Патогенетические подходы к диагностике и лечению колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Жижин, Никита Кириллович

• Жижин, Никита Кириллович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жижин, Никита Кириллович

ВВЕДЕНИЕ.4

ГЛАВА 1. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).9

1.1 Этиологические факторы колоректального рака.9

1.2 Молекулярно-генетические факторы патогенеза КРР.14

1.3 Роль процесса мутагенеза в развитии канцерогенеза.23

1.4 Роль иммунной системы в патогенезе опухолевого роста.25

1.5 Патогенетические методы лечения колоректального рака.29

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.40

2.1 Организация исследования.40

2.2 Группы обследуемых больных.41

2.3 Методы диагностики.43

2.3.1 Анкетирование.43

2.3.2 Клиническое обследование больных.

2.3.3 Инструментальное обследование больных.44

2.3.4 Иммунохимический анализ опухолевых маркеров.46

2.3.5 Морфологические исследования.47

2.4 Статистическая обработка данных.!.54

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕРМСКОМ РЕГИОНЕ.56

3.1. Заболеваемость колоректальным раком в Пермском регионе.56

3.2 Анамнестические данные обследованного контингента.58

3.3 Результаты лабораторных методов исследования.62

3.4 Результаты инструментальных исследований.65

3.5 Сравнительная характеристика диагностической ценности лабораторных и инструментальных методов исследования колоректального рака.67

3.6 Локализация опухоли.72

3.7 Лечение больных с неопластическим поражением толстой кишки.73

3.8 Отдаленные результаты комбинированного лечения больных колоректальным раком.78

ГЛАВА 4. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ.88

4.1 Патоморфологические характеристики опухолевых тканей.88

4.2 Изучение чувствительности к химиотерапевтическим препаратам первичных культур клеток опухолевой и нормальной эпителиальной ткани кишечника.93

4.3 Характеристика первичных культур клеток.95

4.4 Изучение количества клеток с хромосомными аберрациями, анеуплоидных, пролиферирующих и колониеобразующих клеток в первичных культурах.97

4.5 Определение чувствительности к химиотерапевтическим препаратам эпителиальных клеток кишечника больных колоректальным раком .in vitro.99

4.6 Ингибирование пролиферативной активности опухолевых клеток исследуемыми препаратами.107

4.7 Оценка экспрессии генов репарации ошибочно спаренных оснований системы больных колоректальным раком.110

4.8. Сопоставление результатов цитогенетического тестирования опухолевых клеток с данными клинических исследований.114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические подходы к диагностике и лечению колоректального рака»

Ежегодно в мире регистрируют примерно 600000 новых случаев колоректального рака (КРР) [Cancer Research., 2005], около 300000 человек умирают от этого заболевания [Cai G. et al., 2008]. Установлено, что дерепрессия мутантных генов репарации ДНК вызывает хромосомную и микросателлитную нестабильности в эпителиальных клетках кишечника. В настоящее время исследователи приходят к пониманию того, что причиной инициации процесса канцерогенеза является взаимодействие генетически детерминированной индивидуальной реактивности организма с этиологическими факторами, к которым относятся особенности питания, малоподвижный образ жизни, сопутствующая соматическая патология (сахарный диабет, ожирение), вредные привычки (табакокурение), воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь толстой кишки. Результаты международных (ICG-HNPCC) и национальных (Швеция, Финляндия, Италия, Франция) программ скрининга заболеваемости КРР с 1958 г. по 2005 г. свидетельствуют о том, что вероятность влияния факторов окружающей среды на возникновение КРР составляет 60%, а вероятность распределения наследуемой предрасположенности к КРР в популяции — 35 %. В ряде случаев заболевание обусловлено генетическими факторами [Вашкамадзе Л.А. и др., 1999; Моисеенко А.Б. и др., 2001; Белоусова Е.А., 2002; Белоус Т.А, 2002; Коган Е.А., 2002; Секачева М.И., 2006].

Актуальными проблемами, требующими решения являются низкая чувствительность методов диагностики заболевания, неспецифичность используемых онкомаркеров для оценки эффективности и прогноза лечения больных. При этом на первый план выходит необходимость создания оптимальных, с высоким уровнем репрезентативности, способов диагностики КРР и разработка эффективных схем лечения. По результатам исследований многих авторов, 70-80% больных поступают в клинику со стадией заболевания ТЗ - Т4 [Бронштейн A.C. и др., 2001; Кармазановский Г.Г. 2004; i /

Барсуков Ю.А., Кныш В.И., 2006], что свидетельствуют о необходимости изыскания путей и способов ранней диагностики рака прямой и ободочной кишки.

Расширение сферы применения подходов и методов молекулярной биологии в онкологии стимулировало трансформацию дескриптивного этапа развития этой отрасли, констатирующей биологические и клинические феномены, в аналитический этап углубленного и детального изучения явлений, с целью объяснения механизмов их возникновения [Worthley D.L. et al., 2007]. Расшифровка механизмов регуляции пролиферации опухолевых клеток, процессов метастазирования и ангиогенеза, особенностей механизмов репликации ДНК, развития и угнетения апоптоза, - все эти научные достижения последних десятилетий внесли существенный вклад в объяснение роли генетических изменений в клетках при развитии спорадического рака толстой кишки.

Несмотря на успехи последних лет в онкологии, колоректальный рак остается серьезной проблемой, решение которой зависит в первую очередь от понимания этиологии и патогенеза этого вида опухолей и разработки соответствующих диагностических и лечебных алгоритмов, базирующихся на раскрытии механизмов неоплазии. Решение этой задачи возможно лишь на основе комплексных экспериментальных и клинических исследований, проводимых с учетом последних достижений фундаментальных наук — молекулярной биологии, генетики, биохимии, иммунологии, лежащих в основе современной патологической физиологии опухолеврго роста. Выше изложенное определило цель и задачи диссертационной работы. Цель исследования — патогенетическое обоснование оптимизации диагностики и схем комбинированного лечения колоректального рака. Задачи исследования

1. Провести анализ заболеваемости, выявить основные факторы риска возникновения колоректального рака у жителей Пермского региона.

2. Оценить in vitro уровень резистентности к химио- и иммунотерапевтическим препаратам культур клеток опухолевой эпителиальной ткани.

3. Обосновать включение в схему лекарственной терапии колоректального рака оценку резистентности к лекарственным препаратам опухолевых клеток с учетом их фенотипической и генотипической вариабельности.

4. Разработать схему диагностики колоректального рака на основе современных данных о механизмах развития опухоли.

Научная новизна. Впервые на основании оценки цитологических и гистологических характеристик опухолевых клеток определен патогенетически обоснованный выбор метода лечения колоректального рака. Впервые разработан и апробирован способ сравнительной оценки чувствительности опухолевых клеток к различным химиотерапевтическим агентам, что позволяет оптимизировать схемы химиотерапевтического лечения новообразований ободочной и прямой кишки. С учетом патогенетических и молекулярных механизмов развития неопластического поражения толстой кишки, дополнена диагностическая схема ведения больных КРР, которая унифицирует последовательность и объем скрининга.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы состоит в обосновании комбинированного лечения КРР. Культуры опухолевых клеток позволяют определить индивидуальную чувствительность больных к противоопухолевым и иммуномодулирующим препаратам. Результаты работы расширяют представление о механизме и направленности действия на опухоли лекарственных препаратов в условиях их фармакодинамического взаимодействия с иммуномодулятором. На основании проведенных клинико-экспериментальных исследований изучены патогенетические механизмы развития неопластического поражения толстой кишки.

