Патогенетическая значимость изменений адаптивного иммунитета при синдроме длительного сдавления: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Далгатова, Асера Арабхановна

• Далгатова, Асера Арабхановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Далгатова, Асера Арабхановна

Оглавление

Стр.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика синдрома длительного сдавления

1.2. Экспериментальные модели синдрома длительного сдавления

1.3. Иммунопатогенез синдрома длительного сдавления

1.4. Патогенетическая значимость иммунокоррекции в посткомпрессионном периоде при синдроме длительного сдавления

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Подсчёт клеток крови

Морфологические исследования

Исследования адаптивного иммунитета

Исследования уровня кортизола

Исследования провоспалительных цитокинов

Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Адаптивный иммунитет, уровень кортизола и корреляционные связи при I степени тяжести синдрома длительного сдавления в раннем посткомпрессионном периоде

3.2. Адаптивный иммунитет, уровень кортизола и корреляционные связи при II степени тяжести синдрома длительного сдавления в раннем посткомпрессионном периоде

3.3. Адаптивный иммунитет, уровень кортизола и корреляционные связи при III степени тяжести синдрома длительного сдавления в раннем посткомпрессионном периоде

3.4. Динамика показателей адаптивного иммунитета в зависимости от степени тяжести синдрома длительного сдавления в раннем посткомпрессионном периоде

3.5. Патофизиологическая интерпретация достоверных корреляционных связей при синдроме длительного сдавления в раннем посткомпрессионном периоде

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений СДС - синдром длительного сдавления

СБЗО - маркёр общей популяции Т-лимфоцитов, растворимая форма

СЭ19 - маркёр общей популяции В-лимфоцитов, растворимая форма

ТНФ-а - тумор-некротический фактор-а

ИФ-у - интерферон-у

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИДС - иммунодефицитное состояние

ОПН - острая почечная недостаточность

г - коэффициент корреляции Спирмена

Лф.- лимфоциты

Нф.- нейтрофилы

Лейк. - лейкоциты

Лф. Л.у. - плотность лимфоцитов в лимфатических узлах

Лф.Тим. - плотность лимфоцитов в тимусе

Лф.П.б. - плотность лимфоцитов в пейеровых бляшках

Лф.Сел. - плотность лимфоцитов в селезёнке

Кор. - кортизол

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая значимость изменений адаптивного иммунитета при синдроме длительного сдавления: экспериментальное исследование»

Введение

Актуальность проблемы

Синдром длительного сдавления (краш-синдром, травматический токсикоз, компрессионная травма, травматический рабдомиолиз, миоренальный синдром и др.) представляет собой комплекс специфических патологических процессов, развивающихся после освобождения раненых из-под завалов (землетрясения, цунами, взрывы в жилых домах и др.), связанных с возобновлением кровообращения в травмированных и длительно ишемизированных тканях, прежде всего, мышечной. Реперфузия ишемизированной мышечной ткани по истечении одного и более часа индуцирует тяжёлую генерализованную эндотоксемию, плазмопотерю, болевой шок и полиорганную недостаточность с ведущей ролью острой почечной недостаточности. Летальность при СДС тяжёлой степени, особенно при больших землетрясениях, может достигать 80%. [14,15,16,18,22,].

Основными патогенетическими звеньями СДС являются ишемия и венозный застой в поперечно-полосатых мышцах; реперфузионная токсемия (гипермиоглобулинемия, гиперкалиемия, попадание в кровоток продуктов распада белков, стресс-факторы и др.); воспаление; метаболический ацидоз; плазмопотеря; синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания; болевой синдром, вплоть до шока; нарастающая острая почечная, дыхательная, сердечная недостаточности; респираторный дистресс-синдром, постишемический отёк тканей; острая гиповолемия с гемоконцентрацией и с угрозой формирования гиповолемичесого шока. [22,118,119,122,124,140,167]. Столь широкий спектр патологических процессов и состояний при СДС обуславливает уникальное качество компрессионной травмы - многокомпонентность патогенеза на фоне действия единственного этиологического фактора - длительного сдавления поперечно-полосатых мышц.

Очевидно, что перечисленные выше патологические процессы оказывают непосредственное воздействие на органы и клетки врождённого и

адаптивного иммунитета, обуславливая формирование

иммунопатологического звена СДС [115,117,129]. Известно, что исход и прогноз СДС во многом зависит от состояния общей реактивности организма, где ведущая роль принадлежит системе иммунитета [58,60]. Показано, что при краш-синдроме в эксперименте лимфоидные органы, печень, лёгкие, селезёнка инфильтрируются нейтрофилами и мононуклеарными клетками вплоть до клеточных агрегатов, возрастает уровень миелопероксидазы (МПО), ненасыщенных жирных кислот, обуславливающих формирование оксидативного стресса [48,56,59,69,]. Гемодинамические изменения в органах иммунной системы, усиление эндотоксемии у больных с сочетанной и множественной травмой, сопровождающейся рабдомиолизом, связано с высоким содержанием в сыворотке крови провоспалительных цитокинов - ИЛ-ip, ИЛ-6, у-ИФ, что свидетельствует о выраженности воспалительной реакции при СДС [34,86,96]. Иммуногистохимические исследования показали, что степень тяжести компрессионной травмы мышц на экспериментальных моделях связана с увеличением гистологических зон воспалительной клеточной инфильтрации и фиброза, усилением продукции провоспалительных цитокинов - ИЛ-ip, ИЛ-6 и ТНФ-а in situ и наличием признаков активации макрофагов и фибробластов [37,72,137,139,149]. В клетках печени, лёгких и почек после 12-часовой компрессии нижних лапок крыс определяются разрывы ДНК, что свидетельствует о значительной роли генетических изменений токсемической этиологии в патогенезе СДС [127]. Этот процесс сопряжён со снижением внутриклеточного синтеза белков - в цитозольном компартменте на 32,7%, в митохондриях - на 49% [98]. Значительна роль апоптоза в генезе СДС. TUNEL-анализ показал, что на мышиной модели ишемии/реперфузии камбаловидной мышцы мышей существенно возрастает уровень апоптотических телец в клетках почек и миоцитах [128], а также в лейкоцитах, инфильтрирующих зону повреждения [152]. Весьма интересны данные, касающиеся вовлечённости клеток и рецепторов врождённого

иммунитета в патогенез СДС. Показано, что супрессия пролиферативного ответа спленоцитов in vitro на мышиной модели компрессионной травмы сопряжена с TLR4- и TLR9-NF-kB сигнальными путями. Одновременно, авторы показывают вовлечённость TLR2+ и TLR4+ спленоцитов в начальные этапы системного воспаления и адаптивного иммунного ответа при СДС, однако этот ответ не зависел от TLR9+спленоцитов, подчёркивая тем самым селективность функционального предназначения TLR-рецепторов [88,101,104,136]. Экспериментальный краш-синдром индуцирует повышенный синтез ядерного протеина макрофагов - HMGB1. Этот протеин связывается с TLR4 макрофагов и, активируя эти клетки, вынуждает их продуцировать экстремально высокие уровни сывороточного ТНФ-а [161]. Очевидна патогенетическая общность системного воспаления и транзиторной активации врождённого и адаптивного иммунитета при СДС. Высокие дозы дексаметазона, уменьшающие выраженность воспаления при СДС, а также ингибирующие транзиторную активацию врождённого и адаптивного иммунитета, достоверно снижают смертность крыс по истечении 48 часов после реперфузии [125].

