Патогенетическая значимость нарушений баланса цитокинов и эффективность их коррекции у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Кострова, Татьяна Олеговна

• Кострова, Татьяна Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кострова, Татьяна Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ХРОНИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология ХНЗЛ.

1.2. Этиология ХНЗЛ.

1.3. Патогенез ХНЗЛ.

1.3.1. Патогенетическая значимость цитокинов.

1.4. Методы лечения XI13Л.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистического анализа.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У

БОЛЬНЫХ С ХНЗЛ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ

ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Глава 4. ЦИТОКИНОВЫИ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ С ХНЗЛ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ИММУНОКОРРЕКЦИИ НА СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА И ЦИТОКИНОВЫИ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ С ХНЗЛ.

5.1. Изменения показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля при иммунотерапии имунофаном.

5.2. Изменения показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля при иммунотерапии полиоксидонием.

5.3. Влияние иммунокоррекции на клиническое течение ХНЗЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая значимость нарушений баланса цитокинов и эффективность их коррекции у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких»

Актуальность проблемы: Значительные достижения в изучении патогенеза и применении традиционных методов терапии хронических неспецифических заболеваний легких (ХОБЛ и ХБ) не являются актуально разрешающими вопросы заболеваемости и смертности при этой патологии и на сегодняшний день не существует методов лечения указанных заболеваний, позволяющих полностью элиминировать персистирующую инфекцию.

В последние годы в медицинских публикациях и средствах массовой информации появились многочисленные сведения об ухудшении состояния здоровья населения России [22, 25, 36].

Хроническая бронхолегочная патология — это группа заболеваний, при которых наиболее часто формируются иммунодефицитные состояния или они изначально являются причиной развития этих заболеваний.

Особенностью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является малосимптомное течение первые 10-15 лет, в связи, с чем имеются определенные трудности ранней диагностики ХОБЛ, когда еще имеется возможность частичной обратимости прогрессирующей обструкции дыхательных путей при использовании современных методов лечения отсутствуют методы постановки диагноза.

Исследования, проведенные в различных странах, показывают, что в США, например, около 14 млн. людей страдают ХОБЛ, причем 12,5 млн. — хроническим бронхитом. По сравнению с 2000 годом отмечается рост заболеваемости на 41,5% (American Thoracic Society, 1995). В 60-е годы, по данным Британских исследователей [178, 180] 17% взрослых Объединенного Королевства страдали ХОБЛ. Было подтверждено, что 25% взрослых в молодости страдали бронхитом [120].

В среднем практические врачи ежегодно на каждые 30-45 случаев ХОБЛ выявляют 5-7 новых [189] .

В России данные медицинской статистики свидетельствуют — болезни органов дыхания занимают по распространенности 1-е место — 15073,2 на 100000 населения, далее следуют сердечно-сосудистые заболевания — 14385,4; заболевания нервной системы —-13491,6.

За последние 10-15 лет отмечается значительный рост распространенности хронических заболеваний легких среди населения — от 6 до 14%. Неоспорима медико-социальная значимость заболеваний воздухоносных путей, составляющих высокий уровень заболеваемости, инвалидности, смертности населения во всем мире. Однако знания по распространенности ХОБЛ неполные. Новые случаи заболеваемости и смертности растут, но их показатели широко варьируют в различных странах, что связано, в первую очередь, с отсутствием унифицированных методик статистических расчетов. Тем не менее, выявлено, что ежегодно диагностируется только около 25% новых случаев заболевания. ХОБЛ более распространены среди мужчин, чем среди женщин, с возрастом частота встречаемости заболевания прогрессивно увеличивается [22].

Более того, исследования показали, что увеличение возраста популяции является важным, возможно, детерминирующим фактором при определении действительного количества заболевших ХОБЛ, нуждающихся в лечении [127, 129]

Половые различия, скорее всего, являются следствием более высокого распространения курения среди мужчин и большей частоты воздействия на них неблагоприятных профессионально-производственных вредностей [128].

В структуре заболеваемости органов дыхания по России уже более 15 лет лидирует хронический бронхит и эмфизема, бронхиальная астма, другие обтурационные заболевания легких. Актуальность проблемы приобретает особую значимость и в связи с тем, что благодаря достижениям медицины смертность от многих заболеваний неуклонно снижается, в частности от сердечно сосудистых она снизилась на 20%, а от ХОБЛ увеличилась на 15%. В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) приобретает все большее медико-социальное значение, так как характеризуется высокой инвалидизацией и смертностью больных [33].

Нет никаких сомнений в том, что в патогенезе хронических неспецифических заболеваний легких (XH3JI) важную роль играют иммунные нарушения клеточного и гуморального, а также неспецифического иммунитета. Однако имеющиеся в литературе сведения основываются главным образом на изучении иммунных нарушений в период обострения хронического воспалительного процесса в легких. Установлено также, что в восприимчивости к ряду заболеваний легких имеют значение генетические факторы, действующие через иммунологические механизмы [43, 111].

Чаще обострения хронического бронхита являются, как правило, манифестацией иммунных нарушений в организме, транзиторных или более стойких, объединяемых понятием вторичного иммунодефицита [34, 92, 103].

Хроническая бронхолегочная недостаточность является причиной инвалидности почти 20% больных. Возникновению хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе способствуют иммунодефицитные состояния. Несмотря на то, что патогенез формирования хронического процесса в легких сложен и включает в себя нарушения функционирования различных систем организма, все же ведущая роль принадлежит иммунопатологическим механизмам [1,3, 24]

Развитие иммунных нарушений при легочных заболеваниях может быть связано как с первичными изменениями иммунного статуса, обусловленными генетическими факторами, так и с вторичными, развившимися под влиянием прямого или опосредованного воздействия патогенных или условно патогенных возбудителей и продуктов их жизнедеятельности на иммунокомпетентные клетки, что приводит к развитию иммунологической недостаточности, снижению сопротивляемости организма к инфекционным и другим, провоцирующим болезнь агентам [97, 122].

