ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Кабаева Екатерина Николаевна

• Кабаева Екатерина Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кабаева Екатерина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ

ИНСУЛЬТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Венозные тромбоэмболические осложнения и факторы риска их развития у больных инсультом

1.2 Патофизиологические аспекты нарушения системы гемостаза и развития ВТЭО у больных острым инсультом

1.3 Антикоагулянтная терапия как медикаментозная профилактика ВТЭО у больных ОНМК

1.4 Методы оценки системы гемостаза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинические методы исследования

2.2.2 Инструментальные методы исследования

2.2.3 Лабораторные методы исследования

2.3 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Определение рисков и анализ частоты развития венозных тром-боэмболических осложнений у больных острым инсультом

3.2 Оценка влияния венозных и тромбоэмболических осложнений

на госпитальную летальность

3.3 Показатели коагулограммы по данным скрининговых исследований

3.4 Результаты исследования гемостаза методом «Тромбодинами-ка»

3.5 Корреляционный анализ развития ВТЭО с динамикой клини-ко-лабораторных данных

3.6 Анализ частоты развития тромбоэмболических и геморрагических осложнении, а также исхода при разных схемах назначения антикоагулянтной терапии

3.7 Обсуждение катамнеза выживших больных, перенесших инсульт

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Ежегодно в мире около 15 миллионов человек переносят инсульт, треть случаев заканчивается летальным исходом, до 70% выживших становятся инвалидами, и, несмотря на некоторые достижения в лечении и реабилитации, тенденции к уменьшению числа заболевших нет [118, 166, 50, 56, 2, 139, 44]. Исход заболевания определяется не только объемом и локализацией очага инсульта, но и присоединением экстрацеребральных осложнений, среди которых венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) занимают одну из лидирующих позиций [39, 40, 130, 49]. Риск развития ВТЭО при инсульте является одним из самых высоких. При отсутствии профилактических мероприятий более чем у 70% пациентов развиваются первичные тромбозы глубоких/поверхностных вен нижних конечностей или усугубляется тяжесть тромбозов, имевших место в преморбидном периоде [43, 152, 169, 60, 193, 200]. Несмотря на построенные на принципах доказательной медицины подходы и повсеместное применение антикоагулянтной терапии (АКТ) при остром инсульте различного характера, ТЭЛА как исход венозных тромбозов является причиной летальных исходов у 25-33% тяжелых больных инсультом [61, 31, 152, 36, 63, 71, 56, 32, 45].

Нарушения гемостаза при инсульте являются главным патофизиологическим механизмом развития ВТЭО [161, 24, 112, 52, 11, 34, 22, 44, 26, 28]. Прогрессирующие патологические изменения системы гемостаза с активацией его сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев являются предикторами претромботических состояний как при тяжелом ишемическом, так и геморрагическом инсульте [27, 28, 8]. Развитие локальной и генерализованной гиперкоагуляции поддерживает дисбаланс свертывающей и противо-свертывающей систем, что приводит к стойкому нарушению системы гомео-стаза, способствуя не только генезу тромботических осложнений, но и усугублению церебральной гипоксии и даже развитию повторных инсультов [35,

40, 32, 10136, 172, 26, 38]. В данной связи изучение методов профилактики, ранней диагностики и прогнозирования венозных тромбозов и ТЭЛА с учетом патофизиологических аспектов их развития имеет важное значение в решении проблем профилактики, диагностики и лечения больных инсультом. Это позволит уменьшить частоту ВТЭО и постинсультную смертность и ин-валидизацию у больных с инсультом.

Цель исследования

Изучение патофизиологических аспектов развития венозных тром-боэмболических осложнений у больных с острым инсультом для улучшения результатов диагностики и лечения.

Задачи исследования

1) Оценить риск и частоту развития ВТЭО у больных с острым тяжелым инсультом различного характера.

2) Определить влияние ВТЭО на госпитальный исход у больных инсультом различного характера и объема.

3) Провести сравнительную оценку исследования гемостаза стандартным (коагулограмма) и прямым (тромбодинамика) методом у больных с инсультом различного характера, с и без ВТЭО и с различным исходом заболевания.

4) Провести корреляционный анализ полученных в процессе наблюдения за пациентами клинико-лабораторными данными для уточнения патофизиологических механизмов развития ВТЭО при инсульте и выявления ранних прогностических маркеров развития венозных тромбозов на госпитальном этапе.

5) Проанализировать эффективность и безопасность назначения стандартной антикоагулянтной терапии у больных с острым инсультом различного характера при различных типах нарушений свертывающей системы крови.

6) Изучить катамнестический исход (длительностью до 3-х лет) у перенесших инсульт пациентов и оценить возможности прогнозирования поздних неблагоприятных исходов.

Научная новизна Впервые на репрезентативном объеме выборки проведено проспективное исследование, включающее комплексный многофакторный анализ развития ВТЭО у больных с острым инсультом различного характера и объема с оценкой влияния их на течение заболевания и исход как на госпитальном, так и в катамнестическом периоде длительностью до 3-х лет. Корреляционный анализ установил факторы, влияющие на риск развития ВТЭО и летальность на госпитальном и катамнестическом этапе. Впервые проведен анализ динамики состояния гемостаза, исследованного прямым методом в сочетании с рутинным методом изучения коагулограммы, показавший малоинформатив-ность скрининговых маркеров гемостаза в отношении истинной картины, которая в большинстве случаев характеризуется гиперкоагуляцией в первые дни тяжелого инсульта и гипокоагуляцией на 7-14 сутки на фоне лечения АКТ, соответствующей стандартам оказания медицинской помощи, что коррелирует с развитием ВТЭО и неблагоприятным исходом. На основании динамики лабораторных и клинико-инструментальных данных, в том числе с применением прямого диагностического метода Тромбодинамика, выполнен анализ эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных тяжелым инсультом, что позволяет снизить частоту венозных тромбозов и постинсультную летальность.

Практическая значимость Полученные данные демонстрируют возможность использования маркеров прямого метода исследования гемостаза, теста тромбодинамики, в качестве критериев раннего прогноза риска развития ВТЭО у пациентов при остром инсульте, а также для более точной оценки эффективности проводимой АКТ в сравнении с рутинными методами. Продемонстрирована возмож-

ность применения показателей скорости роста сгустка и образования спонтанных сгустков для объективной оценки состояния гемостаза и прогноза как на стационарном, так и в постинсультном периоде. Приведено патофизиологическое обоснование необходимости персонализированного подхода назначению АКТ, что позволяет улучшить результаты лечения.

Положения, выносимые на защиту

1) У больных с острым инсультом различного характера высокая частота встречаемости различных факторов риска развития венозных тромбозов и эмболий, приводящая к развитию ТЭЛА в 25% случаев. 90% больных с развившимися ВТЭО умирают (75% на госпитальном этапе, 15% в течение первых 3 месяцев после выписки).

2) Неблагоприятный исход ИИ в большей степени коррелирует с развитием ВТЭО, чем при ГИ, при котором летальность в основном связана с размером очага и тяжестью клинической картины.

3) При инсульте фоновая гиперкоагуляция при АКТ сменяется гипоко-агуляцией, причем развитие ВТЭО и неблагоприятный исход коррелируют со скоростью смены коагуляционного потенциала как по внешнему, так и по внутреннему пути свертывания.

4) Скрининговые показатели гемостаза, в отличие от прямого метода исследования тромбодинамики, не отражают истинную картину патофизиологического состояния дисбаланса гемостаза.

5) Полученные данные обуславливают необходимость индивидуализированной АКТ с адекватной своевременной оценкой состояния гемостаза.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Результаты исследования внедрены в практику работы неврологических отделений ГБУЗ ГКБ 15 им. О.М. Филатова ДЗ г Москвы, ГБУЗ Московской области Дзержинской городской больницы г. Дзержинский, используются в педагогическом процессе на кафедре

патологии человека ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены 22 октября 2015 года на объединенной научной конференции кафедр патологии человека ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, патофизиологии лечебного факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, неврологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, сотрудников ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы. Материалы диссертации доложены на XII школе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа РФ «Инновации в клинической неврологии» (2014); Международной научно-практической конференции «Современные тенденции развития науки и технологии» (2015), XI международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные науки, клиническая медицина» (2015), УП-УШ международном конгрессе «Нейрореабилитация» (2015, 2016).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ; из них 8 работ опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 69 рисунками, 35 таблицами. Библиографический указатель включает 228 источника, в том числе, 63 работ отечественных и 165 иностранных авторов.

Работа выполнялась на кафедре патологии человека ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, в клинике неврологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России на базе Городской клинической больницы № 15 имени О.М. Филатова г. Москвы.