Таким образом, на сегодняшний день существуют достаточно убедительные данные, свидетельствующие о патогенетической значимости изменений в системе врождённого и адаптивного иммунитета при СДС. Однако высокий процент летальности при тяжёлых формах СДС, соответственно, недостаточная клиническая эффективность комплексной терапии пострадавших, немалый процент осложнений, прежде всего в отношении почечной патологии, в позднем посткомпрессионном периоде СДС свидетельствует о недостаточном нашем знании этого патологического состояния. Патогенез СДС многокомпонентен и именно это обстоятельство является доминирующим в клинической картине и имеющихся на сегодняшний день сложных патогенетических схемах СДС. Иммунная система, как система гомеостаза и адаптогенеза, имеет важное значение в отношении течения и клинического исхода СДС. Очевидно, что дальнейшее

изучение иммунопатогенеза СДС весьма актуально и перспективно. Это положение является "точкой отсчёта" при обосновании применения средств иммунокоррекции в комплексном лечении такого тяжёлого состояния, как СДС.

Цель исследования:

Изучение патогенетической значимости изменений адаптивного иммунитета при синдроме длительного сдавления различной степени тяжести.

Задачи исследования:

1. На экспериментальной модели синдрома длительного сдавления изучить изменения адаптивного иммунитета по уровню растворимых CD3G и CD 19 и оценить степень стресса экспериментальных животных по продукции кортизола в зависимости от степени тяжести компрессионной травмы.

2. Исследовать продукцию провоспалительных цитокинов ТНФ-а, ИФ-у и ИЛ-6 при синдроме длительного сдавления I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде.

3. Оценить патоморфологические изменения в лимфоидных органах -тимусе, селезёнке, пейеровых бляшках, лимфатических узлах и почках при синдроме длительного сдавления I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде.

4. Выявить динамику растворимых CD3G и CD 19, уровня ТНФ-а, ИФ-у и ИЛ-6, количества клеток крови, а также плотности лимфоцитов и нейтрофилов в лимфоидных органах при синдроме длительного сдавления I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде.

5. Провести корреляционный анализ между показателями адаптивного иммунитета, иммуноморфометрическими данными и количеством клеток крови при синдроме длительного сдавления I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде и дать

патофизиологическую интерпретацию выявленных достоверных

корреляционных взаимосвязей.

Научная новизна

Научная новизна настоящей работы заключается в том, что впервые:

• На экспериментальной модели компрессионной травмы показано, что изменения адаптивного иммунитета при СДС I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде представлены в виде достоверного увеличения растворимых сывороточных CD3G и CD19 и продукции провоспалительных цитокинов - ТНФ-а, ИФ-у и ИЛ-6.

• Исследован патофизиологический аспект перераспределения клеток иммунной системы из крови в лимфоидные органы при СДС I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде; установлено, что на фоне гиперкортизолемии это прераспределение выражается в абсолютной и относительной лимфоцитопении, нейтрофилёзе, увеличении плотности активированных Т-лимфоцитов в региональных лимфатических узлах, накоплении активированных В-лимфоцитов в селезёнке, увеличении плотности лимфоцитов в пейеровых бляшках при I, II и III степени тяжести СДС.

• Оценена иммунопатогенетическая значимость изменения клеточной плотности в лимфоидных органах при СДС I, II и III степени тяжести; установлена закономерность, состоящая в том, что с увеличением степени тяжести СДС в раннем посткомпрессионном периоде плотность лимфоцитов и клеток макрофагально-моноцитарного ряда в тимусе, лимфатических узлах, селезёнке, пейеровых бляшках и почках прогрессивно уменьшается.

• Проанализированы корреляционные взаимосвязи между изученными показателями, позволившими установить, что процесс рабдомиолиза сопровождается активацией Т-лимфоцитов и признаками системного воспаления; клетками-продуцентами провоспалительных цитокинов ТНФ-а, ИЛ-6 и ИФ-у являются активированные Т-лимфоциты; инфильтрация лимфоидных органов, особенно при I степени тяжести СДС, происходит за

счёт активированных Т- и В- лимфоцитов; гиперкортизолемия является важной причиной лимфоцитопении.

Практическая значимость

Полученные в работе результаты, свидетельствующие о существенных изменениях адаптивного иммунитета при СДС различной степени тяжести, следует учитывать при обосновании возможности применения иммунокоррегирующих средств и методов в позднем посткомпрессионном периоде. Именно в этот период СДС изменения в иммунной системе приобретают относительно устойчивый характер, становятся наиболее значимыми в отношении клинического исхода СДС и коррекция этих изменений позволяет прогнозировать улучшение клинической эффективности комплексных лечебных мероприятий в специализированных стационарах.

Кроме этого результаты работы проливают дополнительный свет на патогенез СДС в зависимости от степени тяжести компрессионной травмы.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Стресс при компрессионной травме в эксперименте сопровождается увеличением в 8 раз уровня кортизола в сыворотке крови при СДС I и II степени тяжести и в 14 раз при СДС III степени тяжести.

• При СДС I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде достоверно увеличиваются уровни растворимых CD3G и CD19, а также продукция провоспалительных цитокинов ТНФ-а, ИФ-у и ИЛ-6, что свидетельствует об активации популяций Т- и В-лимфоцитов.

• На фоне максимальной эндотоксемии в раннем посткомпрессионном периоде СДС определяется перераспределение клеток иммунной системы, выражающееся:

- в абсолютной и относительной лимфоцитопении;

- абсолютном и относительном нейтрофилёзе;

- накоплении активированных В-лимфоцитов в селезёнке;

-увеличении плотности активированных Т-лимфоцитов в региональных лимфатических узлах;

- резком увеличении плотности лимфоцитов в пейеровых бляшках при всех степенях тяжести СДС.

• Увеличение степени тяжести при СДС в раннем посткомпрессионном периоде приводит к прогрессирующему уменьшению плотности лимфоцитов и клеток макрофагально-моноцитарного ряда в тимусе, лимфатических узлах, селезёнке, пейеровых бляшках и почках.

• Патофизиологическая интерпретация достоверных корреляционных взаимосвязей между показателями адаптивного иммунитета при СДС I, II и III степени тяжести в раннем посткомпрессионном периоде показала, что:

- процесс рабдомиолиза сопровождается существенной активацией Т-лимфоцитов и признаками системного воспаления.

- клетками-продуцентами провоспалительных цитокинов ТНФ-а, ИЛ-6 и ИФ-у являются активированные Т-лимфоциты;

- инфильтрация лимфоидных органов, особенно при I степени тяжести СДС, происходит за счёт активированных Т- и В- лимфоцитов;

- гиперкортизолемия является важной причиной лимфоцитопении;

- перераспределение клеток крови и лимфоидных органов носит реактивный характер.

Личное участие автора в получении результатов исследования

Автором осуществлялось планирование диссертационной работы, проведение всех экспериментов, содержание экспериментальных животных в виварии.

В процессе выполнения работы автор освоил методы иммуноферментного анализа, подсчёта клеток крови в суспензии и на мазках, приготовления гистологических срезов и их окраски, интерпретации патоморфологических изменений в лимфоидных органах, проведения морфометрических исследований.

Анализ полученного материала и его обобщение, работа с литературой, статистическая обработка экспериментального материала, написание статей, написание диссертации проведены лично автором. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 1 декабря 2016 года на совместном заседании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, НИИ экологической медицины Дагестанского государственного медицинского университета, протокол № 10 Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 в рецензируемых журналах, входящих в бюллетень ВАК. Список публикаций:

1. Саидов М. З., Далгатова А.А., Израилова Г. Р., Адуева С.М. Изменения адаптивного иммунитета как звено патогенеза синдрома длительного сдавления // Иммунология - 2016 - Т.37 - №5 - C. 262-267.