Формированию иммунодефицитных состояний при хронических заболеваниях легких способствует длительная персистенция бактериальных и вирусных возбудителей. В процессе непосредственного токсического воздействия возбудителя на слизистую оболочку бронхо-легочного аппарата иммунологические реакции вначале носят защитный характер в виде выработки антител и нейтрализации возбудителя. Однако в дальнейшем активность иммунокомпетентных клеток и их медиаторов снижается, в результате чего нарушается формирование адекватного иммунного ответа.

Большое значение в возникновении ВИД на фоне хронического инфекционного синдрома придается нарушению баланса регуляторных и провоспалительных цитокинов [23, 81, 95].

Важную роль в патогенезе хронических неспецифических заболеваний легких (XH3JI) играет нарушение баланса Т-хелперных цитокинов [164, 181]. Современным представлениям хронизации воспалительных процессов при ХОБЛ принадлежит ряд патогенетических механизмов, выявляемых на уровне поверхностных диффенцировочных антигенов лимфоцитов крови и содержанию в сыворотке крови регуляторных и провоспалительных медиаторов [56].

В частности, клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о связи ХНЗЛ с нарушением продукции интерферона первого типа [55, 180, 113].

Однако, в настоящее время отсутствуют системные представления о роли дисбаланса цитокинов в формировании и прогрессировании ХНЗЛ, что и определило цель настоящего исследования. Превалирование провоспалительных цитокинов в крови больных ХНЗЛ определяет тяжесть и длительность воспалительного процесса.

Цель исследования:

Оценить патогенетическую значимость нарушений функций иммунной системы и дисбаланса цитокинов в развитии хронических неспецифических заболеваний болезни легких и определить пути их патогенетической коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточного иммунитета (фенотипических особенностей и субпопуляционной структуры лимфоцитов периферической крови) у больных XH3JI в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Изучить баланс цитокинов (ИЛ-lp, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИФН-у) у больных с ХНЗЛ в зависимости от степени тяжести заболевания.

З.Оценить взаимосвязь нарушений функции иммунной системы и цитокинового дисбаланса со степенью тяжести клинических проявлений и вентиляционных нарушений (ОФВ1, ФЖЕЛ) у больных с ХОБЛ и ХБ.

4. Оценить возможности применения иммуностимулирующих препаратов (полиоксидоний, имунофан) для патогенетической коррекции нарушений функций иммунной системы и цитокинового дисбаланса у больных с ХБ и ХОБЛ.

Научная новизна:

Впервые проведен сравнительный анализ содержания провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов у пациентов с разной степенью течения ХОБЛ и частыми обострениями бронхита на фоне иммуносупрессии и дисбаланса провоспалительных и иммунорегуляторных медиаторов. Впервые выявлено, что у больных с ХНЗЛ, независимо от степени тяжести заболевания формируются выраженные нарушения клеточного звена иммунитета, которые проявляются как уменьшением общего количества Т-лимфоцитов в основном за счёт субпопуляции CD4+ клеток, что приводит к существенной инверсии иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), так и снижением функциональной активности лимфоцитов, о чём свидетельствует снижение уровня активированных клеток, экспрессирующих маркеры ранней (CD25+) и поздней (HLA-DR+) активации, последнее усугубляется с нарастанием степени тяжести клинического течения заболеваний.

Впервые установлено, что изменения концентраций цитокинов в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ и ХБ имеет однонаправленный характер: выявлено повышение содержания ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-4 при ХБ и ХОБЛ в зависимости от степени тяжести течения, а также изменения в уровнях ИФН-у и ИЛ-2 зависимости от стадии ХОБЛ и частоты обострений ХБ. Установлено, что тяжесть клинических проявлений у больных с ХОБЛ ассоциирована с более низким содержанием в сыворотке крови ИФН-у и ИЛ-2 и высоким уровнем ИЛ-10 и имеющим тенденцию к снижению ИЛ-4 по мере утяжеления вентиляционных расстройств.

Показано, что у больных с ХОБЛ и ХБ в динамике проводимой терапии с применением иммуностимулирующих препаратов наряду с частичной нормализацией измененных показателей клеточного иммунитета иммунного статуса происходит снижение уровня провоспалительных цитокинов.

При ХНЗЛ устанавливается позитивная корреляция между концентрацией ФНО-а и количеством клеток, несущих на поверхности антиген CD95.

Улучшение показателей клеточного иммунитета и снижение уровня цитокинемии коррелируют с улучшением показателей вентиляционных расстройств при ХОБЛ, что сопряжено с положительной динамикой клинических проявлений.

Практическая значимость:

Установлено, что при хронических неспецифических заболеваниях легких закономерно развиваются нарушения функции иммунной системы и баланса цитокинов, усугубляющиеся с увеличением продолжительности заболевания и тяжести клинического течения. Это свидетельствует о необходимости включения в комплекс лечебных мероприятий иммунокоррегирующих препаратов. В работе показано, что патогенетически обоснованное применение иммунокоррегирующих препаратов полиоксидония при ХБ и имунофана при ХОБЛ оказывает нормализующее влияние на показатели клеточного иммунитета, баланс цитокинов и клиническое течение указанных заболеваний.

Совместное определение в сыворотке крови про- и противовоспалительных цитокинов целесообразно применять для оценки, прогноза, степени тяжести заболеваний и контроля эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При хронических неспецифических заболеваниях легких (ХБ и ХОБЛ) развиваются выраженные нарушения клеточного звена иммунной системы, которые проявляются как уменьшением количества Т-лимфоцитов за счет CD4+ клеток, так и снижением их функциональной полноценности (снижение уровня экспрессии маркеров ранней и поздней активации).

2. Для больных ХБ и ХОБЛ характерно развитие дисбаланса цитокинов, который проявляется увеличением содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) при одновременном снижении Т-хелпер-1 зависимых (ИФН-у и ИЛ-2) цитокинов, что ведет к индукции активационного апоптоза.

3. Установлена тесная взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений, степенью вентиляционных нарушений с одной стороны и нарушениями клеточного звена иммунной системы и дисбалансом цитокинов с другой.

