Патогенетическая и диагностическая информативность определения антимиелиновых аутоантител различных уровней специфичности и функциональности при рассеянном склерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Кимова, Марьяна Владимировна

• Кимова, Марьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кимова, Марьяна Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Природные аутоантитела при заболеваниях аутоиммунной природы

1.1Л. Краткая история вопроса

1.1.2. Роль природных аутоантител в патогенезе аутоиммунных заболеваний

1.2. Антимиелиновые аутоантитела и их место в патогенезе рассеянного склероза

1.2.1. Особенности антигенной организации миелиновой оболочки нервных волокон

1.2.2. Иммуногенный потенциал миелиновых белков: иммунодоминантные эпитопы и аутоантитела в патогенезе рассеянного склероза

1.3. Аутоантигены немиелиновой природы и природные аутоантитела к немиелиновым компонентам нервной ткани при рассеянном склерозе

1.3.1. ДНК-связывающие аутоантитела

1.3.2. Антигены микробного происхождения

1.4. Аутоантитела различных уровней специфичности в качестве молекулярных инструментов в диагностике и прогнозировании рассеянного склероза

1.4.1. Миелиновые антигены и антимиелиновые аутоантитела в практике невропатолога

1.4.2. Немиелиновые аутоантитела

1.4.3. Каталитические аутоантитела

1.5. Современные конфигурации серологических тест-систем и перспективы использования иммунологических тестов на аутоантитела в практике ведения больных с рассеянным склерозом

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Пациенты и клинически здоровые доноры

2.2. Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом

2.3. Общая характеристика контрольной группы

2.4. Экспериментальные животные

2.5. Инструментальные методы обследования

2.6. Иммунологические и молекулярно-биологические методы исследования

Глава 3 Результаты исследований и их обсуждение

3.1. Сравнительное исследование содержания антимиелино-вых аутоантител различных уровней специфичности в сыворотках крови больных с рассеянным склерозом

3.2. Сравнительное исследование содержания аутоантител, обладающих функциональностью, в сыворотках крови больных с рассеянным склерозом

3.2.1. Аутоантитела к основному белку миелина с каталитической (протеолитической) активностью (антитела-протеазы) у больных с рассеянным склерозом

3.2.2. Специфичность антителоопосредованного протеолиза основного белка миелина при рассеянном склерозе

Глава 4. Обсуждение Заключение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая и диагностическая информативность определения антимиелиновых аутоантител различных уровней специфичности и функциональности при рассеянном склерозе»

В отличие от системных (СКВ, РА и др.) и органоспецифических (миокардит, тиреоидит, увеит и др.) форм аутоиммунной патологии, рассеянный склероз (PC) занимает промежуточное место в классификационной иерархии аутоиммунных заболеваний и относится к диссеминированным аутоиммунным заболеваниям [9]. В патогенезе рассеянного склероза как хронического демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы (ЦНС), характеризующегося многоочаговостью поражения и вариабельностью неврологической симптоматики, существенную роль играет достаточно обширное по ассортименту и размеру семейство аутоантител, в том числе, аутоантител против компонентов миелиновой оболочки [62, 88, 155, 160, 246, 311]. Такие аутоантитела в ходе эволюции основного заболевания и прогрессирования картины аутоиммунного синдрома могут подвергаться перманентному созреванию с динамическими изменениями конформационной структуры, порогов авидности и приобретением патогенных идиотипов, что в итоге приводит к рождению новых свойств и специфичности [250]. В этой связи в диагностике, мониторинге и формировании прогноза заболевания весомая роль принадлежит серологическим критериям, которые являются сегодня объектом активной дискуссии, а разработка и внедрение в неврологическую практику серо-диагностических тестов новых поколений, в первую очередь, тестов на аутоантитела, приобретает приоритетное значение.

Сегодня уже не секрет, что в этиопатогенезе заболеваний аутоиммунной природы важнейшим фактором является феномен полиспецифичности аутоантител, образующих в отношении специфических и неспецифических антигенных детерминант целые семейства. При этом клиническая значимость такого рода семейств и, соответственно, аутоантител разных уровней специфичности и авидности при системных и внесистемных аутоиммунных заболеваниях может существенно различаться.

Аутоантитела узкой специфичности к антигенным маркерам органами ткани-мишени встречаются, в основном, у больных с внесистемными (органоспецифическими и диссеминированными) формами аутоиммунной патологии, тогда как при системных аутоиммунных заболеваниях, наоборот, доминируют аутоантитела широкой специфичности [46, 67, 96, 127, 130, 139, 167, 172, 230, 283, 294, 333]. Установить какая часть из общего пула циркулирующих в крови аутоантител и их идиотипов является патогенной - задача сложная, но появившиеся в последние годы клинические и экспериментальные модели, в том числе, охватывающие по значимости и ассортименту группу демиелинизирующих заболеваний (например, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), аутоиммунный увеит и др.), позволяют проводить идентификацию патогенного идиотипа и моделировать на его основе соответствующий аутоиммунный процесс, в достаточно полном объеме имитирующий патогенетическую и клиническую картину рассеянного склероза [176, 205, 206, 285, 298, 328].

Взглянув на роль аутоантител шире, нежели в рамках их участия в патогенезе аутоиммунных заболеваний, следует отметить, что помимо патогенных по своей генетической природе аутоантител, в последние годы большое внимание уделяется так называемым природным аутоантителам против ауто-антигенов собственных тканей и мимикрирующих детерминант. Появление в биоценозе и организме человека, в частности, природных аутоантител, относящихся, как правило, к /gM-изотипу, рассматривается рядом исследователей как ранний предвестник аутоиммунных нарушений и как один из ключевых факторов в этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний [186, 250]. Природные аутоантитела, обнаруживаемые в крови здоровых лиц и обладающие диапазонами специфичностей в достаточно широких пределах, в большинстве своем не реализовывают своих скрытых (в том числе, патогенных) свойств, сохраняя на определенном промежутке времени своего рода "нейтралитет". Такие антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, направлены против двух категорий антигенных детерминант — собственных аутоэпитопов и антигенов микробного происхождения, обладающих зачастую кросс-реактивностью с аутоэпитопами. По мнению весьма авторитетной группы исследователей, серодиагностический скрининг на природные аутоантитела против мимикрирующих эпитопов является также весомой составляющей в прогнозировании силы аутоиммунного ответа и скорости прогрессирования аутоиммунного заболевания [186].

Помимо природных аутоантител против мимикрирующих детерминант, крайне интересны сведения и о новых, ранее неизвестных природных ауто-антителах, например, интрателах [217] или абзимах (каталитических антителах) [18]. К настоящему времени охарактеризовано несколько групп природных абзимов, среди которых практическую ценность представляют аутоантитела с протеолитической (протабзимы) и ДНК-гидролизующей {ДНК-абзимы) активностью. Абзимы способны катализировать деградацию продуктов распада клеток при аутоиммунном лизисе, а также участвовать в апоптозе, что продемонстрировано на моделях системных, диссеминирован-ных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, в частности, при рассеянном склерозе и ЭАЭ [2, 5, 8, 273].

Рассеянный склероз, относящийся, как уже говорилось, к промежуточному иерархическому варианту в семействе аутоиммунных заболеваний, является весьма гетерогенным по набору молекулярных и клеточных мишеней демиелинизирующим процессом, что составляет причинную основу столь полиморфной картины сероиммунопатологии у больных с различными вариантами течения данного заболевания [155].

Между тем, обнаружение в сыворотке крови у большинства больных с рассеянным склерозом высокоаффинных антимиелиновых аутоантител указывает на важную и непосредственную роль миелиновых антигенов в индукции при демиелинизирующих заболеваниях аутоиммунной природы гуморального иммунного ответа и синтеза аутоантител, в частности, [107,139, 149, 249, 252].

Такого рода антитела, как известно, являются следствием переключения синтеза природных аутоантител /gM-изотипа, обладающих низкой авидностыо и обнаруживаемых на доклинических стадиях рассеянного склероза, на синтез высокоаффинных аутоантител /gG-изотипа, содержащих в своей структуре широкий спектр идиотипических детерминант (в том числе с патогенными свойствами) и характерных для развернутой клинической картины заболевания [64, 155, 249, 250, 333]. И естественно в этой связи, что весомая роль в диагностике и прогнозировании рассеянного склероза, характеризующегося присутствием аутоантител к основному белку миелина (ОБМ) и родственным миелиновым белкам, принадлежит современным серологическим критериям, и поэтому внедрение в клиническую практику серодиагностических тестов новых поколений, в том числе, тестов на аутоантитела, приобретает приоритетное значение [25, 62, 88, 139, 155, 160, 246, 311]. Таким образом, обнаружение и исследование аутоантител различных уровней специфичности и функциональности, изучение их основных свойств, а также патогенетической и клинической значимости при системных, локализованных и диссеминированных формах аутоиммунной патологии, в частности, у больных с рассеянным склерозом, является актуальной медицинской проблемой.

Цель работы: исследование возможной патогенетической и клинико-диагностической значимости аутоантител с каталитической (протеолитиче-ской) активностью у больных с различными вариантами (типами) течения PC и различной степенью инвалидизации.

Задачи исследования:

1. Дать клинико-серологическую оценку спектра антимиелиновых аутоантител у больных с различными вариантами течения PC и аутоиммунных мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ).

2. Изучить каталитические (протеолитические) свойства аутоантител к ОБМ, полученных из крови больных с различными вариантами течения PC и различной степенью инвалидизации, а также из крови мышей с ЭАЭ.