2.Саидов М.З., Далгатова А.А., Израилова Г.Р., Курбанов К.З. Патогенетическое значение корреляционных связей показателей адаптивного иммунитета при синдроме длительного сдавления // Иммунология - 2016 - № - C.

3. Саидов М.З., Далгатова А.А., Курбанов К.З., Гамзаева А.У. Патогенетическая оценка иммунологической реактивности при синдроме длительного сдавления (экспериментальное исследование) // Патологическая физиология и экспериментальная терапия - 2016 - № - С.

4. Далгатова А.А., Саидов М.З. Изменения адаптивного иммунитета при синдроме длительного сдавления. Материалы международной научно -практической конференции "Актуальные проблемы фармакотерапии и фармакологии", Махачкала - 2016 - с.277-281.

5. Далгатова А.А., Саидов М.З. Иммунопатогенез синдрома длительного сдавления. Материалы VI Республиканской научно-практической

конференции "ПРОБЛЕМЫ ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ", Махачкала -20 октября 2016 г. - с. 238-248.

6. Далгатова А. А. Изучение морфологии селезенки при синдроме длительного сдавления различной степени тяжести. Материалы 64-й всероссийской научной конференции молодых ученных и студентов, Махачкала - 2016 - с. 231-232.

7. Далгатова А. А. Особенности морфогенеза тимуса при синдроме длительного сдавления различной степени тяжести. XVII Всероссийская научная конференция с международным участием "Молодежь и медицинская наука в XXI веке", Киров - 2015 - с. 234-235.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс Результаты настоящей диссертационной работы позволяют рекомендовать травматологам, хирургам, терапевтам, принимающих участие в ведении и лечении пострадавших с компрессионной травмой, применение средств иммунокоррекции в позднем посткомпрессионном периоде. Подобные вмешательства могут касаться снижения гиперпродукции провоспалительных цитокинов, коррекции транзиторного иммунодефицита.

Результаты работы используются при чтении лекций и в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, патологической анатомии Дагестанского государственного медицинского университета. Материалы работы используются также на кафедре травматологии и ортопедии, в т. ч. при работе с ординаторами и на курсах повышения квалификации. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного текста, состоит из "Введения", "Обзора литературы", главы "Материалы и методы исследования", главы "Результаты собственных исследований", состоящей из 5 подглав, "Заключения", "Выводов" и "Практических рекомендаций". Работа иллюстрирована 36 таблицами и 28 рисунками. Список литературы включает 167 источников, из них 70 отечественных и 97 иностранных.

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Общая характеристика синдрома длительного сдавления

Синдром длительного сдавления (СДС) представляет собой вид травматизма, при котором воздействие единственного этиологического фактора - сдавления мягких тканей, прежде всего, мышечной - индуцирует множество патологических процессов, затрагивающих все жизненно важные органы и системы органов организма. Эта уникальная особенность СДС обуславливает формирование полиорганной патологии с ведущей ролью реперфузионной травматической эндогенной токсемии, острой почечной недостаточности и травматического шока [9,14,15,31,33,49].

Этот синдром впервые был описан в начале 19-го века, когда во время военных действий, после освобождения раненых из-под завалов, а также при землетрясениях, цунами, взрывах в жилых домах и др., пострадавшие подвергались длительному сдавливанию мягких тканей и, после освобождения раненных из-под завалов и возобновления кровообращения в травмированных тканях, наблюдались тяжёлые полиорганные осложнения, часто приводящие к смерти. Многообразие патологических процессов, лежащих в основе СДС, обусловило появление множества синонимов этого тяжёлого состояния - краш-синдром, травматический токсикоз, компрессионная травма, травматический рабдомиолиз, миоренальный синдром и др. [15] Частота развития СДС среди раненных при бомбёжках и артиллерийских обстрелах населённых пунктов составляет 5-25%, при землетрясениях при обвалах домов эта цифра может повышаться до 50%, а летальность при СДС тяжёлой степени особенно при больших землетрясениях может достигать 80%. [14].

В связи с вариациями силы и длительности сдавления мягких тканей важным является деление СДС на степени тяжести. Обоснованием подобного деления является то, что при различной степени тяжести СДС задействованы

различные патогенетические механизмы, что определяет различную лечебную тактику, в т. ч. и на этапе эвакуации пострадавших [9,15,40,68]. Кроме этого критерии степеней тяжести СДС лежат в основе экспериментального моделирования СДС, применённого в настоящей работе [58,59].

Выделяют три степени тяжести СДС. СДС лёгкой степени тяжести развивается при сдавлении небольших участков мышц в течение 2-3 часов. Токсемия невыражена, олигурия устраняется через несколько суток,прогноз благоприятный. СДС средней степени тяжести развивается при более обширных участках сдавления ног и рук в течение около 6 часов. Эта степень тяжести характеризуется нарастанием травматической эндотоксемии, нарушением функции почек в течение недели и более после травмы. В случаях своевременного применения первой помощи, прогноз благоприятный. СДС тяжёлой степени развивается при сдавлении одной или двух конечностей более 6 часов. Возможны повреждения сосудов и костей. Именно эти случаи наиболее распространены при обрушениях домов во время землетрясений и именно эти случаи формируют указанные выше высокие цифры летальности. При СДС тяжёлой степени, после освобождения из-под завалов и реперфузии участков сдавления, быстро нарастает травматическая эндогенная токсемия, острая почечная недостаточность, появляются симптомы травматического шока. При отсутствии своевременного и интенсивного лечения, детоксикационной терапии прогноз неблагоприятный [14,44,51,54,57].

Периодизация СДС связана, прежде всего, с выделением периода компрессии и декомпрессии (посткомпрессионный период). Деление принципиально важно, поскольку именно в период декомпрессии мягких тканей и восстановления регионарного кровотока формируется весь комплекс патологических процессов, обуславливающий травматическую эндогенную токсемию - ведущее патогенетическое звено при СДС.

Характерной чертой периода компрессии мышц является появление психической депрессии, апатии, сонливости, заторможенности.

На стадии декомпрессии выделяют, в свою очередь, три периода: - ранний посткомпрессионный период (составивший тему настоящей работы);

-промежуточный период;

-поздний посткомпрессионный период [14,15,33,49]. В ранний посткомпрессионный период, с момента освобождения от сдавления до 3- суток, при средней и тяжёлой степени тяжести СДС преобладает картина травматического шока - общая слабость, бледность, артериальная гипотония, тахикардия. Вследствие гиперкалиемии регистрируются нарушения сердечного ритма. В этой ситуации в первые дни появляются симптомы острой почечной и печёночной недостаточности, а также отёка лёгких. Сдавленные ткани плотные на ощупь из-за отёка, кожа напряжена. Лабораторные исследования выявляют признаки гемоконцентрации, выраженных электролитных нарушений, повышение уровня креатинина, мочевины, билирубина, глюкозы. Отмечается тяжёлый метаболический ацидоз, гипопротеинемия, гиперферментемия, а также протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия, цилиндрурия. Начинаются существенные изменения иммунологической реактивности

[28,48,129,132,140].

Промежуточный период при средней и тяжёлой степени тяжести СДС длится от 4 до 20 суток с пиком манифестации травматического эндотоксикоза и острой почечной недостаточности. В этот период появляются признаки токсической энцефалопатии, развивается токсический миокардит, токсическая анемия, ДВС-синдром, парез кишечника. Отёк повреждённых тканей сохраняется и даже нарастает. Важно подчеркнуть, что именно в этот период развивается вторичная иммунодепрессия и на этом фоне возможно развитие сепсиса и инфекционного воспаления в ишемизированных тканях [14,15,49].