4. Базисная терапия у больных с ХНЗЛ не приводит к нормализации функции иммунной системы и баланса цитокинов. Введение в комплекс лечения иммуностимулирующих препаратов (полиоксидония, иммунофана) оказывает нормализующее влияние на показатели клеточного иммунитета и баланс цитокинов, что благоприятно сказывается на клиническом течении заболеваний и увеличивает продолжительность ремиссии.

Внедрение результатов исследования:

1. По результатам исследования изданы методические рекомендации для врачей для врачей всех специальностей, ординаторов и интернов-«Цитокины: Интерлейкины, монокины и лимфокины. Значение в регуляции иммунного ответа и межсистемных взаимодействий».

2. Полученные данные при исследовании цитокинового статуса и клеточного иммунитета больных ХОБЛ и ХБ могут быть учтены при разработке методов цитокинотерапии хронических заболеваний бронхолегочной системы.

3. Позитивное влияние на нарушенный баланс цитокинов и динамику лабораторных признаков иммунной недостаточности включения в комплексную терапию иммуностимулирующих препаратов позволяет рекомендовать применение полиоксидония и имунофана у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких при рецидивирующем течении процесса.

4. Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практику терапевтической службы консультативного отдела МУЗ «Клинического консультативно-диагностического центра» г. Кемерово, а также в практическое применение пульмонологического отделения ГКБ № 11 г. Кемерово и учебный процесс на кафедре патологической физиологии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 5-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения в г. Кемерово» (Кемерово, 2007), VIII Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), Российском научном обществе иммунологов (Кемерово, 2007).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 2 - в журналах, включенных ВАК РФ в перечень периодических научных изданий, методические рекомендации для врачей всех специальностей: Цитокины, монокины и лимфокины. Значение в регуляции иммунного ответа и межсистемных взаимодействий.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения и выводов. В библиографическом списке включено 200 литературных источников, из них 111 отечественных и 89 иностранных. Диссертация иллюстрирована 24 рисунком и 13 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кострова, Татьяна Олеговна

Выводы

1. При хронических неспецифических заболеваниях легких у больных независимо от степени тяжести заболевания формируются выраженные нарушения клеточного звена иммунитета, которые проявляются как уменьшением общего количества Т-лимфоцитов в основном за счёт субпопуляции CD4+ клеток, что приводит к существенной инверсии иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), так и снижением функциональной активности лимфоцитов, о чём свидетельствует снижение уровня активированных клеток, экспрессирующих маркеры ранней CD25+ и поздней HLA-DR+ активации, причём указанные изменения усугубляются с нарастанием степени тяжести клинического течения заболеваний.

2. У больных ХБ и ХОБЛ, протекающих на фоне вторичной иммунной недостаточности, развивается дисбаланс цитокинов, который проявляется увеличением содержания провоспалительных (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) при одновременном снижении Т-хелпер-1 зависимых (ИНФ-у, ИЛ-2) цитокинов. Возникший дисбаланс цитокинов ведет к индукции активационного апоптоза, о чем свидетельствует увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих рецептор CD95+, указанные изменения прогрессируют с увеличением степени тяжести ХОБЛ.

3. Тяжесть клинических проявлений и степени вентиляционных нарушений (ОФВ1, ФЖЕЛ) у больных ХБ и ХОБЛ находятся в тесной взаимосвязи с нарушениями клеточного иммунитета (снижение количественного содержания Т-лимфоцитов и их функциональной полноценности) и развивающимся дисбалансом цитокинов, о чём свидетельствует прямая корреляционная зависимость с одной стороны между уровнем повышения провоспалительных (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а) и обратная зависимость между уровнем снижения иммунорегуляторных цитокинов (ИЛ-2, ИФН-у), а с другой с показателями функции внешнего дыхания - (ОФВ1, ФЖЕЛ), определяющих варианты клинического течения ХОБЛ. Чем выраженнее тяжесть течения ХОБЛ, тем больше увеличение продукции провоспалительных цитокинов и снижение уровня Th-1 маркерных медиаторов. Концентрация ИЛ-4 снижается с увеличением длительности и тяжести течения ХОБЛ.

4. Проведение базисной терапии у больных ХБ и ХОБЛ не приводит к нормализации показателей клеточного иммунитета и баланса цитокинов, что свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе. Введение в комплекс лечения курсового применения иммуномодулирующих препаратов - полиоксидония при хроническом бронхите и имунофана при ХОБЛ, оказывает нормализирующее влияние на показатели клеточного иммунитета и баланс цитокинов (про- и противовоспалительных, иммунорегуляторных), что благоприятно сказывается на клиническом течении указанных заболеваний и увеличивает продолжительность ремиссии.

5. Дисбаланс цитокинов, в формировании которого существенную роль играют нарушения клеточного иммунитета, является одним из ведущих звеньев патогенеза, определяющих развитие воспалительного процесса при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХБ, ХОБЛ), а его ликвидация благоприятно сказывается на клиническом течении указанных заболеваний.

Практические рекомендации

1. Для повышения объективности оценки прогноза, степени тяжести течения ХОБЛ и ХБ, эффективности проводимой терапии целесообразно определять содержание про- и противовоспалительных цитокинов и показатели клеточного иммунитета.

2. В комплекс базисной терапии ХНЗЛ необходимо включение иммунокоррегирующих препаратов - имунофана и полиоксидония. Рекомендуемая частота проведения курсов иммунотерапии имунофаном при ХОБЛ и полиоксидония при ХБ - один раз в 8-10 месяцев. Показанием к назначению повторного курса иммунотерапии является снижение относительного содержания Т-хелперов, определяемое в процессе проведения иммунологического мониторинга - один раз в год.

152

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кострова, Татьяна Олеговна, 2007 год

1. Алексеев, В.Г. Очерки клинической пульмонологии / В.Г. Алексеев, В.Н. Яковлев. М., 2001.- 183с.

2. Ариненко, Р.Ю. Интерфероновый статус новый критерий оценки состояния больного и выбора тактики лечения / Р.Ю. Ариненко // Иммунология. - 1998. - № 5. - С.14 - 15.

