Патогенетически направленная фармакотерапия псориаза и атеросклероза аторвастатином с учетом общих молекулярных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Саутин, Максим Евгеньевич

• Саутин, Максим Евгеньевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Саутин, Максим Евгеньевич

СОДЕРЖАНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая клиническая характеристика псориаза и атеросклероза

1.2. Медиаторы воспаления в развитии атеросклероза и псориаза

1.3. Матриксные металлопротеиназы

1.3.1 Характеристика матриксных металл опротеиназ

1.3.2 Члены семейства матриксных металлопротеиназ

1.3.3 Патофизиология металлопротеиназ и их роль в патогенезе псориаза

и атеросклероза

1.4. Интерлейкины в патогенезе псориаза и атеросклероза

1.5. Статины в терапии атеросклероза и псориаза

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Препарат, применяемый для лечения

2.3. Биоинформационный анализ и базы данных

2.4.Методика гомогенизации и приготовления образцов

2.5. Приготовление серии стандартов для проведения ЯТ-РСЯ

2.6. Подбор праймеров и оптимизация условий ПЦР

2.7. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.8. Иммуногистохимическое исследование сосудов, пораженных атеросклеротическим процессом, и кожи пациентов, страдающих псориазом

2.9. Иммуноферментный анализ

2.10. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты обследования пациентов, страдающих псориатическим поражением кожи, и пациентов, страдающих атеросклеротическим поражением сосудов, до начала лечения аторвастатином

3.2. Результаты биоинформационного анализа

3.3. Анализ уровней экспрессии генов, кодирующих интерлейкин 1Ь-17А и матриксные металлопротеиназы ММР-2, ММР-9, ММР-12

3.4. Результаты исследования исходного уровня 1Ь-17А и ММР-12 в сыворотке крови обследованных пациентов

3.5. Динамика лабораторных показателей при контрольном обследовании

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетически направленная фармакотерапия псориаза и атеросклероза аторвастатином с учетом общих молекулярных факторов»

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз - хроническое, обычно длительно протекающее, рецидивирующее заболевание кожи, основным элементом которого являются папулы, покрытые серебристо-белыми чешуйками. Это один из наиболее распространенных хронических дерматозов: Доля пациентов, больных псориазом, составляет 12-15% среди всех дерматологических больных.

Сейчас не возникает сомнений в системном характере проявлений псориаза. Заболевание сопровождается нарушением обмена веществ и поражением многих органов. Среди патологий, сопутствующих псориазу, выделяют поражения сердца и сосудов, в том числе атеросклеротического генеза. Имеющиеся данные свидетельствуют о нарушениях липидного обмена при псориазе, характерных для атеросклеротического процесса, усилении прогрессирования атеросклероза у больных псориазом.

Несмотря на наличие множества теорий, касающихся возникновения, развития, прогрессирования псориаза, вопрос его лечения остается открытым. В настоящее время существует целый ряд схем терапии, направленных скорее на регрессирование проявлений заболевания, чем на искоренение причин развития самого процесса, среди них - применение мазей с фторированными глюкокортикоидами, инъекций триамцинолона, дитранол, использование аналогов витамина ОЗ.

У каждого метода есть свои недостатки. Так, длительное применение мазей с фторированными глюкокортикоидами приводит к атрофии кожи, развитию стрий и телеангиэктазий. Триамцинолон может вызывать гипопигментацию в месте введения препарата. Применять препараты, содержащие витамин D3, можно на площади кожи, не превышающей 40% поверхности тела, так как это может вызвать гиперкальциемию.

В настоящее время развитие исследований в области изучения патогенеза и вариантов лечения псориатической болезни направлены на создание препаратов

фармакологического воздействия и выяснение молекулярных и генетических причин возникновения заболевания.

Атеросклероз - хроническое, прогрессирующее, воспалительное заболевание стенок сосудов мышечного и мышечно-эластического типов с длительным бессимптомным течением, что является основной причиной смерти в развитых странах.

Прогрессирование заболевания приводит к возникновению острых кардиологических состояний, таких как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и внезапная сердечная смерть. Пока заболевание находится на доклинической стадии, наличие атеросклероза можно установить с помощью дуплексного сканирования, коронарографии, внутрисосудистой

ультрасонографии, компьютерной томографии, магнитно-резонансного исследования. Терапия статинами может замедлить, остановить или даже привести к обратному развитию атеросклеротического заболевания, в зависимости от интенсивности проводимого лечения. В любом случае, лечение пациентов с субклинической формой атеросклероза остается спорным и широко обсуждается в научных кругах [160].

Атеросклероз возникает очень рано. Патологоанатомическое исследование сердца молодых людей (средний возраст 22,1 года), убитых при боевых действиях во Вьетнаме, продемонстрировало практически в 50% случаев атеросклеротическое поражение коронарных сосудов. Посмертные исследования коронарных сосудов пациентов в возрасте от 13 до 19 лет показали наличие атеросклеротических поражений и, в некоторых случаях, фиброзных бляшек в артериях сердца [116].

Суммируя данные различных исследований, можно прийти к выводу о ведущей роли воспалительного процесса в развитии как атеросклеротического поражения сосудов, так и псориатического процесса [4].

Схожесть изменений в цитокиновом статусе и нарушения липидного обмена, которые были описаны ранее и характерны как для псориаза, так и для атеросклероза, указывают на схожесть механизмов, приводящих к поражению

кожи при псориазе и сосудистой стенки при атеросклерозе [7]. Представленные данные послужили основой для исследования механизмов патогенеза и протоколов ведения больных псориазом, у которых было выявлено нарушение липидного обмена.

Профилактика и коррекция состояния липидного обмена - основного фактора риска атеросклероза, остается крайне актуальной и в настоящее время. Применение гиполипидемических препаратов включено в современные стандарты лечения атеросклеротических поражений сосудов при ИБС и других заболеваниях [8; 9]. Среди препаратов, обладающих гиполипидемическим действием, широкое применение получили статины [1].

За последние годы появилось большое количество исследований, свидетельствующих о том, что псориаз может являться одним из предрасполагающих факторов развития атеросклеротического поражения артерий. Ряд данных, свидетельствует о выраженной противовоспалительной активности препаратов группы статинов, и, в частности, их ингибирующем действии на продукцию ряда провоспалительных цитокинов [8]. В связи с этим большой интерес представляет изучение возможностей применения этой группы препаратов в терапии заболеваний, основным патогенетическим звеном которых является воспаление.

Целью настоящего исследования явилось обоснование эффективности фармакотерапии аторвастатином больных псориазом и больных атеросклерозом с применением общих молекулярных маркеров.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения псориаза в исследуемых группах больных.

2. Выявить с помощью биоинформационных методов сигнальные пути, общие для псориаза и атеросклероза, и определить уровень экспрессии и локализацию накопления белковых продуктов ключевых генов.

3. Изучить изменение клинического статуса больных псориазом и больных атеросклерозом на фоне применения аторвастатина.

4. Изучить изменение уровней 1Ь-17А и ММР-12 у больных псориазом и больных атеросклерозом на фоне лечения аторвастатином.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общая клиническая характеристика псориаза и атеросклероза

Псориаз - эритематозно-сквамозный дерматоз, мультифакторной природы с доминирующим значением генетических факторов в развитии. Характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, изменением в различных органах и системах [57]. Наиболее характерным для псориаза является гиперпролиферация и измененная дифференцировка эпидермиса. В дополнение к этому псориаз характеризуется комплексом иммунологических, биохимических, сосудистых и неврологических отклонений.

Больные псориазом составляют 12-15% от всех пациентов, страдающих дерматологическими заболеваниями. Существуют данные, которые свидетельствуют не только о большой вариабельности как кожных проявлений заболевания так и поражения органов и систем, сопровождающие его течение. По данным за 2002 год распространенность псориаза среди населения Москвы и Московской области составила 0.97+0.8%. В России заболеваемость псориазом составляет около 1% [3].

В последние годы был отмечен рост тяжелых форм заболевания, которые могут вести к инвалидности, а при особо тяжелом течении и к летальным исходам. Это особенно коснулось пациентов детского возраста [5].

