Патогенетические особенности поражения кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов на стадии вторичных заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Корогодская, Екатерина Геннадьевна

• Корогодская, Екатерина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Корогодская, Екатерина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ВИЧ-инфекция и поражения желудочно-кишечного тракта

Глава 2. Диагностика поражения органов желудочно-кишечного тракта у

ВИЧ-инфицированных больных

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. Материалы и методы исследований

Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных ВИЧ-инфекцией

4.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных

ВИЧ-инфекцией

4.2. Клинико-лабораторная характеристика больных ВИЧ-инфекцией на 3 стадии заболевания

4.3. Клинико-лабораторная характеристика больных ВИЧ-инфекцией на стадии

вторичных заболеваний 4А, 4Б и 4В

Глава 5. Присутствие ЛПС/О-антигенов возбудителей кишечных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией

5.1. Выявление ЛПС/О-антигенов возбудителей кишечных инфекций в кале у больных ВИЧ-инфекцией

5.2. Выявление ЛПС/О-антигенов возбудителей кишечных инфекций у больных

ВИЧ-инфекцией в составе ЦИК

Глава 6.. Шига токсин у больных ВИЧ-инфекцией

6.1. Выявление антигена Шига токсина в кале у больных ВИЧ-инфекцией

6.2. Частота выявления и уровни антигена Шига токсина у больных ВИЧ-

инфекцией в составе ЦИК

Глава 7. Шига токсин у больных ВИЧ-инфекцией в присутствии моно и микст

ЛПС/О-антигенов возбудителей кишечных инфекций

Глава 8. Клинико-лабораторные особенности течения ВИЧ-инфекции на стадии вторичных заболеваний без диареи при выявлении маркеров возбудителей

кишечных инфекций (антигена Шига токсина и ЛПС/О-антигенов)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности поражения кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов на стадии вторичных заболеваний»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Одной из частых причин гибели ВИЧ-инфицированных являются оппортунистические инфекции [21], причиной которых может послужить наличие возбудителей кишечных инфекций, ослабляющих защитные механизмы кишечника [55, 80]. Поэтому своевременное распознавание патогенетических особенностей поражения кишечника позволяет контролировать эффективность проводимых лечебных мероприятий и разрабатывать индивидуальный подход в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов [60].

Патогенность кишечных инфекционных заболеваний связана с бактериальными токсинами [55, 65, 80, 121], которые на молекулярном уровне влияют на внутриклеточные процессы - дифференцировку, пролиферацию, рост, метаболизм чувствительных клеток, нарушают их эффекторные функции, вплоть до гибели клеток. Бактериальные токсины также могут оказывать системное действие на организм, наряду с развитием инфекционного процесса на клеточном уровне.

Нарушения баланса микрофлоры кишечника свойственны подавляющему большинству ВИЧ-инфицированных [61, 99, 110]. Развитие патогенной микрофлоры особенно затрудняет лечение, поскольку организм может не реагировать на общепринятые распространенные методы терапии.

В настоящее время известны химическая структура, генетические механизмы, функциональная активность многих бактериальных токсинов [77, 97]. Однако, при исследовании шигаподобных токсинов, как правило, в центре внимания находится эпидемиология, патогенез, клиника и осложнения эшерихиозов, в то время как Шига-токсин и шигаподобные токсины имеют клиническую значимость при диагностике и лечении таких распространенных заболеваний как шигеллезы, сальмонеллезы и другие, малоизученные кишечные инфекции, где определение Шига токсина затруднено из-за отсутствия экономичных, простых и быстрых тест-систем.

Липополисахариды (ЛПС) входят в состав внешней оболочки грамотрицательных бактерий [87] и в процессе инфицирования отвечают за расстройство активации клеточного иммунитета и других защитных механизмов. В норме активация иммунных клеток высвобождает провоспалительные и антивоспалительные цитокины, быстро восстанавливающие затем гомеостаз. ЛПС влияет на этот процесс высвобождения цитокинов, нарушая активацию иммунных процессов. Как правило, исследования воздействия ЛПС проводят на животных моделях, которые недостаточно адекватно отражают процессы воспаления в человеческом организме [93]. Таким образом, стоит отметить недостаток данных о выявлении специфических токсинов возбудителей

непосредственно в биосредах организма больных острыми кишечными инфекциями, таких как ЛПС различной специфичности и истинных токсинов, а также динамики продукции антишигатоксических антител, скорости и интенсивности формирования специфических антитоксических комплексов антиген-антитело (циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК), которые могли бы послужить основой разработки новых диагностических и прогностических критериев.

Вопрос присутствия патогенных кишечных инфекций в организме ВИЧ-инфицированных пациентов недостаточно изучен в связи с недостатком релевантных информативных методик бактериологического исследования. Усовершенствование своевременной диагностики скрытого присутствия сопутствующих кишечных инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов откроет возможности для проведения текущего мониторинга эффективности антиретровирусной терапии в аспекте активности иммунных процессов ЖКТ.

В связи с вышеизложенным, несомненный научный и практический интерес и актуальность представляет изучение спектра ЛПС/О-антигенов распространенных кишечных инфекций и антигена Шига токсина в качестве маркеров значительных дисбиотических сдвигов микрофлоры кишечника наиболее доступным и достаточно простым в работе методом коагглютинации, что перспективно для дальнейших исследований их влияния на иммунную систему, характер течения и эффективность антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучить клинико-патогенетическое значение скрытого присутствия ЛПС/О-антигенов широко распространенных возбудителей кишечных инфекций и антигена Шига токсина у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний.

В задачи работы входило:

1. Установить частоту присутствия ЛПС/О-антигенов широко распространенных возбудителей кишечных инфекций в кале у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний без диареи.

2. Выявить ЛПС/О-антигены широко распространенных возбудителей кишечных инфекций в составе циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

3 Определить частоту присутствия и уровни маркера Шига токсина в кале и в составе ЦИК сыворотки крови у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний.

4. Установить уровень и динамику суммарных среднемолекулярных IgG-иммунных комплексов в кале и в ЦИК сыворотки крови у больных ВИЧ-инфекцией.

5. Сопоставить у больных ВИЧ-инфекцией частоту выявления, уровни и динамику показателей антигена Шига токсина на фоне присутствия в кале моно или микст ЛПС/О-антигенов возбудителей наиболее распространенных кишечных инфекций.

6. Оценить клинико-патогенетическое. значение скрытого присутствия маркеров возбудителей кишечных инфекций (ЛПС/О-антигенов и антигена Шига токсина) в формировании особенностей клинического течения у ВИЧ-инфицированных больных на стадии вторичных заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование клинико-патогенетического значения присутствия ЛПС/О-антигенов широко распространенных возбудителей кишечных инфекций и антигена Шига токсина у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний без диарейного синдрома. Впервые установлено скрытое присутствие маркеров (ЛПС/О-антигенов и антигена Шига токсина) возбудителей кишечных инфекций в кале у 80% обследованных больных ВИЧ-инфекцией, стимуляция ими иммунной системы, продукции специфических антител к этим маркерам и формирования среднемолекулярных 1§0- содержащих ЦИК сыворотки крови, связывающих маркеры возбудителей.

Установлено, что у 64,6% больных ВИЧ-инфицированных больных 3 и 4 стадий без диареи и при отсутствии высева патогенов из кала отмечается присутствие в кале ЛПС/О-антигенов антигенов разнообразных возбудителей - иерсиний, шигелл, сальмонелл, кампилобактерий, - количество которых имеет тенденцию к увеличению при усугублении иммунодефицита, и которые могут рассматриваться как маркеры выявленных дисбиотических сдвигов в количестве и составе микрофлоры кишечника.