3. Борисова, A.M. Иммунодиагностика и иммунотерапия хронических неспецифических заболеваний легких / A.M. Борисова // Терапевт, арх. -2005. №3. - С.62-66.

4. Борисова, A.M. Иммунокоррекция и иммунореабилитация больных с хроническими заболеваниями легких / A.M. Борисова, Р.И. Сепиашвили. Цхалтубо, 2000. - 161с.

5. Бунятян, К. Цитокины важный фактор иммунореабилитации / К. Бунятян // International J Immunorehabilitation. - 2003. - V. 2, № 2. - С. 80.

6. Витковский, Ю.А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский // Иммунология. 2004. - № 1. - С.43 - 46.

7. Гаврилова, Н.И. Уровень ФИО а в сыворотке крови у детей с моно- и сочетанными формами хронических бронхитов / Ю.А. Витковский // Аллергология и иммунология. - 2000. - № 2. - С.14-16.

8. Громова, Е.Г. Динамика содержания TNF-a , IL-lp , IL-6, IL-4 и IL-2 у больных с хроническими заболеваниями легких / Е.Г. Громова // Иммунология. 2002. - № 1. - С.61 - 62.

9. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов // Цитокины и воспаление. 2003. - № 3. - С. 20-33.

10. Дранник, Г.М. Иммунотропные препараты / Г.М. Дранник, Ю.Я.Гриневич, Г.М. Дизик. Киев, 1994. - 288 с.

11. П.Дьяченко, А.А. Пролиферативная активность лимфоцитов и цитокиновый профиль при хронических бронхитах / А.А. Дьяченко // Аллергология и иммунология. -2005. -№ 2. С. 108.

12. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / А.А.

13. Дьяченко. М.: Медицина, 2006. - 120 с. 13.Земсков, В.М. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии / В.М. Земсков, А.В. Караулов, A.M. Земсков. - М., 1995. - 319с.

14. Иммунологические аспекты легочной патологии / Под ред. М.М. Авербаха. М.: Медицина, 2001. - 279 с.

15. Калинина, Е.П. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е. П. Калинина, Е. В. Исаченко, Т. И. Цывкина // Клин, медицина. 2003. - №7. - С. 25-27.

16. Кетлинский, С.А. Фактор некроза опухоли и лимфотоксин эндогенные противоопухолевые антибиотики / С.А. Кетлинский, JI.A. Белова, JI.A. Селезнева // Успехи современной биологии. - 2004. - № 1. - С.79-91.

17. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 2005. - №3. - С.30-44.

18. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб., 2002. - 36 с.

19. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский / Иммунология. 2006. -№2. - С.77 - 79.

20. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.

21. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992.- 256 с.

22. Клейнер, А.И. Влияние социально-гигиенических факторов на заболеваемость органов дыхания / А.И. Клейнер, В.И. Ефремова, JI.E. Капелович//Терапевт, арх. 1998. -№ 5.-С.98-101.

23. Климова, С.В. Продукция цитокинов под действием полиоксидония in vitro / С.В. Климова, В.А. Дьяконова, Б. В. Пинегин // Иммунология. -2005. №6. - С.337-340.

24. Клиника и лечение хронического бронхита: сб. науч. трудов / ВНИИ пульмонологии. JI., 2000. - 114 с.

25. Кобылянский, В.И. Функционально-морфологические исследования мукоцилиарной системы на этапах болезни у больных хроническим бронхитом / В.И. Кобылянский, А.Н. Кокосов, Д.Н. Чернякова // Терапевт, арх. 2003. - №3. - С. 12-16.

26. Ковальчук, JI.B. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL-1 (3-IL-1RA-IL-1R / Л.В. Ковальчук, Б.Н. Соболев, JI.B. Ганковская // Иммунология. 2001. - № 1. - С.4-10.

27. Ковальчук, Л.В. Новые представления о природе фактора, угнетающего миграцию макрофагов: гормон с активностью иммуноцитокина / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, Л.В. Ганковская // Иммунология. 2004. - №4. - С.4-9.

28. Ковальчук, Л.В. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, А.А. Чередеев // Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1991. - Сер. Иммунология. - Т.27. - С. 101-114.

29. Козлов, В.А. Научные аспекты современной цитокинотераиии при бактериальной инфекции реальность и перспективы / В.А. Козлов // Рос. мед. вести. 1999. - №1. - С.52-54.

30. Кокосов, A.M. Хронический бронхит: рук-во по пульмонологии / AM. Кокосов, В.А. Герасии. М.: Медицина, 1994. — С.90-119.

31. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит: этиология и патогенез / А.Н. Кокосов, К.Г. Никулин // Терапевт, арх. 2002. - № 3. - С. 102-105.

32. Комаров, Ф.И. О неспецифической противовоспалительной фармакотерапии больных инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания / Ф.И. Комаров, И.Г. Даниляк, Ф.Е. Гуляева // Терапевт, арх. 1979. - № 10. - С.104-108.

33. Крылов, А.А. Анализ летальных исходов и пути улучшения диагностики и лечения ХОБЛ / А.А. Крылов, Е.Г. Шацкая // Клин, медицина. 2005. -№ 2. - С. 26-29.

34. Кукес, Н.В. Критерии синдрома системного воспалительного ответа у больных ХОБЛ / Н.В. Кукес, А.А. Игонин // Пульмонология. 2003. -№4. - С. 15-21.

35. Лещенко, И.В. Значение бронхорасширяющей терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко // Consilium Medicum. 2004. - Т.6, №10. - С.738-742.

36. Лещенко, И.В. Вопросы фармакоэкономики при лечении хронического обструктивного бронхита / И.В. Лещенко, В.Р. Лившиц, А.Г. Романовских // Терапевт, арх. 2002. - № 3. - С.38-40.

37. Лифшиц, Н.А. О закономерностях развития хронических неспецифических заболеваний легких / Н.А. Лифшиц, Г.П. Хлопотова, Б.И. Ищенко // Клин, медицина. 2001. - № 12. - С.44-48.