Поздний посткомпрессионный период СДС - от 4 недель до 2-3 месяцев - в случаях благоприятного исхода характеризуется постепенным восстановлением функций поражённых органов и тканей (почек, печени, лёгких, сердца, мышц). Однако токсические и дистрофические изменения в них, с соответствующими функциональными следствиями, могут персистировать длительное время. В этот период сохраняется состояние иммунодепрессии, которое можно определить как вторичное иммунодефицитное состояние (ИДС). На этом фоне в ишемизированных тканях могут быстро развиваться инфекционные (особенно анаэробные) осложнения, склонные к генерализации [15,124].

Важно подчеркнуть, что описанные патогенетические механизмы в период декомпрессии при СДС свойственны также и т. н. постокклюзионному синдрому реперфузии миокарда, развивающемуся в послеоперационном периоде при операциях аорто-коронарного шунтирования, стентирования или приёма тромболитиков в случаях декомпенсированной коронарной недостаточности. Синдрому реперфузии миокарда характерны возобновление загрудинных болей, развитие аритмий и изменений в ЭКГ, которые определялись до операции. В соответствии с этими фактами в настоящее время коронарная недостаточность определяется как совокупность двух синдромов - ишемического и реперфузионного, а не только одного - ишемического [83,99,130].

Патогенез СДС сложен и многообразен, в котором участвуют все жизнеобеспечивающие органы и системы. Однако, несмотря на значительное работ, посвящённых этой проблеме, остаётся множество спорных вопросов, связанных с изучением патогенеза СДС на разных этапах его развития, а также разработке обоснованных рекомендаций в отношении лечения и ведения этих больных.

Все теории патогенеза СДС во главу угла, в той или иной степени, ставили три основополагающих патологических процесса - токсемию, плазмо- кровопотерю и нервно-рефлекторный механизм

[15,44,49,140,151,167]. В настоящее время считается, что ведущим патогенетическим фактором при СДС является посткомпрессионная травматическая токсемия, развивающаяся вследствие попадания в кровеносное русло продуктов распада повреждённых клеток. Следствия этого процесса многообразны. Вследствие токсического повреждения эндотелия возникают нарушения микроциркуляторного русла с последующим формированием отёка, активацией каллликреин-кининовой системы и артериальной гипотензии. Задействован механизм внутрисосудистого свёртывания с последующей активацией фибринолитической системы и индукцией ДВС-синдрома. В развитии капиллярного стаза, тканевой и гемической гипоксии важную роль играют изменения реологических свойств крови и эритроцитарной мембраны вследствие токсемии. На величину общего периферического сопротивления большое влияние оказывают показатели вязкости крови. Гемореологические нарушения при СДС в эксперименте пропорциональны степени тяжести СДС [85]. Важное значение придаётся изменениям коагуляционных свойств лимфы, вплоть до тромбообразования [112].

В процессе посткомпрессионной реперфузии тканей накопившиеся кислые продукты анаэробного обмена, миоглобин, молочная кислота, калий, фосфор, кальций являются причиной метаболического ацидоза. Метаболический ацидоз, продукты ишемии и реперфузии тканей вызывают токсическое поражение внутренних органов. Наиболее опасно высвобождение в кровь из ишемизированных поперечно-полосатых мышц больших количеств миоглобина. Этот белок фильтруется в почечных клубочках и, в условиях метаболического ацидоза, трансформируется в нерастворимый солянокислый гематин. Соединение вызывает блокаду почечных канальцев и оказывает прямое токсическое действие на канальцевый эпителий, что в совокупности приводит к миоглобинурийному нефрозу и острой почечной недостаточности (ОПН). Наиболее значимые

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Далгатова, Асера Арабхановна, 2017 год

Литература

1. Адильбеков К.А. Комплексная детоксикация и иммунокоррекция при тяжелой механической травме с раздавливанием мягких тканей // Автореф. дисс.. ..докт.. ..мед. наук - Москва, 1989 , с. 34.

2. Азнаурян A.B., Саакян К.Т. Морфофункциональная характеристика легких при синдроме длительного раздавливания // Рос. морф. вед . -2001 - №1-2 - С. 175-178.

3. Артищева М. Ю. Структурно-функциональная характеристика миокарда и органов иммунной системы при развивающемся краш-синдроме в эксперименте // Автореф. дис...докт. мед. наук. - Москва, 2005, с. 27.

4. Багненко С.Ф., Шлык И.В., Батоцыренов Б.В. и др. Фармакоэкономическая оценка применения лекарственного средства перфторан в клинической практике // Вестник службы крови России -2005 - № 2 - С. 46-51.

5. Бардахчьян Э.А., Кардашьян Г.Х., Бочков Н.И. Ультраструктурные изменения в нефроне, вызванные длительным раздавливанием тканей // Ж. эксп. и клин. мед. 1979 - Т.19 - № 3 - С. 48-55.

6. Басараб Д.А. Тимкина Д.Д. Мациевский В.Л Микроциркуляторные эффекты перфторана на модели острой интестинальной ишемии // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003 - Т.6 - №2 - С. 67-75.

7. Болотников И. А., Михкиева В.С., Олейник Е. К. Стресс и иммунитет у птиц, Ленинград, «Наука», 1983, с. 5-22.

8. Вечерко А.В. Глущенко Ю.И. и др. Применение ПФ в лечебной практике (по результатам анкетирования) // Трансфузиология - 2003 - т.4 - №1 -С.54 - 56.

9. Вишневский А. А., Шрайбер М. И. Синдром длительного сдавления // Военно-полевая хирургия. М. - 1968 - С. 106-110.

10.Власов В. В. Эпидемиология. М. ГЭОТАР-Медиа, 2006; с.272-76.

11. Вознюк Д.И. Прогнозирование течения и исходов синдрома длительного раздавливания (экспериментальное исследование) // Автореф. дисс. канд... мед.... наук, Томск, 1989, с.24.

12. Гаркави А. В., Межидов М.Н. Ишемическая травма конечностей // Медицинская помощь - 2000 - № 6 - С.39-44.

13. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови. М. Медицина, 1983, с. 115-134.

14. Гуманенко Е. К. Синдром длительного сдавления // Военно -полевая хирургия. 2-е издание. Глава 9. 2008 - С. 233-245.

15. Гуманенко Е. К., Быкова И. Ю., Ефименко Н. А. Синдром длительного сдавления // Военно-полевая хирургия. Национальное руководство. М.-2009 - С. 158-171.

16. Гуманенко Е.К. Военно-полевая хирургия. Москва, 2004; с.177-186

17. Диатроптов М. Е., Диатроптов М. А., Макарова О. В. Инфрадианные ритмы морфофункциональных изменений селезенки у крыс-самцов линии Вистар // Иммунология - 2013 - №4 - С. 185-188.

18. Долина О. А. Синдром длительного сдавления // Анестезиология и реаниматология. М. - 2006. 3-е издание. С. 403-407.

19. Дубицкий А.Е., Семенов И.А. Чепкий Л.П. Синдром длительного раздавливания тканей.// Медицина катастроф - 1993- №4 - С. 292-303.

20. Еланский Н.Н. О травматическом токсикозе при массивных закрытых повреждениях мягких тканей // Хирургия - 1950 - №1 - С. 3 - 7.

21. Ефремов A.B., Карпов A.B. Изменения лимфатической системы при синдром« длительного сдавления // Военно-медицинский журнал - 1992 -№ 9 - С. 10-11.

22. Ефремов А. В., Радустов В. Ю., Самсонова Е. Н. и др. Клеточные реакции периферической крови, бронхоальвеолярной и лаважной жидкости в динамике декомпрессионного периода экспериментального синдрома длительного сдавления. // Вестник новых медицинских технологий - 2004 - Т.11 - № 4 - С. 20-22.