ГЛАВА 1 ПРОБЛЕМЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛЬТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) вследствие высокой распространенности и инвалидизации представляют одну из важнейших медико-социальных проблем [39, 50, 51, 61, 63], значимость которой возрастает не только из-за роста заболеваемости среди лиц молодого и среднего возраста, но и увеличением продолжительности жизни, а значит - и сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции [55, 61, 139]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется более полумиллиона случаев ОНМК, причем заболеваемость населения трудоспособного возраста постоянно увеличивается [50, 56, 61]. В экономически развитых странах уровень летальности от инсульта составляет примерно 10-13%, уступая лишь коронарной патологии и онкологическим заболеваниям [56, 63, 146]. Экстрацеребральные осложнения при инсульте играют ведущую роль в течении данного заболевания более чем у половины больных. Среди них венозные тромбоэм-болические осложнения (ВТЭО) занимают одну из лидирующих позиций [36, 42, 96, 136, 146].

В мире венозные тромбозы и эмболии являются одной из главных причин смертности среди пациентов как хирургического, так и терапевтического профиля [4, 59, 154, 228]. В экономически развитых странах частота возникновения ВТЭО составляет от 50 до 170 случаев на 100 тыс. населения [71, 153, 196]. По данным анализа заболеваемости ВТЭО экспертами Ассоциации флебологов в РФ венозный тромбоз возникает у 240 тыс. человек ежегодно, а у 100 тыс. из них развивается тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) [43]. Среди неоперированных больных наибольшая частота ВТЭО регистрируется именно при инсульте (50-60% от всех случаев ВТЭО), на втором месте - патология сердца (22-25%) и онкологические больные (15-20%) [42, 90, 142].

Это связано с тяжестью церебральной патологии, длительной иммобилизации и наличия большого числа факторов риска данных осложнений при инсульте.

Своевременная диагностика ВТЭО при остром инсульте остается одной из главных нерешенных проблем [142, 143, 154, 180, 210]. В случаях внезапной смерти больного ОНМК диагноз ТЭЛА нередко устанавливают только при аутопсии и лишь тщательное исследование легочных артерий в подобных ситуациях позволяет обнаружить тромбы или остаточные признаки перенесенной эмболии [212]. Так, на долю патологоанатомического выявления ТЭЛА при инсульте отводится 70-75%, в то время как прижизненный предположительный диагноз ВТЭО устанавливается лишь в 30-35% случаев [215]. К ключевым проблемам диагностики ВТЭО при ОНМК относят: тяжесть состояния, отсутствие продуктивного контакта с больным из-за нарушенного сознания и афатических расстройств, разнообразные формы клинического течения заболевания, развитие различных осложнений на фоне декомпенсации сопутствующей соматической патологии [150, 206, 224]. Так, классическая клиническая картина ТГВ с отеком нижней конечности, распирающей болью, болезненностью по ходу сосудистого пучка и т.д. встречаются лишь в 35-40% случаев больных, в то время как бессимптомное течение наблюдается у большинства больных ОНМК [14, 127, 148]. И если массивная эмболия ствола легочной артерии, как правило, быстро приводит к летальному исходу и подтверждается данными секции, то окклюзия ее мелких ветвей может протекать под самыми разными масками [88, 192, 196]. К частым масками ВТЭО у больных острым инсультом относят: бактериальные пневмонии, плевриты, явления хронической сердечной недостаточности, ИБС [145, 207].

Рутинные инструментальные исследования - ЭКГ, рентгенография грудной клетки, эхокардиография проводятся прежде всего с целью исключения заболеваний, сходных по своим клиническим проявлениям с ВТЭО

[18, 83]. ЭКГ, рентгенография помогают поставить диагноз ТЭЛА только у трети пациентов [203]. Выявляемое расширение правых отделов сердца на эхокардиографии встречается лишь в 25% случаев больных с ТЭЛА, данный признак не является специфичным и встречается у большинства больных с разнообразной легочной патологией [192]. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей является универсальным стандартным методом выявления тромбоза глубоких вен [5, 9, 54]. Однако данное исследование более чем у трети больных с венозными тромбозами при ОНМК дает отрицательный результат [182, 193]. Объясняется это тем, что УЗИ наиболее информативно при клинически явном ТГВ, в то время как при бессимптомном тромбозе, наиболее характерном для больных инсультом, чувствительность исследования остается достаточно низкой [168].

В настоящее время методами «золотого стандарта» диагностики ТГВ и ТЭЛА считаются рентгеноконтрастная флебография и спиральная компьютерная томография (МСКТ) с ангиопульмонографией. Достоверность диагностики составляет около 90%, однако наличие существенных противопоказаний, связанных с риском возникновения осложнений у больных ОНМК, делает ограниченным использование данных методов Также диагностическая ценность снижается при уменьшении диаметра обтурированной артерии, так, в 15-20% случаев при ТЭЛА результаты ангиопульмонографии остаются в пределах нормы [72, 106]. У 75% больных с ОНМК при отсутствии профилактических мероприятий развиваются тромбозы глубоких вен конечностей или усугубляется тяжесть тромбозов, имевших место у больных в премор-бидном состоянии [41, 147, 210]. ТЭЛА как исход венозных тромбозов является причиной летальных исходов у 25-30% больных острым инсультом [67, 73, 95]. Молниеносное развитие ТЭЛА у больных инсультом более чем в половине случаев приводит к смертельному исходу, при этом большинство пациентов погибают в течение нескольких минут с момента возникновения эмболии [21, 183, 207, 217].

В настоящее время большинство исследователей главную роль в своевременной диагностики ВТЭО отводят раннему выявлению нарушений гемостаза [5, 41, 59, 91]. Рутинные лабораторные методы исследования для диагностики ВТЭО ограничиваются определением уровня D-димера [105, 179]. Данный метод представляет собой определение уровня протеолитического распада фибрина, являющегося маркером активации свертывающей системы [185]. Ряд исследований подтверждают высокую чувствительность теста к ВТЭО, которая составляет около 85% и позволяет достоверно исключить у пациента ТЭЛА при нормальном содержании D-димера (<500 мкг/л) [178, 186, 220]. Однако повышенный уровень D-димера не является специфичным признаком ВТЭО, превышение значений его нормального диапазона наблюдается при многих патологических состояниях [91, 185, 190]. Повышение уровня D-димера отмечено при инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, наличии инфекционных осложнений, также повышенный уровень показателя выявлен у больных в критических состояниях с наличием СПОН [4, 59, 128]. Повышение данного маркера отмечается почти у 90% больных пожилой и старческой возрастной группы [105]. Таким образом, лабораторная диагностика ВТЭО не может быть ограничена только определением уровня Б-димера.

В последнее время появились работы, свидетельствующие о значимости определения уровня тропонина Т при ТЭЛА. Наличие фермента в циркулирующей крови является признаком острого коронарного синдрома [138, 140, 157]. При ТЭЛА выделение тропонина Т вызвано нарушением кровоснабжения миокарда и развитием гипоксии вследствие резкого повышения давления в правых отделах сердца. Данный показатель выступает как прогностический маркер исхода ВТЭО. Смертность пациентов с повышенным уровнем тропонина Т достигает 45%, а при норме показателя частота летальных исходов составляет не более 3% [136, 157].

К одним из прогностическим маркерам можно отнести и мозговой натрийуретический пептид (КТ-ргоМБ), его повышенный уровень отражает степень поражения правого желудочка (ПЖ) и гемодинамические нарушения, характерные для ТЭЛА [83]. Остальные лабораторные показатели при диагностике ВТЭО являются вспомогательными, так, например, при ТЭЛА может отмечаться лейкоцитоз, увеличение СОЭ, умеренная гипербилируби-немия, повышенный уровень аминотрансфераз и креатинфосфокиназы [168, 187]. Стандартные показатели коагулограммы в ранней диагностике ВТЭО в большинстве случаев остаются малоинформативными. Сложность диагностики тромбоэмболических осложнений при инсульте заключается еще и в том, что развивается она на фоне других заболеваний и поэтому остается незамеченной, а ухудшение состояния такого пациента рассматривается как декомпенсация уже имеющейся сердечно-легочной патологии. Особенно остро проблема стоит в нейрореанимационных отделениях у больных с нарушением уровня сознания и синдромом полиорганной недостаточности [32, 35], у которых ВТЭО / ТЭЛА является причиной смерти каждого пятого больного [40].

Все перечисленное заставляет утверждать многих неврологов и реаниматологов, что своевременная диагностика и успешная профилактика ВТЭО у этих пациентов является делом труднодостижимым и необходимо искать новые технологические или фармакологические решения при ведении этих пациентов [42, 142, 190].

1.1. Венозные тромбоэмболические осложнения и факторы риска их развития у больных инсультом

Несмотря на значительные достижения медицины в области диагностики ВТЭО, их своевременное выявление при инсульте не теряет своей остроты [18, 153, 197]. Риск развития ВТЭО при ОНМК является одним из

самых высоких. По данным разных исследований, 60-90% перенесших инсульт больных, имеются 3 и более предрасполагающих факторов к развитию данных осложнений [1, 95, 106, 148, 150]. Факторы риска венозного тромбоза и ТЭЛА у больных с ОНМК многочисленны, каждый из них теоретически может стать пусковым в развитии ВТЭО [92, 140, 168, 212].