38. Лиходеев, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / В.Г. Лиходеев, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Арх. патологии. 2006. - №2. - С. 8-13.

39. Логинов, А.С. Эффективность применения нового пептидного препарата имунофан в терапии хронических обструктивпых болезней легких / А.С. Логинов, А.В. Тутельян, Л.А. Звенигородская // Практикующий врач. -1998.-№13(2).-С. 18-19.

40. Лысикова, М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновски // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 48-53.

41. Малиновская, В.В. Возрастные особенности системы интерферона: автореф. дне. д-ра биол. наук / В. В.Малиновская. М., 1985. - 22 с.

42. Маркелова, Е.В. Динамика провоспалительных цитокинов у больных с патологией легких / Е.В. Маркелова // Аллергология и иммунология. -2000. № 2. - С.77- 78.

43. Маркелова, Е.В. Неинвазивные методы оценки состояния иммунитета при заболеваниях легких / Е.В. Маркелова // Медицинская иммунология. 2005. - № 2-3. - С. 261-262.

44. Марчук, Г.И. Биологическая стимуляция при хронических неспецифических заболеваниях легких / Г.И. Марчук, В.М. Живодеров, А.П. Бербенцева // Терапевт, арх. 2002. - № 1. - С. 31 -37.

45. Михайлова, И.В. Саперов, В.Н. Мадянов И.В. // 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 2000. - С. 40.

46. Молодцева, В.П. Санация бронхиального дерева при лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких / В.П. Молодцева, Г.Б. Федосеев, В.А. Герасин // Сов. медицина. 1980. - №12. - С.90-92.

47. Мусаходжаева, Д.А. Эффективность применения имунофана при лечении хронического бронхита / Д.А. Мусаходжаева, Ф.М. Шамсиев, Н.Х. Мирсалихова // Медицинская иммунология. 2005. - № 2-3. — С.314.

48. Мягкое, И.М. Хронический бронхит / И.М. Мягкое, П.С. Назар. Киев: «Здоровье», 2004. —155 с.

49. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. СПб., 2001.-423с.

50. Никонова, Е.В. ХНЗЛ: эпидемиология, классификация, клинико-диагностические аспекты / Е.В. Никонова, А.Г. Чучалин, А.Л. Черняев // Рус. мед. журн. 2001. - Т 7, № 17. - С. 1095-1099.

51. Ноников, В.Е. Диагностика и лечение хронического бронхита / В.Е. Иоников//Consilium medicum. 2001. - № 3. - С. 138-141.52,Осна, Н. Хагина Э., Вильгерт Н. // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 40.

52. Палеев, Н.Р. К вопросу о значении цитохимического исследования ферментативной активности лейкоцитов у больных хроническим бронхитом / Н.Р. Палеев, Л.Н. Царькова, Ю.З. Острун // Терапевт, арх. -2004. № 3. - С.85-88.

53. Петров, Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили / Р.В. Петров. М., 1987.-60 с.

54. Петров, Р.В. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях: методические рекомендации / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2002. - №6. - С.52.

55. Покровский, В.И. Иммунология инфекционного процесса: рук-во для врачей. / В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. М., 2001. -306с.

56. Походзей, И.В. Иммунологические исследования для определения роли инфекционного фактора при воспалительных заболеваниях легких / И.В. Походзей, Н.М. Иванова, Н.С. Мовчан // Терапевт, арх. 2002. - № 7. - С. 134-138.

57. Походзей, И.В. Иммунология и иммунодиагностика пневмоний и хронических бронхитов / И.В. Походзей, Р.Ю. Романова // Иммунологические аспекты легочной патологии. М.: Медицина, 2003. - СЛ 15-144,

58. Путов, Н.В. Эмфизема легких / Н.В. Путов, Г.П. Хлопотова // Руководство по пульмонологии. Л.: Медицина, 2005. - С.364-374.

59. Путов, Н.В. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии / Н.В. Путов, С.А. Симбирцев// Вестн. РАМН. 1998. - № 1. - С. 34-38.

60. Раков, А.Л. Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных ХНЗЛ / А.Л. Раков, Д.Н. Панфилов, Б.И. Гельцер // Клин, медицина. -2000.-№ 10.-С. 32-36.

61. Раков, А.Л. Цилиарная активность мерцательного эпителия у больных с инфекцией нижних дыхательных путей (пневмонией и острым бронхитом) / AJI. Раков, Д.Н. Панфилов, Б.И. Гельцер // Пульмонология. 2000. - № 1. - С. 57-62.

62. Региональные проблемы здоровья населения России / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, И.В. Орадовская и др. М., 2003. - С. 175-185.

63. Руководство по иммунофармакологии / под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формена; пер. с англ. М.: Медицина, 1998. - 332 с.

64. Ремезов, А.П. Клинико-иммунологическое прогнозирование при хроническом бронхите / А.П. Ремезов, В.А. Неверов // Вестн. инфектологии и паразитологии. 2002. - № 2. - С. 14-16.

65. Роит, А. Иммунология / А. Роит, Д. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. -С.50-64.

66. Самсыгина, Г.А. Влияние терапии малыми дозами рокситроцина на показатели фагоцитоза и уровень некоторых цитокинов / Г.А. Самсыгина // Int. J. Immunorehabilitation. 1999. - №12. - С.57.

67. Северин, Е.С. Биохимические основы патологических процессов / Е.С. Северин. М., 2000. - 304с.

68. Сепиашвили, Р.И. Иммунотропные препараты: классификация, проблемы и перспективы / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2006. - № 1. - С.39-45.

69. Серов, В.В. Воспаление: рук-во для врачей / В.В. Серов, B.C. Пауков. — М., 2005. -640с.

70. Сидорова, Л.Д. Роль факторов риска в возникновении неспецифических заболеваний легких / Сидорова Л.Д., Логвиненко А.С. // Сборник научных трудов НИИ иммунологии. Новосибирск, 2002. - С. 5-22.