23. Жидков А. С., Корик В. Е., Трухан А. П. и др. Прямая оксиметрия в диагностике экспериментального синдрома длительного сдавления. // Экспериментальная хирургия - 2015 - Т.23 - №1 - С. 1-3.

24. Зимина Л.Н. Патологическая анатомия миоренального синдрома // Дисс. в виде научного доклада на соискание уч. степени докт. мед. наук. - М., 1995.- 49с.

25. Кавалерский, Г.М. Силин Л.Л., Гаркави А.В. Травматология и ортопедия - М.: Издательский центр «Академия», 2005. — 624 с.

26. Калиниченко А. В. Системные нарушения метаболизма при синдроме длительного сдавления (экспериментальное исследование) // Автореф. дисс... докт... мед. наук - Новосибирск, 1998,- с. 44.

27. Карпов А. В. Функциональное состояние лимфатической системы в условиях повторной травмы при синдроме длительного сдавления // Автореф. дис...кан. мед. наук - Новосибирск, 1995, с. 27.

28. Касаткин В.Н. Эндотоксемия при краш-синдроме // Хирургия - 1995 -№3 - С. 30- 48.

29. Кипиани В. А., Павлиашвили Н. С., Кевлишвили О. Ш. Регионарное кровообращение и микрогемоциркуляция в патогенезе синдрома длительного сдавления // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - 2003 - Т.3 - С. 65-70.

30. Корнилова Н. В. Синдром позиционного сдавления // Травматология и ортопедия. М. - 2001, С. 72-75.

31. Котельникова Г. П. Синдром длительного сдавления // Травматология. Национальное руководство. М.- 2008 - С. 35-40.

32. Котельникова Г. П., Краснова А. Ф., Мирошниченко В. Ф. Повреждения мягких тканей опорно-двигательной системы, Глава 9. // Травматология, 2009, 3-е издание, С. 95-100.

33.Кричевский А.Л. Компрессионная травма мягких тканей // Руководство для врачей - Кемерово, 2005, 333 с.

34.Кудлай Д.А., Ефремов А.В., Начаров Ю.В. и др. Провоспалительные цитокины сыворотки крови больных с сочетанной и множественной травмой, сопровождающейся рабдомиолизом. // Вестник Российской Военно-медицинской академии - 2007 - Т.17 - № 1 - С. 49-52.

35. Кузин М. И., Максимов Ю.М., Кургузов О.П. Современные взгляды на патогенез синдома длительного раздавливания // Хирургия - 1968 - №2 -С. 71 -78.

36. Лопатин А.Г. Состояние печени в раннем периоде синдроме длительного раздавливания при оценке методов санации травмированной конечности // Автореф. дис.. .канд. мед. наук. - Москва, 1980 - 23 с.

37. Мизиев И. А., Махов М. Х., Жигунов А. К. и др. Индивидуальный прогноз острого повреждения почек у больных с сочетанной травмой. // Медицина катастроф - 2014 - Т.88 - № 4 - С. 18-20.

38. Минасян Л.Г. Хачатурян Г.Н. Клинико - лабораторные параллели при синдроме длительного сдавливания // Клиническая медицина - 1991 -№ 7 - С.76 - 78.

39. Михайлов А.А., Дворецкий Л.И., Кузнецова О.Р. и др. Интенсивная терапия ДВС синдрома у пациентов с острой почечной недостаточностью, вызванной синдромом длительного раздавливания.// Клин. мед. - 1991 -Т. 69 - №5 - С. 80-85.

40. Муллин И.А. Об оказании помощи пострадавшим с синдромом длительного раздавливания на этапах медицинской эвакуации // Актуальные вопросы медицинского обеспечения пораженных на этапах медицинской эвакуации - Казань, 1989. - с. 74 - 75.

41. Мусселиус С.Г., Орлов А.В. Краш - синдром (этиология и патогенез) // Фельдшер и акушерка - 1990 - №2 - С.28 - 30.

42. Насонкин О.С. Краш-синдром. Этиология и патогенез. // Патол. физиол., экспер. Терапия - 1991 - №2 - С. 3-9.

43. Нечаев Э.А., Лизанец М.Н., Брюсов П.Г. и др. Синдром длительного сдавления // Военно - медицинский журнал - 1989 - №4 - С.11 - 14.

44. Нечаев Э.А., Ревский Э.А., Савицкий Г.Г. Синдром длительного сдавления // М.: Медицина, 1993.

45. Нечаев, Э.А., Савицкий Г.Г. Диагностика и патогенетическое лечение синдрома длительного сдавления// М. Военное издательство, 1992.

46. Никитин В.Н. Атлас клеток крови сельскохозяйственных и лабораторных животных. Гос. Изд. Сельскохозяйственной Литературы, М. 1949, с.25-47.

47. Османова А. А. Динамика микроциркуляторного русла фиброзных мембран при компрессионной травме мягких тканей конечностей и коррекции инфузией перфторана (экспериментальное исследование) // дис...кан.мед.наук - Махачкала, 2010, 164 с.

48. Папантонопуло А. Н. Морфологические преобразования в тимусе крысы при синдроме длительного сдавления и его коррекции биофлавоноидами манжетки обыкновенной // Авторефер. дис...кан.мед.наук - Новосибирск, 1999, 18 с.

49. Петровский Б. В. Травматический токсикоз // Большая медицинская энциклопедия. Москва. Т. 25, 1985, С. 188-189.

50. Петросян Н. Р. Морфологическая характеристика реактивных изменений в почках, печени, селезенке в ранней стадии синдрома длительного раздавливания (краш-синдром) в эксперименте //Автореф. дис...канд. мед. наук. Ереван, 1995, с. 35.

51. Поляков В. А. Сдавление мягких тканей // Избранные лекции по травматологии. М. - 1980, С. 146-159.

52. Поляков, В.А. Сдавление или травматический токсикоз // Вестник интенсивной терапии - 1995 - №2 - С. 42 - 47.

53. Рубанова, О.И. Местное применение перфторана при острой ишемической травме конечности на примере открытой турникетной травмы (экспериментальное исследование) // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Кемерово, 2006. - 138 с.

54. Самохвалов, И.М. Гуманенко Е.К. Синдром длительного сдавления // Военно-полевая хирургия. - СПб. Фолиант, 2004. - С.177-187.

55. Секамова С.М. Морфология и патогенетические аспекты краш-синдрома // Арх. пат.- 1987 - Т. 49 - №2- С. 3-12.

56. Стручко Г. Ю., Москвичев Е. В., Меркулова Л. М. и др. Морфологическая картина и иммуногистохимический фенотип тимуса после введения полиоксидония / / Иммунология - 2014 - № 5 - С. 260263.

57. Трухан А. П. Оценка эффективности применения жгута как элемента первой помощи при синдроме длительного сдавления // Экспериментальная хирургия - 2014 - Т.22 - № 3 - С. 1-2.

58. Трухан А. П. Жидков А. С., Корик В. Е. и др. Разработка методики моделирования синдрома длительного сдавления // Новые технологии в медицине, оригинальные научные публикации - 2013 - С. 105-107.

59. Трухан А. П., Жидков А. С., Корик, В. Е. и др. Влияние силы компрессии конечности на выраженность морфологических изменений при синдроме длительного сдавления. // Экспериментальная хирургия - 2013 - Т.21 -№ 5 - С. 1-2.

60. Хаитов Р.М. Иммунология. Изд. группа «Гэотар-Медиа». 2006, 246 С.

61. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врождённом и адаптивном иммунитете // Иммунология -2009 - №1 - С.66-77.