3. Изучить специфичность антителоопосредованного протеолиза ау-тоантителами к ОБМ, полученными из сывороток крови больных с различными вариантами (типами) течения РС и различной степенью инвалидиза-ции, а также мышей с ЭАЭ.

4. Исследовать характер зависимости между содержанием в крови ау-тоантител к ОБМ и их каталитической (протеолитической) активностью у больных с РС и аутоиммунных мышей с ЭАЭ.

5. Исследовать характер зависимости каталитической (протеолитической) активности аутоантител к ОБМ {антител-протеаз) от особенностей течения РС и степени инвалидизации пациента,

6. Разработать метод клинической абзимосеродиагностики на основе антител-протеаз для применения в неврологической практике в качестве дополнительного иммунологического критерия оценки активности демиели-низирующего процесса и прогноза РС.

Научная новизна

1. При РС впервые установлено наличие каталитической (протеолитической) активности аутоантител к ОБМ (наличие антител-протеаз), испытывающей колебания в зависимости от типа течения РС и степени инвалидизации пациента.

2. Показано, что зависимость между содержанием в крови и уровнем каталитической (протеолитической) активности аутоантител к ОБМ носит при РС и ЭАЭ в большинстве случаев прямой характер.

3. Впервые продемонстрирована ассоциативная взаимосвязь между уровнем каталитической активности антител-протеаз с одной стороны, и вариантом (типом) течения рассеянного склероза и степенью инвалидизации пациента, с другой.

4. Впервые обоснована необходимость определения каталитической активности антител-протеаз при РС как дополнительного критерия оценки характера течения заболевания, активности демиелинизирующего процесса и прогнозирования его развития.

Практическая значимость работы

1. Обосновано и апробировано на практике определение антител-протеаз в качестве дополнительного иммунологического критерия диагностики PC, оценки активности демиелинизирующего процесса и прогнозирования заболевания.

2. Разработан и внедрен в неврологическую практику современный метод клинической абзимосеродиагностиш на основе антител-протеаз.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В патогенезе PC весомая роль отводится антимиелиноеым аутоан-тителам, в том числе функционально-активным антителам с протеолитиче-ской активностью (антителам-протеазам), определяющим степень демиели-низации нервного волокна.

2. Клинические варианты и стадии течения PC, а также степень неврологического дефицита и инвалидизации пациентов с PC демонстрируют прямую зависимость от содержания и уровней каталитической активности антител-протеаз.

Апробация работы: основные результаты диссертации представлены в материалах 1-й Московской международной конференции "Естественный ау-тоиммунитет в норме и патологии", Москва, 15-17 сентября и X Всероссийского научного форума с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге".

Публикации. По теме опубликовано 10 печатных работ, 3 находятся в печати.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста, иллюстрированы 22 рисунками и 11 таблицами, состоят из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, глав собственных результатов, обсуждения, выводов, перечня практических рекомендаций и списка литературы, включающего 362 источников: 15 отечественных и 347 — иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Кимова, Марьяна Владимировна

выводы

1. Показано, что в крови больных рассеянным склерозом присутствует широкий спектр антимиелиновых аутоантител, преимущественно, 1§0-изотипа, среди которых доминирующий характер носят аутоантитела к ОБМ.

2. Установлено, что в крови больных рассеянным склерозом и аутоиммунных мышей с ЭАЭ существенная часть из популяции аутоантител к ОБМ обладает как неспецифической, так и специфической каталитической (протеолитической) активностью (антитела-протеазы).

3. Специфическая протеолитическая активность, ассоциированная с аутоантителами к ОБМ (активность антител-протеаз):

- достоверно выявляется у больных РС и аутоиммунных мышей с ЭАЭ в 62 % и 59 % случаев, соответственно;

- составляет в среднем величины порядка 154,66 ± 7,24 и 74,12 ± 3,32 пмоль/мин/нмоль для пациентов и мышей, соответственно;

- в 70 и более раз превышает значения, установленные для клинически здоровых доноров и мышей неаутоиммунных линий (1,99 ± 0,071 и 1,02 ± 0,023 пмоль/мин/нмоль, соответственно);

- в большинстве случаев (89 %) находится в прямой коррелятивной зависимости от содержания в крови аутоантител к ОБМ.

4. Установлен характер зависимости величины протеолитической активности антител-протеаз от варианта (типа) течения РС:

- максимальные цифры активности антител-протеаз установлены для больных с вторично-прогредиентным течением и с ремиттирующим течением в стадии обострения, а также первично-прогредиентным типом рассеянного склероза в стадии прогрессии',

- минимальная активность антител-протеаз наблюдалась у больных с ремитирующим вариантом рассеянного склероза в стадии ремиссии и с прогреби-ентными типами течения в стадии стабилизации или вне обострения процесса.

5. Установлен характер зависимости величины протеолитической активности антител-протеаз от степени инвалидизации пациента, а именно:

- для больных с легкой степенью инвалидизации и минимальным неврологическим дефицитом (EDSS < 3.0) в отсутствии обострения характерно наличие антител-протеаз с низким каталитическим потенциалом {протео-литическая активность <2,1 ± 0,12 пмоль/мин/нмоль), который обнаруживает явную тенденцию к росту по мере возрастания масштабов инвалидизации и выраженности неврологического дефицита, достигая величин 202,6 ± 4,2пмоль/мин/нмоль при тяжелой степени (EDSS > 6.0, в стадии обострения вторично- прогредиентного типа).

6. Разработан и внедрен в неврологическую практику метод абзимосе-родиагностики на основе антител-протеаз для применения в качестве дополнительного иммунологического критерия оценки активности демиелини-зирующего процесса и прогноза PC.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с РС рекомендуется определение специфической протеолитической активности антител-протеаз в качестве дополнительного иммунологического критерия диагностики РС, оценки активности демиелинизи-рующего процесса и степени инвалидизации пациента, а также прогнозирования заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кимова, Марьяна Владимировна, 2006 год

1. Мисиков В.К., Пантелеева Е.В., Кимова М.В., Дурова О.М., Агафонов Б.В., Воробьев И.А., Габибов А.Г., Пономаренко Н.А, Сучков C.B. Каталитические аутоантитела при рассеянном склерозе: патогенетические и клинические аспекты //БЭБМ. -2005. -№ 1. С. 98-101.

2. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия. — 2000. Т. 65. - Вып. 11. - С. 1473-1487.

3. Пономаренко H.A., Дурова О.М., Воробьев И.И., Сучков C.B., Габи-бов А.Г. К вопросу о каталитической активности аутоантител при рассеянном склерозе // ДАН. 2004. - Т. 395. - № 6. - С. 839-842;

4. Ройт А., Бростофф Дж.,Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000.

5. Рытикова Н.С. Современные аспекты лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2000. - № 4. - С. 7-9.

6. Степанова E.H. Основные принципы лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2000. -№ 4. - С. 10-11.

7. Сучков C.B., Козырь A.B., Колесников A.B., Сащенко Л.П., Гнучев Н.В., Бурдакова Ю.А., Габибов А.Г. Перспективы использования абзимов (каталитических антител) в диагностике СКВ // Клин. лаб. диагностика. — 2000.-№9.-С. 8.

8. Сучков C.B., Курманова JT.B., Ермолин Г.А., Сучкова Т.Н. Клини-ко-иммунологические параллели у больных очаговой склеродермией // Вестник дерматовенерол. № 2. - С. 13-19.

9. Сучков C.B., Третьяк Е.Б., Суровикин В.В., Рябцева A.A., Габибов А.Г. Специфические и неспецифические аутоантитела (аутоАТ) при локальных аутоиммунных заболеваниях глаз // Int. J. Immunorehab. 2001. — Vol. 3(1).-P. 91-92.

10. Тузова M.H., Гольдина И.А., Смагин A.A., Любарский М.С., Гай-дуль К.В., Козлов В.А. Рассеянный склероз: некоторые вопросы этиологии и патогенеза // Int. J. Immunorehabilitation. 2000. - Vol. 2. - № 1, pp. 122-127.

11. Abdel-Haq N.M., Asmar B.I. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection. Indian J Pediatr. 2004 Jan;71(l):89-96.

12. Abdul-Majid К. В., Stefferl A., Bourguin el al. Fc receptors are critical for autoimmune inflammatoiy damage to the central nervous system in experimental autoimmune encephalomyelitis //Scand. J. Immunol. -2002. -Vol. 55.-№ l.-P. 70-81.

13. Adamus G., Machnicki M., Elerding H., Sugden В., Blocker Y.S., Fox D.A. "Antibodies to recoverin induce apoptosis of photoreceptor and bipolar cells in vivo" // J. Autoimmun. 11 (5): 523-533, 1998.

14. Adamus G., Machnicki M., Seigel G.M. "Apoptotic retinal cell death induced by antirecoverin autoantibodies of cancer-associated retinopathy." Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38 (2): 283-291, 1997.

15. Adib M., Ragimbeau J., Avrameas S., Ternynck T. IgG autoantibody activity in normal mouse serum is controlled by IgM // J. Immunol. 1990. - Vol. 145.-P. 3807-3813.

16. Agius M. A., Kirvan C. A., Sckafer A. L. et al. Hirh prevalence of anti-alhacrystallin antibodies in multiple sclerosis: colleration with severity and activity of disease // Acta Neurol. Scand. 1999. - Vol. 100. - P. 139-147.

17. Aiba S., Yoshie O., Tomita Y., Tagami H. Cross-reactivity of murine monoclonal anti-DNA antibodies with human and murine skin: a possible pathogenetic role in skin lesions of lupus erythematosus // J. Invest. Dermatol; 1989. — Vol. 93(6).-P. 739-745.