Псориаз в настоящее время классифицируется как иммуноопосредованное воспалительное заболевание (ИВЗ) кожи [35]. Стало общепризнанным, что пациенты с различными формами псориаза более подвержены развитию системных коморбидных состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, диабет. Исследования показали, что наиболее эффективными мишенями при лечении псориаза являются Т-клетки [42; 148] или такие медиаторы воспаления как фактор некроза опухолей альфа (ЮТ-а), воздействие на которые ведет к практически полной ремиссии заболевания [54]. Современные исследования подтверждают данную концепцию, однако

свидетельствуют о том, что история более запутанная, поскольку включает в себя варианты регуляции генетических локусов [161] в дополнение к противомикробной защите [65], презентацию антигенов [106], влияние NF-kB транскрипционного комплекса [105] и Т-клеток [28].

Ранние исследования функциональных путей, вовлеченных в патогенез псориаза, ограничивались одним или несколькими генами. В исследование были включены: трансформирующий ростовой фактор альфа [41], белки S100A8 и S100A9 [70], ингибитор протеаз-3, интерферон-гамма [21], интерлейкин-8 [32]. В настоящее время появилась возможность одновременного исследования большого числа генов у одного и того же пациента. В одном из первых таких исследований у 8ми пациентов, страдающих псориатическими повреждениями кожи, было идентифицировано 153 гена, вовлеченных в воспалительный процесс [111]. На основании ряда подобных исследований идентифицировано множество генов, вовлеченных в процесс псориатичесокого, воспаления и составлены сети их взаимодействий.

Psoriasis vulgaris характеризуется экспансией и активацией Th-1, Th-17 и Th-22, продукцией в коже цитокинов, таких как интерферон-гамма, фактор некроза опухолей (TNF), интерлейкинов IL-17 и IL-22 [89; 110]. Миелоидные дендритные клетки при псориазе продуцируют высокий уровень1Ь-23, что активно стимулирует пролиферацию Т-клеток invitro. Одним из типов дендритных клеток при псориазе является TNF-а/индуцированные дендритные клетки, продуцирующие оксид азота. Этот тип клеток продуцирует также большие количества TNF, IL-20 и других воспалительных молекул [58]. Таким образом, TNF-а/индуцированные дендритные клетки могут быть ключевым фактором для привлечения широкого круга воспалительных молекул в кератиноциты и другие типы клеток через пути, опосредованные фактором некроза опухолей и IL-20. Избыточная продукция IL-1, IL-6, IL-8, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и большого количества хемокинов может происходить при активации данного пути.

Диапазон воспалительных молекул, синтезируемых при псориазе, регулируется Т-клетками - Th-1 и Th-17, интерфероном-гамма, IL-17A и IL-22, каждый из которых приводит к образованию характерных продуктов воспаления в кератиноцитах и других типах клеток, присутствующих в поврежденной коже [109]. В целом при псориазе синтезируется огромное количество воспалительных продуктов (сотни отдельных продуктов генов) [79]. Эффективное лечение псориаза снижает уровни циркулирующих цитокинов, таких как TNF и IL-1, повышенный уровень которых является фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [159].

Согласно модели Davidovici etal. (2010) цитокины, синтезируемые локально при псориатическом поражении кожи, попадая в системный кровоток, могут оказывать провоспалительное действие на другие органы и ткани, вызывая системное воспаление [35].

Атерогенез начинается в местах повреждения эндотелия. Такие повреждения могут быть итогом действия различных факторов, в том числе возросшей энергии сдвига при артериальной гипертонии, повышенных концентрациях липопротеидов низкой плотности, токсинов, попадающих в организм при курении. Фактором риска является также низкий уровень липопротеидов высокой плотности и замедление обратного транспорта холестерина, резистентность к инсулину, гликозилирование, как следствие сахарного диабета [47; 136]. Эти факторы приводят к уменьшению продукции оксида азота, ослабляя сосудодвигательную функцию и снижая защитные функции эндотелия. Как результат - липопротеиды низкой плотности инфильтрируют субэндотелиальное пространство, а N0" может подвергнуться влиянию различных ферментов, например таких как - 5'-липооксигеназа, фосфолипаза А2 и миелопероксидаза [62]. Нефункционирующий эндотелий экспрессирует большое количество молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1). Селектины провоцируют фиксацию моноцитов крови к эндотелиальным клеткам сосудов. Фиксированные моноциты взаимодействуют с моноцитарным белком хемоаттрактантом - 1, хемокином, обеспечивающим миграцию фиксированных к эндотелию моноцитов в

субэндотелиальный слой сосуда. Таким образом, моноциты проникают в стенку сосуда путем прямого эндотелиального трансцитоза или между эндотелиальными клетками через поврежденные щелевые контакты [49; 129]. Повышенная экспрессия моноцитарного колониестимулирующего фактора в воспаленной интиме стимулирует дифференциацию моноцитов в макрофаги, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы SPA, CD-36, связывающие и способствующие интернализации окисленных липопротеидов низкой плотности, других частиц и клеточных фрагментов. Макрофаги прогрессивно накапливают в цитозоле все больше и больше холестерина в виде липидных капель, приобретая вид пенистых клеток.

Т-лимфоциты и другие медиаторы воспаления и иммунного ответа обнаруживаются в месте повреждения в интиме и адвентиции сосудов [76; 127]. Однажды, попав в различные слои артериальной стенки, Т-клетки могут секретировать провоспалительные цитокины и ростовые факторы, проводящие сигнал к гладкомышечным клеткам и изменяющие их цитоскелет, продуцируют матриксные металлопротеиназы и мигрируют из медии в интиму, где пролиферируют и секретируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, формирующие фиброзную бляшку над местом повреждения [98].

Цитокины являются частью воспалительного каскада. Важно отметить, что развитие воспалительного ответа в сосудистой стенке дает сигнал к дальнейшему захвату липопротеидов низкой плотности и лейкоцитарной инфильтрации, создавая основу для дальнейшего роста атеросклеротического повреждения. Таким образом, по прошествии времени в месте атеросклеротического повреждения образуется липидное ядро [20; 24].

Стабильность возникшего атеросклеротического повреждения зависит от его клеточного и внеклеточного состава. Бляшки с малым липидным ядром, толстой фиброзной покрышкой, малым числом воспалительных клеток и большим количеством гладкомышечных клеток, обычно стабильны. В тоже время, наиболее подвержены разрыву бляшки, содержащие большое липидное ядро,

тонкую покрышку, большое количество макрофагов и малое число гладкомышечных клеток [38].

Активированные макрофаги в развившейся бляшке секретируют матриксные металлопротеиназы, которые разрушают и ослабляют матриксный компонент фиброзной бляшки. Они также секретируют различные цитокины, которые ингибируют пролиферацию, запускают апоптоз гладкомышечных клеток и подавляют продукцию матрикса [38]. Цитокины являются активаторами определенных генов, экспрессия которых включается при воспалении, а глюкокортикоиды и факторы роста - модуляторами действия цитокинов.

Разрыв бляшки обычно происходит у основания фиброзной капсулы, которая зачастую тонкая, содержит малое число гладкомышечных клеток и много клеток воспаления. При разрыве, тромбоциты и факторы свертывания из крови задерживаются на тромбогенных составляющих экстрацеллюлярного матрикса и липидного ядра бляшки, таких как коллаген, фосфолипиды и тканевой фактор Фактор фон Виллебрандта, формирование тромбина, превращение фибриногена в фибрин и из активированных тромбоцитов формируют сеть взаимодействий, которые приводят к образованию тромба. В процессе увеличения размеров, тромб может частично или полностью закрывать просвет сосуда.

Многие из повреждений покрышки бляшек никак себя не проявляют и выявляются при посмертных исследованиях. Прогрессирование атеросклероза с годами является основой риска развития сердечно - сосудистых заболеваний, развития осложнений и, как следствие, возможной смерти пациентов от возникших осложнений.

Маркеры воспаления могут являться также и маркерами бессимптомного течения атеросклероза. При воспалительном ответе резко возрастает концентрация С-реактивного белка (СРБ), вызывая повреждение сосудов за счет активации эндотелиальных клеток. Для этого процесса необходим переход активного пентамерного СРБ в мономерный - мСРБ. В культуре эндотелиальных клеток артерий человека именно мСРБ вызывает быстрое повышение концентраций компонентов воспалительного ответа, таких как

хемоаттрактантный белок - 1 моноцитов, интерлейкин-8 и др. Нативный СРБ такого эффекта не оказывает. Для индукции процесса необходим переход пентамерной формы в мономерную [2]. Промотор гена СРБ содержит регуляторные элементы, взаимодействующие с 1Ь-1 и 1Ь-6.