62. Цыбуляк, Г.Н. СДР: современное состояние проблемы: Обзор // Вестник хирургии им. Грекова - 1991 - Т.146 - №5-6 - С.116 - 120.

63. Цыбуляк, Г.Н. Синдром длительного раздавливания тканей. Сообщение I (этиология, патогенез, клиника) // Терапевтический архив - 1990 - Т.62 -№10 - С.16-23.

64. Цыбуляк, Г.Н. Синдром длительного раздавливания тканей. Сообщение II (лечение, осложнения, исходы) // Терапевтический архив -1990 - Т.62 -№10 - С.16 - 20.

65. Черешнев В.А. Черешнева М.В. Иммунологические механизмы локального воспаления // Мед.иммунол. - 2011 - Т.13 -№ 6 - С.557-568.

66. Чучалин А. Г. Синдром длительного раздавливания. // Российский терапевтический справочник. Травматология. М. - 2007, С. 576-577.

67. Шаповалова В. М., Грицанова А. И., Ерохова А. Н. Синдром длительного сдавления // Травматология и ортопедия. М. - 2004 - С. 76-80. (15)

68.Шапошников Ю.Г., Маслов В.И. Военно-полевая хирургия, Москва, Национальное руководство. 1995; с.198.

69. Шевцов А. Р. Морфологические преобразования в селезенке крысы при синдроме длительного сдавления и в условиях коррекции биофлавоноидами манжетки обыкновенной // Автореф. дис...кан. мед. наук - Новосибирск, 2008, с. 17.

70. Шугаева К. Я., Магомедов М. А., Магомедов К. К. и др. Современные аспекты патогенеза синдрома длительного сдавления в клинике и эксперименте // Известия ДГПУ - 2012 - № 2 - С. 96-100 .

71. Akimau P1, Yoshiya K, Hosotsubo H. et al. New experimental model of crush injury of the hindlimbs in rats. // J. Trauma - 2005 - V. 58 - №1 - Р.51-58.

72. Arnold L., Henry A., Poron F. et al. Inflammatory monocytes recruited after skeletal muscle injury switch into anti-inflammatory macrophages to support myogenesis // j. Exp. Med.- 2007 - v. 204 - P. 1057-1069.

73. Aznaurian A.V., Torgomian A.L., Aznaurian A.Z. Structural and functional changes of the loose connective tissue and macrophage system in experimental crush-syndrome // Morfologia - 2007 - V. 132 - №6 - Р.46-51.

74. Barsness K.A., Arcaroli J., Harken A.H. et al. Hemorrhage-induced acute lung injury is TLR-4 dependent // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol - 2004 - V. 287 -№3 - Р. 592-599.

75. Belz K., Schoeneberger H., Wehner S., et al. Smac mimetic and glucocorticoids synergize to induce apoptosis in childhood ALL by promoting ripoptosome assembly // Blood - 2014 - V.124 - №2 - P.240-250.

76. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2004 - V.24 -P. 133-150.

77. Brune I.B., Wilke W., Hensler T., et al. Downregulation of T helper type 1 immune response and altered pro-inflammatory and anti-inflammatory T cell cytokine balance following conventional but not laparoscopic surgery // Am. j. Surg.- 1999 - V. 177 - №1 - P.55-60.

78. Bunn J.R., Canning J., Burke G. et al. Production of consistent crush lesions in murine quadriceps muscle - a biomechanical, histomorphological and immunohistochemical study // J. Orthop. Res. - 2004 - V. 22 - № 6 - P. 13361344.

79. Burns K.L., Cone D.C., Portereiko J.V. et al. Complex extrication and crush injury // Prehosp. Emerg. Care - 2010 - V.14 - № 2 - P.240-244.

80. Cairns B.A., Barnes C.M., Mlot S. et al. Toll-like receptor 2 and 4 ligation results in complex altered cytokine profiles early and late after burn injury // j. Trauma - 2008 - V.64 - №4 - P.1069-1077.

81. Cambers L.L., Hame S.L., Levine B. et al. Acute exertional medial compartment syndrome of the foot after playing basketball // Skeletal Radiol. -2011 - V.40 - №.7 - P.931-935.

82. Chen X.L, Liu Y., Xu W., Qin T. et al. Experimental study on establishment of a simple model of rats injury-crush syndrome // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi.- 2013 - V.27 - №1 - P.77-82.

83. Chen Y.C., Liu S.P., Guo W. et al. The changes of electrocardiogram and serum cardiac troponin l at the early stage of crush injury in rats // Fa Yi Xue Za Zhi. - 2002 V.18 - № 2 - P.76-77.

84. Chernysheva G.A, Plotnikov M.B, Smol'yakova V.I. et al. Course of shock in rats with different resistance to shockogenic trauma during Crush syndrome // Bull. Exp. Biol Med. - 2001 - V. 132 - P.946-949.

85. Chernysheva G.A., Plotnikov M.B., Smolyakova V.I. et al. Relationship between rheological and hemodynamic changes in rats with crush syndrome // Bull. Exp. Biol. Med. - 2000 - V.130 - № 11 - P.1048-1050.

86. Collins R.A., Grounds M.D. The role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) in skeletal muscle regeneration. Studies in TNF-a(-/-) and TNF-a(-/-)/LT-a(-/-) mice // J. Histochem. Cytochem.- 2001 - V.49 - P. 989-1001.

87. Cuong N.T., Abe C., Binh N.H. et al. Sivelestat improves outcome of crush injury by inhibiting highmobility group box 1 in rats // Shock -2013 - V.39 - № 1 - P.89-95.

88. Darwiche S., Ruan X., Hoffman M.K. et al. Selective Roles for Toll-Like Receptors 2, 4 and 9 in the Systemic Inflammation and Immune Dysfunction Following Peripheral Tissue Injury // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013 - V. 74 - № 6 - P.1454-1461.

89. Darwiche S.S., Kobbe P., Pfeifer R. et al. Pseudofracture: An Acute Peripheral Tissue Trauma Model // Jove - 2011;50 URL: http://www.iove.com/details.php?id=2074.

90. Darwiche S.S., Pfeifer R., Menzel C. et al. Inducible Nitric Oxide Synthase Contributes to Immune Dysfunction following Trauma // Shock - 2012 - V.38 -№ 5 - P.499-507.

91. DeKosky S.T, et al. Traumatic brain injury--football, warfare, and long-term effects // N. Engl. J. Med.- 2010 - V.363 - P. 1293-1296.

92. DeMaria E.J., Pellicane J.V., Lee R.B. Hemorrhagic shock in endotoxin-resistant mice: improved survival unrelated to deficient production of tumor necrosis factor // J. Trauma - 1993 - V.35 - №5 - P.720-724. discussion 724-5.

93. Dobek G.L., Fulkerson N.D., Nicholas J. et al. Mouse model of muscle crush injury of the legs // Comp. Med. - 2013 - V.63 - № 3 - P.227-232.

94. Donato V.L, Noto A., Lacquaniti A. et al. Levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in 2 patients with crush syndrome after a mudslide // Am. J. Crit. Care - 2011 - V.20 - №5 - P.405-409.

95. Flohe S.B, Flohe S., Schade F.U. Invited review: deterioration of the immune system after trauma: signals and cellular mechanisms // Innate Immun. - 2008 -V. 14 - №6 - P. 333-344.

96. Genthon A.L., Wilcox S.R. Crush syndrome: a case report and review of the literature // J. Emerg. Med. - 2014 - V.46 - № 2 - P.313-319.

97. Gill R., Ruan X., Menzel C.L. Systemic inflammation and liver injury following hemorrhagic shock and peripheral tissue trauma involve functional TLR9 signaling on bone marrow-derived cells and parenchymal cells // Shock - 2011 -V.35 - №2 - P.164-170.