Все факторы риска ВТЭО при инсульте делятся на первичные, обусловленные врожденными генетическими аномалиями, и вторичными, непосредственно связанными с цереброваскулярной патологией и особенностями ее течения [1, 60, 70]. Группу врожденных факторов составляют наследственные формы тромбофилий, причем некоторые из них могут возникать в течении жизни человека. Распространенными из них являются: дефект фактора V Лейдена, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидный синдром, повышенный уровень VIII фактора и фибриногена, дефект антитромбина III, протеинов С и S [66, 106]. Так, наличие мутации Лейдена повышает риск развития тромбозов в 3-4 раза, а частота ее встречаемости по данным исследователей США составляет приблизительно 5% населения европеоидной расы [77]. Однако суммарный вклад упомянутых врожденных факторов в развитие венозных тромбозов у наших больных не превышает 1%. К числу основных вторичных факторов ВТЭО при инсульте относят: тяжелую степень ОНМК, глубокие парезы и плегии конечностей с выключением мышечной помпы, вынужденную длительную иммобилизацию, критические состояния с депрессией уровня сознания и явлениями сердечной и дыхательной недостаточности, пожилой возраст, наличие метаболического синдрома, хроническую венозную недостаточность нижних конечностей, венозные тромбозы в анамнезе [41, 100, 148].

Установлено, что вероятность развития тромбозов глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей прямо пропорциональна тяжести инсульта, оцененной по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale - Шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья), где сумма баллов более 12

оценивается как тяжелая степень ОНМК, от 6 до 12 - средняя, 6 и менее -легкий инсульт [131, 139, 144, 151]. Более чем в 80% случаев тяжелого течения ОНМК отмечаются гемиплегии и глубокие парезы, из них около 70% пациентов переносят ТГВ. Глубокие парезы и плегии увеличивают риск первого эпизода ВТЭО в 3 раза, а его рецидива - в 1,5 раза [67, 136]. Риск развития ВТЭО повышается в зависимости от возраста больного ОНМК. Подсчитано, что число эпизодов ВТЭО у пациентов пожилой и старческой возрастной группы в 2 раза больше, чем в остальной популяции [3, 189, 194].

Некоторые лечебные инвазивные вмешательства и препараты увеличивают риск венозного тромбоза, к которым относят установку центрального венозного катетера, искусственную вентиляция легких (ИВЛ), дегидратаци-онную терапию и вазопрессорные амины [138, 228]. Установлено, что ВТЭО развиваются у каждого 4-го пациента, находящегося на ИВЛ, а наличие центрального венозного катетера повышает риск их развития в 2,5 раза [123, 140, 158]. Однако нами не обнаружено работ по математически выверенной связи и корреляции с названными причинами.

Неоднократно доказано, что такие фоновые заболевания при ОНМК, как системный атеросклероз, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность (СН), мерцательная аритмия (МА) оказывают как прямое, так и опосредованное влияние на течение, прогноз и исход церебрального инсульта [30, 37, 38, 63]. У пациентов с хронической СН II-III ст. по NYHA при ОНМК риск ТГВ увеличивается более чем в 2 раза, а при наличии сниженной фракции выброса левого желудочка менее 50% данный риск увеличивается в 3-4 раза [66, 70, 138].

В настоящее время эти патологии рассматриваются в рамках претром-ботических состояний, т.е. у больных с наличием данных сопутствующих сердечно-сосудистых патологий предрасположенность к ВТЭО при инсульте значительно выше, чем у пациентов без сосудистой коморбидности [66, 116]. Так, 70% больных с ВТЭО при инсульте имеется сочетание 3-х и более вы-

шеперечисленных заболеваний, таким образом, высокая сосудистая комор-бидность является не только одним из ключевых факторов, определяющих прогноз и исход ОНМК, но и оказывает патогенетическое влияние на увеличение частоты венозного тромбоза и ТЭЛА [95]. Патогенетические механизмы ВТЭО при ОНМК у данных пациентов прежде всего связаны с наличием хронического течения двс синдрома на фоне эндотелиальной дисфункции, таким образом уже на догоспитальном этапе они имеют повышенный коагу-лянтный потенциал. В зависимости от тяжести инсульта, объема очага поражения, степени выраженности пареза конечностей, наличия расстройств водно-электролитного баланса формируются гемореологические нарушения что в совокупности с исходной гиперкоагуляции создает предпосылки к тромбо-генезу.

Метаболический синдром (МС), ассоциирующийся с тяжелыми формами эндотелиальной дисфункции, гиперкоагуляцией, стойким формированием сосудистой микро- и макроангиопатией, является предиктором высокого риска как сердечно сосудистых заболеваний, так и венозного тромбоза [128, 175]. Отмечено, что при МС у лиц, страдающих ожирением, гипертонической болезнью и сахарным диабетом, частота эпизодов ТГВ и ТЭЛА на 25% выше, чем в обычной популяции [106, 124]. Длительное нарушение основного обмена и энергосинтеза приводят поражениям сосудистой стенки, которые запускают механизмы атеротромбоза, повышается концентрация факторов свертывания и отмечается угнетение противосвертывающей активности. Таким образом, при МС активируются оба звена гемостаза, что в условиях острой цереброваскулярной патологии создает предпосылки к развитию ВТЭО.

Ряд крупных исследований показал значимость разделения больных с факторами риска ВТЭО по группам клинической вероятности. В настоящее время выделяют три категории: низкая клинической вероятность ВТЭО - 9%, средняя - 30% и высокая вероятность - 68% [121, 136, 143]. Определение

клинической вероятности ТГВ и ТЭЛА наряду со стратификацией риска лежит в основе выбора диагностического алгоритма, но широкого применения данные методы в практике не получили, в связи с отсутствием систематизированного подхода и недостаточной степени прогноза [130, 136, 143].

В настоящее время расчет тромбоэмболического риска основан исключительно на оценке клинических факторов, различные комбинации которых отражены в стратификационных шкалах [210, 168]. Однако шкал, адаптированных к больным инсультом, в которых учтены особенности клинико-функционального течения заболевания и фоновой патологии, а также доказанного и патофизиологически объясненного вклада изменений свертывающей и антисвертывающей систем в развитие тромбозов в доступных литературных источниках не обнаружено, хотя, учитывая значимость проблемы, эти попытки не прекращаются.

К основным шкалам расчета тромбоэмболического риска относят: индекс Wells, Женевская шкала, систему CHA- DS-VASc для больных терапевтического профиля с наличием мерцательной аритмии ( за наличие каждой составляющей выставляется 1 балл, С - Са^ю failure, сердечная недостаточность; Н - hypertention, артериальная гипертензия; A - age, возраст, если он >75 лет то ставится 2 балла, D - diabetes, диабет; S - stroke, инсульт, если он был в анамнезе - 2 балла; Cardiovascular deseases - сердечно-сосудистая патология). Данные шкалы отражают вероятность развития ВТЭО, которая определяется по сумме набранных баллов и разделяет больных на группы низкого, среднего и высокого риска [43, 220, 221]. Несомненным преимуществом подобных расчетов считается простота их использования, а одним из главных недостатков является недооценка клинико-лабораторных факторов, в том числе недооценка фонового состояния гемостаза. [1, 168, 222]. Так, при расчете риска ТГВ и ТЭЛА по оценочным системам у больных с инсультом упускается ряд факторов, которые могут играть ключевую роль в запуске патогенетических механизмов тромбообразования. Таким образом, группы па-

циентов с ОНМК и потенциально высокой вероятностью ВТЭО нередко могут быть лишены специальной антикоагулянтной терапии [177, 196]. Очевидным является тот факт, что наиболее эффективным путем снижения частоты ВТЭО и летальности у больных инсультом является разработка алгоритмов ранней диагностики с выявлением групп повышенного риска, позволяющего практикующим врачам начать не эмпирическую, а персонализированную антикоагулянтную терапию на этапе постановки предположительного диагноза [15,74, 142, 206].

1.2. Патофизиологические аспекты нарушения системы гемостаза и развития ВТЭО у больных острым инсультом

Общность патогенетических механизмов ОНМК, нарушений системы гемостаза и развитие ВТЭО подтверждена многочисленными научными исследованиями [11, 24, 129, 147, 166]. Как при ИИ, так и ГИ отмечается активация системы гемостаза с увеличением коагуляционного потенциала и нарушением реологических свойств крови [164, 225]. Массивный выброс в кровяной русло биологически активных субстанций, способствующих формированию гиперкоагуляции при повреждении нервной ткани носит защит-но-адаптативный механизм. Однако в условиях срыва ауторегуляторных свойств ЦНС, наличия исходных гемостатических нарушений, общего снижения антитромбогенных свойств сосудистой стенки, обширных очагов поражения и большого числа предрасполагающих факторов риска ТГВ и ТЭЛА локальная гиперкоагуляция формирует системное повышение свертывания создавая предпосылки к развитию не только тромбообразования, но и неблагоприятного исхода [78, 116] .

Ведущая роль в развитии венозного тромбоза при инсульте отводится гиперкоагуляции, замедлению венозного кровотока и эндотелиальной дис-

функции [196, 190, 209]. Данные механизмы внутрисосудистого тромбообра-зования были описаны еще в XIX веке Р. Вирховым [103].