Повышение базовых концентраций высокочувствительного СРБ достоверно предсказывает атеротромботические события и последствия после острого инфаркта миокарда, указывая на ключевую роль СРБ в воспалительных процессах, приводящих к атеросклерозу. Высокий уровень С - реактивного белка ассоциирован с растущим риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, что дает дополнительную информацию при исследовании уровня Л1Ш11. СРБ способен специфически связываться с Х-ЛПНП, модифицированными (окисленными) частицами Х-ЛПНП, которые в связи с СРБ способны активировать комплемент. С-реактивный белок обнаруживается в атероме, бляшках и в местах повреждений при острых инфарктах миокарда. При исследовании интимы сосудов у здоровых детей оказалось, что умеренное повышение высокочувствительного СРБ сочетается с увеличением индекса толщины интимы/медии сонных артерий.

Изучение генетической основы сердечно-сосудистых заболеваний позволяет говорить о необходимости раннего определения предрасположенности к ним. На данный момент обследованию подвергаются пациенты с уже проявившимся заболеванием. Врач может определить, почему именно развилась артериальная гипертензия, атеротромбоз или гиперхолестеринемия, заложена ли в этом генетическая составляющая. Соответственно, это позволяет подобрать индивидуальную терапию для каждого конкретного пациента.

На волне развития нанотехнологий все больший интерес уделяется возможности лечения пациентов с генетическими нарушениями. Тем более, перспективным представляется изучение генетического аппарата задействованных в процессе повреждения клеток. Накопление информации об изменении экспрессии генов предопределяет развитие смежных дисциплин и открывает новые направления в лечении атеросклероза.

1.2. Медиаторы воспаления в развитии атеросклероза и псориаза

Хотя прямые механизмы взаимодействия между метаболическими нарушениями и неблагоприятными сердечно-сосудистыми изменениями при псориазе не выявлены, псориаз и атеросклероз имеют сходную гистологическую картину, в которую вовлечены Т-клетки, макрофаги и моноциты. В частности, перемещение лейкоцитов через эндотелий наблюдается как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках. Нестабильные псориатические и атеросклеротические бляшки содержат в себе большое количество активированных Т клеток, экспрессирующих цитокины, включая локальную и системную экспрессию молекул адгезии и эндотелинов. Клетки ТЬ-17, секретирующие 1Ь-17, играют важную роль в патогенезе псориаза и активации воспаления в различных системах органов [16; 95]. 1Ь-17 всегда повышен в плазме пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и всегда экспрессируется на животных моделях возрастных коронарных артерий, восприимчивых к ишемии [18; 61]. Широко известные факторы риска, такие как, диабет, гипертоническая болезнь и ожирение, могут развиваться при участии триггеров, локализующихся в воспаленной коже, жировой ткани[119]. В частности, повышенный уровень С-реактивного белка провоцирует синтез печенью высоких уровней 1Ь-6, попадаюшего затем в кровеносное русло.

При исследовании генома идентифицирован, по меньшей мере 21 локус генов, причастных к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [17]. Интересно, что ни один из идентифицированных генов не располагается в локусах предрасположенности к псориазу. Это подтверждает предположение о том, что патогенетические связи в большей мере существуют за счет системного воспаления и/или нарушения метаболической регуляции, ассоциированной с воспалением.

Исследование иммунной системы и эндотелия сосудов показало присутствие воспаления в стенке сосудов на всех стадиях атеросклеротического процесса, начиная с момента формирования тучных клеток до стадии разрыва

атеросклеротической бляшки [85]. Эпидемиологические исследования подтверждают воспалительное происхождение атеросклеротического процесса. Они основаны на результатах обследования пациентов, перенесших острое нарушение кровообращения, а также клинически здоровых лиц, у которых обнаружены такие биомаркеры воспаления как С-реактивный белок, использованный в качестве предиктора ранней диагностики риска развития сосудистых осложнений [126]. Обследованы пациенты, страдающие ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, а также пациенты стоматологических клиник [83; 135]. В этих исследованиях при наличии системных хронических воспалительных заболеваний выявлен повышенный риск развития сосудистых заболеваний, подтверждающихся наличием у пациентов общеизвестных факторов риска развития ССЗ. Обобщение данных лабораторных и клинических исследований привело к новому видению патофизиологии атеросклероза.

На рисунке 1 схематично изображен каскад событий, которые предшествуют формированию атеросклеротической и псориатической бляшек. Антиген-презентирующие клетки (АПК) активируют наивные Т-клетки в лимфатических узлах, что провоцирует увеличение экспрессии ассоциированного с функцией лейкоцитов антигена-1 (ЬРА-1). Активированные Т-клетки (1) мигрируют в кровеносные сосуды (2), прилипают к эндотелию (3) и вместе с макрофагами собираются на его поверхности (За). ЬРА-1 и внутриклеточная молекула адгезии 1 (1САМ-1) способствуют перемещению клеток из кровеносного русла (4). Активированные Т-клетки взаимодействуют с макрофагами, дендритными клетками и гладкомышечной тканью (5), секретируют хемокины и цитокины, которые провоцируют развитие воспаления, что приводит к образованию псориатических или атеросклеротических бляшек (6). Макрофаги, в свою очередь, трансформируются в тучные клетки в результате захвата окисленного ЛПНП (7). Этот каскад событий заканчивается формированием жировых полос в субэндотелии и, в дальнейшем, атеросклеротических бляшек (8). В 2006 году

Ое^апсЦ. М. е1а1. высказано предположение о том, что пациенты, страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, имеют более высокий риск

Лимфатический узел

Рисунок. 1 Иммунологические основы формирования бляшки при псориазе и атеросклерозе. 1Р- адаптивный белок [122]

развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно наблюдениям некоторых авторов вероятность развития таких грозных осложнений, как острый инфаркт миокарда у пациентов с различными формами псориаза, до двух раз выше, чем у пациентов без признаков псориатического поражения[48]. Выявлена прямая зависимость между степенью псориатического поражения и вероятностью

развития сосудистых осложнений в различных возрастных группах. Риск возникновения осложнений оказался выше у молодых пациентов с тяжелыми формами псориаза по сравнению с пожилыми пациентами с более легкими формами псориатических поражений. Аналогичные результаты получены Ме1^ае1а1. (2010) при анализе историй болезни 3603 больных тяжелыми формами псориаза и сравнении их с данными группы условно здоровых пациентов [99].

ве^апс! I. М. е! а1. (2006) предполагают, что такая зависимость указывает на гетерогенный характер заболевания, поскольку в более раннем возрасте оно также сопровождается и более тяжелыми формами аутоиммунных расстройств [48]. В этом же исследовании отмечается, что пациенты, страдающие тяжелыми формами псориаза, также более подвержены развитию острого нарушения мозгового кровообращения(ОНМК).

Так или иначе, но псориатическое воспаление за счет системного действия воспалительных агентов поражает не только кожные покровы и суставы, но и эндотелий сосудов.

В течение последних лет при наблюдении за больными, страдающими псориатическим повреждением кожи, появилось ряд предположений о том, что псориаз имеет несколько более глубокий уровень изменений в организме, нежели только повреждение кожных покровов. Ревматологам хорошо известны заболевания сердечно-сосудистой системы, поскольку они часто встречаются у пациентов, страдающих ревматоидным [103]; [72] и псориатическим артритом [117]. Исследования показали, что для больных псориазом характерен более высокий риск развития острого инфаркта миокарда и более высокий уровень кальцинации коронарных артерий.

Наблюдается повышение уровня ряда биомаркеров, свидетельствующих о наличии системного воспаления у пациентов, страдающих псориазом. Среди них С-реактивный белок [33], эндотелиальный фактор роста сосудов [37], Р-селектин [46; 90].

Отмечено, что больные псориазом обладают инсулин-резистентностью. В связи с тем, что инсулин является вазоактивным гормоном, его присутствие в

кровотоке вызывает вазодилятацию, подобную МО-зависимой дилятации сосудов.

Рисунок 2. Развитие сердечно-сосудистых осложнений при псориазе

Представленный на рисунке 2 путь включает в себя активацию фосфоинозитид 3-киназы, что приводит к фосфорилированию эндотелиальной ЫО-синтазы. Инсулин, в свою очередь, может активировать проатерогенный каскад МАР-киназ в эндотелиальных клетках [73].