98. Guevorkian A.G., Kanayan A.S., Chailian G.G. et al. The influence of hypothalamic cytokine PRP on protein synthesi in brain subellular compartment in crush syndrome // Cent. Nerv. Syst.Agents Med. Chem. -2011 - V.11 - № 3

- P.184-188.

99. Guo X.L., Wang D., Liu Z. et al. Electrocardiographic changes after injury in a rat model of combined crush injury // Am. J. Emerg. Med.- 2013 - V.31 - №12

- P.1661-1665.

100. Harvey E.J., Sanders D.W., Shuler M.S. et al. What s new in acute crush-syndrome? // J. Cardiovasc. Thorac. Res. - 2012 - V.4 - № 4 - P.119-122.

101. Hoth J.J., Hudson W.P., Brownlee N.A. et al. Toll-like receptor 2 participates in the response to lung injury in a murine model of pulmonary contusion // Shock - 2007 - V.28 - №4) - P.447-452.

102. Jessen K.R., Mirsky R. Negative regulation of myelination: relevance for development, injury, and demyelinating disease // Glia - 2008 - V.56 -P.1552-1565.

103. Kaczorowski D.J., Mollen K.P., Edmonds R. et al. Early events in the recognition of danger signals after tissue injury // j. Leukoc. Biol. -2008 - V.83 -№3 - P.546-552.

104. Kaczorowski D.J., Nakao A., Vallabhaneni R. et al. Mechanisms of Toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated inflammation after cold ischemia/reperfusion in the heart // Transplantation - 2009 - V. 87 - № 10 - P.1455-1463.

105. Kawabe K., Lindsay D., Braitch M. et al. IL-12 inhibits glucocorticoid-induced T cell apoptosis by inducing GMEB1 and activating PI3K/Akt pathway // Immunobiology - 2012 - V.217 -№1 - P.118-123.

106. Kawasaki T., Choudhry M.A., Schwacha M.G. et al. Effect of interleukin-15 on depressed splenic dendritic cell functions following trauma-hemorrhage // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2009 - V.296 - №1 - P.124-130.

107. Kazancioglu R.L., Pinarbasi B., Esen B.A. et al. The need for blood products in patients with crush syndrome // Am. J. Disaster Med. - 2010 - V.5 - №5 - P.295-301.

108. Kipnis J. et al. Myelin specific Th1 cells are necessary for post-traumatic protective autoimmunity // J. Neuroimmunol. - 2002 - V. 130 - №78-85.

109. Kobbe P., Kaczorowski D.J., Vodovotz Y. et al. Local exposure of bone components to injured soft tissue induces Toll-like receptor 4-dependent systemic inflammation with acute lung injury // Shock - 2008 - V. 30 - № 6 -P.686-691.

110. Koren L.L., Stahl S., Rovitsky A. et al. Amputation of finger by horse bite with complete avulsion of both flexor tendons // Orthopedics - 2011 - V.34 -№8 - P.421-423.

111. Krüger K., Agnischock S., Lechtermann A. et al. Intensive resistance exercise induces lymphocyte apoptosis via cortisol and glucocorticoid receptor-dependent pathways // J. Appl. Physiol. - 2011 - V.110 - №5 - P.1226-1232.

112. Kuznik B.L. Coagulation and fibrinolytic activity of lymph in various pathological conditions (review of own and literature data) // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. - 2013 - №1 - P.99-108.

113. Levy R.M, Prince J.M, Yang R. et al. Systemic inflammation and remote organ damage following bilateral femur fracture requires Toll-like receptor4 // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2006 - V.291 - №4 - P. 970-976.

114. Li F.,Tang J., Luo Y. et al. Contract-enhanced ultrasound assessment of muscle blood perfusion of extremities that underwent crush injury: an animal experiment // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013 - V.74 - №1 - P.214-219.

115. Liesz A, et al. Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke // Nat. Med.- 2009 -V.15 -P. 192-199.

116. Luis A.L., Amado S., Geuna S. et al. Long-term functional and morphological assessment of a standardized rat sciatic nerve crush injury with a non-serrated clamp // J. Neurosci. Methods - 2007 - V.163 - №1 - P.92-104.

117. Makarenkova V.P., Bansal V., Matta B.M. et al. CD11b+/Gr-1+ myeloid suppressor cells cause T cell dysfunction after traumatic stress // J. Immunol. -2006 - V. 176 - №4 - P.2085-2094.

118. Malinoski D.J., Slater M.S., Mullins R.J. et al. Crush injury and rhabdomyolysis // Crit. Care Clin. - 2004 - V.20 - №1 - P.171-192.

119. Manson J., Thiemermann C., Brohi K. Trauma alarmins as activators of damage-induced inflammation // Br. j. Surg. - 2012 - V.99 (S1) - P.12-20.

120. Mazzer P.Y., Barbieri C.H., Mazzer N. et al. Morphologic and morphometric evaluation of experimental acute crush injuries of the sciatic nerve of rats // J. Neurosci. Methods - 2008 -V.173 - №2 - P.249-258.

121. Menzel C.L., Pfeifer R., Darwiche S.S. et al. Models of lower extremity damage in mice: time course of organ damage (Crush-syndrom) and immune response // J. Surg. Res.- 2011 - V.166 - № 2 - P.149-156.

122. Michael Sahjian R.N., Michael Frakes A.P. et al. Crush lnjuries: Pathophysiology and Current Treatment // Advanced Emergency Nursing Journal - 2007 - V.29 - № 2 - P.145-150.

123. Murata I., Nozaki R., Ooi K. et al. Nitrite reduces ischemia/reperfusion-induced muscle damage and improves survival rates in rat crush injury model // J. Trauma Acute Care Surg. - 2012 - V.72 - № 6 - P.1548-1554.

124. Murata I., Ooi K., Sasaki H., Kimura S. et al. Characterization of systemic and histologic injury after crush syndrome and intervals of reperfusion in a small animal model // J. Trauma - 2011 - V.70 - № 6 - P.1453-1463.

125. Murata I., Ooi K., Shoji S. et al. Acute lethal crush-injured rats can be successfully rescued by a single injection of high-dose dexamethasone through a pathway involving P13K-Akt-eNOS signaling // J. Trauma Acute Care Surg.

- 2013 - V.75 - № 2 - P. 241-249.

126. Nakayama T., Fujita M., Ishihara M. et al. Improved survival rate by temperature control at compression sites in rat model of crush syndrome // J. Surg. Res. - 2014 - V.188 - № 1 - P.250-259.

127. Neto J.C., Sgarbi M.W., Gomes de Moura C.F. et al. Limb compression induces multi-system genetic damage in rats // Pahtophysiology - 2013 - V. 20

- № 4 - P.237-241.

128. Nishikata R., Kato N., Hiraiwa K. et al. Oxidative stress may be involved in distant organ failure in tourniquet shok model mice. Leg. Med. (Tokyo) - 2014

- V.16 - № 2 - P.70-75.

129. O'Mahony J.B., Palder S.B., Wood J.J. et al. Depression of cellular immunity after multiple trauma in the absence of sepsis // J. Trauma - 1984 -V.24 - №10 - P.869-875.

130. Oyama J., Blais C., Liu X. et al. Reduced myocardial ischemia-reperfusion injury in toll-like receptor 4-deficient mice // Circulation - 2004 - V.109 - №6 -P.784-789.

131. Perry V.H., Brown M.C., Gordon S. The macrophage response to central and peripheral nerve injury. A possible role for macrophages in regeneration // j. Exp. Med.- 1987 - V.165 - P1218-1223.