По данным литературных источников, большинство проведенных научных исследований и открытий являются детализацией звеньев вирхов-ской триады, что имеет непосредственное клиническое отражение у пациентов с инсультом и при своевременной адекватной профилактике может спасти жизни этим больным [166, 170, 189, 211].

Одним из главных факторов риска ВТЭО у больных с ОНМК является длительная иммобилизация, которая ведет к замедлению кровотока, повышению венозного давления в нижних конечностях, вазодилатации, нарушению реологических свойств крови [59, 67, 101]. Отток крови из нижних конечностей в нормальных условиях осуществляется посредством помпы, в качестве которой выступают икроножные мышцы и работы венозных клапанов, ограничение же физической активности приводит к значительному нарушению данного механизма способствуя развитию стаза. Данные изменения приводят к нарушениям разведения активированных факторов коагуляции неактивированной кровью, их вымыванию и смешиванию с ингибиторами, одновременно с этим на стенках сосудов происходит накопление тромботического материала. Развитие гипоксии эндотелиоцитов с обнажением субэндотелиального слоя, характерное для данного патологического процесса, также активирует тромбоцитарную адгезию повышая общий коагулянтный потенциал, тем самым способствуя тромбогенезу. При замедлении кровотока происходит повышение вязкости крови; в свою очередь, такие состояния как истинная по-лицитемия, эритроцитоз, дегидратация, диспротеинемия, повышенный уровень фибриногена, приводят к еще большему стазу, что также может служить пусковым фактором тромбоза. Результаты проведенных исследований подтверждают данный механизм тромбогенеза, по данным аутопсии, значительная частота венозного тромбоза отмечена у лиц, находившихся на постельном режиме более недели [60, 112].

Для острого инсульта характерно изменение периферического состава крови, так, более чем у 70% пациентов отмечается гемоконцентрация [11, 165]. Гемоконцентрация оказывает непосредственное влияние на увеличение общего коагуляционного потенциала, являясь не только независимым фактором тромбообразования, но и одним из маркеров уровня метаболизма нейронов [24, 85]. При церебральной ишемии данные реологические изменения, главным образом, формируются за счет активации внутрисосудистой агрегации [10, 166].

Замедление кровотока оказывает непосредственное влияние на активацию эндотелий зависимых факторов гемостаза, при этом отмечается повышение уровня молекул адгезии - VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), Р, E-селектина [23, 112]. По своей молекулобиологической структуре селек-тины относят к трансмембранным регуляторным гликопротеинам, которые продуцируются активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами [211, 216]. При лабораторной модели острого тромбоза нижней полой вены на грызунах было показано, что Р-селектины проявляют регуляторную активность в венозной стенке спустя 4-5 часов после развития тромбоза и способствуя его распространению, пик активности Е-селектинов зафиксирован на 6-й день с увеличением титра в последующие дни, что ассоциировано с процессами организации сгустков [205].

В течение долгого времени эндотелиальная дисфункция рассматривалась в основном применительно к артериальным тромбозам, однако в настоящее время повреждение целостности внутренней эндотелиальной выстилки вен рассматривается как один из пусковых механизмов ВТЭО [115, 128,161]. Эндотелий является сложной метаболической средой, которая выполняет не только барьерную функцию, но и является крупнейшим паракринным органом, играющим важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза, баланса системы гемостаза, тонуса и анатомической структуры сосудистой стенки [23, 62].

У больных инсультом с тяжелыми формами эндотелиальной дисфункции эндотелий проявляет протромботическую активность. Основными компонентами ЭД являются: нарушение регуляции процессов вазоконстрикции и вазодилатации, активация локального иммунного ответа и провоспалитель-ного статуса [214, 216]. В ответ на воздействие повреждающих факторов, в остром периоде инсульта повышается секреторная функция эндотелия, значительно возрастает уровень тканевого тромбопластина, фактора Фон-Виллебранда, фибронектина, отмечено повышенное содержание комплексов тромбин-антитромбин III, фибринопептида А и D-димера, одновременно увеличивается адгезионная и агрегационная способность тромбоцитов [11, 52, 211].

Ведущим патологическим механизмом повреждения нервной ткани как при ИИ, так и ГИ, является окислительный стресс [35, 110, 188, 195]. Выраженный дисбаланс различных этапов свободно-радикальных процессов (СРП) со сниженным уровнем адаптативно-приспособительных механизмов антиоксидантной защиты у больных ОНМК лежит в основе дезадаптативных реакций организма и определяет тяжесть состояния, особенности течения заболевания, а также развитие экстрацеребральных осложнений [46]. Дисбаланс СРП приводит как к формированию, так и усугублению уже имеющейся эндотелиальной дисфункции, поддерживает основные механизмы тромбооб-разования путем увеличения прокоагуляционных нарушений в системе гемостаза [110, 162, 166]. При этом отмечается торможение эндотелий-зависимой вазодилатации, увеличение синтеза факторов роста, повышение активности апоптоза и адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов [114, 118, 119]. По современным представлениям сочетание эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитарного звена занимает одно из значимых мест в патогенезе венозного тромбоза [23, 114, 133].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кабаева Екатерина Николаевна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Баешко, А.А. Факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей / А.А. Баешко //Ангиология сегодня. - 2002. - № 9. - С.9.

2. Бойцов, С.А. Оценка возможности сравнения показателей смертности от болезней системы кровообращения в России и США /С.А. Бойцов, Е.М. Андреев, И.В. Самородская//Кардиология.-2017.-№1.-С.5-16.

3. Бокарев, Н.Н. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика / Н.Н. Бокарев, Л. В Попова, Т. Б. Кондратьева // Хирургия. - 2005. - т. 7. - № 1. - С. 44-52.

4. Бокарев, И.Н. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии / И.Н. Бокарев, Л.В Попова.- М.: МИА, 2013. - 208 с.

5. Бурлева, Е.П. Клинико-ультразвуковой и лабораторный контроль на начальном этапе консервативного лечения пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей / Е.П. Бурлева, А.Д. Белова, А.В. Власова //Флебология-2013. - №2. - т.7. - С. 4-9.

6. Буланов, А.Ю. и др. Опыт использования тромбоэластографии в практике специализированного отделения анестезиологии и реаниматологии/ А.Ю. Буланов, Е.М Шулутко., О.В Щербакова // Материалы V Всерос. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». -2011. - С. 81 -83.

7. Булатова, В.Р. Анализ крови по методу тромбоэластографии/ В. Р. Булатова//Вестник магистратуры. -2013.-№5(20).-С. 822-829.

8. Голубев, А.М. Наноструктура интимы аорты человека при развитии атеросклероза/ А.М. Голубев, В.В. Мороз, Е.К. Козлова и соавт.//Общая реаниматология.-2016.№5(12).-С.8-15.

9. Гольдина, И.М. Новые подходы к ультразвуковой диагностике эмбологенного венозного тромбоза/ И.М. Гольдина // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2013.- №4.-C.20-25.

10. Гончар, И.А. Методы диагностики и лечения нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза при остром инфаркте мозга/ И.А. Гончар, Ю.И. Степанова, С.А. Лихачев и соавт. // Инструкция по применению. - 2013. -C.1-15.

11. Гончар, И.А. Показатели плазменного гемостаза в остром периоде инфаркта мозга как предикторы функционального исхода заболевания / И.А. Гончар, Л.М Шишло, И.С. Прудывус и соавт. // Медицинский журнал. -2015. - №2. -С. 49-53.

12. Добровольский, А.Б. Лабораторная диагностика гемостаза-Скрининговые тесты/ А.Б. Добровольский, Е.В.Титаева // Российский кардиологический журнал. -2015. -№3. - С. 52-57

13. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин.- М: МИА, 2012. - 65 с.

14. Ермолаев, А.А. Тромбоэмболии легочной артерии:медико-демографическая характеристика, патофизиологические особенности

острого периода, факторы риска/ А. А. Ермолаев, Н.Ф. Плавунов, Е.А. Спиридонова / Тромбоз, гемостаз и реология. -2011. - №2(46). - С. 25-33.

15. Кабаева, Е.Н. Патология системы гемостаза в развитии тромбоэмболических осложнений у больных острым инсультом / Е.Н. Кабаева // Фундаментальные исследования. - 2015. -№ 7 (3). - C. 458-462.

16. Кириенко, А.И. Консервативное лечение больных с острым венозным тромбозом/ А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, Л.Л. Гусев, // Флебология. -2012. -.№6(2).- С. 40-44

17. Коршунов, А.Г. Электрокоагулография как метод экспресс-диагностики функционального состояния системы гемостаза / А.Г. Коршунов, С.В. Синьков // Материалы III межригионального конференции "Наследственная и приобретенная патология свертывания крови — тромбозы и кровотечения: диагностика, профилактика, лечение, экономика".-2014. —С.34-41.

18. Котельников, М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Современные подходы к диагностике и лечению/ М.В. Котельников.—М.: РКИ Соверо пресс. - 2004. - 31с.