Эндотелиальная дисфункция приводит к дисбалансу в синтезе сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. Нарушение баланса является предрасполагающим фактором для возникновения изменений в эндотелии сосудов, предшествующих возникновению их атеросклеротического повреждения. Сюда относятся: повышение уровня лейкоцитов, рост гладкомышечных клеток, нарушение коагуляции, воспаление стенки сосуда, развитие атеросклероза и тромбоз. В коронарных артериях, пораженных при атеросклерозе, нарушена вазодилятация, а парадоксальная ваконстрикция может привести к дисфункции эндотелиальных клеток. Связующим звеном между инсулинорезистентностью и дисфункцией эндотелиальных клеток является рецептор инсулина 1 (Ж8-1). ШБ-! является одним из ключевых белков,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саутин, Максим Евгеньевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. // Клин. Фармакология и Терапия. 2001. Т. 10. № 3. —С. 10-16.

2. Бельков В.В. С-реактивный белок - в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий // Кпинико-лабораторный консилиум. 2008. Т. 21. № 32. — С. 37-48.

3. Владимиров В.В. Современные методы терапии псориаза. // Consilium medicum. Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2002. Т. 4. № 5. — С. 5.

4. Волков В.И. Провоспалительные цитокины и растворимые внутриклеточные молекулы адгезии в ишемической болезни сердца // Кардиология. 2002. Т. 42. № 9. — С. 12.

5. Мордовцев В.Н. Заболевания кожи с наследственной предрасположенностью. 2002.

6. Ройтберг Т.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. // 2003. — С. 481.

7. Титов В.Н., Лисицин Д.М., Творогова М.Г. Корреляция гиперхолестеринемии и содержание в крови двойных связей полиеновых жирных кислот. // Клин. Лаб. Диагн. 1999. Т. 9. — С. 28.

8. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. : Реафарм, 2003.

9. Menezes I.A., Santos M.R., Cunha C.L. Evaluation of Endothelial Function on Atherosclerosis using Perfusion Index from Pulse Oximeter // Arq Bras Cardiol. 2014. T. 102. № 3. — C. 237-244.

10. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. 2002. T. 106. № 25. — C. 3143-421.

11. Adiguzel E., Hou G., Sabatini P.J., Bendeck M.P. Type VIII collagen signals via betal integrin and RhoA to regulate MMP-2 expression and smooth muscle cell migration // Matrix Biol. 2013. T. 32. № 6. — C. 332-41.

12. Aggarwal S., Ghilardi N., Xie M.H., de Sauvage F.J., Gurney A.L. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17 // J Biol Chem. 2003. T. 278. № 3. — C. 1910-4.

13. Airola K., Ahonen M., Johansson N., Heikkila P., Kere J., Kahari V.M., Saarialho-Kere U.K. Human TIMP-3 is expressed during fetal development, hair growth cycle, and cancer progression // J Histochem Cytochem. 1998. T. 46. № 4. — C. 437-47.

14. Annunziato F., Cosmi L., Santarlasci V., Maggi L., Liotta F., Mazzinghi B., Parente E., Fili L., Ferri S., Frosali F., Giudici F., Romagnani P., Parronchi P., Tonelli F., Maggi E., Romagnani S. Phenotypic and functional features of human Thl7 cells // J Exp Med. 2007. T. 204. № 8. — C. 1849-61.

15. Arican O., Aral M., Sasmaz S., Ciragil P. Serum levels of TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity // Mediators Inflamm. 2005. T. 2005. № 5. — C. 273-9.

16. Ariza M.E., Williams M.V., Wong H.K. Targeting IL-17 in psoriasis: from cutaneous immunobiology to clinical application // Clin Immunol. 2013. T. 146. №2. —C. 131-9.

17. Arking D.E., Chakravarti A. Understanding cardiovascular disease through the lens of genome-wide association studies // Trends Genet. 2009. T. 25. № 9. — C. 387-94.

18. Ashlin T.G., Kwan A.P., Ramji D.P. Regulation of ADAMTS-1, -4 and -5 expression in human macrophages: differential regulation by key cytokines implicated in atherosclerosis and novel synergism between TL1A and IL-17 // Cytokine. 2013. T. 64. № 1. — C. 234-42.

19. Austin L.M., Ozawa M., Kikuchi T., Walters I.B., Krueger J.G. The majority of epidermal T cells in Psoriasis vulgaris lesions can produce type 1 cytokines,

interferon-gamma, interleukin-2, and tumor necrosis factor-alpha, defining TCI (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients // J Invest Dermatol. 1999. T. 113. № 5. — C. 752-9.

20. Bernberg E., Ulleryd M.A., Johansson M.E., Bergstrom G.M. Social disruption stress increases IL-6 levels and accelerates atherosclerosis in ApoE-/- mice // Atherosclerosis. 2012. T. 221. № 2. — C. 359-65.

21. Bjerke J.R., Livden J.K., Degre M., Matre R. Interferon in suction blister fluid from psoriatic lesions // Br J Dermatol. 1983. T. 108. № 3. — C. 295-9.

22. Blaha K., Borsky J., Kasparova M., Steklacova A., Zajickova V., Pechova M., Matejova R., Kotaska K., Dostalova T. Concentrations of MMP-9 and TIMP-1 in lip tissue and their impact on cleft lip surgery healing // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013. T. 157. № 4. — C. 363-6.

23. Buommino E., De Filippis A., Gaudiello F., Balato A., Balato N., Tufano M.A., Ayala F. Modification of osteopontin and MMP-9 levels in patients with psoriasis on anti-TNF-alpha therapy // Arch Dermatol Res. 2012. T. 304. № 6. — C. 4815.

24. Bzowska M., Nogiec A., Skrzeczynska-Moncznik J., Mickowska B., Guzik K., Pryjma J. Oxidized LDLs inhibit TLR-induced IL-10 production by monocytes: a new aspect of pathogen-accelerated atherosclerosis // Inflammation. 2012. T. 35. № 4. — C. 1567-84.

25. Carmeliet P., Moons L., Lijnen R., Baes M., Lemaitre V., Tipping P., Drew A., Eeckhout Y., Shapiro S., Lupu F., Collen D. Urokinase-generated plasmin activates matrix metalloproteinases during aneurysm formation // Nat Genet. 1997. T. 17. № 4. — C. 439-44.

26. Chambers M., Kirkpatrick G., Evans M., Gorski G., Foster S., Borghaei R.C. IL-4 inhibition of IL-1 induced Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) expression in human fibroblasts involves decreased AP-1 activation via negative crosstalk involving of Jun N-terminal kinase (JNK) // Exp Cell Res. 2013. T. 319. № 10. — C. 1398-408.

27. Chandler S., Cossins J., Lury J., Wells G. Macrophage metalloelastase degrades matrix and myelin proteins and processes a tumour necrosis factor-alpha fusion protein // Biochem Biophys Res Commun. 1996. T. 228. № 2. — C. 421-9.

28. Chang M., Li Y., Yan C., Callis-Duffin K.P., Matsunami N., Garcia V.E., Cargill M., Civello D., Bui N., Catanese J.J., Leppert M.F., Krueger G.G., Begovich A.B., Schrodi S.J. Variants in the 5q31 cytokine gene cluster are associated with psoriasis // Genes Immun. 2008. T. 9. № 2. — C. 176-81.

29. Chen C.L., Liou S.F., Chen S.J., Shih M.F. Protective effects of Chlorella-derived peptide on UVB-induced production of MMP-1 and degradation of procollagen genes in human skin fibroblasts // Regul Toxicol Pharmacol. 2011. T. 60. № 1. — C. 112-9.

30. Cherng J.Y., Chen L.Y., Shih M.F. Preventive effects of beta-thujaplicin against UVB-induced MMP-1 and MMP-3 mRNA expressions in skin fibroblasts // Am J Chin Med. 2012. T. 40. № 2. — C. 387-98.

31. Cho M.L., Kang J.W., Moon Y.M., Nam H.J., Jhun J.Y., Heo S.B., Jin H.T., Min S.Y., Ju J.H., Park K.S., Cho Y.G., Yoon C.H., Park S.H., Sung Y.C., Kim H.Y. STAT3 and NF-kappaB signal pathway is required for IL-23-mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice // J Immunol. 2006. T. 176. № 9. — C. 5652-61.