Впервые показано присутствие ЛПС/О-антигенов возбудителей кишечных инфекций в составе ЦИК у больных ВИЧ-инфекцией в результате стимуляции иммунных реакций присутствующими в организме ЛПС/О-антигенами шигелл, сальмонелл, иерсиний и кампилобактерий. Установлено, что у больных ВИЧ-инфекцией без диареи частота выявления ЛПС/О-антигенов в составе ЦИК достоверно ниже, чем у больных при острых кишечных инфекциях без иммунодефицита, и в динамике не нарастает.

Установлены отличия в динамике выявления в кале ЛПС/О-антигенов основных возбудителей кишечных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией и у больных кишечными инфекциями: к моменту выписки из стационара у больных ОКИ частота выявления ЛПС/О-антигенов снижалась до 12,5%, а у ВИЧ-инфицированных на стадии вторичных заболеваний при отсутствии диареи -увеличивалась, достигая, в среднем, 1,05 антигена на пробу кала.

Установлены также отличия частоты и динамики выявления ЛПС/О-антигенов в ЦИК: у больных ВИЧ-инфекцией частота их выявления была достоверно ниже и не изменялась в динамике по сравнению с повышающейся в динамике заболевания частотой выявления ЛПС/О-антигенов в ЦИК у больных ОКИ (без иммунодефицита).

Впервые установлена высокая частота выявления антигена Шига токсина в кале (62,3%) и нарастание продукции Шига токсина в динамике обследования при низкой частоте связывания «включения» АгШТ в иммунные комплексы крови и снижении общего уровня среднемолекулярных 1§0-иммунных комплексов в ЦИК крови у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний при усугублении иммунодефицита.

У больных ВИЧ-инфекцией в кале присутствуют ЛПС/О-антигены наиболее распространенных возбудителей кишечных инфекций в виде моно (у 27% больных) и микст антигенов (у 36,9% больных) как в сочетании с антигеном ШТ (62,3%), так и при его отсутствии. В присутствии микст ЛПС/О-антигенов кишечных патогенов в кале нарастают титры и частота выявления антигена Шига токсина, снижается продукция суммарных антител IgG-класса в целом и уровень шигатоксин-специфических циркулирующих иммунных комплексов.

Впервые установлена большая частота лимфопролиферативных проявлений, присутствия цитомегаловирусной инфекции среди наблюдавшихся оппортунистических заболеваний, а также декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний печени в виде более частого развития цирроза печени с асцитом у больных ВИЧ-инфекцией с присутствующими ЛПС/О-антигенами возбудителей кишечных инфекций в виде микст антигенов с Шига токсином.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Практическая значимость работы состоит в установлении возможности на основе высоко информативного и эффективного, быстрого и простого в исполнении метода коагглютинации выявить скрытое присутствие маркеров кишечных патогенов (ЛПС/О-антигенов шигелл, сальмонелл, иерсиний и кампилобактерий и Шига токсина) у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний без диареи.

Эти маркеры возбудителей кишечных инфекций свидетельствуют о серьезных дисбиотических сдвигах в организме, их присутствие в организме оказывает влияние на характер клинического течения ВИЧ-инфекции и клинико-лабораторные параметры, включая показатели иммунитета, поэтому их выявление открывает новые возможности повышения эффективности терапии ВИЧ инфекции и улучшения прогноза. Раннее выявление возбудителей кишечных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией позволит более точно проводить оценку интоксикационного синдрома и оценивать необходимость коррекции АРТ терапии с целью повышения ее эффективности.

Опираясь на основной подход персонализированной медицины - интегрции диагностики и лечения - при раннем выявлении дисбиотических сдвигов у больных ВИЧ-инфекцией возможен индивидуальный подход к назначению АРТ со своевременной элиминацией патогенных кишечных бактерий для предупреждения развития интоксикации и усугубления тяжести заболевания Шига и шигаподобными токсинами потенциально благоприятно скажется на качестве и продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация апробирована на заседании сотрудников кафедры инфекционных болезней МПФ ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). (заведующий кафедройд.м.н., профессор Е.В. Волчкова) 28 июня 2017 года.

Тема диссертационной работы является фрагментом комплексной темы НИР Первого МГМУ им. И.М. Сеченова «Совершенствование профилактики, диагностики, лечения и реабилитации различных заболеваний на основе современных технологических решений», № госрегистрации: 01201367943.

Рекомендации, полученные в результате исследования, внедрены в практику преподавания курса инфекционных болезней на кафедре инфекционных болезней МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и используются в работе5 инфекционного отделения базе ГБУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы.

Материалы диссертационной работы были представлены и доложены на VII (март-апрель 2015, г. Москва), УШ (март 2016, г. Москва), IX (март 2017, г. Москва) Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием; на XIX Форуме "Национальные дни лабораторной медицины России - 2015" (сентябрь 2015 г., Москва); на 27 Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных болезней - ЕССМТО (апрель 2017).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 1 4 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 119 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследований» и «Общая клиническая характеристика больных», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 66 отечественных и 119 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 8 рисунками.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. ВИЧ-инфекция и поражения желудочно-кишечного тракта При ВИЧ-инфекции желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и печень занимают третье место после центральной нервной системы и легких среди органов-мишеней, вовлекаемых в патологический процесс [33, 45]. Поражение пищеварительной системы при ВИЧ-инфекции может быть вызвано как прямым воздействием вируса на ЖКТ и оппортунистическими инфекциями, так и длительным приемом лекарственных препаратов (антибиотики, противовирусные, противогрибковые препараты), а также опухолями ЖКТ [24, 29, 55].

Существует тесная взаимосвязь иммунной системы и микрофлоры кишечника: иммунная система кишечника является местом, где, в основном, происходит разрушение CD4+-лимфоцитов и репликация ВИЧ. Предположительно, ВИЧ через эпителий проникает в lamina propria и инфицирует лимфоциты или поглощается макрофагами. Впоследствии пораженные лимфоциты и макрофаги проникают в мезентериальные лимфатические узлы, которые становятся резервуаром вируса. Изменения в слизистой оболочке ЖКТ происходят непосредственно после инфицирования, в асимптоматический период.

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции нарушается функция лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (gut-associated lymphoid tissue - GALT), включающей Пейеровы бляшки, мезентериальные лимфоузлы, лимфоциты эпителия и базальной мембраны, что приводит к прогрессирования заболевания [110]. GALT таит в себе более 60% CD4+ Т-клеток человека и играет ключевую роль в защите от проникновения в системный кровоток микроорганизмов кишечника, формирует лимфоциты, секретирующие IgA и отвечающие за защиту слизистых всего организма [131]. При ВИЧ-инфекции уменьшается содержания IgA и увеличивается количество CD8-лимфоцитов в лимфоидной популяции lamina propria, что способствует избыточному росту бактерий в проксимальных отделах кишечника, а также абсорбции вырабатываемых бактериями эндотоксина, который может активировать иммунную систему в кишечнике и усилить репликацию вируса [55]. В одном из исследований было выявлено, что у пациентов с ВИЧ по сравнению со здоровыми людьми более высокие уровни Enterobacteriales и Bacteroidales коррелировали с уровнями GALT, CD4+, истощением Т-клеток и активацией иммунной системы [99]. Иммунная система слизистой оболочки ЖКТ играет важную роль как в дебюте ВИЧ-инфекции, так и на стадии развернутых клинических проявлений.

При острой стадии ВИЧ-инфекции обнаруживается значительное количество вирусов в слизистой оболочке кишечника и сам вирус вызывает дегенеративные изменения крипт, атрофию кишечных ворсинок, что приводит к нарушению

пристеночного пищеварения и всасывания [151]. В последующем у больных ВИЧ-инфекцией отмечается атрофия не только ворсинок кишечника, но и ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (GALT) [131]. Происходит морфофункциональное нарушение стенки кишечника, снижение его резистентности, развитие дисбактериоза и инфекционного процесса, склонного к упорному течению и рецидивированию.