Практическая значимость работы заключается в создании и апробации схемы скрининга и первичной диагностики колоректального рака, которая может быть внедрена в поликлиническом звене. Оптимизация схем диагностики и комбинированного лечения колоректального рака позволяет индивидуализировать лечение с учетом патогенетических механизмов развития этой патологии, что будет способствовать изменению структуры первичной заболеваемости КРР, повысит эффективность лечения, снизит уровни нетрудоспособности, инвалидизации и смертности. Внедрение в практику.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах онкологии, с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, патофизиологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», в научных исследованиях лаборатории химического, мутагенеза Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН г. Пермь и институте иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург.

Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 2362 от 09.11.2004г. - «Способ получения культур живых клеток из опухолевой и нетрансформированной ткани при колоректальном раке». Положения, выносимые на защиту:

1. Фоновые заболевания кишечника (полипы, дивертикулярпая болезнь, воспалительные заболевания кишечника), пищевые предпочтения, длительное воздействие комплекса химических соединений производственной среды определяют уровень заболеваемости колоректальным раком в Пермском регионе.

2. Первичные культуры опухолевых и нормальных эпителиальных клеток являются инструментом оценки индивидуальной реактивности клеток больных колоректальным раком.

3. Использование патогенетически обоснованных схем комбинированного лечения,^ учитывающих индивидуальные фенотипические признаки чувствительности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам, способствует повышению эффективности лечения колоректального рака.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Межвузовской конференции аспирантов «Экология: проблемы и пути решения», Пермь, 2001; Ш-У Международных конференциях «Экология и научно-технический прогресс», Пермь, 2004 - 2006; XV и XVI Конференциях «Актуальные проблемы патофизиологии» (в рамках Международных конгрессов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины»), Санкт-Петербург, 2009, 2010.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа включает: «Введение», главы «Обзор литературы», «Материалы и методы исследований», 2 главы, отражающие результаты собственных исследований, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы». Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 25 рисунками. Библиографический указатель содержит 225 литературных источника, из них 61 отечественных и 164 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Жижин, Никита Кириллович

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость колоректальным раком 18.2±0.2 в Пермском регионе выше, чем 15.5±0.5 в среднем по Российской Федерации. Полипы — 57.1%, дивертикулярная болезнь толстой кишки - 19.6%, комбинированный геморрой - 17%, язвенный колит - 2.6%, энтероколит, синдром раздраженной кишки, полипоз по — 1.9% во взаимодействии с выявленным при помощи анкетирования предпочтением пищи богатой нерафинированными жирами являются факторами, которые обуславливали развитие колоректального рака у 26.5% респодентов с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям желудочно-кишечного тракта или органов малого таза, а также у 36.8% респондентов со стажем работы более тридцати лет в нефтеперерабатывающей, металлургической и химической промышленности.

2. Выявленные при помощи ПЦР-ЯТ анализа мутантный ген ИМБШ в клетках 2 больных с низко- и 2 больных с умереннодифференцированной, а также мутантный ген ИМБНб в клетках 3 больных с умереннодифференцированной аденокарциномами, определяют генетическую предрасположенность к развитию колоректального рака.

3. Индивидуальная реактивность по результатам исследований первичных культур опухолевых клеток, которая характеризуется высокой геномной (15.7±0.9% анеуплоидных клеток) и хромосомной (11.2±0.04 клеток с хромосомными аберрациями) нестабильностями, является основанием для подбора эффективных схем воздействия противоопухолевыми препаратами на резистентные к 5-фторурацилу в комбинации с лейковорином клетки, мутантные по генам ИМ8Н2 и кМБНб.

4. Разработана схема верификации и лечения неопластического поражения толстой кишки, которая включает: оценку рискометрических параметров развития неопластического поражения толстой кишки; скрининговые тесты диагностики рака (тесты «Гемоквант», «Гемоселект»), позволяющие оптимизировать идентификацию бластом толстого кишечника; инструментальные методы, в том числе эндоректальная эхография прямой кишки, позволяющая определить степень распространения неоплазмы по слоям кишечной стенки; культивирование клеток эпителия толстой кишки, позволяющее оптимизировать терапию с учетом генотипических и фенотипических характеристик клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения тактики и оценки эффективности лечения КРР целесообразно применять культивирование опухолевых клеток с определением чувствительности к различным лекарственным средствам.

2. Патогенетические аспекты колоректального рака следует учитывать при профилактике этой патологии, внедряя скрининговые обследования по выявлению предопухолевых заболеваний кишечника, прежде всего полипов толстой кишки, и их своевременное удаление. Необходимо активное лечение воспалительных заболеваний, толстой кишки, при которых высок риск развития опухоли.

3. Следует широко информировать население об этиологических факторах развития КРР и мерах по снижению вероятности заболеваемости: отказ от курения, уменьшение или полный отказ от приема алкоголя, уменьшение приема жирной пищи и продуктов, содержащих большое количество клетчатки, регулярная физическая активность, контроль массы тела, прием пробиотиков, профилактические обследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жижин, Никита Кириллович, 2011 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. 382 с.

2. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: Основные статистические показатели и тенденции / Е. М. Аксель, М.И. Давыдова, Т.И. Ушакова // Современ. онкол. — 2001. Т. 4, № 3. -С. 4-17.

3. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки. Новое в терапии колоректального рака / Е.М. Аксель, Т.И. Ушакова; под ред. Н. И. Переводчиковой. — М.: Медицина, 2001. С. 6-9.

4. Алиев И.И. Факторы, определяющие лимфогенное метастазирование рака прямой кишки / И.И. Алиев, И.В. Правосудов, A.B. Гуляев и др. // Вопр. онкол. 2009. - Т. 55, № 1. - С. 99-102.

5. Амелина О.П. Выбор метода операции при раке прямой кишки / О.П. Амелина // Вопр. онкол. 1988. - № 4. - С. 6-8.

6. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. М.: Триада-Х, 1998. — 339 с.

7. Барсуков Ю.А. Современные возможности лечения колоректального рака / Ю.А. Барсуков, В.И. Кныш. // Современ. онкол. — 2006. — Т. 8, № 2. С. 7-17.

8. Бартч X. Поиск агентов, повреждающих ДНК и опасных для человека: некоторые итоги исследований по этиологии рака / X. Бартч. // Вопр. онкол. 2004. - Т. 50, № 3. - С. 261-265.

9. Белев Н.Ф. Генетика рака желудочно-кишечного тракта / Н.Ф. Белев, Е.Е. Самотыя, Т.П. Казубская и др. // Вестн. Росс, онкол. науч. центра им. Н.Н.Блохина. 2001. - № 2. - С. 35-41.

10. Белоус Т.А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки / Т.А. Белоус // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. — № 4. — С. 50-62.

11. П.Белоусова Е.А. Синдром абдоминальной боли при хроническом панкреатите / Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина, Т.С. Мишуровская, Г.В. Цодиков // Фарматека. 2007. - № 13. - С. 29-34.

12. Беляков И.С. Мутации генов c-K.it и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / И.С. Беляков, O.A. Анурова, П.В. Снигур и др. // Вопр. онкол. — 2007. -Т. 53, №6.-С. 677-681.

13. Блинов H.H. Об отношении онкологических больных к своему диагнозу / H.H. Блинов, И.П. Хомяков, Н.Б. Шиповников // Вопр. онкол. — 1994.-№8.-С. 70-78.i

14. Блинов H.H. Роль психоонкологии в лечении онкологических больных / H.H. Блинов, В.А. Чулкова // Вопр. онкол. — 1996. — № 5. — С. 7073. и (

15. Ботезату И.В. Детекция генных мутаций в биопробах онкологических больных: сопоставление сканирующих методов NIRCA и ? SSCP / И.В. Ботезату, В.Н. Кондратова, B.JL Черкес и др. // Вопр. онкол. — 2007. Т. 53, № 5. - С. 549-553.