32. Christophers E., Schroder J.M., Mrowietz U. Identification of two endogenous neutrophil-activating peptides in psoriatic skin and inflammatory cells: C5ades arg and NAP // Dermatologica. 1989. T. 179 Suppl 1. — C. 9-15.

33. Coimbra S., Oliveira H., Reis F., Belo L., Rocha S., Quintanilha A., Figueiredo A., Teixeira F., Castro E., Rocha-Pereira P., Santos-Silva A. C-reactive protein and leucocyte activation in psoriasis vulgaris according to severity and therapy // J Eur Acad Dermatol Venereol. T. 24. № 7. — C. 789-96.

34. Cornelius L.A., Nehring L.C., Harding E., Bolanowski M., Welgus H.G., Kobayashi D.K., Pierce R.A., Shapiro S.D. Matrix metalloproteinases generate angiostatin: effects on neovascularization // J Immunol. 1998. T. 161. № 12. — C. 6845-52.

35. Davidovici B.B., Sattar N., Prinz J.C., Puig L., Emery P., Barker J.N., van de Kerkhof P., Stahle M., Nestle F.O., Girolomoni G., Krueger J.G. Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions // J Invest Dermatol. 2010. T. 130. № 7. — C. 1785-96.

36. Davis M.E., Gumucio J.P., Sugg K.B., Bedi A., Mendias C.L. MMP inhibition as a potential method to augment the healing of skeletal muscle and tendon extracellular matrix // J Appl Physiol (1985). 2013. T. 115. № 6. — C. 884-91.

37. Detmar M., Brown L.F., Claffey K.P., Yeo K.T., Kocher O., Jackman R.W., Berse B., Dvorak H.F. Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis // J Exp Med. 1994. T. 180. № 3. — C. 1141-6.

38. Devaraj S., Rogers J., Jialal I. Statins and biomarkers of inflammation // Curr Atheroscler Rep. 2007. T. 9. № 1. — C. 33-41.

39. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., Whitney E., Shapiro D.R., Beere P.A., Langendorfer A., Stein E.A., Kruyer W., Gotto A.M., Jr. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study // JAMA. 1998. T. 279. № 20. — C. 1615-22.

40. Duhen T., Geiger R., Jarrossay D., Lanzavecchia A., Sallusto F. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells // Nat Immunol. 2009. T. 10. № 8. — C. 857-63.

41. Elder J.T., Fisher G.J., Lindquist P.B., Bennett G.L., Pittelkow M.R., Coffey R.J., Jr., Ellingsworth L., Derynck R., Voorhees J.J. Overexpression of transforming growth factor alpha in psoriatic epidermis // Science. 1989. T. 243. № 4892. — C. 811-4.

42. Ellis C.N., Gorsulowsky D.C., Hamilton T.A., Billings J.K., Brown M.D., Headington J.T., Cooper K.D., Baadsgaard O., Duell E.A., Annesley T.M., et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study // JAMA. 1986. T. 256. №22, —C. 3110-6.

43. Erbel C., Chen L., Bea F., Wangler S., Celik S., Lasitschka F., Wang Y., Bockler D., Katus H.A., Dengler T.J. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice // J Immunol. 2009. T. 183. № 12. — C. 8167-75.

44. Frankova J., Diamantova D., Vrbkova J., Ulrichova J. Influence of hydrogencalcium salts of oxidized cellulose on MMP-2, MMP-9 and TNF-alpha production and wound healing in non-healing wounds // Acta Dermatovenerol Croat. 2013. T. 21. № 4. — C. 219-23.

45. Frost J., Ramsay M., Mia R., Moosa L., Musenge E., Tikly M. Differential gene expression of MMP-1, TIMP-1 and HGF in clinically involved and uninvolved skin in South Africans with SSc // Rheumatology (Oxford). 2012. T. 51. № 6. — C. 1049-52.

46. Garbaraviciene J., Diehl S., Varwig D., Bylaite M., Ackermann H., Ludwig R.J., Boehncke W.H. Platelet P-selectin reflects a state of cutaneous inflammation: possible application to monitor treatment efficacy in psoriasis // Exp Dermatol. T. 19. № 8. — C. 736-41.

47. Gattone M., Iacoviello L., Colombo M., Castelnuovo A.D., Soffiantino F., Gramoni A., Picco D., Benedetta M., Giannuzzi P. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of myocardial infarction at a young age // Am Heart J. 2001. T. 142. № 4. — C. 633-40.

48. Gelfand J.M., Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis // JAMA. 2006. T. 296. № 14. —C. 1735-41.

49. Ghanavatian S., Diep L.M., Barany P., Heimburger O., Seeberger A., Stenvinkel P., Rohani M., Agewall S. Subclinical atherosclerosis, endothelial function, and serum inflammatory markers in chronic kidney disease stages 3 to 4 // Angiology. 2014. T. 65. № 5. — C. 443-9.

50. Gisondi P., Fantin F., Del Giglio M., Valbusa F., Marino F., Zamboni M., Girolomoni G. Chronic plaque psoriasis is associated with increased arterial stiffness // Dermatology. 2009. T. 218. № 2. — C. 110-3.

51. Gladman D.D., Ang M., Su L., Tom B.D., Schentag C.T., Farewell V.T. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis // Ann Rheum Dis. 2009. T. 68. № 7. —C. 1131-5.

52. Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Amigo-Diaz E., Dierssen T., Martin J., Gonzalez-Gay M.A. High prevalence of subclinical atherosclerosis in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors // Arthritis Rheum. 2007. T. 57. № 6. — C. 1074-80.

53. Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Miranda-Filloy J.A., Amigo-Diaz E., Testa A., Garcia-Porrua C., Martin J., Gonzalez-Gay M.A. Endothelial dysfunction in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors // Arthritis Rheum. 2007. T. 57. № 2. — C. 287-93.

54. Gottlieb A.B., Chaudhari U., Mulcahy L.D., Li S., Dooley L.T., Baker D.G. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis // J Am Acad Dermatol. 2003. T. 48. № 6. — C. 829-35.

55. Greenwood J., Steinman L., Zamvil S.S. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation // Nat Rev Immunol. 2006. T. 6. №5. —C. 358-70.

56. Gronski T.J., Jr., Martin R.L., Kobayashi D.K., Walsh B.C., Holman M.C., Huber M., Van Wart H.E., Shapiro S.D. Hydrolysis of a broad spectrum of extracellular matrix proteins by human macrophage elastase // J Biol Chem. 1997. T. 272. № 18. —C. 12189-94.

57. Gudjonsson J.E., Ding J., Johnston A., Tejasvi T., Guzman A.M., Nair R.P., Voorhees J.J., Abecasis G.R., Elder J.T. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models // J Invest Dermatol. 2010. T. 130. № 7. — C. 1829-40.

58. Hamlin P.J., Goodfield M. Anti-TNF associated psoriasis // Aliment Pharmacol Ther. 2012. T. 35. № 2. — C. 308-9; discussion 309-10.

59. Han C., Robinson D.W., Jr., Hackett M.V., Paramore L.C., Fraeman K.H., Bala M.V. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis,

psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis // J Rheumatol. 2006. T. 33. № 11. — C. 2167-72.

60. Harper E.G., Guo C., Rizzo H., Lillis J.V., Kurtz S.E., Skorcheva I., Purdy D., Fitch E., Iordanov M., Blauvelt A. Thl7 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implications for psoriasis pathogenesis // J Invest Dermatol. 2009. T. 129. № 9. — C. 2175-83.

61. Hashmi S., Zeng Q.T. Role of interleukin-17 and interleukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 in unstable coronary artery disease // Coron Artery Dis. 2006. T. 17. № 8. — C. 699-706.

62. Hess J., Angel P., Schorpp-Kistner M. AP-1 subunits: quarrel and harmony among siblings // J Cell Sci. 2004. T. 117. № Pt 25. — C. 5965-73.

63. Higashikata T., Yamagishi M., Higashi T., Nagata I., Iihara K., Miyamoto S., Ishibashi-Ueda H., Nagaya N., Iwase T., Tomoike H., Sakamoto A. Altered expression balance of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human carotid plaque disruption: results of quantitative tissue analysis using real-time RT-PCR method // Atherosclerosis. 2006. T. 185. № 1. — C. 165-72.

