with the LPS-induced activation of ERK-1/2 and JNK-1/2 in monocytes. Biochem Biophys Res Commun 2002; 297: 486-491. Medlinedoi:10.1016/S0006-291X(02)02243-X

100. Vanlandschoot P, Van Houtte F, Roobrouck A, et al. LPS-binding protein and CD14-dependent attachment of hepatitis B surface antigen to monocytes is determined by the phospholipid moiety of the particles. J Gen Virol 2002; 83: 22792289. Medline

101. Vanlandschoot P, Van Houtte F, Roobrouck A, Farhoudi A, Leroux-Roels G. Hepatitis B virus surface antigen suppresses the activation of monocytes through interaction with a serum protein and a monocyte-specific receptor. J Gen Virol 2002; 83: 1281-1289. Medline

102. Vigano M, Invernizzi F, Lampertico P. Optimal therapy of chronic hepatitis B: How do I treat my HBeAg-negative patients? Liver Int. 2015;35(Suppl 1):107-13. doi: 10.1111/liv.12717. [PubMed]

103. Visvanathan K, Skinner N, Riordan S, et al. Impaired Toll-like receptor expression in chronic hepatits B: implications for pathogenesis and therapy. Hepatology 2004; 38: 138A

104. Visvanathan K, Skinner NA, Thompson AJ, et al. Regulation of Toll-like receptor-2 expression in chronic hepatitis B by the precore protein. Hepatology 2007; 45: 102-110. Medline doi:10.1002/hep.21482

105. Wang K, Fan X, Fan Y, Wang B, Han L, Hou Y. Study on the function of circulating plasmacytoid dendritic cells in the immunoactive phase of patients with chronic genotype B and C HBV infection. J Viral Hepat 2007; 14: 276-282. Medlinedoi:10.1111/j.1365-2893.2006.00819.x

106. Wang K, Liu H, He Y, et al. Correlation of TLR1-10 expression in peripheral blood mononuclear cells with chronic hepatitis B and chronic hepatitis B-related liver failure. Hum Immunol 2010; 71: 950-956. Medline doi:10.1016/j.humimm.2010.07.013

107. Webster GJ, Reignat S, Maini MK, et al. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular immune mechanisms. Hepatology 2000; 32: 1117-1124. Medline doi:10.1053/jhep.2000.19324

108. Wei C, Ni C, Song T, et al. The hepatitis B virus X protein disrupts innate immunity by downregulating mitochondrial antiviral signaling protein. J Immunol 2010; 185: 1158-1168. Medline doi:10.4049/jimmunol.0903874

109. Wieland S, Thimme R, Purcell RH, Chisari FV. Genomic analysis of the host response to hepatitis B virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 6669-6674. Medline doi:10.1073/pnas.0401771101

110. Wieland SF, Chisari FV. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruses. J Virol 2005; 79: 9369-9380. Medlinedoi:10.1128/JVI.79.15.9369-9380.2005

111. Wilson R, Warner N, Ryan K, et al. The hepatitis B e antigen suppresses IL-1beta-mediated NF-kappaB activation in hepatocytes. J Viral Hepat 2011; 18: e499-e507. Medline doi:10.1111/j.1365-2893.2011.01484.x

112. Wu J, Lu M, Meng Z, et al. Toll-like receptor-mediated control of HBV replication by nonparenchymal liver cells in mice. Hepatology 2007; 46: 1769-1778. Medline doi:10.1002/hep.21897

113. Wu J, Meng Z, Jiang M, et al. Hepatitis B virus suppresses Toll-like receptor-mediated innate immune responses in murine parenchymal and nonparenchymal liver cells. Hepatology 2009; 49: 1132-1140. Medline doi:10.1002/hep .22751

114. Wu J, Meng Z, Jiang M, et al. Toll-like receptor-induced innate immune responses in non-parenchymal liver cells are cell type-specific. Immunology 2010; 129: 363-374. Medline doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03179.x

115. Wu S, Kanda T, Imazeki F, et al. Hepatitis B virus e antigen downregulates cytokine production in human hepatoma cell lines. Viral Immunol 2010; 23: 467-476. Medline doi:10.1089/vim.2010.0042

116. Xie Q, Shen HC, Jia NN, et al. Patients with chronic hepatitis B infection display deficiency of plasmacytoid dendritic cells with reduced expression of TLR9. Microbes Infect 2009; 11: 515-523. Medline doi:10.1016/j.micinf.2009.02.008

117. Xu N, Yao HP, Sun Z, Chen Z. Toll-like receptor 7 and 9 expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis B and related hepatocellular carcinoma. Acta Pharmacol Sin 2008; 29: 239-244. Medline doi:10.1111/j.1745-7254.2008.00711.x

118. Xu Y, Hu Y, Shi B, et al. HBsAg inhibits TLR9-mediated activation and IFN-alpha production in plasmacytoid dendritic cells. Mol Immunol 2009; 46: 26402646. Medline doi:10.1016/j.molimm.2009.04.031

119. Yang PL, Althage A, Chung J, et al. Immune effectors required for hepatitis B virus clearance. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 798-802. Cote PJ, Toshkov I, Bellezza C, et al. Temporal pathogenesis of experimental neonatal woodchuck hepatitis virus infection: increased initial viral load and decreased severity of acute hepatitis during the development of chronic viral infection. Hepatology2000; 32: 807-817.

120. Zhang Y, Lian J-Q, Huang C-X, et al. Overexpression of Toll-like receptor 2/4 on monocytes modulates the activities of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic hepatitis B virus infection. Virology 2010; 397: 34-42. Medlinedoi:10.1016/j. virol.2009. 11.007

121. Zheng BJ, Zhou J, Qu D, et al. Selective functional deficit in dendritic cell-T cell interaction is a crucial mechanism in chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2004; 11: 217-224. Medline doi:10.1111/j.1365-2893.2004.00497.x