18. Alam K., Ali R. Human anti-DNA autoantibodies and induced antibodies against ROS-modified DNA show similar antigen-binding characteristics // Biochem. Mol. Biol. Int. 1999, - Vol. 47(5). - P. 881-890.

19. Alberdi F., Dadone J., Ryazanov A., Isenberg D.A., Reichlin M. Cross-reaction of lupus anti-dsDNA antibodies with protein translation factor EF-2 // Clin. Immunol. 2001.- Vol. 98(2). - P. 293-300.

20. Altmann D. Evaluating the evidence for multiple sclerosis as an autoimmune disease. Arch Neurol. 2005 Apr;62(4):688-693;

21. Amital H., Shoenfeld Y. Nucleosomes, DNA and SLE: Where is the starting point? // Clin. Exp. Rheum. 1996. - Vol. 14. - P. 475-477.

22. Amor, S. et al. Identification of epitopes of myelin oligodendrocyte glycoprotein for the induction of experimental allergic encephalomyelitis in SJL and Biozzi AB/H mice // J. Immunol. 153, 4349-^356 (1994);

23. Amoura Z., Piette J.-C., Chabre H., Cacoub P., Papo T., Wechsler B., Bach J.F., Koutouzov S. Circulating plasma levels of nucleosomes in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 2217-2225.

24. Andersson M., Yu U., Soderstrom M. et al. Multiple MAG peptides are recognized by circulating T and B lymphocytes in poly neuropathy and multiple sclerosis // Eur. J. Neurol. 2002. - Vol. 9. - № 3. - P. 243-251.

25. Andrade L.E.C., Chan E.K.L., Peebles C.L., Tan E.M. Two major autoantigen-autoantibody system of the mitotic spindle apparatus // Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39. - P. 1643-1653.

26. Antel JP, Bar-Or A. Do myelin-directed antibodies predict multiple sclerosis? N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2): 107-9

27. Archelos J. Isolation and characterization of an oligodendrocyte-precursor-derived B cell epitope in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1998, 43,15-24.

28. Archelos J., Harting H. Pathogenic role of autoantibodies in neurological diseases. Trends in Neurosciences. 2000. — 23, 317-327.

29. Asakura K., Rodriguez M. A unique population of circulating autoantibodies promotes central nervous system remyelination // Mult. Scler. 1998. -Vol. 4.-P. 217-221.

30. Avrameas S. Natural autoantibodies — from horror autotoxins to goiter season//Immunol. Today. 1991.-Vol. 12.-P. 154-159.

31. Avrameas S., Dighiero G., Lymberi P., Guilbert B. Studies on natural antibodies and autoantibodies // Ann. Inst. Pasteur. 1983. - Vol. 134D. - P. 103-113.

32. Bach J.F., Koutouzov S., van Endert P.M. "Are there unique autoantigens triggering autoimmune diseases?" Immunol. Rev. 164: 139-155, 1998.

33. Baraczka K., Lakos G., Sipka S. Immunoserological changes in the cerebro-spinal fluid and serum in systemic lupus erythematosus patients with de-myelinating syndrome and multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2002 May; 105(5):378-83.

34. Baranzini S.E., Jeong M.C., Butunoi C., Murray R.S., Bernard C.C., Ok-senberg J.R. B cell repertoire diversity and clonal expansion in multiple sclerosis brain lesions. J. Immunol. 1999 Nov l;163(9):5133-44.

35. Barbas S.M., Ditzel H.J., Salonen E.M., Yang W., Silvermann G.J., Burton D.R. Human autoantibody recognition of DNA // Proc. Nal. Acad. Sci. USA. -1995. Vol. 92. - P. 2529-2533.

36. Baranzini S.E., Jeong M.C, Butunoi C et al. B cell repertoire diversity and clonal expansion in multiple sclerosis brain lesions //J. Immunol. — 1999. -Vol. 163.-№ 9.-P. 5133-5144.

37. Bar-Or, A., Oliveira, E.M.L, Anderson, D.E., Hafler, D.A.: Molecular pathogenesis of multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. (1999) 100: 252-259.

38. Belizna C., Tervaert J.W. Specificity, pathogenecity and clinical value of antiendothelial cell antibodies // Semin. Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 27(2). -P. 98-109.

39. Berden J.H. Immunology in medical practice. Ill Disseminated lupus erythematosus: disturbed apoptosis? // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1997. — Vol. 141(39).-P. 1848-1854.

40. Berger Thomas, Rubner Paul, Schautzer Franz et. al. Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyeli-nating event. N Engl J Med, Jul 2003.

41. Bijl M., Horst G., Limburg P.C., Kallenberg C.G. Anti-CD3-induced and anti-Fas-induced apoptosis in systemic lupus erythematosus (SLE) // Clin. Exp. Immunol.-2001.-Vol. 123(1).-P. 127-132.

42. Bimbaum G., Kotilinek L. Heat shock or stress proteins and their role as autoantigens in miltiple sclerosis // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997. - Vol. 835. -P. 157-167.

43. Blaber S.I., Ciric B., Christophi G.P., Bernett M.J., Blaber M., Rodriguez M., Scarisbrick I.A. Targeting kallikrein 6 proteolysis attenuates CNS inflammatory disease. FASEB J. 2004 May;18(7):920-2.

44. Brack W., KuMmonn T., Sladeltnann C Remyelination in multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 206. - № 2. - P. 181-185.

45. Brehm U, Piddlesden SJ, Gardinier MV, Linington C. Epitope specificity of demyelinating monoclonal autoantibodies directed against the human myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG). J Neuroimmunol. 1999 Jun 1; 97(l-2):9-15.

46. Bronstein J.M., Lallone R.L., Seitz R.S., Ellison G.W. & Myers L.W. A humoral response to oligodendrocyte-specific protein in MS: a potential molecular mimic. Neurology 53, 154-161 (1999).

47. Brosnan C.F., Raine C.S. Mechanisms of immune injury in multiple sclerosis. Brain Pathol., 1996, 6.-243-257.

48. Bruck W, Kuhlmann T, Stadelmann C. Remyelination in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2003 Feb 15; 206(2):181-5.

49. Budhai L., Oh K., Davidson A. An in vitro assay for detection of glomerular binding IgG autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1585-1593.

50. Buntinx M., Siinissen P., Steels P. et al. Immune-mediated oligodendrocyte injury in multiple sclerosis: molecular mechanisma and therapeutic interventions // Crit. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 22. - № 5. - P. 391-424.

51. Burcet J, Zabay JM, Uson M, Mulet J, Figuerola A, Viader C. Intrathecal synthesis of IgG evaluated using different formulas: importance of multivariate analysis in the diagnosis of multiple sclerosis Rev Neurol. 2000 Nov 1-15; 31(9):812-6

52. Burgoon M.P., Gilden D.H., Owens G.P. B cells in multiple sclerosis. Frontiers in Bioscience. 2004,9, 786-796.

53. Burlingame R.W., Boey M.L., Starkebaum G., Rubin R.L. The central role of chromatin in autoimmune responses to histones and DNA in systemic lupus erythematosus // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 184-192.

54. Burlingame R.W., Boey M.L., Starkebaum G., Rubin R.L. The central

55. Cabral A.R., Alarcyn Segovia D. "Autoantibodies in systemic lupus erythematosus." Curr. Opin. Rheumatol. 9 (5): 387-392, 1997.

56. Caforio A.L., Mahon N.J., Mckenna WJ. Cardiac autoantibodies to myosin and other heart-specific autoantigens in myocarditis and dilated cardiomyopathy. Autoimmunity. 2001 ;34(3): 199-204.

57. Carl P.L., Temple B.R.S., Cohen P.L. Most nuclear systemic autoantigens are extremely disordered proteins: implications for the etiology of systemic autoimmunity. Arthritis Research & Therapy. 2005, 7, R1360-R1374.

58. Carroll M. Innate immunity in the etiopathology of autoimmunity. Nat Immunol. 2001 Dec;2(12): 1089-90.

59. Carvalho A., Sant'anna G., Santos C.C., Frugulhetti I.P., Leon S.A., Quirico-Santos T. Determination of autoantibody for myelin antigens in the serum of patients HLA-DQB 1*0602 with multiple sclerosis. Arq. Neuropsiquiatr. 2003 Dec;61(4):968-73.

60. Casiano C.A., Tan E.M. Antinuclear autoantibodies: probes for defining proteolytic events associated with apoptosis // Mol. Biol. Rep. 1996. - Vol. 23(3-4).-P. 211-216.

61. Casiano C.A., Tan E.M, Recent developments in the understanding of antinuclear antibodies // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. — Vol. 111(4). — P. 308-313.

62. Caspi R.R. Immune mechanisms in uveitis // Springer Semin. Im-munopathol. 1999. - Vol. 21(2). - P. 113-124.

63. Cepok S.» Jacobsen M., Schock S., Omer B., Jaekel S., Boddeker I., Oertel W.H., Sommer N., Hemmer B. Patterns of cerebrospinal fluid pathology correlate with disease progression in multiple sclerosis. Brain. 2001 Nov; 124 (Pt 11):2169-76.

64. Chabre H., Amoura Z., Piette J.C., Godeau P., Bach J.F., Koutouzov S. Presence of nucleosome-restricted antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38. - P. 1485-1491.

65. Chamczuk A. J., Urseli M., O'Connor P. et al. A rapid ELISA-based serum assay for myelin basic protein in multiple sclerosis // J. Immunol. Meth. -2002. Vol. 262. - № 1. - P. 21-27.