64. Hijova E. Matrix metalloproteinases: their biological functions and clinical implications // Bratisl Lek Listy. 2005. T. 106. № 3. — C. 127-32.

65. Hollox E.J., Huffmeier U., Zeeuwen P.L., Palla R., Lascorz J., Rodijk-Olthuis D., van de Kerkhof P.C., Traupe H., de Jongh G., den Heijer M., Reis A., Armour J.A., Schalkwijk J. Psoriasis is associated with increased beta-defensin genomic copy number // Nat Genet. 2008. T. 40. № 1. — C. 23-5.

66. Huang J., Luo X., Lu J., Chen J., Zuo C., Xiang Y., Yang S., Tan L., Kang J., Bi Z. IPL irradiation rejuvenates skin collagen via the bidirectional regulation of MMP-1 and TGF-betal mediated by MAPKs in fibroblasts // Lasers Med Sci. 2011. T. 26.№3. — C. 381-7.

67. Jacobi T.C., Highet A. A clinical dilemma while treating hypercholesterolaemia in psoriasis // Br J Dermatol. 2003. T. 149. № 6. — C. 1305-6.

68. Johnson J.L., George S.J., Newby A.C., Jackson C.L. Divergent effects of matrix metalloproteinases 3, 1, 9, and 12 on atherosclerotic plaque stability in mouse

brachiocephalic arteries // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. T. 102. № 43. — C. 15575-80.

69. Kagami S., Rizzo H.L., Lee J.J., Koguchi Y., Blauvelt A. Circulating Thl7, Th22, and Thl cells are increased in psoriasis // J Invest Dermatol. 2010. T. 130. №5. —C. 1373-83.

70. Kelly S.E., Jones D.B., Fleming S. Calgranulin expression in inflammatory dermatoses // J Pathol. 1989. T. 159. № 1. — C. 17-21.

71. Kerkela E., Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cell skin cancer // Exp Dermatol. 2003. T. 12. № 2. — C. 109-25.

72. Khan F., Galarraga B., Belch J.J. The role of endothelial function and its assessment in rheumatoid arthritis // Nat Rev Rheumatol. T. 6. № 5. — C. 25361.

73. Kim J.A., Montagnani M., Koh K.K., Quon M.J. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms // Circulation. 2006. T. 113. № 15. — C. 1888904.

74. Kimball A.B., Gladman D., Gelfand J.M., Gordon K., Horn E.J., Korman N.J., Korver G., Krueger G.G., Strober B.E., Lebwohl M.G. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening // J Am Acad Dermatol. 2008. T. 58. № 6. — C. 1031-42.

75. Kimhi O., Caspi D., Bornstein N.M., Maharshak N., Gur A., Arbel Y., Comaneshter D., Paran D., Wigler I., Levartovsky D., Berliner S., Elkayam O. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis // Semin Arthritis Rheum. 2007. T. 36. № 4. — C. 203-9.

76. Kita T., Yamashita T., Sasaki N., Kasahara K., Sasaki Y., Yodoi K., Takeda M., Nakajima K., Hirata K. Regression of atherosclerosis with anti-CD3 antibody via augmenting a regulatory T-cell response in mice // Cardiovasc Res. 2014. T. 102. № 1. —C. 107-17.

77. Kleinschek M.A., Boniface K., Sadekova S., Grein J., Murphy E.E., Turner S.P., Raskin L., Desai B., Faubion W.A., de Waal Malefyt R., Pierce R.H., McClanahan T., Kastelein R.A. Circulating and gut-resident human Thl7 cells express CD161 and promote intestinal inflammation // J Exp Med. 2009. T. 206. №3. —C. 525-34.

78. Kunz J. Matrix metalloproteinases and atherogenesis in dependence of age // Gerontology. 2007. T. 53. № 2. — C. 63-73.

79. Kyriakou A., Patsatsi A., Sotiriadis D. Anti-TNF agents and nail psoriasis: a single-center, retrospective, comparative study // J Dermatolog Treat. 2013. T. 24. № 3. — C. 162-8.

80. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 1999. T. 282. № 24. — C. 2340-6.

81. Lemaitre V., D'Armiento J. Matrix metalloproteinases in development and disease // Birth Defects Res C Embryo Today. 2006. T. 78. № 1. — C. 1-10.

82. Li J., Chen X., Liu Z., Yue Q., Liu H. Expression of Thl7 cytokines in skin lesions of patients with psoriasis // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007. T. 27. № 3. — C. 330-2.

83. Li Y., Jiang L., Zhang S., Yin L., Ma L., He D., Shen J. Methotrexate attenuates the Thl7/IL-17 levels in peripheral blood mononuclear cells from healthy individuals and RA patients // Rheumatol Int. 2012. T. 32. № 8. — C. 2415-22.

84. Liang J., Liu E., Yu Y., Kitajima S., Koike T., Jin Y., Morimoto M., Hatakeyama K., Asada Y., Watanabe T., Sasaguri Y., Watanabe S., Fan J. Macrophage metalloelastase accelerates the progression of atherosclerosis in transgenic rabbits // Circulation. 2006. T. 113. № 16. — C. 1993-2001.

85. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice // J Am Coll Cardiol. 2009. T. 54. № 23. — C. 212938.

86. Liu Y., Yang B., Zhou M., Li L., Zhou H., Zhang J., Chen H., Wu C. Memory IL-22-producing CD4+ T cells specific for Candida albicans are present in humans // Eur J Immunol. 2009. T. 39. № 6. — C. 1472-9.

87. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. 2001. T. 25. №4. — C. 402-8.

88. Lowes M.A., Bowcock A.M., Krueger J.G. Pathogenesis and therapy of psoriasis // Nature. 2007. T. 445. № 7130. — C. 866-73.

89. Lowes M.A., Kikuchi T., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Zaba L.C., Haider A.S., Bowman E.P., Krueger J.G. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Thl and Thl7 T cells // J Invest Dermatol. 2008. T. 128. № 5. — C. 1207-11.

90. Ludwig R.J., Schultz J.E., Boehncke W.H., Podda M., Tandi C., Krombach F., Baatz H., Kaufmann R., von Andrian U.H., Zollner T.M. Activated, not resting, platelets increase leukocyte rolling in murine skin utilizing a distinct set of adhesion molecules // J Invest Dermatol. 2004. T. 122. № 3. — C. 830-6.

91. Madhur M.S., Funt S.A., Li L., Vinh A., Chen W., Lob H.E., Iwakura Y., Blinder Y., Rahman A., Quyyumi A.A., Harrison D.G. Role of interleukin 17 in inflammation, atherosclerosis, and vascular function in apolipoprotein e-deficient mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. T. 31. № 7. — C. 1565-72.

92. Mallat Z., Corbaz A., Scoazec A., Graber P., Alouani S., Esposito B., Humbert Y., Chvatchko Y., Tedgui A. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signaling modulates atherosclerotic lesion development and stability // Circ Res. 2001. T. 89. № 7. — C. E41-5.

93. Manicone A.M., McGuire J.K. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation // Semin Cell Dev Biol. 2008. T. 19. № i. _ c. 34-41.

94. Mannello F., Medda V., Ligi D., Raffetto J.D. Glycosaminoglycan sulodexide inhibition of MMP-9 gelatinase secretion and activity: possible pharmacological role against collagen degradation in vascular chronic diseases // Curr Vase Pharmacol. 2013. T. 11. № 3. — C. 354-65.

95. Martin D.A., Towne J.E., Kricorian G., Klekotka P., Gudjonsson J.E., Krueger J.G., Russell C.B. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings // J Invest Dermatol. 2013. T. 133. № 1. — C. 17-26.

96. McGuire M.A. A simple, clinically useful technique to predict successful ablation site of accessory pathways located near the cardiac septum? // J Cardiovasc Electrophysiol. 2008. T. 19. № 7. — C. 659-60.

97. McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A., Guyton J.R. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force // Am J Cardiol. 2006. T. 97. № 8A. — C. 89C-94C.

98. McNamara J.J., Molot M.A., Stremple J.F., Cutting R.T. Coronary artery disease in combat casualties in Vietnam // JAMA. 1971. T. 216. № 7. — C. 1185-7.