Большую роль, чем вирус иммунодефицита, играют наслаивающиеся суперинфекции [45]. Дисфункция кишечных эпителиоцитов и, возможно, патологический рост бактериальной флоры кишечника приводят к нарушению всасывания питательных веществ. Недостаточное поступление белка в организм может привести к нарушениям со стороны иммунитета - уменьшению количества T-лимфоцитов и, в частности, CD4+лимфоцитов, повышению уровня иммуноглобулинов сыворотки и развитию гиперчувствительности замедленного типа.

Проявления ВИЧ-инфекции со стороны пищеварительной системы могут охватывать весь ЖКТ. Поражение органов ЖКТ может быть, как диффузным, так и локальным в виде стоматита, эзофагита, дуоденита, некротизирующего энтерита, язвенного и псевдомембранозного колита, проктита, а также орофарингеального кандидоза, кровотечения из расширенных вен желудка и пищевода и др. [33, 44].

Наиболее распространенным поражением при ВИЧ-инфекции являются заболевания ротовой полости. Так, орофарингеальный кандидоз развивается на любой стадии ВИЧ-инфекции. Оральный кандидоз может быть представлен 3 формами клинических проявлений: псевдомембранозный кандидоз, эритематозный кандидоз, ангулярный хейлит [98]. Клинические проявления заболевания представляют образование участков гиперемии пятнистого или сливного характера, с образованием творожистых налетов, после удаления которых обнажается кровоточащая эрозированная слизистая оболочка. Ангулярный хейлит характеризуется покраснением и трещинами в углах рта. Эта форма кандидоза может существовать независимо или сопровождать другие формы орального кандидоза [21].

ВИЧ-ассоциированный периодонтит, острый некротизирующий язвенный гингивит и некротизирующий стоматит существуют в совокупности, при этом каждое проявление представляет собой прогрессивный этап ухудшения заболеваний ротовой полости. Характерными клиническими проявлениями являются боль, кровотечения, неприятный запах изо рта. В процессе поражения ротовой полости могут быть задействованы такие возбудители как Porphyromоnas gingivalis, Prevotella intermedia, Fusobakterium nucleatum и Actinobacillus actinomycetemcomitans [98].

Среди вирусных этиологических агентов, поражающих слизистую ротовой полости больных ВИЧ-инфекцией, встречаются вирус простого герпеса, вирус Эпштейн-Барр. Часто в клинической практике встречаются первичный герпетический стоматит, протекающий тяжело у 5-10% ВИЧ инфицированных детей с лихорадкой, обильным поражением слизистой полости рта и рецидивирующий герпетический стоматит у большинства пациентов с частыми и длительными рецидивами, с образованием микроизъязвлений. В результате интенсивной репликации вируса Эпштейна-Барр развивается волосатая лейкоплакия полости рта, которая является предвестником наступления стадии СПИДа [3].

У больных ВИЧ-инфекцией с количеством cd4<200/m^ наиболее часто регистрируется кандидиозный эзофагит; в единичных случаях встречаются эзофагит, вызванный цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса, туберкулезом, Mycobacterium avium-intracellulare, P. Jiroveci, гистоплазмозом, криптоспоридиозом, саркомой Капоши или лимфомой. Кандидоз пищевода не имеет специфической картины, характерными симптомами являются боли и жжение за грудиной, дискомфорт и затруднение при глотании, что может приводить к анорексии [98].

Тошнота может быть вызвана гастритом, но его этиология не во всех случаях может быть легко диагностирована. Одной из наиболее вероятных причин гастрита является Helicobacter pylori. Также тошнота, рвота, потеря аппетита развиваются в результате побочного действия атниретровирусных препаратов, антибиотиков, НПВС [3].

Боли в животе также отмечаются нередко и могут возникнуть на всех стадиях ВИЧ-инфекции. Причинами болей могут быть фокальная язва (Candida), энтерит (атипичные микобактерии), колит (шигеллы, сальмонеллы, кампилобактеры), холецистит (энтеробактер, Candida). До наслоения суперинфекций масса тела ВИЧ-инфицированных пациентов остается нормальной [20].

При поражении ЖКТ наиболее характерными жалобами больных являются диарея длительностью более 1 мес., вздутие живота, эпигастральные и колитические боли [20]. На всех стадиях ВИЧ-инфекции проявляются «кишечные» симптомы («ВИЧ-энтеропатия») с типичными признаками хронических воспалительных заболеваний кишечника: диарея, синдром мальабсорбции, дефицит витаминов и микроэлементов. Неспецифическая ВИЧ-энтеропатия может быть вызвана избыточным ростом нормальной флоры кишечника, вторичным по отношению к местному иммунодефициту и/или частому применению антибиотиков [98].

При экссудативной энтеропатии элиминация белка из крови и лимфы в просвет желудочно-кишечного тракта возрастает в несколько раз, значительно превышая

абсорбцию, при этом теряются практически все белковые фракции, включая ферритин и церулоплазмин, одновременно с белком в просвет кишки поступают минералы и витамины. Прогрессирование экссудативной энтеропатии ведет к развитию гипопротеинемии, гипоонкотических отеков, дистрофии, а также сопровождается повышением предрасположенности к инфекциям.

У ВИЧ-инфицированных пациентов при ВИЧ-энтеропатии выявляют клинические и морфологические изменения (инфильтрация слизистой оболочки, атрофия ворсинок, гиперплазия крипт) даже при отсутствии классических и оппортунистических кишечных патогенов [77]. У пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции также наблюдали нарушение микрофлоры кишечника с преобладанием оппортунистических патогенов Candida Albicans и синегнойной палочки [110]. Эти виды были причастны к условно-патогенным инфекциям, наблюдаемым у ВИЧ-инфицированных пациентов [99, 110]. У ВИЧ-инфицированных зачастую нарушена функция кишечного барьера и это выражено обеднением видов межпопуляционных кишечных бактерий Bifidobacterium и Lactobacillus [109, 156]. При отсутствии специфического лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов в кишечнике истощается пул бифидобактерий и лактобацилл, которые должны повышать иммунную функцию кишечника путем модуляции врожденной иммунной системы [110].

На фоне количественного дисбаланса микрофлоры кишечника отмечается значительное изменение ее качественного состава, который прежде всего проявляется снижением ферментативной активности кишечной палочки, появлением эшерихий с гемолитической активностью (20%), а также обнаружением лактозонегативных эшерихий в количестве 105 КОЕ/г со слабовыраженными ферментативными свойствами [43]. Нарушения микробиоценоза кишечника выявляются у 94% пациентов, в виде снижения количественного содержания представителей облигатной кишечной микрофлоры, преимущественно анаэробов - бифидобактерий. Более чем у половины пациентов регистрируется избыточный рост условно-патогенных микробов, лидирующую позицию среди которых занимают S. aureus и грибы рода Candida [61]. Стадия инфекции имеет решающее значение при исследовании микробиоциноза и их композиции, а атипичные микробиоты наблюдались на ранних стадиях ВИЧ-инфекции [110].

Большое количество возбудителей могут вызывать энтерит или энтероколит, клинически проявляющиеся острой или хронической диареей. Isospora belli, Microsporidium, Entamoeba histolytica, Coronavirus и Calicivirus, Cryptosporidium parvum, Giardia lamblia, Mycobacterium avium-complex, Mycobacterium т№асе11и1аге, Clostridium difficile, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Cytomegalovirus, Adenovirus, Rotavirus, Herpes simplex являются возбудителями кишечных инфекций как у взрослых,

так и у детей [184]. Особенно тяжелые и длительные заболевания при ВИЧ-инфекции связывают с Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter jejuni, G. lamblia, Cryptosporidium parvum, Cytomegalovirus и Rotavirus. У пациентов, получавших частые и продолжительные курсы антибиотиков, развивается энтерит, вызываемый Clostridium difficile [98].

Кишечник - самый емкий резервуар грамотрицательной бактериальной флоры в организме. Одним из факторов прогрессирование заболевания и стойких клинических осложнений у ВИЧ-инфицированных является транслокация микробных компонентов из ЖКТ в портальное и системное кровообращение [137, 161] на фоне ВИЧ-индуцированного повреждения кишечного барьера [80, 93, 154].