16. Бронштейн A.C. Руководство по колопроктологии / A.C. Бронштейн, B.JI. Ривкин, С.Н. Файн. М.: Медпрактика, 2001. - 488 с.

17. Бурмистрова A.JI. Иммунный гомеостаз и микросимбиоциноз метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника / A.JI. Бурмистрова. Челябинск: Челябинский дом печати, 1997. — 234 с.

18. Валиев A.A. Иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака / A.A. Валиев // Актуальные проблемы колопроктологии: тез. конф. молодых ученых. — Казань, 2005. С. 174, 514516.

19. Валиев A.A. Иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака / A.A. Валиев, И.Г. Гатауллин, C.B. Петров // Актуальные проблемы колопроктологии. — М.: Медпрактика, 2005. — 174 с.

20. Вашкамадзе JI.A. Диагностика и лечение рака прямой кишки: современное состояние проблемы / JI.A. Вашкамадзе, В.Н. Хомяков, Д.В. Сидоров // Российский онкологический журнал. — 1999. — № 6. — С. 47-48.

21. Веснин А.Г. Атлас лучевой диагностики опухолей опорно-двигательного аппарата. В 2 частях. Часть 2: Опухоли мягких тканей / А.Г. Веснин, И.И. Семенов — СПб.: Невский диалект, 2003 — 128 с.

22. Ветшев П.С. Международный конгресс по профилактике и лечению колоректального рака (хроника) / П.С. Ветшев, Ю.М. Стойко, H.H. Крылов // Колопроктол. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 44-48.

23. Власов А.Д. Единицы физических величин в науке и технике: Справочник / А.Д. Власов, Б.П.Мурин. М.: Энергоатомиздат, 1990. - 176 с.

24. Воробьев Г.И. Отдаленные результаты трансанального эндохирургического удаления доброкачественных и злокачественных новообразований прямой кишки / Г.И. Воробьев, П.В. Царьков, Л.Ф. Подмаренкова и др. // Колопроктол. 2005. - Т. 11, № 1. — С. 32-39.

25. Воробьев Г.И. Выбор метода лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Г.И. Воробьев, Т.С. Одарюк, Ю.А. Шелыгин // Хирургия. 1998. - № 1. - С. 87-93.

26. Газиев А.И. Внеклеточная ДНК плазмы потенциальный маркер диагностики в онкологии / А.И. Газиев, Г.О. Шайхаве, C.B. Коренев // Вопр. онкол. - 2008. - Т. 54, № 5. - С. 545-554.

27. Гарькавцева Р.Ф. Анализ генетической предрасположенности к раку в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями / Р.Ф. Гарькавцева, Т.П. Казубская, В.Ю. Сельчук // Цитология и генетика. 1992. — Т. 26, № 2. — С. 6-32.

28. Гатауллин И.Г. Экологические аспекты формирования заболеваемости населения колоректальным раком / И.Г. Гатауллин, P.LLL

29. Хасанов // Алгоритмы объемов диагностики и комплексного лечения колоректального рака. — Пермь, 2003. — С. 31-34.

30. Давыдов М.И. Эволюция онкохирургии и ее перспективы /М.И. Давыдов // Мат. III съезда онкол.-радиол СНГ. Минск, 2004. - С. 36-42.

31. Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени

32. H. Н. Блохина РАМН: ежеквартальный научно-практический журнал. — 2009. Т.20, Прил. 1 к № 3. - С. 52-90.

33. Емельянов С.И., Хатьков И.Е, Махонина Е.М. Эндохирургические операции на прямой кишке / С.И. Емельянов, И.Е. Хатьков, Е.М. Махонина // Эндоскопическая хирургия. — 2005. № 2. - С. 46-53.

34. Земляной В.П. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П. Земляной, Т.Н. Трофимова, C.JI. Непомнящая и др. // Практич. онкол. — 2005. — Т. 6, № 2. — С. 71-80.

35. Ивашкин В.Т. Колоректальный рак / В.Т. Ивашкин. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999. — Т. 9, №1.-С. 67-72.

36. Имянитов E.H. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / E.H. Имянитов // Практич. онкол. 2005. - № 6. - С. 65-70.

37. Кармазановский Г.Г. Спиральная компьютерная томография с болюсным контрастным усилением в абдоминальной хирургии / Г.Г. Кармазановский // Медицинская визуализация. — 2004. — № 2. С. 17-23.

38. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки / В.И. Кныш. М.: Медицина, 1997. - 304 с.

39. Коган Е.А. Патоморфология предрака / Е.А. Коган. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. — № 5. — С. 54-59.

40. Короткова Е.А. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеаз 1 типа (ТИМП-1) при раке толстой кишки: взаимосвязь с клинико-морфологическими факторами / Е.А. Короткова, Е.С. Герштейн, В.В. Пророков и др.//Вопр. онкол. 2009. - Т. 55, №2.-С. 171-176.

41. Логинов A.C. Болезни кишечника. Руководство для врачей / A.C. Логинов, А.И. Парфенов. М.: Медицина, 2000. - 569 с.

42. Маев И.В. Достижения молекулярной генетики в области гастроэнтерологии / И.В. Маев, В.М. Говорун. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. — № 3. — С. 1321.

43. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии / Питер Р. МакНелли; пер. с англ. Под ред. A.A. Курыгина, И.С.Осипова. — М.,СПб.: Бином, Невский диалект, 1999. — 1024 с.

44. Мартынюк В.В. Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг). Практич. онкол.: избранные лекции / В.В. Мартынюк. СПб: Питер, 2004. - С. 151-161.

45. Михайлова Г.Ф. Анализ результатов цитогенетических исследований населения, проживающего на радиоактивно-загрязненных территориях после Чернобыльской аварии / Г.Ф. Михайлова. Обнинск, 2007.-С. 3-23.

46. Моисеенко А.Б. Инсулиноподобный фактор роста 1, связывающий его белок (BP - 3) и инсулин при колоректальном раке / А.Б. Моисеенко, Л.М. Берштейн // Вопр. онкол. - 2001. - Т. 47, № 4. - С. 383-387.

47. Моисеенко В.М. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки / В.М. Моисеенко, Р.В. Орлова // Практич. онкол. 2000. - № 1. - С. 19-23.

48. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун. М.: Медицина, 2000. — 346 с.

49. Новицкий В.В., Степовая Е.А. Гольдберг В.Е. Эритроциты и злокачественные новообразования / В.В. Новицкий, Е.А. Степовая, В.Е. Гольдберг. — Томск: Изд-во ТГУ, 2000. — 286 с.

50. Одарюк Т.С. 5-летние результаты комплексного лечения рака прямой кишки / Т.С. Одарюк, К.Н. Костромина, П.В. Еропкин и др. // Российский онкологический журнал. 2004. — № 4. — С. 4-9.

51. Орлова Л.П. Ультразвуковое исследование в диагностике новообразований толстой кишки / Л.П. Орлова // Визуализация в клинике. — 2004.-№4.-С. 53-61.

52. Переводчикова Н.И. Новое в терапии колоректального рака: материалы конференции / Н.И. Переводчикова. М.: Клевер принт, 2001. — С. 10-21.

53. Переводчикова Н.И. Химиотерапия метастатического колоректального рака. Практическая онкология: избранные лекции / Н.И. Переводчикова. СПб: Питер, 2004. - 244 с.

54. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых' I заболеваний / Н.И. Переводчикова. — М.: Практическая медицина, 2005.237 с.

55. Пиманов С.И. Скрининговая диагностика рака ободочной кишки / С.И. Пиманов, З.А. Лемешко, Е.В. Верасова // Российский журнал ,Iгастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. — №6. — С. 1523.