71. Сильвестров, В.П. О диагнозе и современных классификациях ХОБЛ / В.П. Сильвестров, О.В. Коровина, О.В. Александров // Рос. мед. журн. -2004. № 5. - С. 40-43.

72. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакции организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -№1. - С. 9-17.

73. Симбирцев, А.С. Цитокины: Классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - № 2. - С.28-30.

74. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / А.С. Симбирцев // Иммунология. 2004. - № 6.- С. 3-9.

75. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А.С. Симбирцев // Иммунология. 2005.-№ 4. - С. 9-15.

76. Синональников, А. Тиотропия бромид — новый анти-холинергический препарат длительного действия / A.M. Синопальников // Рус. мед. журн. -2003.-Вып. 22. -С.1256-1261.

77. Синопальников, А. Тиотропия бромид: многообещающая перспектива бронхолитической терапии хронической обструктивной болезни легких /А. Синопальников //Врач. -2004. №5. - С. 45-48.

78. Славянская, Т.А. Особенности активности цитокинов у больных хроническим бронхитом (ХБ) / Т.А. Славянская // . Int. J. Immunorehabilitation. 2005. - №12. - С.36-48.

79. Славянская, Т.А. Цитокиновый статус у больных хроническим бронхитом / Т.А. Славянская, М.В. Чихладзе // Аллергология и иммунология. 2000. - № 2. - С. 81.

80. Соколов, Д.И. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секрециии интерлейкина 8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, Ю.А. Котов, А.С. Симбирцев // Иммунология. - 2002. - № 1. - С. 32-37.

81. Соловьева, Ю.А. Продукция цитокинов у больных ВИД в динамике иммунокорригирующей терапии / Ю.А. Соловьева // Аллергология и иммунология. 2000. - № 2. - С.34.

82. Старикова, Э.А. Особенности цитокиновой регуляции секреции эндотелиальными клетками хемокина IL-8 / Э.А. Старикова, И.С. Фрейдлин//Медицинская иммунология. 2005. - № 2-3. - С.123-124.

83. Страчунский, J1.C. Эмпирическая антибактериальная терапия бронхолегочной патологии / J1.C. Страчунский // Терапевт, арх. 2001. -№3.-С. 6-16.

84. Тугуз, А.Р. Динамика содержания TNFa , IL-ф , IL-6, IL-4 и IL-8 на ранних стадиях у больных с патологией бронхолегочной системы / А.Р. Тугуз // Иммунология. 2002. - № 1. - С. 59-61.

85. Фисенко, В.П. Тиотропия бромид (Спирива) — новый М-холиноблокатор для лечения хронических обструктивных болезней легких / В.П. Фисенко // Пульмонология. 2003. - №4. — С.100-104.

86. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - №4. - С.4-7.

87. Фрейдлин, И.С. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян // Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. СПб., 1998. -С. 194-298.

88. Фримель, Г. Иммунологические методы исследования / Г. Фримель. -М.: Медицина, 1987.

89. Хавинсон, В.Х. Влияние имунофана на иммунитет и содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при заболеваниях органов дыхания / В.Х. Хавинсон // Иммунология. 2006. - № 1. - С.22-26.

90. Хаитов, P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2004. - №1. -С.14-17.

91. Хаитов, P.M. Основные представления имму-нодефицитных состояний / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Medical Market. 2005. - Вып.31. - С.6-9.

92. Хаитов, В.А. Иммунология локального и системного воспаления / P.M. Хаитов, Е.Ю. Гусев // Аллергология и иммунология. 2005. - №5. - С.6-7.

93. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2006. - 431 с.

94. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М., 1995. - 200с.

95. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г.

96. Сидорович. М.: Медицина, 2006. - 230с. 98.Чекнев, С.Б. Хронические обструктивные болезни легких: Федеральная программа №3. - М., 2004.

97. Расширенный интерфероновый статус при хроническом бронхите / С.Б. Чекнев // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 36-39.

98. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / Черешнев В.А., Гусев ЕЛО. // Мед. иммунология. 2005. - №3. - С. 361-368.

99. Ю1.Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. (Федеральная программа.): практ. рук-во для врачей. М., 2004.

100. Чучалин, А.Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии / А.Г. Чучалин // Терапевт, арх. 2001. - № 8. - С. 28-33.

101. Чучалин, А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии / А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2000. - Т 8, № 17. - С. 727-728.

102. Чучалин, А.Г. Механизмы защиты органов дыхания / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2000. - №1, Приложение. - С.8-15.

103. Чучалин, В.Г. Пути диагностики и дифференциальной терапии иммунодефицитных состояний у больных с патологией органов дыхания / А.Г. Чучалин, Б.И. Шмушкович // Терапевт, арх. 2004. - № 3. - С. 139147.

104. Шевченко, О.П. Белки острой фазы воспаления / О.П. Шевченко // Лаборатория. 1996. -№1. - С. 16-18.

105. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев. М., 2003. - 200с.

106. Шмелев, Е.И. Применение небулайзера при лечении беродуалом больных с обострением хронического обструктивного бронхита / Е.И. Шмелев, Н.Г. Хмелькова, А.Ф. Абубикиров // Терапевт, арх. 2000. -№3. - С.26-28.

107. Шмелев, Е.И. Тиотропиум бромид при лечении хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Терапевт, арх. 2003. -№12.- С. 69-72.

108. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 2007. - №5. - С. 7-13.

109. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 2005.- 120 с.

110. Aldons, Р.А. A comparison of clarithromycin and amoxycillin in the treatment of patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis / P.A. Aldons // J. Antimicrob. Chemother. 2000. - V.27, suppl. A. - P.101-108.

111. Abbas, A.K. Cellular and Molecular Immunology / A.K. Abbas, A.H. Lichtman, J.S. Pober. Philadelphia : Saunders Company, 2004.

112. Adams, S.G. Treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis / S.G. Adams, A. Anzueto // Sem. Respir. Infect. 2000. - V.l5. - P. 234-247.

113. Adams, S.G. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD / S.G. Adams, J. Melo, M. Luther // Chest. 2000. - V.l 17. - P. 1345-1352.

114. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - V. 152 (5). - P. 177-120.

115. Anthonisen, N. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease / N. Anthonisen, K.C.Wright, J.E. Hodgkin // Am. Rev. Respir. Dis. 2000. -V.133.-P.14-20.

116. Ball, P. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis study of outcome by clinical parameters / P. Ball, J.M. Harris, D.Q. Lowson // J. Med. 2005. -V.88. - P.61-68.

117. Ball, P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations / P. Ball//Chest. 1995. - V.108 (2). - P.43-52.

118. Barlow, Y.T. lymphocytes and immunosuppression in the burned patient: a review / Y.T. Barlow // Burns. 1994. - V.20, N6. - P.487-490.

119. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur Respir J. 2003. -V. 22.-P. 672-688.

120. Belman, MJ. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M.J. Belman, W.C. Botnick, J.W. Shin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. -V.153.-P. 967-975.

121. Boy, J. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers / J. Boy, J.H. Dennis, B.R. O'Driscoll // Eur. Respir. J. 2001. - V. 18(1). -P.228-242. ,

122. Broide, D.H. Cytokines orchestrators of human allergic reactions / D.H. Broide // Allergy and Clin.Immunol. News. - 2004. - V6, № l.-P. 12-15.

123. Brusasco, V. Health outcomes following six months' treatment with once-daily tiotropium compared to twice daily salmeterol in patients with COPD / V. Brusasco, R. Hodder, M. Miravitlles // Thorax. 2003. - V.58. - P.399-404.

124. Buist, A.S. Risk factors for COPD / A.S. Buist // Eur. Respir. Rev. 1996. -V.6(39). - P.253-258.

125. Burrows, В. Predictors of loss of lung function and mortality in obstructive lung disease / B. Burrows // Eur. Respir. Rev. 2001. - V.l. - P.340-345.

126. Busund, R. Tumor necrosis factor and interleukin-1 appearance in experimental Gram-negative septic shock / R. Busund, R.O. Lindsetmo, I.T. Rasmussen//J. Lab. Clin. Med. 1990. - V.l 16. - P. 100-105.

127. Callard, R. The Cytokine Facts Book / R. Callard, A. Gearing. London, 2000. - 235p.

128. Calverley, P.M. Combined salmeterol and fluticasone in the chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial / P.M. Calverley, R. Pauwels, J. Vestbo // Lancet. 2003. - V.361. - P.449-456.

129. Casaburi, R. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi, D.A. Mahler, P.W. Jones // Eur. Respir. J. 2002. - V.19. - P.217-224.

130. Celli, B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS / ERS-position paper / B.R. Celli, W. Mac Nee // Eur. Respir. J. 2004. - V.23 (6). - P.932-946.

131. Celli, B. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropi-um in COPD patients with increased static lung volumes / B. Celli, R. Zu Wallack, S. Wang // Chest. -2003. V.l24. - P.l743-1748.

132. Chodosh, S. Effective delivery of particles with the HandiHaler® dry powder inhalation system over a range of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Severity / S. Chodosh, J.S. Flanders, S. Kesten // J. Aerosol Med. -2005. V.14(3). - P.309-315.

133. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N.Y., 2004.

134. Cohen J.J., Duke R.C. // Kidney Int. 2004. - V.132. - P. 38-42.

135. Dahl, R. Assessment of patient performance of the HandiHaler® compared with the metered dose inhaler four weeks after instruction / R. Dahl, V. Backer, B. Ollgaard // Respir. Med. -2003. V. 97. - P.l 126-1133.

136. Dehoux, M.S. Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia / M.S. Dehoux, A. Boutten, J. Ostinelli // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - V.150. - P.710-716.

137. Hl.Delavia, J.L. Air pollution in the 1990-s — cause of increased respiratory disease? / J.L. Delavia, C. Rusznak, R.J. Davies // Respiratory Medicine. -1994.-V.88.-P.241-244.

138. Disse, B. Tiotropium (Spiriva™): Mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease / B. Disse, G. Speck, K. Rominger // Life Sci. 1999. - V.64. - P.457-464.

139. Dusser, D. Study Group. Tiotropium reduces health resource utilization associated with COPD exacerbations / D. Dusser, M.L. Bravo, P. Iacono // Eur. Respir. J. 2004. - V.24, suppl. 48. - P.513.

140. Eckels D.D., Tabatabail N., Blan Т.Н. // Hum. Immunol. 1999. - V.60. - P. 187-199.

141. Emerman, C.L. Effect of difficult albuterol dosing regimens in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive disease / C.L. Emerman, R.K. Cydulk // Ann. Emerg. Med. 1997. - V. 29. - P. 474-478.

142. Fagon, J.Y. Severe exacerbations of COPD patients; the role of pulmonary infections / J.Y. Fagon, J. Chastre // Sem. Respir. Infect. 1996. - V.l 1. -P. 109-118.

143. Faist, E. Update on the mechanisma of immune suppression of injury and immune modulation / E. Faist, C. Schinkel, S. Zummer // World J Surgery. -1996. V.20, №4. - P.454-459.

144. Feinlieb, M. Trends in COPD morbidity and mortality in the Unated States / M. Feinlieb, H.M. Rosenberg, J.G. Collins // Amer. Rev. Respir. Dis. 2000. -V.140.-P. 9-18.

145. Folch, J. Л simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J. Folch, M. Lees, G.H. Stanley // J. Biol. Chem. 1957. - V.226. - P. 497-509.

146. Fraker P.J., King L., Laakko T. // J. Nutr. 2000. - V. 130. - P.l399-1406.

147. Goidblatt D., Scadding G. K., Lund V. J. // J. Immunol. 2004. -V. 153. - P. 5316-5320.

148. IIiggins, M.W. Chronic airways disease in the United States: trends and determinants / M. W. Higgins // Chest. 1999. V.96, Suppl. 3. - P. 328-329.

149. Janeway, C.A. Immunobiology. The Immune System in Health and Disease / C.A. Janeway, P. Trovers. London, 1997. - P.8-23.