ВИЧ-ассоциированная микробная транслокация является результатом ряда иммунопатологических процессов, происходящих на слизистой желудочно-кишечного тракта: раннего и тяжелого истощения CD4 + Т-лимфоцитов слизистых оболочек [82, 84, 111, 129, 145, 139]; иммунной гиперактивации /стойкого воспаления слизистых оболочек; повреждения целостности кишечного эпителия с апоптозом энтероцитов [90, 170] и разрушения микробиома кишечника, с преобладанием оппортунистических бактерий [137]. В совокупности эти изменения могут приводить к увеличению проникновения микрофлоры кишечника и микробных продуктов в системный кровоток. У больных ВИЧ-инфекцией независимо от стадии иммуносупрессии и наличия оппортунистических заболеваний повышается концентрация эндотоксина грамотрицательных бактерий.

Эндотоксины/ЛПС грамотрицательных бактерий, или кишечный эндотоксин, регулируют активность иммунитета и инициацию воспаления [62, 65]. ЛПС вместе с известным агонистом паттерн-распознающих рецепторов, в частности, Toll-like рецептором (TLR-4) [12, 32, 59, 76, 143] являются основными маркерами микробной транслокации [62, 85, 91, 169]. Совокупность различных TLR в комплексе с другими рецепторами и структурами обеспечивает распознавание целого ряда микроорганизмов и вирусов, таких как липополисахарид (ЛПС), пептидогликан, липопептиды и липотейхоевые кислоты, флагеллин, бактериальная и вирусная ДНК, вирусная двухцепочечная РНК. Распознавание этих лигандов ведет к запуску целого каскада реакций, которые через адаптор MyD88 активируют транскрипционный ядерный фактор NF-kB, который связывается с промоторными участками ряда генов, обеспечивает их экспрессию и синтез провоспалительных и противоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМК-СФ), интерферона-гамма (ИФ-у), адгезивных молекул межклеточного взаимодействия, белков острой фазы, в том числе амилоидного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Корогодская, Екатерина Геннадьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрекайте Н.А. Клинико-патогенетическое значение формирования антитоксических иммунных комплексов при острых кишечных инфекциях. Автореф. дис. .. .канд.мед.наук. -М., 2013. -26 с.

2. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления// Журн. сердечной недостаточности. -2003. -Т.4. №5: С.256-260.

3. Дж. Бартлетт, Р. Редфилд, П. Фам, А.И. Мазус. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции.- М.:ГРАНАТ, 2013 -696с.

4. Белая О.Ф., Гюлазян Н.М., Андрекайте Н.А. Выявление маркеров токсинов кишечных бактерий для диагностики и оценки эффективности лечения острых кишечных инфекций// Фарматека. -2010; 4.-С. 58-63.

5. Белая О.Ф., Пак С.Г. Пути совершенствования лабораторной диагностики инфекционных заболеваний//Вестник Российской АМН.- 2010. -№ 11. - С.50 - 53.

6. Белая О.Ф, Черкасов В.Л., Белая Ю.А. и др. Реакция коагглютинации при кишечных инфекционных заболеваниях: метод. рекомендации/ МЗ СССР. -М., 1990.- 12 с.

7. Белая Ю.А., Белая О.Ф., Быстрова С.М. и др. Способ получения диагностикума для выявления термостабильных антигенов кампилобактеров: пат. №2086984 ГРИ РФ 10 августа 1997 г.

8. Белая Ю.А., Кудрявцева Л.Ю., Петрухин В.Г., Белая О.Ф. Выявление антигена Шига токсина в связи с другими факторами вирулентности О- и К-антигенами энтеробактерий //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1993. - №4. -С.13-20.

9. Белая Ю.А., Петрухин В.Г., Белая О.Ф. и др. Ускоренный метод выявления сальмонелл//Ветеринария. -2005. -№3. -С.9-12.

10. Белая Ю.А., Прозоровский С.В., Быстрова С.М. и др. Способ постановки реакции коагглютинации: а. с. №1182400 ГРИ РФ 1 июня 1985 г.

11. Белая Ю.А., Ценева Г.Я., Быстрова С.М. и соавт. Способ получения псевдотуберкулезных диагностикумов для реакции коагглютинации: а.с. №1540491 ГРИ РФ 1 октября 1989 г.

12. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Взаимодействие кишечной микрофлоры с То11-подобными рецепторами в норме и патологии // Иммунология. -2009. -№5.-С. 317-320.

13. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Диагностика, лечение и профилактика эндотоксинемии//Лечение и профилактика .- 2012.- № 2 (3). -С.70-76.

14. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Роль эндотоксина кишечной микофлоры в физиологии и патологии человека// Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН.-2012.- №3.-С.1-6.- Электрон.журн.

15. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека// Журн. микробиологии.- 2002. - №2. - С. 83-89.

16. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы.- М.: ГЭОТАР-медиа, 2007. -304с.

17. Бондаренко В.М., РябиченкоЕ.В. Роль дисфункции кишечного барьера в поддержании хронического воспалительного процесса различной локализации // Журн. микробиологии.- 2010. -№1.-С.92-100.

18. Бунин К.В., Белая О.Ф., Юсова Г.А.и др. Специфические антигены возбудителей и антитела к ним в составе циркулирующих иммунных комплексов при острой дизентерии//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1985.-№ 8.-С.78-80.

19. ВИЧ-инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания/Под ред. Н.А.Белякова, В.В. Рассохина, Е.В.Степановой: Тематический архив.- СПб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2014.— 368 с.

20. ВИЧ-инфекция и СПИД. Клинические рекомендации /Под ред. Покровского В.В. - М.: ГЭОТАР-Медиа,2012.-№1. -С 52-55.

21. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак, В.В. Беляева, О.Г.Юрин / Под общ. ред. В.В. Покровского. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2000.

— 496 с.

22. Вышегуров Я.Х., Закирова Д.З., Расческов А.Ю. и др. Кишечный эндотоксин как облигатный фактор патогенеза иридоциклитов и эндофтальмитов неясной этиологии.

— М.: Московские учебники, 2006. - 133 с.

23. Герасимова И.Е. Клинико-патогенетическое значение выявления антигена шигаподобного токсина при острых кишечных инфекциях. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. -М., 2003. -22 с.

24. Гранитов В.М. ВИЧ-инфекция / СПИД, СПИД-ассоциированные инфекции и инвазии. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: издательство НГМА, 2003. —124 с.

25. Гюлазян Н.М. Клинико-патогенетическое значение бактериальных токсинов в развитии особенностей течения острых кишечных инфекций. Автореф. дис. .д-ра мед.наук. -М.,2009. -46 с.

26. Гюлазян Н.М., Белая О.Ф., Белый Ю.Ф., Пак С.Г. Выявление маркеров токсинов клостридий при различных вариантах течения острых кишечных инфекций//Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. -№3. - С.46-49.

27. Гюлазян Н.М., Белая О.Ф., Пак С.Г. Частота и уровень выявления маркера Шига-токсина при различных вариантах течения острых кишечных инфекций//Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. -№4. -С.42-45.

28. Захарова Ю.В., Караулов А.В., Марковская А.А.и др. Микробиоценоз и биологические свойства микрофлоры кишечника у ВИЧ-инфицированных детей //Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. -№3.- С. 48 - 55.

29. Змушко Е.И. ВИЧ-инфекция: руководство для врачей /Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров — СПб.: Питер, 2000. — 320 с.

30. Клевно Н.И. Туберкулез у детей, больных ВИЧ-инфекцией (распространенность, особенности клинических проявлений, диагностика, лечение, профилактика): дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2015.

31. Климов Г.В. Особенности лучевой диагностики туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2015.

32. Ковальчук Л.В., Хорева Р.В., Варивода А.С. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии // Журн. Микробиологии.- 2005.- №4.-С. 96-104.