56. Портной Л.М. Некоторые вопросы лучевой диагностики рака толстой кишки / Л.М. Портной // Вест, рентген, и радиол. — 2004. — № 2. — С. 20-31.

57. Портной Л.М. Современная лучевая диагностика опухолей толстой кишки / Л.М. Портной, Г.А. Стащук // Медицин, визуал. 2000. - № 2. - С. 419.

58. Пророков B.B. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки. Практическая онкология: избранные лекции / В.В. Пророков, А.Г. Малихов, В.И. Кныш. СПб.: Питер, 2004. - С. 162-167.

59. Самотыя Е.Е. Аденомы и рак прямой кишки / Е.Е. Самотыя. -Минск: Знание, 2006. — 267 с.

60. Секачева М.И. Скрининг колоректального .рака в России / М.И. Секачева, В.Т. Ивашкин // Рос журн. гастроэнтерол., гепатол. — 2006. — № 4. — С. 44-49.

61. Семенов H.H. Активность оксалиплатина при платиночувствительных опухолях / H.H. Семенов. // Фарматека. 2005. — № 18.-С. 1-3.

62. Семенов H.H. Элоксатин в химиотерапии колоректального рака / H.H. Семенов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 23. — С. 3-6.

63. Силантьева Н.К. Компьютерная томография у больных раком прямой кишки / Н.К. Силантьева, Б.А. Бердов, З.Н. Шавладзе // Медицин, визуал. 2004. - № 4. - С. 70-75.

64. Сухарев А.Е. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и кишечной слизи при колоректальном раке / А.Е. Сухарев, В.И. Есин, A.M. Кушалаков // Актуальные проблемы колопроктологии. Иркутск, 1999. — С. 180-182.

65. Таразов П.Г. Элоксатин новые возможности регионарной химиотерапии в лечении метастазов колоректального рака / П.Г. Таразов // Consilium medicum. -2005. — № 5. - С. 6-10.

66. Теплоухова И.М. Причины возникновения и возможности ранней диагностики колоректального рака / И.М. Теплоухова, В.И. Кныш // Вопр. онкол. 1990. - Т. 36, № 1.-С. 101-107.

67. Тимофеев Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала / Ю.М. Тимофеев, Д.З. Зикиряходжаев. Душанбе: Ирфон, 1997. - 380 с.

68. Трапезников Н.Н. Прогресс и перспективы развития методов лечения сарком костей /Н.Н. Трапезников, Ю.И. Соловьев, Н.Е. Кушлинский и др. // Рос. онкол. журн. 1998. - Т.10, № 3. - С. 21-25.

69. Трапезников Н.Н. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований) / Н.Н. Трапезников, Г.Н. Мачак, Ю.Н. Соловьев и др. // Вестник РАМН. 2001. - № 9. - С. 46-48.

70. Тюляндин С.А. Адъювантное лечение рака толстой кишки / С.А. Тюляндин // Новое в терапии колоректального рака: сб. науч. тр.; под ред. Н.И. Переводчиковой. -М.: Наука, 2001. С. 74-82.

71. Фарелл Р. Язвенный колит / Р. Фарелл, М. Пепперкорн // Международный медицинский журнал. — 2003. — № 1. — С. 32-37.

72. Царьков П.В. Место и роль расширенной аорто—подвздошно— тазовой лимфаденэктомии в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Практическая онкология: избранные лекции / П.В. Царьков, Г.И. Воробьев, Т.С. Одарюк. СПб.: Питер, 2004. - С. 168-180.

73. Черешнев В.А. Патофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков. — М.: i Вече, 2001.-302 с.

74. Чисов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России / В.И. Чисов. М.: Медицина, 2006. - 156 с.

75. Яицкий Н.А. Современные проблемы лечения рака прямой кишки / Н.А. Яицкий, И.А. Нечай // Вестник хирургии. 2002 - № 3. - С. 115-119.

76. Adam L. Three-dimensional and temporo-spatial model to study invasiveness of cancer cells by heregulin and prostaglandin E2 / L. Adam, A. Mazumdar, T. Sharma et al. // Cancer Research. 2001. - № l. - p. 81-87.

77. Ahmadiyeha N. 8q24 prostate, breast, and colon cancer risk loci show tissue-specific long-range interaction with MYC/N. Ahmadiyeha, M. Pomerantza, C. Grisanzio etal.//PNAS-2010.-V. 107, №21. -P. 9742-9746.

78. Altshuler D.M. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations / D.M. Altshuler, R.A. Gibbs, E. Dermitzakis // Nature. 2010. -V. 467.-P. 52-58.

79. Amit S. Accomplishments in 2007 in the management of curable metastatic colorectal cancer / S. Amit, A. Steven, A. Rene // Gastrointest. Cancer Res.-2007. -№ l.-P. 13-18.

80. Baer J.C. Depletion of 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase correlates with potentiation of temozolomide and CCNU toxicity in human tumour cells /J.C. Baer, A.A.Freeman, E.S. Newlands et al. // Br. J. Cancer. 1993. - V. 67. - P. 1299-1302.

81. Bardelli A. Carcinogen-specific induction of genetic instability / A. Bardelli, D.P.Cahill, G. Lederer et al. // PNAS. 2001. - V. 98, № 10. - P. 57705775.

82. Bartsch H. Oxidative stress and lipid peroxidation-derived DNA-lesions in inflammation driven carcinogenesis /H. Bartsch, J. Nair // Cancer Detect. Prev. -2004. V.28 (6). - P. 3 85-391.

83. Baylin S.B. Abnormal patterns of DNA methylation in human neoplasia: potential consequences for tumor progression / S.B. Baylin, M. Makos, J.J. Wu. // Cancer Cells. 1991. -V. 3. - P. 383-390.

84. Behrends J. Functional interaction of an axon homolog, conductin, with b-catenin, APC, and GSK3b / J. Behrends, B.A. Jerchow, M. Wurtele et al. // Science. 1998. - V. 280. - P. 596-599.

85. Bentwich I. Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs / I.Bentwich, A. Avniel, Y. Karov et al. // Nat. Genet. — 2005. -V. 37, №3.-P. 766-770.

86. Billingham R.P. The diagnosis and management of common anorectal disorders /R.P. Billingham, J.T. Isler, M.H. Kimmins et al. // Curr. Probl. Surg. — 2004.-V.41 (7). P.586-645.

87. Bird A.P. CpG-rich islands and the function of DNA methylation / A.P. Bird//Nature. 1986.-V. 321.-P. 209-213.

88. Bird A.P. DNA methylation patterns and epigenetic memory /A.P. Bird // Genes Dev. 2002. - V. 16. - P. 6-21.

89. Bo Song Molecular mechanism of chemoresistance by miR-215 in osteosarcoma and colon cancer cells / Bo Song, Yuan Wang, Matthew A Titmus et al. // Mol. Cancer. 2010. - V. 9. - P. 96.

90. Bosset J.F. EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer / J.F. Bosset, L. Collette, G. Calais et al. // New England J. Med. 2006. - V. 355, № 11. - P. 1114-1123.

91. Boulay J.L. SMAD7 is a prognostic marker in patients with colorectal cancer / J.L. Boulay, G.A. Mild, A. Lowy et al. // Int. J. Cancer. 2003. - V. 104. P. 446-449.

92. Braendengen M. Randomized phase 111 study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer / M. Braendengen, K.M. Tveit, A. Berglund et al. // Clinic. Oncol. 2008. - V. 26, № l.-P. 87-94.

93. Brensinger J.D. Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3' mutation in the APC gene / J.D. Brensinger, S.J. Laken, M.C. Luce et al. // Gut. 1998. - V. 43. - P. 548-552.

94. Bronner C.E. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologueh MLH1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer /C.E. Bronner, S.M. Baker, P.T. Morrison et al. 11 Nature. 1994. - V. 368. - P. 258-261.