66. Chan C.C., Matteson D.M., Li Q., Whitcup S.M., Nussenblatt R.B. "Apop-tosis in patients with posterior uveitis." Arch. Ophthalmol. 115 (12): 1559-1567.

67. Chan T.M., Cheng I.K. Identification of endothelial cell membrane proteins that bind anti-DNA antibodies from patients with systemic lupus erythematosus by direct and indirect mechanisms // J. Autoimmun. 1997. - Vol. 10(5). - P. 433-439.

68. Chen Q.Y., Mackay I.R., Fida S., Myers M.A., Rowley M.J. Natural and disease associated autoantibodies to the autoantigen, dihydrolipoamide acetyltrans-ferase, recognise different epitopes // J. Autoimmun. 1998. - Vol. 11(2). -P. 151-161.

69. Ciric B., Van Keulen V., Paz Soldan M., Rodriguez M., Pease L.R. Antibody-mediated remyelination operates through mechanism independent of immunomodulation. J. Neuroimmunol. 2004,146(1-2), 153-161.

70. Colombo M., Dono M.s Gazzola P. ct al. Accumulation of clonally related B lymphocytes in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - № 5. - P. 2782-2789.

71. Compston, A., Scolding N., Wren, D. & Noble, M. The pathogenesis of demyelinating disease: insights from cell biology. Trends Neurosci., 1991, 14, 175-182.

72. Conrad K., Tan E.M., Humbel R.L., Shoenfeld Y. Autoantibodies diagnostic, pathogenic and pathognostic relevance // Clin. Exp. Rheum. - 1997. -Vol. 15.-P. 457-465.

73. Cook S. D., QuMess J. R., Jotkowilz A., Beaton P. Serum IFN neutralizing antibodies and neopterin levels in a cross-section of MS patients // Neurology. -2001. Vol. 57. -№ 6. - P. 1080-1084.

74. Coritsidis G.N., Beers P.C., Rumore P.M. Glomerular uptake of nu-cleosomes: Evidence for receptor-mediated mesangial cell binding // Kidney Int. — 1995.-Vol. 47.-P. 1258-1265.

75. Cross A. MS: the return of the B cell // Neurology. 2000. - Vol. 54. -№6.-P. 1214-1215.

76. Cross A.H., Dolich S., Raine C.S. Antigen processing of myelin basic protein is required prior to recognition by T cells inducing EAE. Cell Immunol. 1990 Aug;129(l):22-31.

77. Cross A.H., Stark J.L. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis. Immunol Res. 2005;32(l-3):85-98.

78. Cruz M., Olsson T., Ernerudh J., Hojeberg B. & H. Link: Immunoblot detection of oligoclonal anti-myelin basic protein IgG antibodies in cerebrospinal fluid in multiple sclerosis. Neurology 1987, 37, 1515-1519.

79. Cuadrado M.J., Wakefield K., Sanna G., Khamashta M.A., Hughes G.R. Multiple sclerosis and the antiphospholipid (Hughes) syndrome: a common differential diagnosis? Clin Exp Rheumatol. 2004 Sep-Oct;22(5):652-3.

80. Cuzner M.L., Opdenakker G. Plasminogen activators and matrix metal-loproteases, mediators of extracellular proteolysis in inflammatory demyelination of the central nervous system // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 94. - P. 1-14.

81. Datta S.K., Kaliyaperumal A. Nucleosome-driven autoimmune response in lupus. Pathogenic Thelper cell epitopes and costimulatory signals // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1997.-Vol. 815.-P. 155-170.

82. Davies S., Nicholson T., Laura M., Giovannoni G., Altmann D.M. Spread of T lymphocyte immune responses to myelin epitopes with duration of multiple sclerosis. J. Neuropathol Exp Neurol. 2005 May;64(5):371-7.

83. De Jager P.L., Hafler D.A, Gene expression profiling in MS: what is the clinical relevance? // Lancet Neurol. 2004. - Vol. 3. - № 5. - P. 269.

84. De Jager P.L., Sawcer S., Ban M., Maranian M., Yeo T.W., Compston A., Kirby A., Daly M.J., Walsh E., Lander E.S., Rioux J.D., Hafler D.A., Ivinson

85. De Seze J., Mackowiak A., Stojkovic T et. al. Primary progressive forms of multiple sclerosis: application of the new diagnostic criteria in French. J.Rev Neurol (Paris), Mar 2002.

86. DeGiorgio L.A., Konstantinov K.N., Lee S.C., Hardin J.A., Volpe

87. B.T., Diamond B. A subset of lupus anti-DNA antibodies cross-reacts with the NR2 glutamate receptor in systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2001 Nov;7(ll):l 189-93.

88. Depraetere V., Golstein P. Fas and other cell death signalling pathways // Semin. Immunol. 1997. - Vol. 9. -P. 93-107.

89. Derfuss T., Giirkov R., Then Bergh F. et. al. Intrathecal antibody production against Chlamydia pneumoniae in multiple sclerosis is part of a polyspeci-fic immune response. Brain, Jul 2001.

90. Descamps F.J., Van den Steen P.E., Nelissen I., Van Damme J., Opdenakker G. Remnant epitopes generate autoimmunity: from rheumatoid arthritis and multiple sclerosis to diabetes. Adv Exp Med Biol. 2003; 535:69-77;

91. Descamps F.J., Van den Steen P.E., Nelissen I., Van Damme J., Opdenakker G. Remnant epitopes generate autoimmunity: from rheumatoid arthritis and multiple sclerosis to diabetes. Adv Exp Med Biol. 2003; 535:69-77.

92. Dharmasaroja P. Specificity of autoantibodies to epitopes of myelin proteins in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2003 Jan 15;206(1):7-16.

93. Diamond B., Katz J.B., Paul E., Aranow C., Lustgarten D., Scharff M.D. The role of somatic mutation in the pathogenic anti-DNA response // Annu. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 731-757.

94. Diaz-Villoslada P., Shin A., Shao L. et al. Auto reactivity to my elin antigens: myelin/oligodendrocyte glycoprotein is a prevalent autoantigen // J. Neuroimmunol. 1999. Vol. 99. - № 1. - P. 36-43.

95. Diaz-Villoslada P., Shin A., Shao L. et al. Auto reactivity to my elin antigens.

96. Diebler G.E., Nomura K., Kies M.W. Limited digestion of guinea pig myelin basic protein and its carboxy-terminal fragment (residues 89-169) with Staphylococcus aureus V8 protease. J Neurochem. 1982 Oct;39(4): 1090-100.

97. D'Souza C.A., Wood D.D., She Y.M., Moscarello M.A. Autocatalytic cleavage of myelin basic protein: an alternative to molecular mimicry. Biochemistry. 2005 Sep 27;44(38): 12905-13.

98. Dunker A.K., Brown C.J., Lawson J.D., Iakoucheva L.M., Obradovic Z. Intrinsic disorder and protein function. Biochemistry 2002, 41:6573-6582.

99. Egg R., Hogl B., Glatzl S. et. al. Autonomic instability, as measured by pupillary unrest, is not associated with multiple sclerosis fatigue severity, from Mult Scler, May 2002.

100. Egg R., Reindl M., Deisenhammer F. et. al. Anti-MOG and anti-MBP antibody subclasses in multiple sclerosis, from Mult Scler, Oct. 2001.

101. Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases // Intern. Med. 2001. — Vol. 40(4).-P. 275-284.

102. Eilat D. Cross-reactions of anti-DNA antibodies and the central dogma of lupus nephritis // Immunol. Today. 1985. - Vol. 6. - P. 123-127.

103. Ellmerich S., Takacs K., Mycko M. et al. Disease-related epitope spread in a hummanized T cell receptor transgenic model of multiple sclerosis // Eur. J. Immunol. 2004. - Vol. 34. - № 7. P. 18-1848.

104. Emlen W., Niebur J., Kadera R. Accelerated in vitro apoptosis of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus // J. Immunol. — 1994. — Vol. 152(7).-P. 3685-3692.

105. Emlen W., ONeil L. "Clinical significance of antinuclear antibodies: comparison of detection with immunofluorescence and enzyme-linked immunosorbent assay." Arthritis Rheum.40 (9): 1612-1618,1997.

106. Fallings N., Raus J., Stunissen P. Insights into the immunopathogenesis of multiple sclerosis // Immunol. Res. 2002. - Vol. 25. - № 1. - P. 27-51.

107. Farris AD, Keech CL, Gordon TP, McCluskey J. Epitope mimics and determinant spreading: pathways to autoimmunity. Cell Mol Life Sci. 2000 Apr; 57(4):569-578.

108. Fearon D.T., Locksley R.M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response // Science. 1996. — Vol. 272. - P. 50-53.

109. Ferreira S., D'Craz D.P., Hughes G.R. Multiple sclerosis. -№europsychiatric lupus and antiphospholipid syndrome: where do we stand? Rheumatology (Oxford). 2005 Apr;44(4):434-42. Epub 2005 Jan 11. Review.

110. Forooghian F, Kertes PJ, Aptsiauri N. Probable autoimmune retinopathy in a patient with multiple sclerosis. Can J Ophthalmol. 2003 Dec;38(7):593-7.

111. Forrester J.V. Autoimmunity and autoimmune disease of the eye // Developments in Ophthalmology. 1999. - Vol. 30. - P. 167-186.

112. Fox R.J., Rudick R.A. Multiple sclerosis: disease markers accelerate progress. Lancet Neurol. 2004,3, 1, 10.

113. Friboulet A., Avalle B., Debat H., Thomas D. A possible role of catalytic antibodies in metabolism. Immunol Today. 1999 Oct;20(10):474-5.