33. Колько А.П. и др. Поражение печени и желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции: Молодежный сборник научных статей «Научные стремления».- Гомель, 2014.-№4.- C. 52-53.

34. Лаборатория в современной клинике. Взгляд ведущих клиницистов России: Науч. изд. М.: Лаборатория, 2010.- 179 с.

35. Ливзан М. А., Долгих Т. И., Лялюкова Е. А. Фекальный кальпротектин в комплексной диагностике заболеваний кишечника // ЭиКГ. -2013. -№12. - С. 83 - 86.

36. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника // Медицина.- 2007.- 215с.

37. Лиходед В.Г., Козлова Н.Н., Кропачева Е.И., Рудик А.А. Способ определения эндотоксинсвязывающей активности липопротеидов крови :а.с. №1601582, 1990 г.

38. Лиходед В.Г., Кулешова Н.В., Сергиева Н.В. и др. Детекция эндотоксинов грамотрицательных бактерий по спектру частот электромагнитных излучений// Журн. микробиологии.- 2007. - № 3. - C. 3-6.

39. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Аполлонин А.В. и др. Способ оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета в отношении грамотрицательных бактерий (ЛПС-тест ИФА: пат. 20889376 Рос.Федерация, приоритет от 18 апреля 1994 г.

40. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Мосежный А.Е., Кочурко Л.И. Антиэндотоксиновый иммунитет в физиологии и патологии человека // Мед. экстрем. ситуаций. -1999. -№1.-С. 22-26.

41. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Иванов В.Б. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии // Новые лечебно-диагностические технологии.- М., 2007. -143с.

42. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Иванов В.Б., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений (новые перспективы профилактики). — М.: Московские учебники, 2007. - 144 с.

43. Михайлова Н.Р. Микробный биоценоз кишечника у больных ВИЧ-инфекцией и способ его коррекции. Автореф. дис. .. .канд.мед.наук. -М., 2008. -22 с.

44. Мусабоев Э.И. и др. Диарейный синдром при ВИЧ-инфекции// Инфекция, иммунитет и фармакология.-2011.-№4-5.- C. 123-125.

45. Нурузова З.А., Хасанов Ф.Ш., Ганиева С.К. Изменчивость кишечной микрофлоры у ВИЧ-инфицированных больных// Биология и интегративная медицина. -2016.- №4 (июль-август).- Электрон. научный журнал.

46. Окороков П.Л., Аниховская И.А., Волков И.Э., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в индукции сахарного диабета первого типа// Физиология человека.- 2011.-№ 2.-С. 138-141.

47. Пак С.Г., Белая О.Ф., Малов В.А. и др. Опыт и перспективы изучения синдрома интоксикации в инфекционной патологии// Журн. Инфектологии.- 2009. -№1 (1).-С. 9-17.

48. Приказ МЗ и СР РФ № 166 от 17.03.2006 г. Об утверждении инструкции по заполнению годовой формы федерального государственного статистического наблюдения № 61 "Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией".

49. Рахманова А.Г. Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. - СПб: изд-во НИИХ СПбГУ, 2001. - 164 с.

50. Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М. Роль кишечной бактериальной аутофлоры и ее эндотоксина при патологии человека //Журн. микробиологии.- 2007.- №3.-С. 103-111.

51.Семен С.Л., Ибикунле А.А., Кравченко А.В., Зимина В.Н. Выявление LAM-антигена в моче - быстрый метод диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией// Инфекц. Бол.- 2014.-№ 2.-С. 12-14.

52. Скачков М.В., Михайлова Н.Р., Михайлов С.П. Микробный биоценоз кишечника у больных с ВИЧ-инфекцией// Эпидемиология и иммунопрофилактика. - 2007.-№ 6(37).-С.14-16.

53. Слогоцкая Л.И. Литвинов В.И., Сельцовский П.П. и др. Применение кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (Диаскинтест®) для диагностики туберкулезной инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией// Пульмонология.- 2011.-№1.-С.60-64.

54. Стандарт медицинской помощи больным болезнью, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (при оказании специализированной помощи): Утв. приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 9 июля 2007 г. № 475.

55. Тимченко В. Н., Архипова Ю. А. Поражение желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции у детей //Детские инфекции. -2010.- № 3.- С. 22-26.

56. Туркадзе К.А. Значение определения гена инвазивностишигаподобных и энтеротоксинов методом ПЦР для клиники и диагностики острой дизентерии. Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 2003. -С.18.

57. Умбетова К.Т., Синиченкова К.Ю., Арутюнова Д.Д., Волчкова Е.В., Пак С.Г. и др. Проблемы и перспективы диагностики туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных пациентов //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016.- №5.-С. 274-279.

58. Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю., Аниховская А.Ф. и др. Способ оценки резистентности организма (SOIS-IFA): пат. 2011913 Российская Федерация, 1994 г.

59. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология.- 2009.- №1.-С. 6676.

60. Хасанова Г.Р. Нарушение барьерной функции стенки кишки и микробная транслокация при ВИЧ-инфекции //Журнал инфектологии. - 2012. -№3.-С.35-41.

61. Хасанова Г.Р. и др. Нарушения микробиоценоза кишечника у больных ВИЧ-инфекцией //Казанский медицинский журнал.-2013.- №1.-С.34-39.

62. Хасанова Г.Р., Биккинина О.И., Анохин В.А. и др. Кишечный эндотоксин как вероятный индуктор системного воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции // Практическая медицина.- 2012.-№1 (56).-С. 52-55.

63. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия. — М.: Московские учебники, 2007. — 80 с.

64. Юсова Г.А. Роль циркулирующих в крови иммунных комплексов «антиген-антитело» в патогенезе и клиническом течении дизентерии. Автореф. дис. .. .канд.мед.наук. -М.,1985. -20 с.

65. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия -эндотоксиновая агрессия — SIR-синдром и полиорганная недостаточность как звенья одной цепи // Бюлл. ВНЦ РАМН.- 2005.-№6.-С.91-96.

66. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных. Успехи современной биологии.-2003.-№ 6.- С.581-588.

67. Ancuta P., Kamat A., Kunstman K.J. et al. Microbial translocation is associated with increased monocyte activation and dementia in AIDS Patients// PLoS One. -2008.- Jun 25; 3 (6): e2516.

68. Assimakopoulos S. F., Dimitropoulou D., Marangos M. et al. Intestinal barrier dysfunction in HIV infection: pathophysiology, clinical implications and potential therapies // Infection. -2014.-Vol. 3.-P. 48-57.

69. Associates of Cape Cod I. Testing of blood samples for endotoxin// LAL Update .-2006.-N23.-P.1-5.

70. Baker J.V., Peng G., Rapkin J. et al. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection // AIDS. -2008.-Vol. 22(7).- P. 841-848.

71. Balagopal A., Philp F.H., Astemborski J. et al. Human immunodeficiency virus-related microbial translocation and progression of hepatitis C// Gastroenterology.- 2008.-vol.135.-P.226 -233.

72. Balagopal A., Gama L., Franco V. et al. Detection of microbial translocation in HIV and SIV Infection using the limulus amebocyte lysate assay is masked by serum and plasma//PLoS One.- 2012.-N 7:e41258.

73. Balagopal A., Ray S.C., De Oca R.M., Sutcliffe C.G. et al. Kupffer cells are depleted with HIV immunodeficiency and partially recovered with antiretroviral immune reconstitution //AIDS.- 2009.- Nov. 27. - Vol. 23 (18) -P. 2397-2404.

74. Barclay G.R. Endogenous endotoxin-core antibody as a marker of endotoxin exposure and a prognostic indicator: a review //Prog.Clin.Biol.Res. 1995. - Vol.392. - P. 263272.

75. Bate G. Comparison of Minitek Anaerobe II, API An-Ident, and RapID ANA systems for identification of Clostridium difficile//Am. J. ClinPathol. -1986. - Vol.85. -№6. -P.716-718.