19. Крылов, А.Ю. Пути повышения эффективности и безопасности антикоа-гулянтной терапии у больных тромбозами глубоких вен нижних конечностей / А.Ю. Крылов, А.М. Шулутко, И.И. Серебрийский и соавт. // Московский хирургический журнал. —2013. —№5(33). — C.4 -13.

20. Крылов, А.Ю. Тест тромбодинамика - маркер эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных тромбозами глубоких вен/ А.Ю. Крылов, А.М. Шулутко, С.Е. Хмырова // Тезисы V Конгресса Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». —2013. —C.321 .

21. Кунцевич, Г.И. Тромбоз вен нижних конечностей в динамике острых нарушений мозгового кровообращения / Г.И. Кунцевич, М.Ю. Максимова, Л.А. Попова // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2012. - №18. -С.77-81.

22. Литвицкий, П.Ф. Патология системы гемостаза / П.Ф. Литвицкий// Вопросы современной педиатрии.-2014.-№2.-С.65-76.

23. Лупинская, З.А. Эндотелий: функция и дисфункция/ З.А. Лупинская, А. Г Зарифьян, Т. Ц. Гурович, С. Г. Шлейфер. —Б.: КРСУ, 2008. - 373 с.

24. Максимова, М.Ю. Изменение показателей гемостаза в острейшем периоде кардиоэмболического инсульта / М.Ю. Максимова, М.А. Домашенко // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2011. -№12. -С.22-27.

25. Малышев, И.Ю. Феномены и сигнальные механизмы репограммирования макрофагов / И.Ю. Малышев //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2015.-№2.-С.99-111.

26. Малышев, И.Ю. Гипоксия, воспаление и фенотипическая пластичность макрофагов центральная роль HIF-1 и NFKB / И.Ю. Малышев, С.В. Круглов, С.В. Лямина// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2015.-№3.-С.42-50.

27. Малышев, И.Ю. Влияние адаптации к гипоксии на экспрессию изоформ NO-синтазы в миокарде/И.Ю. Малышев, А.В. Горячева, О.Л. Терехина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2015.-№4.-С.73-77.

28. Морозов, С.Г. Патофизиология мозгового кровообращения при кранио-цервикальной диспропорции, обусловленной пневмоцефалией// С.Г. Морозов, А.Е. Кульчикова., Е.А. Гриненко и соавт. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2015.-№1.-С.50-54.

29. Новикова, Н.А. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в терапевтической практике / Н.А. Новикова, А.С. Шилова // Медицинский

30. Орлова, А.С. Особенности свободнорадикальных процессов у коморбид-ных больных при остром инсульте и транзиторных ишемических атаках: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Орлова Александра Сергеевна - М., 2014. -13c.

31. Парфенов, В.А. Венозные тромбоэмболическе осложнения при ишемиче-ском инсульте и их профилактика /В.А. Парфенов //Неврологический журнал.-2012.-№5.- С.4-9

32. Пирадов, М.А. Синдром полиорганной недостаточности при тяжелом инсульте/ М.А. Пирадов, Е.В. Гулевская, Е.В. Гнедовская и соавт. // Сборник презентаций и тезисов. Международный курс «Nexus Medicus».-2016. - Т. 1. - С. 19-31.

33. Решетняк, В.К. Роль М4-подтипа холинорецептеров в ацетилхолиновой вазоконстрикции/ В.К. Решетняк., Н.Я. Коваленко, Д.Д. Мациевский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2015.-№3.-С.23-26.

34. Решетняк, В.К. Сравнительное изучение влияние неселективной и высокоизбирательной блокады холинореактивных структур на течение тяжелой постгеморрагической гипотензии у крыс м различной индивидуальной устойчивостью к циркуляторной гипоксии/ В.К. Решетняк., Н.Я. Коваленко, Д.Д. Мациевский // Патогенез.- 2014.-№1.- С.39-43.

35. Румянцева, С.А. Неврологические расстройства при синдроме полиорганной недостаточности. (Клиника, диагностика и лечение): дис.....д-ра

мед. наук: 14.01.11/ Румянцева Софья Алексеевна. - М., 2002. - 205с.

36. Румянцева, С.А. Критические состояния в клинической практике/ С. А Румянцева., В. А. Ступин, В. В.Афанасьев. Е.В.Силина. -М.:Медицинская книга.-2011. -732c.

37. Румянцева, С.А. Современные концепции лечения пациентов с сосудистой коморбидностью / С.А. Румянцева, Р.Г . Оганов, В.А. Ступин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2013. -№9.- С. 317-322.

38. Румянцева, С.А. Сердечно-сосудистая патология при остром инсульте (некоторые аспекты распространенности, профилактики и терапии)/ С. А. Румянцева, Е.В.Силина, В.А. Ступин и соавт.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014-№13 (4). - С.41-46.

39. Румянцева, С.А. Медицинские и организационные проблемы до- и постинсультной инвалидизации / С. А. Румянцева, Е.В. Силина, С.П.

Свищева // Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - т.111. - №9. -С.43-49

40. Рябинкина, Ю.В. Венозные тромбоэмболические осложнения при критических состояниях в неврологии:патогенезбфакторы риска,

профилактика и лечение: дис.....д-ра мед. наук: 14.01.11/ Рябинкина

Юлия Валерьевна. - М., 2016. - 192с.

41. Рябинкина, Ю.В. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных с тяжелым инсультом /Ю.В. Рябинкина., Е.В. Гнедовская, М.А. Пирадов и соавт. //Журнал неврологии и психиатри. - 2010. - №- 9. - С. 18-23.

42. Рябинкина, Ю.В. Тромбоэмболия легочной артерии при тяжелом инсульте / Ю.В. Рябинкина, Е.В. Гнедовская, М.А. Пирадов и соавт. // Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии. -2011. -С.45

43. Савельев, В.С. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Национальный стандарт Российской Федерации Гост р 52606.6- 2008. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии. Протокол ведения больных / В.С. Савельев, Е.И. Чазов, Е.И.Гусев. - М.: Планида. - 2012. -112 с.

44. Савин, А.А. Прогнозирование исхода острого периода ишемического инсульта / А.А. Савин, С.П. Сергеева, В.В. Архипов и соавт.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2017.-№1.-С.21-27.

45. Савин, А.А. Роль системы FAS в патогенезе ишемического инсульта / А.А.Савин, С.П. Сергеева, П.Ф. Литвицкий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2017. №3.-С.3-8.

46. Силина, Е.В. Закономерности течения свободно-радикальных процессов при критических состояниях. (патофизиологические, диагностические и терапевтические аспекты): дис. ... д-ра. мед. наук: 14.03.11 /Силина Екатерина Владимировна. — М., 2012. - 105с.

47. Силина, Е.В. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, С.Б. Болевич // Журнал неврологии и психиатрии. — 2011 — №12(2). — С.36-42.

48. Силина, Е.В. Проблемы свертывающей системы крови и тромбоэмболические осложнения в остром периоде инсульта/ Е.В. Силина, С.А. Румянцева, Е.Н. Кабаева, В.А.Ступин // Альманах клинической медицины. -2016. - №44 (3). -С. 270-279

49. Силина, Е.В. Проблемы венозных тромбоэмболических осложнений при церебральном инсульте / Е.В. Силина, Е.Н. Кабаева, С.Б. Болевич и соавт. // Материалы VIII Международного конгресса «Нейрореабилитация-2016».-2016. -С.347-349.

50. Скворцова, В.И. Современные подходы к профилактике инсульта. Качество жизни / В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская// Медицина. — 2004. т. 4. — № 2. — С.9-10.

51. Скорикова, Ю.С. Инфаркт/инсульт: зеркальное отражение или искаженное зеркало / Ю.С.Скорикова, О.Ю. Аристархова // Врач скорой помощи. -2009. -№ 3.-С.47-51.

52. Смычек, В.Б. Некоторые показатели свертывающей системы крови при нарушениях мозгового кровообращения / В.Б. Смычек, Н.В. Галиновская, Н.Н. Усова и соавт. // Здравоохранение. - 2013. - №1. - С.4-8.

53. Сошитова, Н.П. Выделение группы риска прогрессирования/рецидива у больных со спонтанным тромбозом глубоких вен нижних конечностей на терапии варфарином / Н.П. Сошитова, Ф.Ю. Верхоломова, И.Г.Манукян и соавт. // Московский хирургический журнал. -2013. - №5(33). -C.21-29.

54. Спиридонава, Е.А. Прогнозирование развития тромбоэмболии легочной артерии в ургентной клинической практике / Е.А. Спиридонава, Л. Л. Стажадзе , М. Б. Базарова //Тромбоз, гемостаз и реология. -2013. -№4(56). - С. 8-9.

55. Стародубцева, О.С. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий / О.С. Стародубцева, С.В. Бегичева // Фундаментальные исследования. - 2012. - №8. -С.424-427.