114. Fritzler M.J. Autoantibodies: diagnostic fingerprints and etiologic perplexities // Clin. Invest. Med. 1997. - Vol. 20. - P. 50-66.

115. Fritzler M.J. Clinical relevance of autoantibodies in systemic rheumatic diseases //Mol. Biol. Rep. 1996. - Vol. 23. - P. 133-145.

116. Fritzler M.J., Salazar M. The diversity and origin of rheumatologic autoantibodies // Clin. Microbiol. Rev. 1991. - Vol. 4. - P. 256-269.

117. Frohman E., De Keyser J., Zeinstra E. Are astrocytes central players in the pathophysiology of multiple sclerosis? Arch Neurol. 2003 Jan;60(l): 132-6. Review.

118. Frohman E.M. Multiple sclerosis.Med Clin North Am. 2003 Jul;87(4):867-97, viii-ix.

119. Fukuyama H., Adachi M., Suematsu S., Miwa K., Suda T., Yoshida N. et al. Transgenic expression of Fas in T cells blocks lymphoproliferation but not autoimmune disease in MRL-lpr/lpr mice // J. Immunol. 1998. - Vol. 160(8). -P. 3805-3811.

120. Gaston J.S. "Are heat shock proteins involved in autoimmunity?" Int. J. Clin. Lab. Res. 22 (2): 90-94,1992.

121. Genain C.P., Cannella B., Hauser S.L., Raine C.S. Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis // Nature Medicine. 1999. - Vol. 5. - № 5. - P. 170-175.

122. Genain, C.P. et al. Antibody facilitation of multiple sclerosis-like lesions in a non human primate. J. Clin. Invest. 96. 2966-2974 (1995).

123. Georgescu L., Vakkalanka R.K., Elkon K.B., Crow M.K. Interleukin-10 promotes activation-induced cell death of SLE lymphocytes mediated by Fas ligand // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100(10). - P. 2622-2633.

124. Gilbert D., Margaritte C., Payelle-Brogart B., Tron F. Development of the B cell anti-DNA repertoire in (NZB/NZW) Fj mice // J. Immunol. 1992. -Vol. 149.-P. 1795-1801.

125. Goebels N, Hofstetter H, Schmidt S, Brunner C, Wekerle H, Hohlfeld R. Repertoire dynamics of autoreactive T cells in multiple sclerosis patients and healthy subjects: epitope spreading versus clonal persistence. Brain. 2000 Mar; 123 Pt 3:508-18.

126. Gololobov G, Tramontano A, Paul S. Nucleophilic proteolytic antibodies. Appl Biochem Biotechnol 2000 Jan-Mar;83(l-3):221-31.

127. Gololobov G.V., Mikhalap S.V., Starov A.V., Kolesnikov A.V., Gabibov A.G. DNA-protein complexes. Natural targets for DNA-hydrolyzing antibodies // Appl. Bioch. Biotechnol. 1994. - Vol. 47(2-3). - P. 305-314.

128. Goverman J, Perchellet A, Huseby ES. The role of CD8(+) T cells in multiple sclerosis and its animal models. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005 Apr;4(2):239-45.

129. Grazyna Michaowska-Wender. Mononuclear subsets in the peripheral blood of multiple sclerosis patients in relation to results of brain gadolinium- enhancing imaging, from Folia Neuropathol, Jan 2006.

130. Greve B, Magnusson CG, Melms A, Weissert R. Immunoglobulin isotypes reveal a predominant role of type 1 immunity in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2001 Dec 3;121(l-2):120-5.

131. Grossman J.M., Tsao B.P. Genetics and systemic lupus erythematosus // Curr. Rheumatol. Rep. 2000. - Vol. 2(1). - P. 13-18.

132. Guggenmos J., Schubart A.S., Ogg S.,Andersson M., Olsson T., Math-erl.H., Linington C. Antibody cross-reactivity between myelin oligodendrocyteglycoprotein and the milk protein butyrophilin in multiple sclerosisJ Immunol. 2004, Janl; 172(l):661-668.

133. Haahr S., Plesner A.M., Vestergaard B.F., Hollsberg P. A role of late Epstein-Barr virus infection in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2004 Apr; 109(4):270-275.

134. Hafler D.A. Multiple sclerosis // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 113. -№6, P. 788-794.

135. Haghighi S., Andersen O., Oden A., Rosengren L. Cerebrospinal fluid markers in MS patients and their healthy siblings Acta Neurol Scand. 2004 Feb;109(2):97-99.

136. Harauz G., Ishiyama N., Hill C.M., Bates I.R., Libich D.S., Fares C. Myelin basic protein-diverse conformational states of an intrinsically unstructured protein and its roles in myelin assembly and multiple sclerosis. Micron. 2004;35(7):503-42.

137. Hellings N., Raus J., Stinissen P. Insights into the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Immunol Res. 2002;25(1):27-51.

138. Hifumi E., Hatiuchi K., Okuda T., Nishizono A., Okamura Y., Uda T. Specific degradation of H. pylori urease by a catalytic antibody light chain. FEBS J. 2005 Sep;272(17):4497-505.

139. Hifumi E., Okamoto Y., Uda T. How and why 41S-2 antibody subunits acquire the ability to catalyze decomposition of the conserved sequence of gp41 of HIV-1 // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. - Vol. 83(1-3). - P. 209-219.

140. Holmoy T., Vartdal F. Cerebrospinal fluid T cells from multiple sclerosis patients recognize autologous Epstein-Barr virus-transformed B cells. J. Neuro-virol. 2004 Feb; 10(l):52-6.

141. Huang Y.M., Kouwenhoven M., Jin Y.P., Press R., Huang W.X., Link H. Dendritic cells derived from patients with multiple sclerosis show high CD la and low CD86 expression. Mult. Sclerosis. 2001, 7. - 2, 95-99.

142. Huck S., Deveaud E. Namane A., Zouali M. Abnormal DNA methy-lation and deoxycytosine-deoxyguanine content in nucleosomes from lymphocytes undergoing apoptosis // FASEB J. - 1999. - Vol. 13(11). - P. 1415-1422.

143. Ibrahim S.M., Weigert M., Basu C., Erickson J., Radic M.Z. Light chain contribution to specificity in anti-DNA antibodies // J. Immunol. — 1995. — Vol. 155.-P. 3223-3233.

144. Isenberg D.A. Systemic lupus erythematosus: immunopathogenesis and the card game analogy // J. Rheumatol. Suppl. 1997. - Vol. 48. - P. 62-66.

145. Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Longhurst C., Kalsi J. The origin, sequence, structure, and consequences of developing anti-DNA antibodies. A human perspective // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. - P. 169-180.

146. Izumi T., Kohno K., Inomata T., Takagaki Y. Myocarditogenic epitopes and autoimmune myocarditis. Intern Med. 2003 Jan;42(l):3-6.

147. Jaskiewicz E. Epitopes on myelin proteins recognized by autoantibodies present in multiple sclerosis patients. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2004 Dec 9;58:472-82.

148. Jenkins M A, Cheng L. Multiple sclerosis: use of light-chain typing to assist diagnosis, from Ann Clin Bioche, May 2001.

149. Jiang S., Arendt A., Hargrave P.A., Adamus G. Cryptic MBP epitope 1-20 is inducing autoimmune anterior uveitis without EAE in Lewis rats. Cell Immunol. 2002 May-Jun;217(1-2):87-94.

150. Joffe B., Gunji K., Panz V., Zouvanis M., Swanson J., Ackrell B.A., Wall J.R. "Thyroid-associated ophthalmopathy in black South African patients with Graves' disease: relationship to antiflavoprotein antibodies." Thyroid 8 (11): 1023-1027,1998.

151. Kahaleh B. Immunologic aspects of scleroderma // Curr. Opin. Rheum. 1993. - Vol. 5(6). - P. 760-765.

152. Katz J.B., Limpanasithikul W., Diamond B. Mutational analysis of an autoantibody: Differential binding and pathogenicity // J. Exp. Med. — 1994. -Vol. 180.-P. 925-932.

153. Katz-Levy Y., Neville K.L., Girvin A.M., Vanderlugt C.L., Pope J.G., Tan LJ, Miller SD. Endogenous presentation of self myelin epitopes by CNS-resident APCs in Theiler's virus-infected mice. J. Clin Invest. 1999 Sep; 104(5):599-610.

154. Kazmierski R., Wender M., Guzik P., Zielonka D. Association of influenza incidence with multiple sclerosis onset. Folia Neuropathol. 2004; 42(1): 19-23.

155. Kieseier B.C., Seifert T., Giovannoni G., Hartung H.P. Matrix metallo-proteinases in inflammatory demyelination: targets for treatment. Neurology, 1999, 53.-20-25;

156. Kijlstra A., Hoekzema R., Lelij A., Doekes G., Rothova A. "Humoral and cellular immune reactions against retinal antigens in clinical disease". Curr. Eye Res. 9 Suppl: 85-89, 1990.

157. Knight J.G., Adams D.D., Purves H.D. The genetic contribution of the NZB mouse to the renal disease of the NZB x NZW hybrid // Clin. Exp. Immunol. 1977. - Vol. 28(2). - P. 352-358.

158. Koh J.S., Levine J.S. Apoptosis and autoimmunity // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1997. - Vol. 6(3). - P. 259-266.