76. Beutler B. Tlr4: central component of the sole mammalian LPS sensor. //Curr. Opin. Immunol.- 2000.- N12.-P.20 -26.

77. Brenchley J.M., Douek D.C. HIV infection and the gastrointestinal immune system // Mucosal Immunol. - 2008. -Vol. 1. -P. 23-30.

78. Brenchley J.M, Douek D.C. Microbial translocation across the GI tract// Annu. Rev. Immunol. -2012.-vol.30.-P.149 -173.

79. Brenchley J.M., Douek D.C. The mucosal barrier and immune activation in HIV pathogenesis// CurrOpinHIVAIDS.- 2008.-N 3.-P.356-361.

80. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W. et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection// Nature Medicine.- 2006.- N12.-P.1365-1371.

81. Brenchley J.M., Price D.A., Douek D.C. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? // Nat. Immunol.-2006. -N 7. - P. 235-239.

82. Brenchley J.M., Schacker T.W., Ruff L.E. et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract //J. Exp. Med. -2004.-Vol. 200.-P.749 -759.

83. Bryan A., Youngster I., McAdam A.J. Shiga toxin producing Escherichia coli //Clinics in Laboratory Medicine.- 2015.- June. - Vol. 35, Issue 2. - P.247- 272.

84. Cao J., Park I.W., Cooper A., Sodroski J. Molecular determinants of acute single-cell lysis by human immunodeficiency virus type 1 // J. Virol.- 1996.-Vol. 70.-P.1340 -1354.

85. Caradonna L., Amati L., Magrone T. et al. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance //J. Endotoxin Res. -2000. -N6.-P.205-214.

86. Carucci L.R., Halvorsen R.A. Abdominal and pelvic CT in the HIV-positive population// Abdom. Imaging.- 2004.-Vol.-29.-P.631-642.

87 .Cassol E., Malfeld S., Mahasha P. et al. Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected south Africans receiving combination antiretroviral therapy // Journal of Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 202. - P. 723-733.

88. Chan Y.S., Ng T.B. Shiga toxins: from structure and mechanism to applications// ApplMicrobiolBiotechnol.- 2016.-100(4).- P.1597-610.

89. Chege D., Sheth P.M., Kain T. et al. Sigmoid Th17 populations, the HIV latent reservoir, and microbial translocation in men on long-term antiretroviral therapy/Toronto Mucosal Immunology Group // AIDS.- 2011.-Vol. 25.-P.741-749.

90. Clayton F., Kapetanovic S., Kotler D.P. Enteric microtubule depolymerization in HIV infection: a possible cause of HIV-associated enteropathy //AIDS. -2001. -Vol. 15.-P.123-124.

91. Cooke K.R., Gerbitz A., Crawford J.M. et al. LPS antagonism reduces graft-versushost disease and preserves graft-versus-leukemia activity after experimental bone marrow transplantation //J. Clin. Invest.- 2001.-Vol. 107.-P.1581-1589.

92. Cox H.S., McDermid C., Azevedo V. et al. Epidemic levels of drug resistant tuberculosis (MDR and XDR-TB) in a high HIV prevalence setting in Khayelitsha, South Africa// PLoSOne.- 2010.- 5(11).- e13901.

93. Dang A.T., Cotton S., Sankaran-Walters S. et al. Evidence of an increased pathogenic footprint in the lingual microbiome of untreated HIV infected patients // BMC Microbiology. -2012.- Vol. 12. - P. 153-158.

94. Deayton J.R., Sabin C.A., Johnson M.A. et al. Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy// Lancet.-2004.- Jun 26.-Vol.363(9427).-P.2116-21.

95. Deeks S.G., Kithen C.M., Liu L. et al. Immune activation see point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load. //Blood.- 2004.-104.-P. 942-947.

96. d'Ettorre G., Paiardini M., Zaffiri L. et al. HIV persistence in the gut mucosa of HIV-infected subjects undergoingantiretroviral therapy correlates with immune activation and increasedlevels of LPS //Curr. HIV Res.-2011.-N 9.-P.148 -153.

97. Dinh Duy M., Volpe Gretchen E., Duffalo Chad et al. Intestinal Microbiota, Microbial Translocation, and Systemic Inflammation in Chronic HIV Infection // JID.- 2015.211 (1). -P.19-27.

98. Domachowske J.B. Pediatric Human Immunodeficiency Virus Infection // Clinical microbiology reviews. — 1996. - № 4. —P. 448-468.

99. Ellis C.L., Ma Z.M., Mann S.K. et al. Molecular characterization of stool microbiota in hiv-infected subjects by panbacterial and order-level 16s ribosomal DNA (rDNA) quantification and correlations with immune activation // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2011. - Vol. 57(5). - P. 363-370.

100. Ellis C.L., Ma Z.M., Mann S.K. et al. Molecular characterization of stool microbiota in HIV-infected subjects by panbacterial and order-level 16S ribosomal DNA (rDNA) quantification and correlations with immune activation //J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2011.-57.-P.363-370.

101. Epeldegui M, Widney DP, Martinez-Maza O. Pathogenesis of AIDS lymphoma: role of oncogenic viruses and B cell activation-associated molecular lesions // CurrOpinOncol.-2006.- 18.-P.444-448.

102. Feld J.J., Meddings J., Heathcote E.J.. Abnormal intestinal permeability in primary biliary cirrhosis// Dig. Dis. Sci.-2006.- 51.-P.607-1613.

103. Fink M.P., Mythen M.G. The role of gut-derived endotoxin in pathogenesis of multiple organ dysfunction // Endotoxin in health and disease/ Bradeetal. (ed.), N.Y.Basel.-1999.- P. 854-864.

104. Funderburg N., Luciano A.A., Jiang W. et al. Toll-like receptor ligands induce human T cell activation and death, a model for HIV pathogenesis// PLoS One.- 2008.-3.-e1915.

105. Gerding D.N. Clostridium difficile infection prevention: biotherapeutics, immunologics, and vaccines//Discov Med. -2012. - Vol.13. -№68. -P.75-83.

106. Giorgi J.V., Hultin L.E., McKeating J.A. et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine co-receptor usage // Journal of Infectious Diseases. -2006. - Vol. 179(4). - P. 859-870.

107. Giorgi J.V., Lyles R.H., Matud J.L. et al. Multicenter AIDS Cohort Study. Predictive value of immunologic and virologic markers after long or short duration of HIV-1 infection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr.-2002.- 29.-P.346 -355.

108. Giulia Marchetti, Camilla Tincati, Guido Silvestri. Microbial Translocation in the Pathogenesis of HIV Infection and AIDS //Clinical Microbiology Reviews.- 2013. -Vol. 26 (1) -P. 2-18.

109. Gori A., Rizzardini G., Van'T Land B. et al. Specific prebiotics modulate gut microbiota and immune activation in HAART-naive HIV infected adults: results of the "cOPA" pilot randomized trial // Mucosal Immunology. - 2011.- Vol. 4(5). - P. 554-56.

110. Gori A., Tincati C., Rizzardini G. et al. Early impairment of gut function and gut flora supporting a role for alteration of gastrointestinal mucosa in human immunodeficiency virus pathogenesis // Journal of Clinical Microbiology. - 2008. - Vol. 46(2). - P. 757-758.

111. Guadalupe M, Reay E, Sankaran S, Prindiville T, Flamm J, McNeil A, Dandekar S. Severe CD4+T-cell depletion in gut lymphoid tissue during primary human immunodeficiency virus type 1 infection and substantial delay in restoration following highly active antiretroviral therapy //J. Virol.- 2003. -Vol.77.-P.11708 -11717.

112. Hazenberg T., Otto S.A., van Benthem B.H. et al. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progession to AIDS //AIDS.- 2003.-Vol. 17.-P.1881-1888.