95. Bunyan D.J. Genotype-phenotype correlations of new causative APC gene mutations in patients with familial adenomatous polyposis / D J. Bunyan, J. Shea-Simonds, A.C. Reck et al. // J. Medical. Genet. 1995. - V. 32. - P. 728-731.

96. Burgart L.J. Testing for defective DNA mismatch repair in colorectal carcinoma a practical guide / L.J. Burgart // Arch. Pathol. Lab. Med. 2005. — V. 129.-P. 1385-1389.

97. Cai G. Clinicopathologic and molecular features of sporadic microsatellite- and chromosomal-stable colorectal cancers /Y. Xu, H. Lu et al. // Internat. J. Colorectal. Dis. 2008. - V. 23, № 4. - P. 365-373.

98. Carmichael J. Adjuvant chemotherapy of colorectal, cancer ,/J. Carmichael, T. Popiela, D. Radstone // New England J. Med. 2000. - V. 23. - P. 24-31.

99. Carolyn C. Colorectal carcinoma: diagnostic, prognostic, and molecular features / C. Carolyn, M.D. Compton. // Modal Pathol. 2003. - V. 16, №4.-P. 376-388.

100. Caspari R. Familial adenomatous polyposis: desmoids tumors and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444 / R. Caspari, S. Olschwang, W. Friedl et al. // Humanity Mol. Genet. 1995. -V. 4.-P. 337-340.

101. Cellen W.P. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage 11 and 111 resectable rectal cancer / W.P. Cellen, Y. Van Nieuwenhove, K. Fierens // Coch. Database System. Rev. 2009. - № 1. - P. 331-337.

102. Chang D.K. Steady-state regulation of the human DNA mismatch repair system / D.K. Chang, L. Ricciardiello, A. Goel et al. // J. Biol. Chem. -2000. V. 275, № 24. - P. 18424-1843.

103. Chapelle. A. Microsatellite instability / A. Chapelle // New England J. Med.-2005.-V. 19.-P. 12-15.

104. Chen W. The role of the mismatch repair machinery in regulating mitotic and meiotic recombination between diverged sequences in yeast / W. Chen, S. Jinks-Robertson//Genetics. 1999.-V. 151.-P. 1299-1313.

105. Cheng K.C. Hereditary Colorectal Cancer / K.C. Cheng, L.A. Loeb // J. Clinical Oncol. 2008. -V. 22, № 16. - P. 3284-3292.

106. Clevers H. Colon Cancer — understanding how NSAIDs work / H. Clevers // New England J. Med. 2004. - V. 14. - P. 23-27.

107. Cocconi G. Results of a European multicentre trial of Tomudex versus 5FU/high dose LV (Machover regimen) / G. Cocconi // 2nd AIOM National Conference Colorectal Cancer. Milan, 1997.

108. Cohen S. Colonoscopic screening of average-risk * women for colorectal neoplasia / S. Cohen, J. Neal // New England J. Med. 2006. - V. 17. -P. 13-24.

109. Cromwell D.M. Cost analysis of alternative approaches to colorectal screening in familial adenomatous polyposis / D.M. Cromwell, R.D. Moore, J.D. Brensinger et al. // Gastroenterology. 2007. - V. 114. - P. 893-901.

110. Cunningham D. Main Types of Treatment / D. Cunningham // New England J. Med.-2000.-V. 19.-P. 12-23.

111. Davies RJ. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis / R.J. Davies, R. Miller, N. Coleman // Nature Rev. Cancer. 2005. - V. 5.-P. 199-209.

112. Deisboeck T.S. Pattern of self-organization in tumour systems: complex growth dynamics in a novel brain tumour spheroid model / T.S. Deisboeck, M.E. Berens, A.R. Kansal et al. // Cell. Prolif. 2001. - V. 34, № 1. -P. 115-134.

113. De la Chapelle A., Peltomaki P. Genetics of hereditary colon cancer // Ann. Rev. Gen. 1995. - V. 29. - P. 329-348.

114. Douillard J.U. Systemic therapy for colorectal cancer / J.U. Douillard, D. Cunningham, A.D. Roth // New England J. Med. 2005. - V. 21. - P. 21842192.

115. Drammond J.T. Isolation of an hMSh-pl60 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells / Drammond J.T. et al. // Science. 1997. — V. 286.-P. 1909-1912.

116. Dunst J. Phase I study of capecitabine combined with standard radiotherapy in patients with rectal cancer / J. Dunst, T. Reese, S. Frings // ASCO. 2000. -№ 19. -P. 256.

117. Ehrlich M. Quantitative analysis of associations between DNA hypermethylation, hypomethylation, and DNMT RNA levels in ovarian tumors / M. Ehrlich, C.B. Woods, M.C. Yu et al. // Laird. Oncogene. 2006. - V. 27. - P. 2636-2645.

118. Erlichman C. New treatment options for colorectal cancer / C. Erlichman, J. Daniel. // New England J. Med. 2006. - V. 12. - P. 1234-1242.

119. Fearon E.R. A genetic model for colorectal tumorigenesis / E.R. Fearon, B. Vogelstein. // Cell. 2006. - V. 61. - P. 759-767.

120. Feinberg A.P. Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts / A.P. Feinberg, B. Vogelstein // Nature. — 1993.-V. 301.-P. 89-92.

121. Fishel R. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer /R. Fishel, M. Lescoe, M. Rao et al. // Cell. 1994. - V. 77. - P. 167.

122. Fong Y. Surgical treatment of colorectal metastases to the liver / Y. Fong, L.N. Blumgart, A.M. Cohen // Cancer J. Clinic. 1995. - V. 45. - P. 50-62.

123. Gastrointestinal tumor study group. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer // New England J. Med. — 1996. — V. 315. — P. 1294-1295.

124. Gavert N. Beta-Catenin signaling in biological control and cancer / N. Gavert, A. Ben-Ze'ev // J. Cell. Biochem. 2007. - V. 102, № 4. - P. 820-828.

125. Gebert G.F. Molecular and clinical achievements in identification of families with FAP / J.F. Gebert, C. Dupon., M. Kadmon // Annals Surgery. 1999. -V. 229, №3.-P. 41-48.

126. Genschel J. Isolation of MutSbeta from human cells and comparison of the mismatch repair specificities of MutSbeta and MutSalpha / J. Genschel, S.1.ttman, J. Drummond, P. Modrich // The Journal of biological chemistry. 1998. | -V. 273.-P. 19895-19901.

127. Gerrit-Jan Liefers Micrometastases and survival in stage II colorectal cancer / M.D. Gerrit-Jan Liefers // J. Clinic. Oncol. 2003. - V. 16, № 11. - P. 1284-1296.

128. Giavazzi R. Metastatic behavior of tumor cells isolated from primary and metastatic human colorectal carcinomas implanted into different sites in nude mice / R. Giavazzi, D.Campbell, J. Jessup et al. // Cancer Res. 1986. - V. 46, № 5.-P. 1928-1933.

129. Gisselsson D. Connecting mitotic instability and chromosome aberrations in cancer — can telomeres bridge the gap /D. Gisselsson, M. Hoglund // Seminars in Cancer Biology. 2005. - V. 15, № 1. - P. 13-23.

130. Glehen O. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosisfrom colorectal cancer / O. Glehen, F. Kwiatkowski et al. // New England J. Med. — 2004. — V. 14.-P. 1234-1244.

131. Goelz S.E. Hypomethylation of DNA from benign and malignant human colon neoplasms / S.E. Goelz, B. Vogelstein, S.R. Hamilton, A.P. Feinberg. //Science. 1985.-V. 228.-P. 187-190.