99. Mehta N.N., Azfar R.S., Shin D.B., Neimann A.L., Troxel A.B., Gelfand J.M. Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice Research Database // Eur Heart J. 2010. T. 31. № 8. — C. 1000-6.

100. Miossec P., Korn T., Kuchroo V.K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells // N Engl J Med. 2009. T. 361. № 9. — C. 888-98.

101. Morimoto Y., Oyabu T., Ogami A., Myojo T., Kuroda E., Hirohashi M., Shimada M., Lenggoro W., Okuyama K., Tanaka I. Investigation of gene expression of MMP-2 and TIMP-2 mRNA in rat lung in inhaled nickel oxide and titanium dioxide nanoparticles // Ind Health. 2011. T. 49. № 3. — C. 344-52.

102. Motterle A., Xiao Q„ Kiechl S., Pender S.L., Morris G.E., Willeit J., Caulfield M.J., Ye S. Influence of matrix metalloproteinase-12 on fibrinogen level // Atherosclerosis. 2012. T. 220. № 2. — C. 351-4.

103. Myasoedova E., Gabriel S.E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward // Curr Opin Rheumatol. T. 22. № 3. — C. 342-7.

104. Nagase H., Woessner J.F., Jr. Matrix metalloproteinases // J Biol Chem. 1999. T. 274. №31. —C. 21491-4.

105. Nair R.P., Duffin K.C., Helms C., Ding J., Stuart P.E., Goldgar D., Gudjonsson J.E., Li Y., Tejasvi T., Feng B.J., Ruether A., Schreiber S., Weichenthal M., Gladman D., Rahman P., Schrodi S.J., Prahalad S., Guthery S.L., Fischer J., Liao W., Kwok P.Y., Menter A., Lathrop G.M., Wise C.A., Begovich A.B., Voorhees J .J., Elder J.T., Krueger G.G., Bowcock A.M., Abecasis G.R. Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways // Nat Genet. 2009. T. 41. № 2. — C. 199-204.

106. Nair R.P., Stuart P.E., Nistor I., Hiremagalore R., Chia N.V., Jenisch S., Weichenthal M., Abecasis G.R., Lim H.W., Christophers E., Voorhees J .J., Elder J.T. Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene // Am J Hum Genet. 2006. T. 78. № 5. — C. 827-51.

107. Namazi M.R. Statins: novel additions to the dermatologic arsenal? // Exp Dermatol. 2004. T. 13. № 6. — C. 337-9.

108. Noel A., Jost M., Maquoi E. Matrix metalloproteinases at cancer tumor-host interface // Semin Cell Dev Biol. 2008. T. 19. № 1. — C. 52-60.

109. Nograles K.E., Zaba L.C., Guttman-Yassky E., Fuentes-Duculan J., Suarez-Farinas M., Cardinale I., Khatcherian A., Gonzalez J., Pierson K.C., White T.R., Pensabene C., Coats I., Novitskaya I., Lowes M.A., Krueger J.G. Thl7 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways // Br J Dermatol. 2008. T. 159. № 5. — C. 1092-102.

110. Nograles K.E., Zaba L.C., Shemer A., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Kikuchi T., Ramon M., Bergman R., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells // J Allergy Clin Immunol. 2009. T. 123. № 6. — C. 1244-52 e2.

111. Oestreicher J.L., Walters I.B., Kikuchi T., Gilleaudeau P., Surette J., Schwertschlag U., Dorner A.J., Krueger J.G., Trepicchio W.L. Molecular classification of psoriasis disease-associated genes through pharmacogenomic expression profiling // Pharmacogenomics J. 2001. T. 1. № 4. — C. 272-87.

112. Olefsky J.M., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance // Annu Rev Physiol. T. 72. — C. 219-46.

113. Oriana S., Guendalina L., Oscar C., Antonio Z., Fiorenza O., Mauro P., Roberto D.P., Andrea G., Annamaria O. Delayed wound healing in aged skin rat models after thermal injury is associated with an increased MMP-9, K6 and CD44 expression // Burns. 2013. T. 39. № 4. — C. 776-87.

114. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease // Nat Rev Immunol. T. 11. № 2. — C. 85-97.

115. Parks W.C., Wilson C.L., Lopez-Boado Y.S. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation and innate immunity // Nat Rev Immunol. 2004. T. 4. № 8. —C. 617-29.

116. Patel L.R., Curran T., Kerppola T.K. Energy transfer analysis of Fos-Jun dimerization and DNA binding // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. T. 91. № 15. — C. 7360-4.

117. Peters M.J., van der Horst-Bruinsma I.E., Dijkmans B.A., Nurmohamed M.T. Cardiovascular risk profile of patients with spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis // Semin Arthritis Rheum. 2004. T. 34. № 3. —C. 585-92.

118. Pober J.S. Interleukin-17 and atherosclerotic vascular disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. T. 31. № 7. — C. 1465-6.

119. Preis S.R., Pencina M.J., Hwang S J., D'Agostino R.B., Sr., Savage P.J., Levy D., Fox C.S. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study // Circulation. 2009. T. 120. №3. —C. 212-20.

120. Prodanovich S., Ma F., Taylor J.R., Pezon C., Fasihi T., Kirsner R.S. Methotrexate reduces incidence of vascular diseases in veterans with psoriasis or rheumatoid arthritis // J Am Acad Dermatol. 2005. T. 52. № 2. — C. 262-7.

121. Raffetto J.D., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease // Biochem Pharmacol. 2008. T. 75. № 2. —C. 346-59.

122. Rajpara A.N., Goldner R., Gaspari A. Psoriasis: can statins play a dual role? // Dermatol Online J. 2010. T. 16. № 2. — C. 2.

123. Raychaudhuri S.P. Comorbidities of psoriatic arthritis ~ metabolic syndrome and prevention: a report from the GRAPPA 2010 annual meeting // J Rheumatol. T. 39. № 2. — C. 437-40.

124. Raychaudhuri S.P., Jiang W.Y., Raychaudhuri S.K. Revisiting the Koebner phenomenon: role of NGF and its receptor system in the pathogenesis of psoriasis // Am J Pathol. 2008. T. 172. № 4. — C. 961-71.

125. Reynoso-von Drately C M.-A.E., Balcazar-Munoz BR, Bustos-Sandana R, Gouzales-Ortis M. Lipid profile, insulin secretion, and insulin sensitivity in psoriasis. Medical research Unit in Clinical Epidemiology, West National Medical Center, Mexican Institute of Social Security, Guadalajara, Mexico. // J Am Acad Dermatol. 2003. T. 48. № 6. — C. 882-5.

126. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men //N Engl J Med. 1997. T. 336. № 14. — C. 973-9.

127. Ross R. Atherosclerosis~an inflammatory disease // N Engl J Med. 1999. T. 340. №2. —C. 115-26.

128. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G., Brown L., Warnica J.W., Arnold J.M., Wun C.C., Davis B.R., Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // N Engl J Med. 1996. T. 335. № 14. — C. 1001-9.

129. Saikku P., Leinonen M., Mattila K., Ekman M.R., Nieminen M.S., Makela P.H., Huttunen J.K., Valtonen V. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction // Lancet. 1988. T. 2. № 8618. — C. 983-6.

130. Sandqvist M., Nyberg G., Hammarstedt A., Klintland N., Gogg S., Caidahl K., Ahren B., Smith U., Jansson P.A. Low adipocyte IRS-1 protein expression is

associated with an increased arterial stiffness in non-diabetic males // Atherosclerosis. 2005. T. 180. № 1. — C. 119-25.

131. Shapiro S.D. Matrix metalloproteinase degradation of extracellular matrix: biological consequences // Curr Opin Cell Biol. 1998. T. 10. № 5. — C. 602-8.

132. Shen H., Goodall J.C., Hill Gaston J.S. Frequency and phenotype of peripheral blood Thl7 cells in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2009. T. 60. № 6. — C. 1647-56.

133. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., Isles C.G., Lorimer A.R., MacFarlane P.W., McKillop J.H., Packard C.J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group //N Engl J Med. 1995. T. 333. № 20. — C. 1301-7.

134. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Efficacy of simvastatin in plaque psoriasis: A pilot study // J Am Acad Dermatol. 2007. T. 57. № 3. — C. 529-31.

135. Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N., Weinblatt M.E., Avorn J., Setoguchi S., Canning C., Schneeweiss S. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2006. T. 65. № 12. — C. 1608-12.