113. Hepworth M.R., Monticelli L.A., Fung T.C., Ziegler C.G., Grunberg S., Sinha R., Mantegazza A.R., Ma H.L., Crawford A., AngelosantoJ.M.,et al. Innate lymphoid cells regulate CD4+ T-cell responses to intestinal commensal bacteria // Nature. -2013. -Vol. 498. - P. 113117.

114. Hirao L.A., Grishina I., Bourry O. et al. Early mucosal sensing of SIV infection by paneth cellsinduces IL-1ß production and initiates gut epithelial disruption //PLoS. Pathog.-2014.-

Vol.28.-N10(8):e1004311.

115. Hornung V., Rothenfusser S., Britsch S. et al. Quantitative expression of toll-like receptor 1 -10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpGoligodeoxynucleotides // J. Immunol.- 2002.-Vol.168.-P.4531-4537.

116. Hogg, R. et al. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy on high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies // Lancet. - 2008. - N372.

- P.293-299.

117. Hunt P.W, Brenchley J., Sinclair E. et al. Relationship between T cell activation and CD4+T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy // J. Infect. Dis. -2008. -Vol.197. -P.126 -133.

118. Hunt P.W., Martin J.N., Sinclair E.. et al. T cell activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy // Journal of Infectious Diseases. -2005. - Vol. 187(10).

- P. 1534-1543.

119. Iwamoto M., Huang J.Y., Cronquist A.B.et al. Bacterial Enteric Infections Detected by Culture-Independent Diagnostic Tests FoodNet, United States, 2012-2014. MMWR /March 13, 2015; 64 (9). - P. 252-257.

120. Jerala R. Structural biology of the LPS recognition //Int. J. Med. Microbiol. -2007.297.- P.353-363.

121. Jiang W., Lederman M.M., Hunt P. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection // Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 199. - P. 1177-1185.

122. Kalayjian R.C., Machekano R.N., Rizk N. et al. Pretreatment levels of soluble cellular receptors and interleukin-6 are associated with HIV disease progression in subjects treated with highly active antiretroviral therapy // J. Infect. Dis.- 2010.-Vol. 201.-P.1796-805.

123. Khalil R.K., Skinner C., Patfield S., He X. Phage-mediated Shiga toxin (Stx) horizontal gene transfer and expression in non-Shiga toxigenic Enterobacter and Escherichia coli strains// Pathog. Dis.- 2016.- 74(5).

124. Klatt N.R., Funderburg N.T., Brenchley J.M. Microbial translocation, immune activation and HIV disease// Trends Microbiol. -2013 .-N 21(1). - P. 6 - 13.

125. Koh D.M., Burn P.R., Mathews G.et al. Abdominal computed tomographic findings of Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium aviumintracellulare infection in HIV seropositive patients// CanAssocRadiol J. -2003.-54(1).-P.45-50.

126. Landmann R., Knopf H.P., Link S. et al. Human monocyte CD14 is upregulated by lipopolysaccharide //Infect. Immun.- 1996.-Vol.64.-P.1762-1769.

127. Landmann R., Link S., Sansano S.et al. Soluble CD14 activates monocytic cells independently of lipopolysaccharide // Infect. Immun.- 1998.-Vol. 66.-P.2264-2271.

128. Lee M.S., Koo S., Jeong D.G., Tesh V.L. Shiga Toxins as Multi-Functional Proteins: Induction of Host Cellular Stress Responses, Role in Pathogenesis and Therapeutic Applications// Toxins (Basel).- 2016.-N17.-P. 8(3)

129. Lenardo M.J., Angleman S.B., Bounkeua V. et al. Cytopathic killing of peripheral blood CD4(+) T lymphocytes by human immunodeficiency virus type 1 appears necrotic rather than apoptotic and does not require env //J. Virol.- 2002.- Vol.76.-P.5082-5093.

130. Leyva-Illades D., Cherla R.P., Lee M.-S., Tesh V.L. Regulation of cytokine and chemokine expression by the ribotoxic stress response elicited by shiga toxin type 1 in human macrophage-like THP-1 cells // Infection and Immunity.- 2012. - Vol. 80.- №6.- 2012. - P. 2109 - 2120.

131. Lichtman S.M. Bacterial translocation in humans// J. Pediatr.Gastroenterol.Nutr. -2001.—33(1): 1-10: Review.

132. Lyerly D.M., Phelps C.J., Toth J., Wilkins T.D. Characterization of toxins A and B of Clostridium difficile with monoclonal antibodies//Infect Immun. -1986. -Vol.54. -№1. -P.70-76.

133. Mack K.A., Ory M.G. AIDS and older Americans at the end of the twentieth century //J. Acquir. Immune Defic. Syndr.- 2003.- 33(Suppl. 2).- S68-75.

134. Manner I.W., Baekken M., Kvale D. et al. Markers of microbial translocation predict hypertension in HIV-infected individuals // HIV Medicine. - 2013. - Vol. 14(6). - P. 354-361.

135. Marchetti G., Bellistri G.M., Borghi E. et al. Microbial translocation is associated with sustained failure in CD4+ T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy //AIDS. - 2008. - Vol. 22(15). - P. 2035-2044.

136. Marchetti G. et al. Role of microbial translocation and immune hyperactivation in disease progression of HIV+ patients with preserved CD4 count in the absence of HAART - San Francisco, 2010. - 241 p.

137. Marchetti G., Tincati C., Silvestri G. Microbial translocation in the pathogenesis of HIV infection and AIDS // Clinical Microbiology Reviews. - 2013. - Vol. 26(1). - P. 2-18.

138. Marks, Morgan A., Rabkin, Charles S., Engels, Eric A. et al. Markers of microbial translocation and risk of AIDS-related lymphoma // AIDS.-2013.-Vol. 27.-P.469-474.

139. Mattapallil J.J, Douek D.C, Hill B., Nishimura Y. et al. Massive infection and loss of memory CD4-T cells in multiple tissues during acute SIV infection // Nature.- 2005. -Vol.434.- P.1093-1097.

140. Mauro S.A., Opalko H., Lindsay K. et al.The microcosm mediates the persistence of Shiga toxin producing E. coli (STEC) in freshwater ecosystems. Applied and Environmental Microbiology// American Society for Microbiology.-2013 .-79 (16). - P. 4821 - 4828.

141. Mavigner M., Cazabat M., Dubois M. et al. Altered CD4+ T cell homing to the gut impairs mucosal immune reconstitution in treated HIV-infected individuals // J. Clin. Invest. -2012.- Vol.122.- P.62- 69.

142. Medzhitov R., Janeway C.A. Innate immunity: impact on the adaptive immune response //Curr. Opin. Immunol.- 1997.-N 9.- P.4-9.

143. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat.Rev.Immunol.- 2001. -Vol.1.-P.143-145.

144. Mehandru S., Poles M.S.,Tenner-Racz K. et al. Lack of mucosal immune reconstitution during prolonged treatment of acute and early HIV-1 infection. //PloS Med.-2006.- 3: e484.

145. Mehandru S., Poles M.A., Tenner-Racz K. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract //J. Exp. Med.- 2004. -Vol. 200.- P.761-770.

146. Merlini E., Bai F., Bellistri G. M. et al. Evidence for polymicrobic flora translocating in peripheral blood of HIV-infected patients with poor immune response to antiretroviral therapy // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(4). - P. 80-85.

147. Merlini E, Bai F, Bellistri GM, Tincati C, d'Arminio Monforte A, Marchetti G. Evidence for polymicrobic flora translocating in peripheral blood of HIV-infected patients with poor immune response to antiretroviral therapy// PLoS One.- 2011.-N6:e18580.

148. Merlini E., Tincati C., Bellistri G.M.et al. Stimulation with microbial components accounts for different levels of activation and HIV production in T cells and macrophages according to the severity of CD4 impairment: Abstr. of 8th Int. Workshop HIV Cells Macrophage/Dendritic Lineage Other Reservoirs Pathogenic Ther. Implications, Stresa, Italy.-2012: abstr. 5.