159. Kohler H., Bayry J., Nicoletti A., Kaveri S.V. Natural autoantibodies as tools to predict the outcome of immune response? Scand J Immunol. — 2003, 58(3):285-289;

160. Kowal C., Weinstein A., Diamond B. Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with systemic lupus erythematosus // Eur. J. Immunol. 1999. -V. 29(6). - P. 1901-1911.

161. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability Status scale (EDSS) Neurology (1983) 33: 1444-1452.

162. Kubota T., Watanabe N., Kaneko T., Satake F., Miura K., Kurosawa Y. et al. Activation of autoreactive T cells that help nucleobindin-injected mice produce anti-DNA antibodies // Immunol. Lett. 2001. - Vol. 75(2). - P. 111-115.

163. Kuo P., Kowal C., Tadmor B., Diamond B. Microbial antigens can elicit autoantibody production // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. - Vol. 815. - P. 230-236.

164. Lefkowith J.B., Kiehl M., Rubenstein J., DiValerio R., Bernstein K., Kahl L. et al. Heterogeneity and clinical significance of glomerular-binding antibodies in systemic lupus erythematosus //J. Clin. Invest. -1996. Vol. 98. - P. 1373-1380.

165. Lefranc D., Almeras L., Dubucquoi S., de Seze J., Vermersch P., Prin L. Distortion of the self-reactive IgG antibody repertoire in multiple sclerosis as a new diagnostic tool. J Immunol. 2004 Jan l;172(l):669-78.

166. Levin M.C., Lee S.M., Marcos X et al. Cross-re activity be tween immunodominant human T lympholropic virus type I tax and neurons: implications for molecular mimicry // J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 186. - № io. - P. 1514-1517.

167. Li L., Paul S., Tyutyulkova, Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies // J. Immunol. 1995. - Vol. 154(7). — P. 3328-3332.

168. Liossis S.N.C., Ding D.Z., Kiang J.G., Tsokos G.C. Overexpression of the heat shock protein 70 enhances the TCR/CD3- and Fas/Apo-l/CD95-mediated apop-totic cell death in Jurkat T cells // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 5668-5675.

169. Lily O., Palace J., Vincent A. Serum autoantibodies to cell surface determinants in multiple sclerosis: a flow cytometric study. Brain. 2004 Feb; 127 (Pt 2):269-79.

170. Lindert R.B., Haase C.G., Brehm U., Linington C., Wekerle H., Hohlfeld R. Multiple sclerosis: B- and T-cell responses to the extracellular domain of the myelin oligodendrocyte glycoprotein. Brain. 1999 Nov; 122 ( Pt 11):2089-100.

171. Liversidge J., Dawson R., Dick A.D., Forrester J.V. "Uveitogenic epitopes of retinal S-antigen are generated in vivo via an alternative antigen-presentation pathway." Immunology 94 (2): 271-278, 1998.

172. Lolli F., Rovero P., Chelli M., Papini A.M. Antibodies against glycosylated native MOG are elevated in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005 Sep 13;65(5):781-2.

173. Losy J., Mehta P.D., Wisniewski H.M. Identification of IgG subclasses' oligoclonal bands in multiple sclerosis CSF. Acta Neurol Scand. 1990 Jul; 82(l):4-8.

174. Losy J., Mehta P.D. Detection of myelin basic protein-like material in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients by immunoblot assay. J. Neurol Sci. 1990 Nov; 99(2-3):321-6.

175. Lutton J.D., Winston R., Rodman T.C. Multiple sclerosis: etiological mechanisms and future directions. Exp Biol Med (Maywood). 2004 Jan; 229(l):12-20.

176. Mackay I.R., Rowley M.J. Autoimmune epitopes: autoepitopes. Autoimmun Rev. 2004 Nov;3(7-8):487-92.

177. Madaio M.P. B cells and autoantibodies in the pathogenesis of lupus nephritis //Immunol. Res. -1998.-Vol. 17(l-2).-P. 123-132.

178. Madaio M.P., Yanase K. Cellular penetration and nuclear localization of anti-DNA antibodies: mechanisms, consequences, implications and applications // J. Autoimmun. 1998. - Vol. 11(5). - P. 535-538.

179. Maguire Gerald A. Antimyelin antibodies in multiple sclerosis, from N Engl J Med. Dec. 2003.

180. Mancini G, Carbonara AO, Heremans JF. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. // Immunochemistry. 1965 Sep;2(3):235-54.

181. Marasco W.A. "Intracellular antibodies (intrabodies) as research reagents and therapeutic molecules for gene therapy." Immunotechnology 1 (1): 1-19,1995.

182. Marchini B., Puccetti A., Dolcher M.P., Madaio M.P., Migliorini P. Induction of anti-DNA antibodies in nonautoimmune mice by immunization with a DNA-Dnase I complex // Clin. Exp. Rheum. 1995. - Vol. 13. - P. 7-10.

183. Markovic-Plese S, McFarland HF. Immunopathogenesis of the multiple sclerosis lesion. Curr Neurol Neurosci Rep. 2001 May;l(3):257-62.

184. Marta CB, Oliver AR, Sweet RA, Pfeiffer SE, Ruddle NH. Pathogenic myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies recognize glycosylated epitopes and perturb oligodendrocyte physiology. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Sep. 27; 102(39): 13992-7.

185. Martin R., Howell M.D., Jaraquemada D., et al. A myelin basic protein peptide is recognized by T. cells in the context of four HLA-DR types associated with multiple sclerosis. J. Exp Med 1991;173:19-24.

186. Martinez-Yelamos A., Saiz A., Bas J., Hernandez J J., Graus F., Arbizu T. Tau protein in cerebrospinal fluid: a possible marker-of poor outcome in patients with early relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurosci Lett. 2004 Jun 3;363(l):14-7.

187. Mastronardi FG, Moscarello MA. Molecules affecting myelin stability: a novel hypothesis regarding the pathogenesis of multiple sclerosis. J. Neurosci Res. 2005 May l;80(3):301-8.

188. Mastronardi FG, Moscarello MA. Structure and function of the myelin proteins: current status and perspectives in relation to multiple sclerosis. Curr Med Chem. 2005;12(13): 1569-87.

189. Matsui T., Kurokawa M., Kobata T., Oki S., Azuma M., Tohma S. et al. Autoantibodies to T cell costimulatory molecules in systemic autoimmune diseases // J. Immunol. 1999. - Vol. 162(7). - P. 4328-4335.

190. Mayo I., Arribas J., Villoslada P., Alvarez D.R., Rodriguez-Vilarino S., Montalban X., De Sagarra M.R. & J.G. Castano: The proteasome is a major autoantigen in multiple sclerosis. Brain 125.-2658-2667 (2002).

191. McHugh N.J., Whyte J., Harvey G., Haustein U.F. "Antitopoisomerase I antibodies in silica-associated systemic sclerosis. A model for autoimmunity." Arthritis Rheum. 37 (8): 1198-1205, 1994.

192. Menard A., Paranhos-Baccala G., Pelletier J., Mandrand B. et al. "A cytotoxic factor for glial cells: a new avenue of research for multiple sclerosis?" Cell. Mol. Biol. 43 (6): 889-901,1997.

193. Milgrom F., Swierczynski Z. Are cross-reacting natural antibodies multis-pecific? //Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. -1986. Vol. 80. -P. 200-210.

194. Michalowska-Wender G. New data concerning the significance of immunoglobulins and B cells in the pathogenesis of multiple sclerosis. Neurol Neurochir Pol. 2001 Sep-Oct;35(5):841-5. Review. Polish

195. Miller S.D., Katz-Levy Y., Neville K.L., Vanderlugt C.L. Virus-induced autoimmunity: epitope spreading to myelin autoepitopes in Theiler's virus infection of the central nervous system. Adv Virus Res. 2001; 56:199-217;

196. Minohara M. Heat shock protein 105 in multiple sclerosis. Nippon Rinsho. 2003 Aug;61(8): 1317-22.

197. Mohan C., Adams S., Stanik V., Datta S.K. Nucleosome: a major immunogen for pathogenic autoantibody-inducing T cells of lupus // J. Exp. Med. -1993.-Vol. 177(5).-P. 1367-1381.

198. Mohan C., Liu F., Xie C., Williams R.C. Jr. Anti-subnucleosome reactivities in systemic lupus erythematosus (SLE) patients and their first-degree relatives//Clin. Exp. Immunol.-2001.-Vol. 123(1).-P. 119-126.

199. Moldenhauer A., Haas J., Wascher C., Derfuss T., Hoffmann K.T., Kiesewetter H., Salama A. Immunoadsorption patients with multiple sclerosis: an open-label pilot study. Eur J Clin Invest. 2005 Aug;35(8):523-30.

200. Monestier M. Autoantibodies to nucleosomes and histone-DNA complex // Methods. 1997. - Vol. 11(1). - P. 36-43.

201. Monestier M., Novick K.E. Specificities and genetic characteristics of nucleosome-reactive antibodies from autoimmune mice // Mol. Immunol. 1996. -Vol. 33.-P. 89-99.

202. Naparstek Y., Protz P.H. The role of autoantibodies in autoimmune disease // Annu. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 11. - P. 79-104.

203. Nishi Y., Takahashi N., Kakinuma H., Sun J. Catalytic antibodies in autoimmune mice. Chem Immunol 2000;77:58-79

204. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):938-52.

205. Nozawa K., Kayagaki N., Tokano Y., Yagita H., Okumura K., Hasi-moto H. Soluble Fas (APO-1, CD95) and soluble Fas ligand in rheumatic diseases // Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 41(3). - P. 1126-1129.

206. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2003. - 2(3). - 232-41.