150. Janson, D.I. //Anxiety and depression are related to the outcome of emergency treatment in patients with obstructive pulmonary disease / D.I. Janson // Chest. 2002. - V. 122. - P. 1633-1637.

151. Kishihara, Y. Chronic obstructive pulmonary disease molecular and cellular mechanisms / Y. Kishihara, J. Hayashi, E. Yoshmura // Amer. Rev. Respir. Dis. 2001. - V.41. - P. 315-321.

152. Mac Nee, W. Cause of Death in COPD: still an open question? / W. Mac Nee, W. Wedzicha // Monaldi Arch. Chest. Dis. 2007. - V.52(I). - P. 3.

153. Mahler, D.A. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD / D.A. Mahler, J.F. Donohue, R.A. Barbee // Chest. 1999. - V.l 15. - P.957-965.

154. Mannino, D.M. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance — United States, 1971-2000 / D.M. Mannino, D.M. Нота, L.J. Akinbami // Morbid. Mortal. Wkly Rep. 2002. - V.51. - P.l-16.

155. Mc Phail, L.C. The NADPH oxidase of human polymorphonuclear leukocytes. Evidence for regulation by multiple signals / L.C. Mc Phail, C.C. Clayton, R. Snyderman //J. Biol. Chem. 1998. - V.259 (9). - P.5768-5775.

156. Medical Research Council. Definition. Classification of chronic bronchitis for clinical and epidemioloeical nur-poses // Lancet. 1965. - P.776.

157. Miravitles, M. Study Group. Pharmacoeconimic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD / M. Miravitles, C. Murio, T. Guerrero // Chest. 2002. - V. 121. - P.1449-1455.

158. Mosman, T.R. Specific assaya for cytokine production / T.R. Mosman, T.A. Fong // J. Immunol. Meth. 2001. - V. 116, N2. - P. 151-158.

159. Nichol, K.L. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial / K.L. Nichol, P.M. Mendelman, K.P.Mallon // JAMA. 1999. - V.282. - P. 137144.

160. On, L.S. Function of pulmonary neuronal m2 muscarinic receptors in stable chronic obstructive pulmonary disease / L.S. On, P. Boonyongsunchai, S. Webb // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V.l63. - P. 1320-1325.

161. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society // Eur. Respir. J. 2005. - V.8. - P.1398-1420.

162. Pauwels, R.A. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking / R.A. Pauwels, C.G. Lofdahl, L.A. Laitinen // N. Engl. J. Med. 2001. - V.340. -P.1948-1953.

163. Poole, P. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review / P. Poole, P. Black // Br. Med. J. -2001.-V.322.-P.1271.

164. Pope, C.A. Paniculate air pollution as a predictor of mortality in a prospective study of US adults / C.A. Pope, M.J. Thun, M.M. Namboodizi // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V.l 51. - P.669-674.

165. Postma, D.S. Epidemiology of COPD: risk factors. In COPD diagnosis and treatment / D.S. Postma // Excerpta Medica. 1996. - P. 17.

166. Prystowsky, M.B. Lymphokine production by cloned T lymphocytes / M.B. Prystowsky, G. Otten, S.K. Pierce // Lymphokines. 2005. - V.12. - P.13-38.

167. Report, D. Chronic bronchitis in Great Britain / D. Report // Brit. Med. J. -1961.- V.2.-P.973.

168. Roitt I., Brostoff J., Male D. // Immunology, 4-th ed. Mosby, 1996.

169. Romagnani, S. T cells, cytokines, and IgE regulation in allergic disease / S. Romagnani // Progress in allergy and clinical immunology. Stockhokm, 2004. - V.3.-P.5-13.

170. Rosen F.S., Wedgwood R.J.P., Eibl M. // Clin. exp. Immunol. 1997. - Vol. 109.-Suppl. l.-P. 1-28.

171. Saint, S.K. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis / S.K. Saint, S. Bent, E. Vittinghoff // JAMA. 2001. - V.273. - P.957-960.

172. Scott H. S., Winkelstein J. A. //JAMA. 1998.-Vol. l.-P. 36-41.

173. Siafakas, N.M. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / N.M. Siafakas, P. Vermeire, N.B. Pride // Eur. Respir. J. 2001. - V.8. - P.1398-1420.

174. Smaldone, G.C. Current performance of nebulizers / G.C. Smaldone // Eur. Respir. Rev. 1997.- V.7(51). - P.380-382.

175. SootthillJ. F, Steward M.W. // 11 Clin. exp. Immunol. 1998. -Vol. 9. - P. 173—177.

176. Sullivan, S.D. The economic burden of COPD / S.D. Sullivan, S.D. Ramsey, T.A. Lee // Chest. 2000. - V. 117. - 5S-9S.

177. Thompson, W.H. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation / W.H. Thompson, C.P. Nielson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 154. - P.407-412.

178. Turner, M.O. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A metaanalysis / M.O. Turner, A. Patel // Arch. Intern. Med. 1997. - V. 157. -P.l 736-1744.

179. Van Noord, J.A. Comparison of once-daily tiotropium, twice-daily formoterol and the free combination once-daily, in aitients with COPD / Van J.A. Noord // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V.l67. - A320.

180. Vestbo, J. Association of chronic mucus hyper-secretion with FEV1 decline and COPD morbidity / J. Vestbo, E. Prescott // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2002. V.153. - P.1530-1535.

181. Vestbo, J. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled trial / J. Vestbo//Lancet. 1999. - V.353. - P. 1819-1823.

182. Weiss, S. Airway responsiveness and atopy in the development of chronic lung disease/S. Weiss, D. Sparrow. -N.Y.; Raven Press, 1995.- P. 1-19.

183. Wilson, R. Five day moxifloxacin therapy compared with- 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis / R. Wilson, R. Kubin // J. Antimicrob. Chemother. 1999. - V. 44.- P.501-513.

184. Zuwallack, R.L. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD / R.L. Zuwallack, D.A. Mahler, D. Reilly // Chest. 2005.- V.l 19. P.l661-1670.