132. Pervaiz N., Hoffman-Goetz L. Immune cell inflammatory cytokine responses differ between central and systemic compartments in response to acute exercise in mice // Exerc. Immunol. Rev. - 2012 - V.18 - P.142-157.

133. Plotnikov M.B, Chernyshova G.A., Smoliakova V.I. et al. Hemodynamic and rheological effects of polyetox in rats with crush syndrome // Eksp. Klin. Farmakol. - 2004 - V.67 - № 3 - P.21-25.

134. Polk H.C., George C.D., Wellhausen S.R. et al. A systematic study of host defense processes in badly injured patients // Ann. Surg. - 1986 -V.204 - №3 -P.282-299.

135. Popovich P. G. Cellular inflammatory response after spinal cord injury in Sprague-Dawley and Lewis rats // j. Comp. Neurol. - 1997 - V.37 - №7 - P. 443464.

136. Prince J.M., Levy R.M., Yang R. et al. Toll-like receptor-4 signaling mediates hepatic injury and systemic inflammation in hemorrhagic shock // j. Am. Coll. Surg.- 2006 - V.202 - №3 - P.407-417.

137. Raducan A., Mirica S., Duicu O. et al. Morphological and functional aspects of sciatic nerve regeneration after crush injury // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2013 - V.54 - №3 - P.735-739.

138. Reingardiene D., Jodziuniene L., Lazauskas R. et al. Muscle crush injury and crush syndrome // Medicina (Kaunas) - 2010 - V.46 - № 6 - P.435-441.

139. Ronchi G., Nicolino S., Raimondo S. et al. Functional and morphological assessment of a standardized crush injury of the rat median nerve // J. Neurosci. Methods - 2009 - V.179 - №1 - P.51-57.

140. Scapellato S., Maria S., Castorina G. Crush-syndrome // Minerva Chir. -2007 - V.62 - № 4 - P.285-292.

141. Scharman E.J., Troutman W.G. Prevention of kidney injury following rhabdomyolysis: a systematic review // Ann. Pharmacother.- 2013 - V.47 - № 1 - P.90-105.

142. Sever M.S., Vanholder R. Management of crush victims in mass disasters: highlights from recently published recommendations // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2013 - V.8 - № 2 - P.328-335.

143. Shaw A.D., Sjolin S.U., McQueen M.M. Crush syndrome following unconsciousness: need for urgent orthopaedic referral // bmj - 1994 - V.309 -P.857-859.

144. Shireman P.K., Contreras-Shannon V., Ochoa O. et al. MCP-1 deficiency causes altered inflammation with impaired skeletal muscle regeneration // j. Leukoc. Biol. - 2007 - V. 81 - P. 775-785.

145. Shubayev V.I., Angert M., Dolkas J. et al. TNFa-induced MMP-9 promotes macrophage recruitment into injured peripheral nerve. Molecular and Cellular Neuroscience - 2006 - V.31 - P.407-415.

146. Siebert H., Sachse A., Kuziel W.A. et al. The chemokine receptor CCR2 is involved in macrophage recruitment to the injured peripheral nervous system // Journal of Neuroimmunology - 2000 - V.110 -№ 177-185.

147. Song X.B., Zhou X.L., Ni S.Z. et al. Early fluid resuscitation with hypertonic solution in a rat crush injury model // Shock - 2013 - V.39 - №5 -P.453-459.

148. Speck K., Schneider B.S., Deashinta N. et al. A rodent model to advance the field treatment of crush muscle injury during earthquakes and other natural disasters // Biol. Res. Nurs. - 2013 - V.15 - №1 - P.17-25.

149. Sqarby M.W., Silva B.A., Peres C.M. et al. Leukocyte infiltration in lung, muscle and liver after limb compression in rats // Pahtophysiology - 2013 -V.20 - № 2 - P.111-116.

150. Stoecklein V.M, Osuka A, Lederer J.A. Trauma equals danger - damage control by the immune system // j. Leukoc. Biol. - 2012 - V.92 - №3 - P.539-551.

151. Storgaard M., Rasmussen K., Ebskov B. Traumatic rhabdomyolysis. Physiopathology and treatment // Ugeskr. Laeger. - 1998 - V.160 - №7 -P.987-990.

152. Stratos I., Graff J., Rotter R. et al. Open blunt crush injury of different severity determines nature and extent of local tissue regeneration and repair // J. Orthop. Res. - 2010 - V.28 - №7 - P.950-957.

153. Talaber G., Tuckermann J.P., Okret S. ACTH controls thymocyte homeostasis independent of glucocorticoids // FASEB J.-2015 - V.29 - №6 -P.2526-2534.

154. Tomasicchio M., Avenant C., Du Toit A. et al. The progestin-only contraceptive medroxyprogesterone acetate, but not norethisterone acetate, enhances HIV-1 Vpr-mediated apoptosis in human CD4+ T cells through the glucocorticoid receptor // PLoS One - 2013 - V.8 - №5 - P.628- 695.

155. Tsung A., Hoffman R.A., Izuishi K. et al. Hepatic ischemia/reperfusion injury involves functional TLR4 signaling in nonparenchymal cells // J. Immunol. - 2005

- V. 175 - №11 - P.7661-7668.

156. Victorio S. C., Cartarozzi L. P., Hell R. C. et al. Decreased MHC I expression in IFN gamma mutant mice alters synaptic elimination in the spinal cord after peripheral injury // J. Neuroinflammation - 2012 - № 9 - P. 88-95.

157. Walsh J.T. and Kipnis J. Regulatory T cells in CNS injury: the simple, the complex, and the confused // Trends Mol. Med. - 2011 - V.17 - №10 - P. 541547.

158. Warren G.L., Hulderman T., Jensen N. et al. Physiological role of tumor necrosis factor a in traumatic muscle injury // faseb j.- 2002 - v.16 - P.1630-1632.

159. Warren G.L., O'Farrell L., Summan M. et al. Role of CC chemokines in skeletal muscle functional restoration after injury // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2004

- v. 286 - P.1031-C1036.

160. Yahiaoui L., Gvozdic D., Danialou G. et al. CC family chemokines directly regulate myoblast responses to skeletal muscle injury // j. Physiol. - 2008 - V.586 -P. 3991-4004.

161. Yang H., Hreggvidsdottir H.S, Palmblad K. et al. A critical cysteine is required for HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of macrophage cytokine release // Proc. Nat. Acad. Sci. USA - 2010 - V.107 -№26 - P.1942-1947.

162. Zanon R.G., Cartarozzi L.P., Victorio S.C. et al. IFN beta treatment induces MHC class I expression in the spinal cord and enhances axonal growth and motor function recovery following sciatic nerve crush in mice // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2010 - V.36 - №6 - P.515-534.

163. Zarubina I.V., Yunusov I.A., Marysheva V.V. et al. Comparative efficiency of succinate-containing antihypoxants in traumatic toxicosis // Bull. Exp. Biol. Med. - 2010 - V.150 - №2 - P.212-214.

164. Zerria K., Jerbi E., Hammami S. et al. Recombinant integrin CD11b Adomain blocks polymorphonuclear cells recruitment and protects against skeletal muscle inflammatory injury in the rat // Immunology -2006 - v. 1194 - P. 431-440.

165. Zhai W., Xu Y.F., Peng D. et al. Effect of free radical scavenger on c-jun activation in rats with crush syndrome // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2013

- V.51 - №7 - P.600-605.

166. Zhang Q., Raoof M., Chen Y. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature - 2010 ;464(7285):104

167. Zimmerman J.L., Shen M.C. Rhabdomyolysis // Chest - 2013 - V.144 - №3

- P.1058-1065