132. Gregory S.G. The DNA sequence and biological annotation of human chromosome / S.G. Gregory, K.F. Barrlow, K.E. McLay et al. // Nature. — 2006. — V. 441 (7091).-P. 315-321.r

133. Gryfe R. Molecular biology of colorectal cancer"/ R. Gryfe, C. Swallow, B. Bapat et al. // Curr. Probl. Cancer. 1997. - V. 21, № 5. - P. 233-300.

134. Guillem J.G. Surgical treatment of colorectal cancer / J.G. Guillem, P.B. Party, A.M. Cohen // Surg. Colorect. Cancer. 1997. - V. 47, № 2. - P. 113128. ;

135. Halford S. 06-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C > A:T transitions / S. Halford, A. Rowan et al. // Int. J. Gast. Hep. 2005. - V. 54, № 2. -P. 797-802.

136. Haller D.G. New approaches to adjuvant therapy for colorectal cancer / D.G. Haller // Third International Conference Perspectives in Colorectal Cancer, a consensus meeting. Dublin, 2001. - P. 107- 111.

137. Hamid S. Establishment and characterization of Asian oral cancer cell lines as in vitro models to study a disease prevalent in Asia / S Hamid., K.P. Lim, R.B. Zain et al. // Int. J. Mol. Med. 2007. - V. 19. - P. 453-460.

138. Heim S. Clonal chromosome abnormalities in neoplastic cells: evidence of genetic instability / Genetic instability in cancer / Series editor J. Tooze. Cold Springs Harbor Laboratory Press, 1996. - P. 247-260.

139. Hellerbrand C. Reduced expression of CYLD in human colon and hepatocellular carcinomas / C. Hellerbrand, E. Bumes, F. Bataille et al. // Carcinogenesis. 2007. - V. 28, № 1. - P. 21-27.

140. Hemminki A., Mecklin J.P., Jarvinen H. et al. Microsatellite instability is a favorable prognostic indicator in patients with colorectal cancer receiving chemotherapy // Gastroentetology. 2000. - V. 119. - P. 921-928.

141. Hickman M.J. Role of DNA mismatch repair and p53 in signaling induction of apoptosis by alkylating agents / M.J. Hickman, L.D. Samson // Proc. Natl. Acad. Sei U S A. 1999. - V. 96.-P. 10764-10799.

142. Hoff P.M. Phase I study of preoperative oral uracil and tegafur plus leucovorin and radiation therapy in rectal cancer / P.M. Hoff, N.A. Jaujan, E.D. Saad et al. // J. Clinic. Oncol. 2000. - V. 182. - P. 3529-3534.

143. Hoskins R.B. Adjuvant postoperative radiotherapy in carcinoma of the rectum and rectosigmoid / R.B. Hoskins, L.L. Gunderson, D.E. Dozoretz et al. // Cancer. 1995.-V. 55.-P. 61-71.

144. Howe J.R. The genetics of colorectal cancer / J.R. Howe, J.G. Guillem. // Surgent Clinics of North America. 1997. - V. 77. - P. 175-195.

145. Hubner B.J. Chromosome shattering: a mitotic catastrophe due to chromosome condensation failure /B.J. Hubner, J.S. Strickfaden, J.M. Muller, J.T. Cremer // Eur. Biophys. J. 2009. - V. 38. - P. 729-747.

146. Jackson J.C. Development of cervical cancer control interventions for Chinese immigrants / J.C.Jackson, H. Do, K. Chitnarong et al. // J. Immigr. Health. 2002. -V.4 (3).-P. 147-157.

147. Jacobsen B. The urokinase receptor and its structural homologue C4.4A in human cancer: expression, prognosis and pharmacological inhibition / B. Jacobsen, M. Ploug. // Curr. Med. Chem. 2008. - V. 15, № 25. - P. 2559-2573.

148. Jaeger E. Common genetic variants at the CRAC1 (HMPS) locus on chromosome 15ql3.3 influence colorectal cancer risk / E. Jaeger, E. Webb, K. Howarth et al. // Nature Genetics. 2008. - V. 40. - P. 26-28.

149. JannN. Mechanisms of Chemoresistance in malignant glioma/ N. Jann, I. Sarkaria, J.Gaspar et al. // Clin. Cancer Res. 2008. - V. 15. - P. 29002908.

150. Jessup J. M. Diagnosing colorectal carcinoma: clinical and molecular approaches / J.M. Jessup, H.R. Menek, D.P. Winchester // Cancer J. Clinic. 1997. -V. 47.-P. 70-92.

151. Jones P.A., Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events in cancer // Nat. Rev. Genet. 2002. - V. 3. - P. 415-428.

152. Karran P. Self-destruction and tolerance in resistance of mammalian cells to alkylation damage / P. Karran, M. Bignami // Nucleic Acids Res. 1992. -V. 20.-P. 2933-2940.

153. Karran P. Genomic instability and tolerance to alkylating agents / P. Karran, R. Hampson // Cancer Surv. 1996. - V. 28. - P. 69-85.

154. Ke N., Sundaram R., Liu G. et al. Orphan G protein-coupled receptor GPR56 plays a role in cell transformation and tumorogenesis involving the cell adhesion pathway / N. Ke, R. Sundaram, G. Liu et al. // Mol. Cancer Ther. 2007. -V.6(6).-P. 1840-1850.

155. Kleczkowska H.E. hMSH3 and hMSH6 interact with PCNA and colocalize with it to replication foci /H.E. Kleczkowska, M. Giancarlo, T. Lettieri, J. Jiricny // Genes Development. 2010.V. 15, № 6. - P. 724-736.

156. Knox S.S. From 'omics' to complex disease: a systems biology approach to gene-environment interactions in cancer /S.S. Knox // Cancer Cell. — Int.-2010.-V. 10.

157. Kubota Y. Chemically reduced fidelity of DNA synthesis in cell extracts from induced primary thymic lymphomas of mice /Y. Kubota // Cancer Res.- 1995.-V. 55. -P. 3777-3780.

158. Leach F.S. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer / F.S. Leach, N.C. Nicolaides, N. Papadopoulos et al. // Cell. 1994. - V. 77. - P. 167.

159. Levi Z. A quantitative immunoichemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia / Z. Levi // Annual Internat Med. 2007. - V. 146. - P. 244255.

160. Lind G. A CpG island hypermethylation profile of primary colorectal carcinomas and colon cancer cell lines / G. Lind // Mol. Cancer. 2004. — V. 3. -P. 28.

161. Li J. Comparison of miRNA expression patterns using total RNA extracted from matched samples of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) cellsand snap frozen cells / J. Li, P. Smyth, R. Flavin et al. // BMC Biotechnol. — 2007. -V. 7.-P. 36.

162. Li G.-M. Human MutSa specifically binds to DNA containing aminofluorene and acetylaminofluorene adducts /G.-M. Li, H. Wang, L.J. Romano. // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. - P. 24084-24088.

163. Lieberman D. Progress and challenges in colorectal cancer screening and surveillance / D. Lieberman // Gastroenterology. 2010. — V. 138. — P. 21152126.

164. Lievre A. Molecular biology in clinical cancer research: the example of digestive cancers / A. Lievre, P. Laurent-Puig. // Review Epidemiological Sante. Publique. 2005. - V. 53, №3. - P. 267-282.

165. Lind G. A CpG island hypermethylation profile of primary colorectal carcinomas and colon cancer cell lines / G. Lind, L. Thorstensen, T. Lovig, R. Lothe // Mol. Cancer. 2004. -V. 3. - P. 1476-1498.

166. Loeb L.A. A mutator phenotype may be required for multi-stage carcinogenesis / L. A. Loeb//Cancer Res. 1991. - V. 51.-P. 3075-3079.