207. Ohta M., Ohta K. Immunologic tests: Myelin basic protein and antimyelin basic protein antibody. Nippon Rinsho. 2005 Jul;63 Suppl 7:596-8. Review. Japanese.

208. Ohta M., Ohta K. Myelin basic protein (MBP) and anti-MBP antibody. Nippon Rinsho. 1999. Nov; 57 Suppl:514-8. Review. Japanese.

209. Ohta M., Ohta K. Detection of myelin basic protein in cerebrospinal fluid. Expert Rev Mol Diagn. 2002. Nov; 2(6):627-33.

210. Ohta S., Inujima Y., Abe M. et. al. Inhibition of P-selectin specific cell adhesion by a low molecular weight. — Non-carbohydrate compound, KF38789. J. Inflamm Res. Nov. 2001.

211. Okano Y. "Antinuclear antibody in systemic sclerosis (scleroderma)". Rheum. Dis Clin. North Am. 22 (4): 709-735, 1996.

212. Oleszak E.L., Chang J.R., Friedman H., Katsetos C.D., Platsoucas C.D. Theiler's virus infection: a model for multiple sclerosis. Clin Microbiol Rev. 2004 Jan;17(l):174-207.

213. Olson J.K., Eagar T.N., Miller S.D. Functional Activation of Myelin-Specific T Cells by Virus-Induced Molecular Mimicry. The J. Immunology. -2002, 169: 2719-2726.

214. Olsson Tomas. Humanized antibodies against an adhesion molecule block the CNS inflammation in multiple sclerosis, from Lakartidningen, May 2003.

215. Ordonez G., Pineda B., Garcia-Navarrete R., Sotelo J. Brief presence of varicella-zoster vral DNA in mononuclear cells during relapses of multiple sclerosis.

216. Pachner Andrew R. An improved ELISA for screening for neutralizing anti-IFN-beta antibodies in MS patients, from Neurology. Nov. 2003.

217. Paul E., Manheimer-Lory A., Livneh A., Solomon A., Aranow C., Ghossein C. et al. Pathogenic anti-DNA antibodies in SLE: idiotypic families and genetic origins // Int. Rev. Immunol. 1990. - Vol. 5. - № 3-4. - P. 295-313.

218. Paul S., Nishiyama Y., Planque S., Karle S., Taguchi H., Hanson C., Weksler M.E. Antibodies as defensive enzymes. Springer Semin Immunopathol. 2005 Mar;26(4):485-503.

219. Paul S., Karle S., Planque S., Taguchi H., Salas M., Nishiyama Y., Handy B., Hunter R., Edmundson A., Hanson C. Naturally Occurring Proteolytic Antibodies // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - Nov. 38. - № 17. - P. 39611-39619.

220. Pender M.P., Wolfe N.P. Prevention of autoimmune attack and disease progression in multiple sclerosis: current therapies and future prospects. Intern Med J. 2002 Nov;32(l l):554-63.

221. Peek R., Verbraak F., Coevoet H.M., Kijlstra A. "Muller cell-specific autoantibodies in a patient with progressive loss of vision." Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39 (10): 1976-1979, 1998.

222. Perini P., Facchinetti A., Bulian P. et. al. Interferon-beta (INF-beta) antibodies in interferon-betala- and interferon-beta lb-treated multiple sclerosis patients. from Eur Cytokine Netw. Mar. 2001.

223. Peters J.B., Shoenfeld Y. Autoantibodies // Elsevier, Amsterdam, The Netherlands. -1997.

224. Piddlesden SJ, Lassmann H, Zimprich F, et al. The demyelinating potential of antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein is related to their ability to fix complement. Am J Pathol 1993; 143: 555-64.

225. Pillet D., Paon M., Vorobiev I.I., Gabibov A.G., Thomas D., Friboulet A. Idiotypic network mimicry and antibody catalysis: lessons for the elicitation of efficient anti-idiotypic protease antibodies // J. Immunol Methods. — 2002. Nov l;269(l-2):5-12.

226. Poser Charles M. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review. Clin Neurol Neurosurg. Jun. 2004.

227. Prat A., Antel J. Pathogenesis of multiple sclerosis // Curr. Opinion in Neurol. 2005. - Vol.18. - № 3. - P. 225-230.

228. Puccioni-Sohler M., Lavrado F.P., Bastos R.R., Brandao C.O., Papaiz-Alvarenga R. Multiple sclerosis: clinical and laboratorial correlation. Arch Neurol. 2004 Apr;61(4):529-32. Arq Neuropsiquiatr. 2001. Mar; 59(1):89-91. French.

229. Radic M.Z., Weigert M. Genetic and structural evidence for antigen selection of anti-DNA antibodies // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 487-520.

230. Ray S.K., Putterman C., Diamond B. Pathogenic autoantibodies are routinely generated during the response to foreign antigen: A paradigm for autoimmune disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 2019-2024.

231. Raz E., Ben-Bassat H., Davidi T., Shlomai Z., Eilat D. Cross-reactions of anti-DNA autoantibodies with cell surface proteins // Eur. J. Immunol. — 1993. — Vol. 23(2).-P. 383-390.

232. Reeves W.H., Satoh M., Stojanov L., Wang J. Ku and Ki autoantibodies // In: Peter J.B., Shoenfeld Y. (eds) Autoantibodies, Elsevier Science B.V., Amsterdam. 1996. - P. 449-455.

233. Reindl M., Linington C., Brehm U., Egg R., Dilitz E., Deisenhammer

234. F., Poewe W., Berger T. Antibodies against the myelin oligodendrocyte glycoprotein and the myelin basic protein in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative study. Brain. 1999. Nov; 122 ( Pt 11):2047-56.

235. Rice G.P., Incorvaia B., Munari et. al. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis, from Cochrane Database Syst Rev, Jan 2001.

236. Ridsdale R.A., Beniac D.B., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz

237. G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. J Biol Chem. 1997. 272, 7, 4269-4275.

238. Robinson W.H, Steinman L., Utz P. Protein arrays for autoantibody profiling and fine-specificity mapping // Proteomics. 2003. - Vol. 3.-№ U.-P. 2077-2084.

239. Robinson W.H., Garren H., Utz P.J., Steinman L. Millennium Award. Proteomics for the development of DNA tolerizing vaccines to treat autoimmune disease. Clin Immunol. 2002 Apr,103(l):7-12.

240. Rocken C., Ebert M.P., Roessner A. Proteomics in pathology, research and practice. Pathol Res Pract. 2004. 200(2), 69-82.

241. Rondeel J.M. Immunofluorescence versus ELISA for the detection of antinuclear antigens. Expert Rev. Mol. Diagn. 2002. 2(3). - 226-232.

242. Ruffini F., Kennedy T.E., Antel J.P. Inflammation and remyelination in the central nervous system: a tale of two systems. Am J Pathol. 2004 May; 164(5): 1519-22.

243. Salvi M., Fukazawa H., Bernard N., Hiromatsu Y., How J., Wall J.R. Role of autoantibodies in the pathogenesis and association of endocrine autoimmune disorders // Endocrinol. Rev. 1988. - Vol. 9. - P. 450-466.

244. Sanders VJ„ Pelisan S., Waddelt A., Tourielloile W.W. Detection of Herpesviridae in postmortem! multiple sclerosis brain tissue and controls by polimerasc chain reaction // Neurovirology. 1996. — Vol. 2. - № 4. - P. 249-258.

245. Schuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. "DNA hydrolyzing autoantibodies." Science 256: 665-667, 1992.

246. Seibert V., Ebert M.P., Buschmann T. Advances in clinical cancer pro-teomics: SELDI-ToF-mass spectrometry and biomarker discovery. Brief Funct Genomic Proteomic. 2005, 4(1), 16-26.

247. Shefher R., Kleiner G., Türken A., Papazian L., Diamond B. A novel class of anti-DNA antibodies identified in BALB/c mice // J. Exp. Med. 1991. -Vol. 173.-P. 287-296.

248. Shoenfeld Y. "Idiotypic induction of autoimmunity: a new aspect of the idiotypic network." FASEB J. 8 (15): 1296-1301, 1994.

249. Silber £., Semra Y.K., Gredson N.A., Sharief M.K. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit // Neurology. 2002. - Vol. 58. 9. - P. 1372-1381.

250. Sivieri S., Ferrarini A.M., Gallo P. Multiple sclerosis: IL-2 and sIL-2R levels in cerebrospinal fluid and serum. Review of literature and critical analysis of ELISA pitfalls. Mult Scler. 1998, 4(1), 7-11.

251. Smith R.M., Yuan P., Weiner D.P., Dutton C.R., Hansen D.E. An approach to sequence-specific antibody proteases. The use of haptens mimicking both a transition state and a distorted ground state. Appl Biochem Biotechnol. 1994 May-Jun;47(2-3):329-42.

252. Song Y.W., Kim H.A., Lee E.B., Baek HJ., Kim J.K., Chung J.H., Chung E.S., Hong K.M. "Molecular and genetic characterization of two anti-DNA antibodies derived from patients with systemic lupus erythematosus." Rheumatol. Int. 17 (6): 223-228, 1998.

253. Soos J.M., Mujtaba M.G., Schiffenbauer J. etal. Intramolecular epitope spreading induced by staphylococcal entcrotoxin superantigen reactivation of experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 2002. — Vol. 123. - № 1-2.-P. 30-34.

254. Soos Jeanne M., Stave Olaf, Youssef Sawsan et. al. Cutting edge: oral type I IFN-tau promotes a Th2 bias and enhances suppression of autoimmune encephalomyelitis by oral glatiramer acetate.from J Immunol, Sep 2002.