56. Стаховская, Л.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам тер-риториально-популяционного регистра (2009—2010)/Л.В. Стаховская, О.А. Клочихина, М.Д. Богатырева и соавт. //Журнал неврологии и психиатрии. -2013.-№ 5. - С.4-10.

57. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, атеро-тромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова. - М: Медицинская книга, 2005. - 248 с.

58. Тараненко, И.А. Тромбопрофилактика эноксапарином после артропласти-ки тазобедренного сустава / И.А. Тараненко, И.И. Серебрийский, И.В. Бе-режняк // Материалы XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Аналитическая надежность и диагностическая значимость». -2013г. - С.43-44.

59. Фломин, Ю.В. Профилактика венозного тромбоэмболизма у лежачих больных: пропасть между наукой и практикой / Ю.В. Фломин, Н.Н. Кожина // Русский медицинский эурнал. -2008. -№4. - С.22-24.

60. Фонякин, А.В. Факторы риска, диагностика, лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий при остром инсульте/ А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. №- 4. - C. 4-9.

61. Харченко, В.И. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации / В.И. Харченко, Е.П. Какорина, М.В. Корякин и соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2005. - №2. - C.5-18.

62. Шепанкевич, Л.А. Эндотелиальная дисфункция при ишемическом инсульте у больных сахарным диабетом / Л.А. Щепанкевич, Е.В. Вострикова, П.И. Пилипенко и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2011. -№12. -С.28-30.

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

Яхно, Н.Н. Инсульт как медико-социальная проблема / Н.Н. Яхно, Б.С. Виленский // Русский медицинский журнал. - 2005. - № 13. - С. 807-815. Adams, D.M. Adherence to PIOPED II investigators' recommendations for computed tomography pulmonary angiography / D.M. Adams, S.M. Stevens, S.C. Woller et al. // Am J Med. - 2013. - 126(1). - P. 36-42. Agery, W. Risk factors for venous thromboembolism in the elderly: results of the master registry /W. Agery, G. Agnelli, D. Imberti et al. // Blood Coagul Fi-brinolysis.-2008. - 19(7). - P663-665.

Ageno, W. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: A metaanalysis / W. Ageno, C. Becattini, T. Brighton et al. // Circulation. - 2008. -17(1). - Р.93-102.

Ageno, W. Prevention of venous thromboembolism in immobilized neurologi-calpatients: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET) / W. Ageno, G. Agnelli, G. Checchia, C. Cimminiello et al. // Thrombosis Research. - 2009. - 124. - P26-31.

Agnelli, G. Risk assessment for recurrence and optimal agents for extended treatment of venous thromboembolism / G Agnelli, C. Becattini // Hematololo-gy. - 2013. - P. 471-477.

Akil P. An analysis of deep vein thrombosis in 1277 consecutive neurosurgical patients undergoing routine weekly ultrasonography/ Akil P., Michael N. Koltz, Charles A. Sansur, Mangla Gulati, Kojo Hamilton // J Neurosurg. -2013. - 118. P.- 505-509.

Alikhan, R. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of MEDENOX Study / R. Alikhan, A.T. Cohen, S. Combe et al. // Archives of Internal Medicine. - 2014. - 164(9). - P. 963-968.

Amin, A.N. Rate of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism during the care continuum in patient with acute ishemic stroke in United States / A.N. Amin, J. Lin, S. Thompson // BMC Neurology. - 2013. - 13. - P. 2-7. Anderson, D.R. Computed tomographic pulmonary angiography vs ventilationperfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial / D.R. Anderson, S.R. Kahn, M.A. Rodger et al. //JAMA. - 2007. - 298(23). P. 2743-2753.

Anderson, J. Venous thromboembolic event prevention in acute stroke: update on evidence and recommendations / J. Anderson, R. Gwent // J Pract Neurol. -2015. -15. - P.160-163.

Andre, C. Prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism following stroke: a systematic review of published articles / C. Andre, G.R. de Freitas, M.M. Fukujima // Eur. J. Neurol. -2007. -v. 14. -P.21-32. Andrews, R.K. Adhesion-dependent signalling and the initiation of haemostasis and thrombosis / R.K. Andrews, M.C. Berndt. // Histol Histopathol. - 1998.13. - P. 837-844.

Ayerbe, L. Natural history, predictors and outcomes of depression after stroke: systematic review and meta-analysis. / L. Ayerbe, S. Ayis, C.D.A. Wolfe, A.G. Rudd // Br J Psychiatry. - 2013. - 202.- P.14 -21.

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

Baglin, T. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study / T. Baglin, R. Luddington, K. Brown, C. Baglin // Lancet. - 2003. - 362. - P.523-526. Bembenek, J. Deep venous thrombosis in acute stroke patients. / J. Bembenek, M. Karlinski, A. Kobayashi // Clin Appl Thromb Hemost. - 2012. - 18(3). - P. 258-264

Bergmann, J.F. ENDORSE Investigators: Venous thromboembolism risk and prophylaxis in hospitalised medically ill patients. The ENDORSE Global Survey / J.F. Bergmann, A.T. Cohen, V.F. Tapson et al. // Thromb Haemost. -2010. - 103. - P.736-748

Bogdanov, V.Y. Alternatively spliced human tissue factor: a circulating, soluble, thrombogenic protein / V.Y. Bogdanov, V, Balasubramanian, J. Hathcock, et al. //Nat Med. - 2003. - P. 458-462

Bollen, L. Active PAI-1 as marker for venous thromboembolism: Case-control study using a comprehensive panel of PAI-1 and TAFI assays / L. Bollen, M.Peetermans, M.Peeters // Tromb Res. - 2014. -134 (5). -P. 109 -102. Bonavita,V. Towards a definition of comorbidity in the light of clinical complexity / V. Bonavita, R. De Simone // Neurol Sci. -2008. -29. -P.99-102. Bounameaux, H. Clinical and laboratory diagnosis of deep vein thrombosis: new cost-effective strategies / H.Bounameaux, A. Perrier, P.S. Wells // Seminars in vascular Medicine. - 2001. - v.1. - 1. - P. 39 -43. Bounds, J.V. Mechanisms and timing of deaths from cerebral infarction / J.V. Bounds, D.O. Wiebers, J.P. Whisnant, H.Okazaki // Stroke 1991. - 12. -P. 474-477.

Brouwer, J.P. The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple interrelated causes / J. P. Brouwer, N. J. Veeger, H. C. Kluin-Nelemans, et al. // Ann Intern Med. - 2006. - 11. - P. 807 - 815 Burke J.F .Quanityfying Selection Bias in NIHSS Documents in an Acute Stroke Registre / J.F Burke , M.P Thompson, J Gardiner et. al.// Circ Cardiovasc Qual Outcomes.- 2016.-9(3).-P.286-293

Burleight, E. Tromboprohilaxis in medically ill patients at risk for venous thromboembolism / E.Burleight, C. Wang, D. Foster et al. / Am J. Healhh-Syst.Pharm. -2006. -v.63(20). - P.23 - 29.

Busse, L.W. Submassive Pulmonary Embolism / L.W. Busse, J.S. Vourlekis //Crit Care Clin. - 2014. - V. 30. - I. 4. - P. 447-473.

Capra, V., Back M. Impact of vascular thromboxane prostanoid receptor activation on hemostasis, thrombosis, oxidative stress, and inflammation / V.Capra, M. Back // J Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - 12. - P. 126137.

Chaudhry, F.S. Prevention of Venous Thromboembolism in Patients with Hemorrhagic Stroke/ F.S. Chaudhry // Top Stroke Rehabil. - 2013. - 20 (2). P. -108-111.

Chiu, C.C. Serum D-dimer as a predictor of mortality in patients with acute spontaneous intracerebral hemorrhage / C.C. Chiu, Y.N.Li, L.J. Lin et al // J Clin Neurosci. - 2012. -19.- P. 810-813.

92. Chunilal, S.D. Strategies for the diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism / S.D. Chunilal, J.S .Ginsberg/ J. Thromb Res. - 2000. - V. 97.

- 1. - P. 33-48.

93. Clive, K. Anti- thrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: Amer- ican College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Prac- tice Guidelines/ K. Clive, A. A. Elie, A. J. Comerota // Chest. - 2012. - 141(2). -P.419 - 494.

94. Cohen, A.T. Fondaparinux vs placebo controlled trial for the prevention venous thromboembolism. ARTEMIS (Arixtra for thromboembolism prevention)/ A.T. Cohen, A.S. Gallus, M.R. Lassen et all // J.Thromb Haemost.-2013.-11.-P/134-140.

95. Collins, T.C. Short-term, intermediate-term, and long-term mortality in patients hospitalized for stroke /T.C. Collins, N.J. Petersen, T.J. Menke et al. // J Clin Epidemiol. -2003. -56(1). -P. 81-87.

96. Condliffe, R. Management dilemmas in acute pulmonary embolism / R.Condliffe, C. A.Elliot, R.J. Hughes // Thorax. - 2014. - 69. - P. 174-180.

97. Cushman,M. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology / M.Cushman, A.W. Tsai, R.H White et al. //Am J Med. - 2004. - 117. -P.19-25.