149. Meuleman P., Steyaert S., Libbrecht L. et al. Human hepatocytes secrete soluble CD14, a process not directly influenced by HBV and HCV infection // ClinChimActa.- 2006.-Vol. 366.-P.156-162.

150. Mortele K.J., Segatto E., Ros P.R. The Infected Liver: Radiologic-Pathologic Correlation// Radiographics.- 2004.-Vol.24.-P.937-955.

151. Nazli A., Chan O., Dobson-Belaire W.N. et al. Exposure to HIV-1 directly impairs mucosal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation//PLoSPathog.-2010.-Apr 8.-N6(4): e1000852.

152. Novitsky T.J. Limulus amebocyte lysate (LAL) detection of endotoxin in human blood // J.Endotox Res.- 1994. - Vol.1. - C. 253-260.

153. Nowroozalizadeh S., Mánsson F., Da Silva Z. et al. Microbial translocation correlates with the severity of both HIV-1 and HIV-2 infections // Journal of Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 201(8). - P. 1150-1154.

154. Paiardini M, Frank I, Pandrea I, Apetrei C, Silvestri G. Mucosal immune dysfunction in AIDS pathogenesis// AIDSRev.- 2008.-N10.-P.36-46.

155. Paik Y.H., Schwabe R.F., Bataller R. et al. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells// Hepatology.- 2003.-Vol.37.-P.1043-1055.

156. Pérez-Santiago J., Gianella S., Massanella M. et al. Gut Lactobacillales are associated with higher CD4 and less microbial translocation during HIV infection // AIDS. -2013. - Vol. 27(12). - P. 1921-1931.

157. Poltorak A., Smirnova I., He X. et al. Genetic and physical mapping of the Lps locus: identification of the toll-4 receptor as a candidate gene in the critical region//Blood Cells Mol Dis. -1998. -Vol.24. -№3. - p.340-355.

158. Rachmilevitz D., Katakura K., Karmeli F. et al. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effect of probiotics murine experimental colitis // Gastroenterol.-2004. -Vol. 126 (2).-P.520-528.

159. Rakoff-Wahoum S., Paglino J.,Esmali-VarzaehF.,Edberg S. and Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis// Cell. -2004. -Vol. 118 (2).-P.229-241.

160. Redd A.D., Eaton K. P., Kong X. et al. C-reactive protein levels increase during HIV-1 disease progression in rakai, Uganda, despite the absence of microbial translocation // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2010. - Vol. 54(5). - P. 556-559.

161. Redd A.D., Gray R.H., Quinn, T.C. Is microbial translocation a cause or consequence of HIV disease progression? // Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 203(5). - P. 744-745.

162. Reeders JWAJ, Yee J., Gore R.M., Miller F.H., Medibow AJ. Gastrointestinal infection in the immunocompromised (AIDS) patient//EurRadiol.-2004.-N14.-E84-E102.

163. Renard H.-F., Garcia-Castillo M. D., Chambon V. et al. Shiga toxin stimulates clathrin-independent endocytosis of the VAMP2, VAMP3 and VAMP8 SNARE proteins//Journal of Cell Science.-2015.-Vol.128.-P.2891-2902

164. Rubio-Tapia A, Murray JA. The liver in celiac disease// Hepatology.- 2007. -Vol. 46.-P.1650 -1658.

165. Rydell G. E., Renard H.-F., Garcia-Castillo M.-D. et al. Rab12 localizes to Shiga toxin-induced plasma membrane invaginations and controls toxin transport// Traffic. -2014.-Vol.15, Issue 7.-P. 772-787.

166. Sanders M.E., Guarner F., Guerrant R. et al. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease // Gut. - 2013. - Vol. 62(5). - P. 787-796.

167. Sandler N. G., Douek D.C. Microbial translocation in HIV infection: causes, consequences and treatment opportunities // Nature Reviews Microbiology. - 2012. - Vol. 10(9). - P. 655-666.

168. Sauce D., Larsen M., Fastenackels S. et al. HIV disease progression despite suppression of viral replication is associated with exhaustion of lymphopoiesis //Blood.- 2011.-Vol.117.-P.5142-51.

169. Schietroma M., Carlei F., Cappelli S., Amicucci G. Intestinal permeability and systemic endotoxemia after laparotomic or laparoscopic cholecystectomy // Ann. Surg.-2006.-Vol.243.-P.359 -363.

170. Sharpstone D., Neild P., Crane R. et al. Small intestinal transit, absorption, and permeability in patients with AIDS with and without diarrhoea // Gut. -1999.- Vol.45.-P.70 -76.

171. Siegler R.L.,Pysher T.J.,Lou R. et al. Response to Shiga toxin-1, with and without lipo-polysaccharide, in a primate model of hemolytic uremic syndrome// Am.J.Nephrol.-2001.-21(5).-P.420-425.

172. Silvestri G., Sodora D.L., Koup R.A. et al. Nonpathogenic SIV infection of sooty mangabeys is characterised by limited bystander immunopathology despite chronic high-level viremia// Immunity.-2003.-Vol.18.-P.441-452.

173. Sincala E., Gray S., Zulu I., et. al. Clinical and ultrasonografic features of abdominal tuberculosis in HIV positive adults in Zambia //BMC Infectious Diseases.— 2009.— P. 9-44.

174. Staples M., Jennison A.V., Graham RM, Smith HV. Evaluation of the Meridian Premier EHEC assay as an indicator of Shiga toxin presence in direct faecal specimens//DiagnMicrobiol Infect Dis. -2012. - Vol.73. -№4. -p.322-325.

175. Sunny H. Wong, Qinyan Gao, Kelvin K. F. Tsoi,William K K Wu, Lai-shan Tam, Nelson Lee et al. Effect of immunosuppressive therapy on interferon y release assay for latent

tuberculosis screening in patients with autoimmune diseases: a systematic review and metaanalysis// Thorax.- 2016.- 71(1).-P. 64-72.

176. Tesh V.L., et al. Comparison of the relative toxicities of Shiga-like toxins type I and II for mice// Infect. Immun.-1993.-Vol.61. - P. 3392-3402.

177. Tesh V.L., O'Brien A.D. The pathogenic mechanisms of Shiga toxin and the Shiga-like toxins // Mol. Microbiol.-1991. - Vol.5(8). - P. 1817-1822.

178. Tesselaar K., Arens R., van Schijndel G.M. et al. Lethal T cell immunodeficiency induced by chronic costimulation via CD27-CD70 interactions// Nat. Immunol.- 2003.- N4.-P.49-54.

179. Torgersen M.L., Lauvrak S.U., Sandvig K. The A-subunit of surface-bound Shiga toxin stimulates clathrin-dependent uptake of the toxin // The FEBS Journal.- 2005.-272. -P. 4103-4113.

180. Uppal B., Kashyap B.,Bhalla P. Enteric pathogens in HIV/AIDS from a tertiary care hospital//Indian J.Community Med.-2009.- Vol.34(3).-P.237-242.

181. Vaarala O., Atkinson M.A., Neu J.. The "perfect storm" for type 1 diabetes: the complex interplay between intestinal microbiota, gut permeability, and mucosal immunity// Diabetes.- 2008.-Vol.57.-P.2555-2562.

182. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A. et al.. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. // Science.- 2010.-Vol.328.-P.228 -231.

183. Vujkovic-Cvijin I., Dunham R.M., Iwai S. et al. Dysbiosis of the gut microbiota is associated with HIV disease progression and tryptophan catabolism // Science Translational Medicine. - 2013. - Vol. 5(193). - P. 91-98.

184. Winter H. Gastrointestinal Tract Function and Malnutrition in HIV-infected children // The Journal of nutrition. — 1996. —№196. — 2620S—2622S.

185. Zhang, L. et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy // N. Engl. J. Med. - 1999. - № 340 (21). - P. 1605-1613.