255. Sorensen P.S, Multiple sclerosis: pathophysiology revisited. Lancet Neurol. 2005 Jan;4(l):9-10.

256. Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annu Rev Immunol. 2005;23:683-747.

257. Spatz L., Iliev A., Saenko V., Jones L., Irigoyen M., Manheimer Lory

258. A., Gaynor B., Putterman C., Bynoe M., Kowal C., Kuo P., Newman J., Diamond

259. B. "Studies on the structure, regulation, and pathogenic potential of anti-dsDNA antibodies." Methods 11 (1): 70-78, 1997.

260. Stanley B.A., Gundry R.L., Cotter R.J., Van Eyk J.E. Heart disease, clinical proteomics and mass spectrometry. Dis Markers. 2004. — 20(3), 167-178.

261. Stebbins J.W., Jaffe H., Fales H.M., Moller J.R. Determination of a native proteolytic site in myelin-associated glycoprotein. Biochemistry. 1997, 36(8). -2221-2226.

262. Steinman L., Zamvil S. Transcriptional analysis of targets in multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2003 Jun;3(6):483-92.

263. Steinman L. Multiple sclerosis: a coordinated immunological attack against myelin in the central nervous system. Cell, 1996, 85.-299-302.

264. Stephens D.B., Thomas R.E., Stanton J.F., Iverson B.L. Polyclonal antibody catalytic variability. Biochem J. 1998 May 15;332 (Pt 1): 127-34.

265. Stohlman S.A., Hinton D.R. Viral induced demyelinization // Brain. Pathol.-2001.-Vol. 11. -№ l.-P. 92-106.

266. Storch M.K., Lassmann H. Pathology and pathogenesis of demyelinat-ing diseases. Curr Ojpin Neurol 1997;10:186-92.

267. Storch M.K., Piddlesden S.J., Haltia M. et al. Multiple sclerosis: in situ evidence for antibody- and complement-mediated demyelination. Ann Neurol 1998;43:465-71.

268. Sun J., Takahashi N., Kakinuma H., Nishi Y. Molecular evolution of catalytic antibodies in autoimmune mice // J. immunol. 2001. - Vol. 167. - № 10.-P. 5775-5785.

269. Sun M., Gao Q.S., Kirnarskiy L., Rees A., Paul S. Cleavage specificity of a proteolytic antibody light chain and effects of the heavy chain variable domain. J Mol Biol. 1997 Aug 22;271(3):374-85.

270. Takahashi K., Aranami T., Endoh M., Miyake S., Yamamura T. The regulatory role of natural killer cells in multiple sclerosis. Brain. 2004 Sep;127(Pt 9): 1917-27.

271. Tan E.M. Autoantibodies and autoimmunity: A three-decade perspective A tribute to Henry G. Kunkel // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 815. -P. 1-14.

272. Teesalu T., Hinkkanen A.E., Vaheri A. Coordinated induction of extracellular proteolysis systems during experimental autoimmune encephalomyelitis in mice // Am J Pathol. 2001/ - Vol. 159. - 2227-2237.

273. Their potential for disease diagnosis. Mol Cell Endocrinol. 2005. — 230(1-2), 95-106.

274. Thompson A.J., McDonald, W.I.: MS and its pathophysiology. In: Diseases of the nervous System, Asbury, A.K., McKhann, G.M., McDonald, W.l. (eds.), Philadelphia: W. B. Saunders Co. (1992), pp. 1209-1228c coaBT.

275. Thompson A.J., Freedman M.S. Cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis. Adv Neurol. 2006; 98:147-60. Review.

276. Tramontano A., Gololobov G., Paul S. Proteolytic antibodies: origins, selection and induction. Chem Immunol 2000;77:1-17.

277. Tsubata T., Takahashi K. Limited proteolysis of bovine myelin basic protein by calcium-dependent proteinase from bovine spinal cord. J Biochem (Tokyo). 1989 Jan;105(l):23-8.

278. Tuohy V.K., Kinkel RP. Epitope spreading: a mechanism for progression of autoimmune disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2000; 48(5):347-51.

279. Uda T., Hifumi E. Super catalytic antibody and antigenase. J. Biosci Bioeng. 2004;97(3): 143-52.

280. Uehara R., Fujisawa K., Kezuka T., Sakai J., Nishioka K., Sumida T., Usui M. "Conserved T cell receptor complementarity-determining region 3 of ocular T cells in mice with experimental autoimmune uveoretinitis." Ophthalmic Res. 31 (4): 249-255, 1999.

281. Van der Goes A., Boorsma W., Hoekstra K., Montagne L., de Groot C J., Dijkstra C.D. Determination of the sequential degradation of myelin proteins by macrophages. J. Neuroimmunol. 2005 Apr;161(l-2):12-20.

282. Vanderlug C.L., Miller S.D. Epitope spreading in immunemediated diseases: implications for immunotherapy // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2. - № 2. - P. 85-95.

283. Vainzof M., Zatz M. Protein defects in neuromuscular diseases. Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2003) 36: 543-555.

284. Waldron-Lynch F., Hennessy M.J. Immunopathogenesis of multiple sclerosis: implications for treatment. Ir Med J. 2004 Jan;97(l):5-6.

285. Walsh M.J., Murray J.M. Dual implication of 2', 3-cyclic nucleotide 3' phosphodiesterase as major autoantigen and C3 complement-binding protein in the pathogenesis of multiple sclerosis //J. Clin. Invest.-1998.-Vol. 101.-P. 1923-1931.

286. Warren K.G., Catz I., Johnson E., Mielke B. Anti-myelin basic protein and anti-proteolipid protein specific forms of multiple sclerosis. Ann Neurol 1994;35:280-9.

287. Weiner H.L., Selkoe D.J. Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases. Nature. 2002 Dec 19-26;420(6917):879-84.

288. Wekerle H., Hohlfeld R. Molecular Mimicry in Multiple Sclerosis. The N. Engl. J. Med. 2003, 349. - 2,185-186.

289. Whittle R.M., Wallace G.R., Whiston R.A., Dumonde R.A., Stanford M.R. "Human antiretinal antibodies in toxoplasma retinochoroiditis." Br. J. Ophthalmol. 82 (9): 1017-1021, 1998.

290. Williamson R.A., Burgoon M.P., Owens G.P. et al. Anti-DNA antibodies are a major component of the intrathecal B cell response in multiple sclerosis, from Proc Natl Acad Sci USA, Feb 2001.

291. Wolinsky J.S., Toyka K.Y., Kappos L., Grossberg S. Interferon-beta antibodies: implications for the treatment of MS // Lancet Neurol. — 2003. Vol. 2. - № 9. - P. 528.

292. Wolinsky Jerry S. Rational therapy for relapsing multiple sclerosis, from Lancet Neurol, May 2003.

293. Wucherpfennig K.W., Settle A., Southwood S. et al. Structural requirements for binding of an immunodominant myelin basic protein peptide to DR2 isotypes and for its recognition by human T cell clones. J. Exp Med 1994;179:279-90.

294. Xiao Z., Prieto D., Conrads T.P., Veenstra T.D., Issaq H.J. Proteomic patterns.

295. Yang P.L., Schultz P.G. Mutational analysis of the affinity maturation of antibody 48G7 // J. Mol. Biol. 1999. - Vol. 294(5). - P. 1191-1201.

296. Zang Y.C., Haider J.B., Samanta A.K., Hong J., Rivera V.M., Zhang J.Z. Regulation of chemokine receptor CCR5 and production of RANTES and MIP-1 alpha by interferon-beta. J Neuroimmunol. 2001 Jan 1; 112(1-2): 174-80.

297. Zang Y.C., Li S., Rivera V.M., Hong J., Robinson R.R., Breitbach W.T., Killian J., Zhang J.Z. Increased CD8+ cytotoxic T cell responses to myelin basic protein in multiple sclerosis. J Immunol. 2004 Apr 15; 172(8):5120-7.

298. Zang Ying, Hong Jian, Robinson Rachel et. al. Immune regulatory properties and interactions of copolymer-I and beta-interferon la in multiple sclerosis. from J Neuroimmunol, Apr 2003.

299. Zaprianova E., Sotnikov O.S., Sergeeva S.S. et. al. Axonal reaction precedes demyelination in experimental models of multiple sclerosis, from Morfologiia, Jan 2002.

300. Zaprianova Emilia, Majtenyi Katalin, Deleva Denislava et. al Serum IgG and IgM ganglioside GM1 antibodies in patients with multiple sclerosis, from Ideggyogy Sz, Mar 2004.

301. Zhang Jingwu, Hutton George. A comparison of the mechanisms of action of interferon beta and glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis, from Clin Ther, Dec 2002.

302. Zhang S.M., Hernan M.A., Lipworth L., Olek M.J., Ascherio A. Multiple sclerosis and age at infection with common viruses. Epidemiology. 2001 May;12(3):301-6.

303. Zhong M.C., Kerlero de Rosdo N., Ben-Nun A. Multiantieen/ multiepi-tope-directed immune-specific suppression of "com plex autoimmune encephalomyelitis" by a novel protein product of a synthetic gene // J. Clin. Invest. 2003. — Vol. 110.-№ l.-P. 81-90.

304. Ziemssen T, Ziemssen F. The role of the humoral immune system in multiple sclerosis (MS) and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Autoimmun Rev. 2005 Sep;4(7):460-7.

305. Zouali M. Development of human antibody variable genes in systemic autoimmunity II Immunol. Rev. 1992. - Vol. 128. - P. 73-99.