98. Cyrill, H. Coagulaton assesment by rotation tromboelastometry in normal pregnancy / H.Cyrill, N. Carrabin // Journal of Thrombosis and Hemostasis. -2010. -12. -P.35-36.

99. Dashkevich, N.M. Effect of preanalytical conditions on the thrombodynamics assay // N.M. Dashkevich, T.A. Vuimo, R.A. Ovsepyan et al. // Thromb Res. -2014 . -133(3). -P.472-476.

100. Davenport, R.J. Complications after acute stroke / R.J. Davenport, M.S. Dennis, I. Wellwood, C.P. Warlow // Stroke. -1996. -V. 27. -P. 415-420.

101. Dennis, M. On behalf of the CLOTS trials collaboration. The timing,extent, progression and regression of deep vein thrombosis in immobile stroke patients: observational data from the CLOTS multicenter randomized trials / M. Dennis, N. Mordi, C. Graham, P. Sandercock // J. Thromb. Haemost. -2011. V-. 9. -P. 2193-2200.

102. Dennis, M. Can clinical features distinguish between immobile patients with stroke at high and low risk of deep vein thrombosis? Statistical modelling based on the CLOTS trials cohorts/ M. Dennis, S. Sandercock, J. Reid et al. // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. -2011. -.V 82. -P. 1067-1073.

103. Dickson, B.C. Venous thrombosis: on the history of Virchow's triad/ B.C .Dickson //Med J. - 2004. - 81. -P.166-171.

104. Douma, R.A. Prometheus Study Group. Performance of 4 clinical decision rules in the diagnostic management of acute pulmonary embolism: a prospective cohort study / R.A. Douma, I.C.Mos, P.M. Erkens et al. // Ann Intern Med.

- 2011. -154. - P.709-718.

105. Douma, R.A. Using an age-dependent D-dimer cut-off value increases the number of older patients in whom deep vein thrombosis can be safely excluded / R.A. Douma, M. Tan, R.E. Schutgens et al. // Haematologica. - 2012. -97(10). - P.1507-1513

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

Edelsberg, J. Risk of venous thromboembolism among hospitalized medically ill patients / J. Edelsberg, M.Hagiwara, C.Taneja et al. // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2006. — V. 63(20). — P16-22.

Edward, C. AHA/ASA Guidelines. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke / C. Edward, L.Jeffrey, P. Harold et al // Stroke.-2016.-56.- P.870-877.

Ekeh, A.P. Incidence and risk factors for deep venous thrombosis after moderate and severe brain injury / A.P. Ekeh, K.M. Dominguez, R.J. Markert, M.C. McCarthy // J. Trauma. - 2010. - 68. - P. 912-915.

Ekim, M. Roles of the Oxidative Stress and ADMA in the Development of Deep Venous Thrombosis / M.Ekim, R.Sekeroglu, R. Balahoroglu et al. // Bio-chem Res Int. - 2014. - 13.-P.1-5.

El Kossi, M.H. Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke / M.H. El Kossi, M.M. Zakhary // Stroke. - 2000. - 31. -P.1889- 1892. Esmon, C.T. Crosstalk between inflammation and thrombosis / C.T. Esmon // Maturitas. - 2004. - V. 47(4). - P. 305 - 314.

Esmon, C.T. Basic mechanisms and pathogenesis of venous thrombosis/ C.T. Esmon // Blood Rew. - 2011. -23. -P.225-229.

Ever, R.P. Adhesive interactions of leukocytes, platelets, and the vessel wall during hemostasis and inflammation/ R.P. Ever // Thromb Haemost. - 2001. -86.-P.746-756.

Espat, N.J. Oxygen free radicals, oxidative stress, and antioxidants in critical illness / N.J. Espat, W.S. Nelton //Support Line. - 2000. - 22. - P11-20 . Exter, P.L. Impact of delay in clinical presentation on the diagnostic management and prognosis of patients with suspected pulmonary embolism / P.L. Exte , J.Es.Van , P.M.Erkens et al. // Am J Respir Crit Care Med. -2013. - 187. -P.1369-1373.

Field, T.S. Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with stroke / T.S. Field, M.D. Hill // Clin. Appl. Thromb. Hemost. -2012. -V.18. - 1. - P. 5-19.

Fink, H. Systemic Inflammatory Response Syndrome Increases Immobility-Induced Neuromuscular Weakness / H.Fink, M.Helming, C.Unterbuchner et al // Crit Care Med. -2008. -36. -P. 910

Fisher, M.J. Brain Regulation of Thrombosis and Hemostasis From Theory to Practice / M. J. Fisher // Stroke. - 2013.- 44.- P. 3275-3285. Freeman, L.R. Oxidative stress and cerebral endothelial cells: Regulation of the blood-brain-barrier and antioxidant based interventions / L.R. Freeman, J N. Keller / Biochimica et Biophysica Acta. -2012.-1822.-P. 822-829. Fowkes, F.J. GFR Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in general population:systematic revie / F.J. Fowkes, J.F.Price // Eur J Vasc Endovasc Surg. - 2004. - 3. -P. 34-36.

Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism. The 7th ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy / W.H. Geerts, G.Pineo, J. Heit et al. // Chest. — 2004. — V. 126. — P.338-400.

Gillet, J.L. Short-term and mid-term outcome of isolated symptomatic muscular calf vein thrombosis / J.L. Gillet, M.R. Perrin, F.A. Allaert // J Vasc Surg. -

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

2007-V.46. - 3. - P. 513-519.

Goldhaber, S.Z. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis / S.Z. Goldhaber, H. Bounameaux // Lancet. - 2012 -9828. - P.1835 - 1846. Goldhaber, S.Z. Venous thromboembolism: Epidemiology and magnitude of the problem / S.Z. Goldhaber // Best Practice & Research Clinical Haematolo-gy. - 2012. - 25(3). - P. 236-241.

Goldhaber S.Z., Piazza G., Fanikos J.R. Barriers to prevention in DVT/PE: an integrated approach / S.Z. Goldhaber, G. Piazza // Medscape. — 2007. — P.125-130

Gomez-Hernandes, M.T. Prevalence of venous thromboembolism in elective thoracic surgery / M.T. Gomez-Hernandes, M. Rodrigues-Perez, N. Novoa-Valentin, M. Jimenez-Lopez, J.L. Aranda-Alcaide, G. Varela-Simo // Arch Bronconeumol. - 2013. -49(7). - P. 297-302.

Goodacre, S. Meta-analysis: the value of clinical assessment in the diagnosis of deep venous thrombosis / S. Goodacre // Ann. Intern. Med. -2005. -V. l43.

- 2. -P. 129-139.

Gresele, P. Endothelium, venous thromboembolism and ischaemic cardiovascular events / P.Gresele , S. Momi, R .Migliacci // Thromb Haemost. - 2010. -V. 103- 1. - P. 56 - 61.

Grignani, G. Cytokines and hemostasis / G. Grignani, A. Maiolo // Haemato-logica. - 2000. - V. 85. - 9. - P. 967 - 972.

Guijarro, R. Pulmonary embolism, acute coronary syndrome and ischem-ic stroke in the Spanish National Discharge Database / R . Guijarro, J. de Miquel-Diez, B. Jimenez et all //Eur J Intern Med. -2016. -28-P.65-69 Hack, W. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Managemen / W. Hack, M. Kaste, J.Bogousslavsky et al. // Cerebrovasc Dis. -2003. -№16.

- P. 311-337.

Hacket, M.L. Frequency of depression after stroke: an updated systematic review and meta-analysis of observational studies /M.L. Hacket, K. Pickles //Stroke. -2014-9. -P.1017-1025.

Halliwell, B. Biochemistry of oxidative stress / B. Halliwell // Biochemical Society Transactions. - 2007. -V. 35(5). - P. 1147-1150.

Heit, J.A. Epidemiology of venous thromboembolism / J.A. Heit // Nat Rev Cardiol. -2015. -12(8) -P.464-474.

Heit, J.A. Predictors of venous thromboembolism recurrence, adjusted for treatments and interim exposures: a population-based case-cohort study. / J.A.Heit, B.D. Lahr, A. Ashrani et al. // Thromb Res. - 2015. - V.136. - P. 298-307. 121.

Heit, J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors / J.A.Heit // J Thromb Haemost. - 2005. - V. 38. - P. 1611 - 1617. Henon, H. Early predictors of death and disability after acute cerebral ischemic event / H.Henon, O.Godefroy, D.Leys et al. // Stroke. - 1995. -26. -P. 392398.

Holst, A.G. Risk factors for venous thromboembolism: Results from the Copenhagen City Heart Study /A.G. Holst, G. Jensen, E. Prescott //Circulation. -2011-121. -P.1896-1903.

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

Howard, V.J. Reasons underlying racial differences in stroke incidence and mortality / V.J. Howard // Stroke. -2013- 44. -P.126-128. Huisman, M.V. Diagnostic management of acute deep vein thrombosis and pulmonary embolism / M.V. Huisman, F.A. Klok //J Thromb Haemost. -2013. - 11. -P.412-422.