136. Song Y., Song S., Zhang D., Zhang Y., Chen L., Qian L., Shi M., Zhao H., Jiang Z., Guo N. An association of a simultaneous nuclear and cytoplasmic localization of Fra-1 with breast malignancy // BMC Cancer. 2006. T. 6. — C. 298.

137. Sonkoly E., Wei T., Janson P.C., Saaf A., Lundeberg L., Tengvall-Linder M., Norstedt G., Alenius H., Homey B., Scheynius A., Stahle M., Pivarcsi A. MicroRNAs: novel regulators involved in the pathogenesis of psoriasis? // PLoS One. 2007. T. 2. № 7. — C. e610.

138. Stewart J.A., Jr., Wei C.C., Brower G.L., Rynders P.E., Hankes G.H., Dillon A.R., Lucchesi P.A., Janicki J.S., Dell'Italia L.J. Cardiac mast cell- and chymase-mediated matrix metalloproteinase activity and left ventricular remodeling in mitral regurgitation in the dog // J Mol Cell Cardiol. 2003. T. 35. № 3. — C. 3119.

139. Suomela S., Kariniemi A.L., Snellman E., Saarialho-Kere U. Metalloelastase (MMP-12) and 92-kDa gelatinase (MMP-9) as well as their inhibitors, TIMP-1

and -3, are expressed in psoriatic lesions // Exp Dermatol. 2001. T. 10. № 3. — C. 175-83.

140. Takahashi H., Tsuji H., Hashimoto Y., Ishida-Yamamoto A., Iizuka H. Serum cytokines and growth factor levels in Japanese patients with psoriasis // Clin Exp Dermatol. 2010. T. 35. № 6. — C. 645-9.

141. Takeichi S., Yukawa N., Nakajima Y., Osawa M., Saito T., Seto Y., Nakano T., Saniabadi A.R., Adachi M., Wang T., Nakajima K. Association of plasma triglyceride-rich lipoprotein remnants with coronary atherosclerosis in cases of sudden cardiac death // Atherosclerosis. 1999. T. 142. № 2. — C. 309-15.

142. Taleb S., Romain M., Ramkhelawon B., Uyttenhove C., Pasterkamp G., Herbin O., Esposito B., Perez N., Yasukawa H., Van Snick J., Yoshimura A., Tedgui A., Mallat Z. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis // J Exp Med. 2009. T. 206. № 10. — C. 206777.

143. Taniguchi S., Ryu J., Seki M., Sumino T., Tokuhashi Y., Esumi M. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs // J Orthop Res. 2012. T. 30. № 5. — C. 6738.

144. Terui T., Ozawa M., Tagami H. Role of neutrophils in induction of acute inflammation in T-cell-mediated immune dermatosis, psoriasis: a neutrophil-associated inflammation-boosting loop // Exp Dermatol. 2000. T. 9. № 1. — C. 110.

145. Toth P.P. Subclinical atherosclerosis: what it is, what it means and what we can do about it // Int J Clin Pract. 2008. T. 62. № 8. — C. 1246-54.

146. Trifari S., Kaplan C.D., Tran E.H., Crellin N.K., Spits H. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells // Nat Immunol. 2009. T. 10. №8. —C. 864-71.

147. Tseng H.C., Lee I.T., Lin C.C., Chi P.L., Cheng S.E., Shih R.H., Hsiao L.D., Yang C.M. IL-lbeta promotes corneal epithelial cell migration by increasing MMP-9 expression through NF-kappaB- and AP-1-dependent pathways // PLoS One. 2013. T. 8. № 3. — C. e57955.

148. Tsuda K., Yamanaka K., Kondo M., Matsubara K., Sasaki R., Tomimoto H., Gabazza E.C., Mizutani H. Ustekinumab improves psoriasis without altering T cell cytokine production, differentiation, and T cell receptor repertoire diversity // PLoS One. 2012. T. 7. № 12. — C. e51819.

149. Vanisor Kular B O.A., Cimsit G, Yandi YE,Calapoglu M. Evaluation of the atherogenic tendency of lipids and lipoprotein content and their relationships with oxidant system in patients with psoriasis // Clin Chi. Acta. 2003. T. 328. № 1-2. — C. 71-82.

150. Weaver C.T., Hatton R.D., Mangan P.R., Harrington L.E. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annu Rev Immunol. 2007. T. 25. — C. 821-52.

151. Witowski J., Ksiazek K., Jorres A. Interleukin-17: a mediator of inflammatory responses // Cell Mol Life Sci. 2004. T. 61. № 5. — C. 567-79.

152. Woessner J.F., Jr. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // FASEB J. 1991. T. 5. № 8. — C. 2145-54.

153. Wong M.L., Medrano J.F. Real-time PCR for mRNA quantitation // Biotechniques. 2005. T. 39. № 1. — C. 75-85.

154. Yamada S., Wang K.Y., Tanimoto A., Fan J., Shimajiri S., Kitajima S., Morimoto M., Tsutsui M., Watanabe T., Yasumoto K., Sasaguri Y. Matrix metalloproteinase 12 accelerates the initiation of atherosclerosis and stimulates the progression of fatty streaks to fibrous plaques in transgenic rabbits // Am J Pathol. 2008. T. 172. № 5. — C. 1419-29.

155. Yan K.X., Fang X., Han L., Zhang Z.H., Kang K.F., Zheng Z.Z., Huang Q. Foxp3+ regulatory T cells and related cytokines differentially expressed in plaque vs. guttate psoriasis vulgaris // Br J Dermatol. 2010. T. 163. № 1. — C. 48-56.

156. Yao Y., Richman L., Morehouse C., de los Reyes M., Higgs B.W., Boutrin A., White B., Coyle A., Krueger J., Kiener P.A., Jallal B. Type I interferon: potential therapeutic target for psoriasis? // PLoS One. 2008. T. 3. № 7. — C. e2737.

157. Ye S. Polymorphism in matrix metalloproteinase gene promoters: implication in regulation of gene expression and susceptibility of various diseases // Matrix Biol. 2000. T. 19. № 7. — C. 623-9.

158. Yilmaz S.B., Cicek N., Coskun M., Yegin O., Alpsoy E. Serum and tissue levels of IL-17 in different clinical subtypes of psoriasis // Arch Dermatol Res. 2012. T. 304. № 6. — C. 465-9.

159. Zaba L.C., Cardinale I., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Suarez-Farinas M., Fuentes-Duculan J., Novitskaya I., Khatcherian A., Bluth M.J., Lowes M.A., Krueger J.G. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Thl7 responses // J Exp Med. 2007. T. 204. № 13. — C. 3183-94.

160. Zaman A.G., Helft G., Worthley S.G., Badimon J.J. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease // Atherosclerosis. 2000. T. 149. № 2. — C. 251-66.

161. Zhang X.J., Huang W., Yang S., Sun L.D., Zhang F.Y., Zhu Q.X., Zhang F.R., Zhang C., Du W.H., Pu X.M., Li H., Xiao F.L., Wang Z.X., Cui Y., Hao F., Zheng J., Yang X.Q., Cheng H., He C.D., Liu X.M., Xu L.M., Zheng H.F., Zhang S.M., Zhang J.Z., Wang H.Y., Cheng Y.L., Ji B.H., Fang Q.Y., Li Y.Z., Zhou F.S., Han J.W., Quan C., Chen B., Liu J.L., Lin D., Fan L., Zhang A.P., Liu S.X., Yang C.J., Wang P.G., Zhou W.M., Lin G.S., Wu W.D., Fan X., Gao M., Yang B.Q., Lu W.S., Zhang Z., Zhu K.J., Shen S.K., Li M., Zhang X.Y., Cao T.T., Ren W., Zhang X., He J., Tang X.F., Lu S., Yang J.Q., Zhang L., Wang D.N., Yuan F., Yin X.Y., Huang H.J., Wang H.F., Lin X.Y., Liu J.J. Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at lq21 // Nat Genet. 2009. T. 41. № 2. — C. 205-10.

162. Yang M., Du G.P., Wang L.Q., Wang X.P., Cui F.Z., Lu Y.J., Huang Y.F. [The expression level of MMP-2 and collagen of hydroxyapatite modified titanium for

keratoprosthesis in the corneal stroma of rabbits] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2013. T. 49. № 10. — C. 914-20.