167. Loeb L.A. Many mutation in cancer. Genetic instability in cancer / Series editor J. Tooze. Cold Springs Harbor Laboratory Press, 1996. - P. 329342.

168. Lynch H.T. Attenuated familial adenomatous polyposis coli. A phenotypically and genotypically distinctive variant of FAP / H.T. Lynch, T.C. Smyrk, A. McGinn // Cancer. 1995. - V. 76. - P. 2447-2433.

169. Lynch H.T. Classification of familial adenomatous polyposis: a diagnostic nightmare editorial / H.T. Lynch, T.C. Smyrk // Am. J. Hum. Genet. -1998.-V. 62.-P. 1288-1289.

170. Lynch H.T. Hereditary ovarian cancer: molecular genetics, pathology, management, and heterogeneity /H.T. Lynch, M.J. Casey, C.L. Snyder et al. // Mol. Oncol. 2009. - V. 3, № 2. - P. 97-137.

171. Macdonald J.S. Adjuvant therapy of colon cancer / J.S. Macdonald // Cancer J. Clinic. 1997. - V. 47. - P. 243-256.

172. Marsh S. Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice / S. Marsh, H. McLeod // Hum. Mol. Genet. 2006. - V. 15, № 1. - P. 89-93.

173. Martin E.S. The BCSC-1 locus at chromosome Ilq23-q24 is a candidate tumor suppressor gene /E.S. Martin, R. Cesari, F. Pentimalli et al. // PNAS September. 2003. - V. 100, № 20. - P. 11517-11522.

174. McCullock E.A. (edt) Cell culture techniques — clinics in hematology. WB Saunders, Eastbourne, 1984. - P. 371-391.

175. Mcinerney N. Low penetrance breast cancer predisposition SNPs are site specific / N. Mcinerney, G. Colleran, A. Rowan et al. // Breast Cancer Res. Treat. -2009.-V. 117.-P. 151-159.

176. Mellon I. Transcription-coupled repair deficiency and mutations in human mismatch repair genes / I. Mellon, D.K. Rajpal, M. Koi // Science. 1996. -V. 272.-P. 557-560.

177. Miller J.T. Retrotransposon-related DNA sequences . in the centromeres of grass chromosomes / J.T. Miller, E. Dong, S.A. Jackson et al. // Genetics. 1998.-V. 150 (4).-P. 1615-1623.

178. Minsky B.D. Multimodality treatment for rectal cancer / B.D. Minsky // Third international conference perspectives in colorectal cancer, a consensus meeting. Dublin, 2001. - P. 47-64.

179. Monk M. Epigenetic programming of differential gene expression in development and evolution / M. Monk // Development Genet. 1995. - V. 17. - P. 188-197.

180. Myerson RJ. The national cancer database report on carcinoma of the anus / R.J. Myerson, L.H. Karnell, H.R. Nenck // Cancer. 1997. - V. 80. - P. 805- 815.

181. Mu D. Recognition and repair of compound DNA lesions (base damage and mismatch) by human mismatch repair and excision repair systems / D. Mu, M. Tursun, D.R. Duckett // Mol. Cell. Biology. 1997. - V. 17. - P. 760-769.

182. Narayan P.J. High content analysis of histone acetylation in human cells and tissues /P.J.Narayan, M. Dragunow // J. Neurosci Methods. 2010. -V.193 (1). -P.54-61.

183. Nicolaides N.C. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer / Nicolaides N.C., Wei Y.F., Ruben S.M. et al. // Science. 1994. - Y. 263. -P. 1625-1629.

184. Nicolantonio F. Cancer cell adaptation to chemotherapy / F. Nicolantonio, S.J. Mercer, L.A. Knight et al. // BMC Cancer. 2005. - V. 78.

185. Nishiyama T. Eukaryotic ribosomal protein RPS25 interacts with the conserved loop region in a dicistroviral intergenic internal ribosome entry site / T.Nishiyama, H. Yamamoto, T.Uchiumi, N. Nakashima // Nucleic Acids Res. -2007.-V.35 (5).-P.1514-1521.

186. Oltvai Z.N. Systems biology. Life's complexity pyramid / Z.N. Oltvai, A.L. Barabusi // Science. 2002. - V.298 (5594). - P.763-764.

187. Pagus F. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer / F. Pagus, A. Berger // New England J. Med. 2004. - V. 17. -P. 1345-1353.

188. Papadopoulos N. Molecular basis of FiNPCC: mutations of MMR genes / N. Papadopoulos, A.Lindblom // Hum. Mutat. 1997. - V.10 (2). - P. 8999.

189. Paul J.M. Dosimetric reliability of thermoluminescent phosphors (TLD-too) / J.M. Paul, F.R. Khan // J. Radiol. Electrol. Med. Nucl. 1995. - V.56 (11).-P. 779-783.

190. Pavelic J. Biological and physiological aspects of action of insulinlike growth factor peptide family / J. Pavelic, T. Matijevic, J. Knezevic // Indian J. Med. Resources. -2007. V. 125.-P. 511-522.

191. Pazdur R. Colorectal and anal cancer /R. Pazdur, L. Coia, L.D. Wagman, J.P. Ayoub // Cancer management: A multidisciplinary approach: eds. R. Pazdur. NY: Biology, 1998. - P. 65-93.

192. Peltomaki P. Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer/P. Peltomaki, S. Sistonen, L. Aaltonen et al. // Cell. 1993. - V. 75.-P. 1215-1225.

193. Pendas-Franco N. Vitamin D and Wnt/beta-catenin pathway in colon cancer: role and regulation of DICKKOPF genes / N. Pendas-Franco, O. Aguilera, F. Pereira // Anticancer Res. 2008. - V. 28, № 5 A. - P. 2613-2623.

194. Poplin E. Phase III randomized trial of „bolus 5FU/leucovorin/levamisole versus 5FU continuous infusion/levamisole or adjuvant therapy for high risk colon cancer (SWOG 9415/INT0153) / E. Poplin, J. Benedetti, N. Estes // ASCO. 2000. - V. 19. - P. 240.

195. Poynte J.N. Statins and the risk of colorectal cancer / J.N. Poynte, B. Stephen // New England J. Med. 2005. - V. 12. - P. 1367-1375.

196. Pluznik D.H. The cloning of normal mast cells in tissue culture / D.H. Pluznik, L. Sachs // J. Cel. Physiol. 1965. - V. 66, № 5. - P. 319-324.

197. Qu R.Z. The gene flow of population genetic structure / R.Z. Qu, L.Hou, H.Lu, H. Li // Yi Chuan. 2004. - V.26 (3). - P.377-382.

198. Quinlan S.C. Increased risk for lymphoid and myeloid neoplasms in elderly solid-organ transplant recipients /S.C. Quinlan, L.M. Morton, R.M. Pfeiffer et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010. - V.19 (5). - P. 1229-1237.

199. Quirke P. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection: histopathologic study of lateral tumor spread andsurgical excision /P. Quirke, P. Durdey, M.D. Dixon. Dublin: Lancet, 1996. -999 p.

200. Ransonoff D. Screening for colorectal cancer / D. Ransonoff // New England J. Med. 1999. - V. 234. - P. 1123-1126.

201. Razin A. DNA methylation and gene expression / A. Razin, H. Cedar. //Microbiol. Review. 1991. -V. 55. - P. 451-458.

202. Reinacher-Schick A. Pathogenesis of colorectal carcinoma / A. Reinacher-Schick, W. Schmiegel // Praxis. 2002. - V. 91, № 39. - P. 1589-1593.

203. Rich T. Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery / T. Rich, L.L. Gunderson, R. Lew // Cancer. — 1993. — V. 52. — P. 1317-1329.

204. Rizki A. Defects in mismatch repair promote telomerase-independent proliferation / A. Rizki, V. Lundblad // Nature. 2001. - V. 411. - P. 713-716.

205. Rougier P. Palliative and adjuvant chemotherapy in colorectal cancer / P. Rougier // Europe. J. Cancer. 2001. - V. 37. - P. 189-212.

206. Rowley J.D. Chromosomal translocations: revisited yet again / J.D. Rowley // Blood. 2008. - V. 112, № 6. - P. 2183-2189.

207. Roy B. The subunit of eIF3 promotes reinitiation competence during translation of mRNAs harboring upstream open reading frames / B. Roy, J. Vaughn, B.Kim et al.//RNA. 2010. - V. 16.-P. 748-761.

208. Sack J. Colorectal cancer: natural history and management. Journal Hospital physician / J. Sack, J.M. Rothman. // Clinical Review Article. 2000. -V. 12.-P. 64-73.

209. Saini A. Multicentre randomized trial of protracted venous infusion 5FU to 5FU/folinic acid as adjuvant therapy for colorectal cancer / A. Saini, D. Cunningham, A.R. Norman. // ASCO. 2000. - V. 19. - P. 240-928.

210. Saltz L.B. Adjuvant therapy for colorectal cancer / L.B. Saltz, J.Y. Doullard // New England J. Med. 2006. - V. 1. - P. 6-15.

211. Savitsky K. A single ataxia-telangiectasia gene with a product similar to Pi-3 kinase /K. Savitsky K. et al. // Science. 1995. -V. 268. - P. 1749-1753.

212. Schmeler K.M. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the lynch syndrome / K.M. Schmeler // New England J. Med. 2003. -V. 12.-P. 120-134.

213. Schmiegel W. Acetylsalicylic acid for prevention of colorectal adenomas. The APP Study /W. Schmiegel, A. Reinacher-Schick // Internist (Berl). 2003. - V. 44 (10). — P.1322-1324.

214. Schoenfeld P. Advances in therapy for advanced colon cancer / P. Schoenfeld, A. Flood // New England J. Med. 2004. - V. 1. - P. 12-24.

215. Schrag D. Costs and cost-effectiveness of colorectal cancer prevention and therapy / D. Schrag, J. Weeks // Seminar of Oncol. 1999. - V. 26. - P. 561568.

216. Sjoblom T., Mitotic cell death by chromosome fragmentation / Sjoblom T, J.B. Stevens, G. Liu // Cancer Res. 2006. - V. 13, № 67. - P. 76777684.228.

217. Nimmagadda S. The role of DNA synthesis imaging in cancer in the era of targeted therapeutics / S. Nimmagadda, F. Anthony // Cancer Metastasis Rev. 2008. - V. 27. - P. 575-587.

218. Stevens J.B. Mitotic cell death by chromosome fragmentation / J.B. Stevens, G. Liu, S.W. Bremer et al. // Cancer Res. 2007. - V. 15, № 67. - P. 7686-7694.

219. Takahashi T. The lymphatic spread of rectal cancer and effect of dissection: Japanese contribution and experience /T. Takahashi, M. Veno, K. Azekura, H. Ota. Berlin, Heidelberg: Springer, Verlag. - 1997. - P. 164-180.

220. Thibodeau S.N. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon /S.N. Thibodeau, G. Bred, D. Sched // Science. 1993. - V. 260. - P. 816819.

221. Tokuoka M. Genetic susceptibility to gastrointestinal cancer: minireview of the genomewide studies / M. Tokuoka, H. Ishii, K. Mimori et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - V. 16. - P. 1783-1788.

222. Tomlinson I. A genome-wide association study identifies colorectal cancer susceptibility loci on chromosomes 10pl4 and 8q23.3 / I. Tomlinson, E. Webb, L. Carvajal-Carmona et al. // Nature Genetics. 2008. - V. 40. - P. 623630.

223. Trainer A.H. Extra-colonic manifestations of familial adenomatous polyposis coli / A.H. Trainer // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. - V. 656, № 1. - P. 119-127.

224. Twelves C. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer / C. Twelves // New England J. Med. 2005. - V. 6. - P. 23-35.

225. Valentini V. Chemoradiation with raltitrexed (tomudex) and concomitant preoperative radiotherapy has potential in the treatment of stage II/III respectable rectal cancer / V. Valentini, A.G. Morganti, G. Fiorentino // ASCO. — 1999.-V. 18.-P. 257a.

226. Vogel I. Disseminated tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor /1. Vogel, E. Soeth, C. Ruder et al.// Annual Oncol. -2000.- V. 11.-P. 43-183.

227. Vogelstein B. Genetic alterations during colorectal-tumor development / B. Vogelstein, E.R. Fearon, S.R. Hamilton // New England J. Med. 1998.-V. 319.-P. 525-532.

228. Volk E.E. Management and outcome of patients with invasive carcinoma arising in colorectal polyps / E.E. Volk, J.R. Goldblum, R.E. Petras et al. // Gastroenterol. 1995. -V. 109. - P. 1801-1807.

229. Volm M. Multidrug resistance and its reverse /M. Volm // Anticancer Res.- 1998.-V. 18.-P. 2905-2918.

230. Wacholder S. Assessing the probability that a positive report is false: an approach for molecular epidemiology studies / S. Wacholder, S. Chanock, M.Garcia-Closas et al. // JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2004. - V. 96. - P. 434-442.

231. Waltz B.J. Anatomical prognostic factors after abdominal perineal resection / B.J. Waltz, M.J. Green, E.R. Lindstrom et al. // International. J. Radiation Oncol. Biol. Physics. 1998. - V. 7. - P. 477-484.

232. Wang E. A roadmap of cancer systems biology / E.A. Wang // Cancer Systems Biology. Wang E. ed. Chapman & Hall / CRC Mathematical Computational Biology, Nature Precedings, 2010.

233. Watanabe T. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer / T. Watanabe. // New England J. Med. — 2005. — V. 6.-P. 45-51.

234. Willmer E.N. Steroids and cell surfaces / E.N. Willmer // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1961. - V.36.-P. 368-398.

235. Winawer SJ. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale / S.J. Winawer, R.H. Fletcher, J.H. Bond et al. // Gastroenterology. -1997.-V. 112.-P. 594-642.

236. Wingo P.A. Cancer statistics / P.A. Wingo, T. Tong,;R. Boldens et al. // Cancer J. Clinic. 1995. - V. 45. - P. 8-30.

237. Withers H.R. Postoperative radiotherapy for adenocarcinoma of the rectum and rectosigmoid / H.R. Withers, M.M. Romsdahl // International J. Radiation Oncol. Biol. Physics. 1997. - V. 2. - P. 1069-1074.

238. Worthley D.L. Colorectal carcinogenesis: Road maps to cancer / D.L. Worthley, V.L. Whitehall, K.J. Spring, B.A. Leggett // World J. Gastroenterol. -2007. V. 3, № 28. - P. 3784-3791.

239. Wu J. Mismatch repair processing of carcinogen-DNA adducts triggers apoptosis / J. Wu, L. Gu, H. Wang et al. // Molec. Cell. Biol. 1999. - V. 19, № 12.-P. 8292-8301.

240. Wyatt S. Oxytocin receptor antagonists for preterm labour do not improve infant outcomes more than placebo or other tocolytics /S. Wyatt, D.A. Guinn // Evid. Based Med. 2006. - V. 11 (3). - P.75.

241. Xi Y. Multi-level gene expression profiles affected by thymidylate synthase and 5-fluorouracil in colon cancer /Y. Xi, G. Nakajima, J. Schmitz et al. // BMC Genomics. 2006. - V. 68. - P. 1186.

242. Young J. A transmembrane protein-encoding gene commonly methylated in colorectal polyps and cancers / J. Young, K. Biden, L. Simms et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. - P. 265-270.