Imberti, D. Interventional treatment of venous thromboembolism: A review / D. Imberti, W. Ageno, R. Manfredini, F. Fabbian, R. Salmi, R.Duceand, M. Gallerani. - 2012. - 04. - V. 129. - I.4. - P. 418-425.

Jaap, K.L. Preventing Deep Vein Thrombosis After Stroke: Strategies and Recommendatio / K.L Jaap // Curr Treat Options Neurol. -2011. -13(6). -P. 629-635.

Jan, P.B. Deep Venous Thrombosis in Acute Stroke Patients / P.B. Jan, M. Karlinski, A. Kobayashi et al. // J Thromb Hemost. -2012. - 18 (3). -P. 258264.

Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association/ E.C. Jauch, J.L. Saver, H.P. Adams et al.//Stroke. 2013.-44. -P.870-947.

Ji, R. Interrelationship among common medical complications after acute stroke pneumonia plays an important role / R. Ji, D. Wang, H. Shen et al.// Stroke. -2013. -44. - P. 3436-3444.

Johnston, K.C. Medical and neurological complications of ischemic stroke: experience from the RANTTAS trial / K.C. Johnston, J.Y. Li, P.D. Lyden et al. // Stroke. -1998. -29. -P. 447-453.

Kamphuisen, P.W. Prevention of venous thromboembolism after acute ischem-ic stroke / P.W. Kamphuisen, G. Agnelli, M. Sebastianelli // J. Thromb. Haemost. - 2005. -V.3. - 6. - P.1187-1194.

Karlinski, V. Early stroke-related deep venous thrombosis: risk factors and influence on outcome / V. Karlinski, A. Kobayashi // Thromb Thrombolysis.-2011. - 32(1). - P. 96-102.

Kasthuri, R.S. Medical management of venous thromboembolism: What the interventional radiologist needs to know / R.S. Kasthuri, N.S. Key// Semin Intervent Radiol. -2012. -29(1). -P.3-9.

Kawase, K. Sex diference in the prevalence of deep-vein thrombosis in Japanese patients with acute intracerebral hemorrhage / K. Kawase, S. Okazaki, K. Toyoda et al. // Cerebrovascular Disease. - 2009. - 27. - 4. - P. 313-319. Keller, E. Neuromonitoring in intensive care: a new brain tissue probe for combined monitoring of intracranial pressure (ICP) cerebral blood flow (CBF) and oxygenation / E. Keller, J. Froehlich, C. Muroi et al. //Acta Neurochir Suppl. -2011-110(2). -P.217-220.

Kelly, J. Venous thromboembolism after acute ischemic stroke: aprospective study using magnetic resonance direct thrombus imaging / J. Kelly, A. Rudd, R. Lewis, C. Coshall, A. Moody, B. Hunt // Stroke. - 2004. -V. 35. -10. - P. 2320-2325.

Kelly, J. Venous Thromboembolism after Acute Stroke / J. Kelly, A. Rudd,R. Lewis and B.J. Hunt // Stroke. -2001. -32. -P. 262-267.

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

Kim, V. Epidemiology of venous thromboebolic disease / V. Kim, J. Span-dorfer //Emerg Med Clin North Am. - 2001. - № 4. - P. 839-859. Kniffin, W.D. The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly / W.D.Kniffin, J.A. Baron , J.Barrett , J.D. Birkmeyer et al. //Arch Intern Med. -1994. -154.-P.861-866. Ribhuth, I.C. Hemicraniectomy for malignant middle cerebral artery infarction: retrospective consent to decompressive surgery depends on functional long-term outcome/ I.C. Kibhuth// Neurocrit Care.-2012-13.- P.380-384 Konstantinides, S. Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism / S. Konstantinides, A.Geibel, M. Olschewski et al.// Circulation. -2002. -106(10). -P.1263-1268. Kshettry, V.R. Incidence and risk factors associated with in-hospital venous thromboembolism after aneurismal subarachnoid hemorrhage / V.R. Kshettry, P.B. Rosenbaum, A. Seicean, M.L. Kelly, N.K. Schiltz, R.J.Weil // Journal of Clinical Neuroscience. -2014. - 21. - P. 282-286.

Kucher, N. Clinical practice. Deep-vein thrombosis of the upper extremities /

N. Kucher // N Engl J Med. - 2011. - 364. - P. 861-869.

Kucher, N. Catheter-Based Reperfusion Treatment of Pulmonary Embolism/

N. Kucher, Rolf P. Engelberger // Circulation. - 2011. - 124.- P.2139-2144.

Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial

thrombotic disease / D.A. Lane, P.J. Grant. //Blood. - 2010.-95.- P.1517-

1532.

Langer, H.F. Platelets and neurovascular inflammation / H.F. Langer, T. Chavakis // Thromb Haemost. - 2013. -110. -P.888 - 893. Leizorovich, A. Prevent medical tromboprophilaxis study group. Randomizid, plazebo controlled trial. Prevention venous thromboembolism in acutally medical ill patients // A.Leizorovich, A.T. Cohen, A.G. Turple. Circulation.-2013.-110(7).-P.874-879.

Liu, Li-Ping. Risk Assessment of Deep-Vein Thrombosis After Acute Stroke: a Prospective Study Using Clinical Factors /Li-Ping Liu, Hua-Guang Zheng, D. Z. Wang / CNS Neuroscience and Therapeutics. -2014. -20. -P.403-410 Liu, C.H. Dehydration is an independent predictor of discharge outcome and admission cost in acute ischaemic stroke / C.H. Liu, S.C. Lin, J.R. Lin et al. // Eur J Neurol. -2014.-21.-P.1184-1191.

Mackman, N. New insights into the mechanisms of venous thrombosis / N. Mackman // J Clin Invest. - 2012. - 122(7). - P. 2331-2336. Macleod, M. Empirical evidence of bias in the design of experimental stroke studies: a metaepidemiologic approach / M Macleod, NA Crossley, E Sena et al.// Stroke. -2008.- 39(3).-P.929-34

Madhusudhana, S. Current issues in the diagnosis and management of deep vein thrombosis / S. Madhusudhana, A. Moore, J.A. Moormeier / Mo Med. -2009.- 106 (1). - P.43-8.

Mahan, C.E. Regulatory, policy and quality update for venous thromboembolism and stroke in United States hospitals / C.E . Mahan // Thromb Res. -2012. - 130. - P.586-590.

170. Mammen, E.F. Pathogenesis of venous thrombosiss / E.F. Mammen //Chest. -1992.- 102. -P.640-644.

171. Mayer, S.A. Clinical practices, complications, and mortality in neurological patients with acute severe hypertension: the Studying the Treatment of Acute hyperTension registry// S.A. Mayer, P. Kurtz, A. Wyman et al. // Crit Care Med. -2011. -39.-P. 2330-2336.

172. Monster, J. Differentiating ischemic from hemorrhagic stroke using plasma bi-omarkers: the S100B/RAGE pathway / J. Monster M. Mendioroz, P. Delgado et al. // J Proteomics. - 2016. - 75. -P. 4758-4765.

173. Morrissey J.H. Polyphosphate: an ancient molecule that links platelets, coagulation, and inflammation / J.H. Morrissey, S.H. Choi, S.A. Smith // Blood. -2012.-119. -P.72-79.

174. Mozaffarian, D. Heart disease and stroke statistics - 2015 update: a report from the American Heart Association / D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go et al //Circulation. -2014. -131(4). -P.320-322.

175. Nagareddy, P. Inflammation and thrombosis in cardiovascular disease // P. Nagareddy, S.S. Smyth // Curr Opin Hematol. -2013. -20. -P.457-63.

176. Nielsen, J.D. The incidence of pulmonary embolism during deep vein thrombosis/ J.D. Nielsen / Phlebology. - 2013.- 28. -P. 29-33

177. Orken, D.N. Prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in patients with acute intracerebral hemorrhage / D.N. Orken, G. Kenangil, H. Ozkurt et al. // Neurologist. - 2009. - 15. - P. 329-331.

178. Owaidah, T. Evaluation of the usefulness of a D dimer test in combination with clinical pretest probability score in the prediction and exclusion of Venous Thromboembolism by medical residents / T. Owaidah, N. Alghasham, S.Alghasham //J Thromb. -2014. - 12. - C.28.

179. Palareti, G.C. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study / G.C. Palareti, T. Cosmi, B.Legnani et al. //Blood. - 2014. -124. -P.196-203.

180. Patel, A.P. An analysis of deep vein thrombosis in 1277 consecutive neurosurgical patients undergoing routine weekly ultrasonography / A.P. Patel, M.T. Koltz , C.A. Sansur , M. Gulati , D.K. Hamilton // J Neurosurg. -2013. - 118. - P.505-509.

181. Partsch, H. Therapy of deep vein thrombosis with low molecular weight heparin, leg compression and immediate ambulation / H. Partsch // Vasa. -2014. -30.- P. 195-204.

182. Persson, L.M. // Asymptomatic Deep Venous Thrombosis is Associated with a Low Risk of Post-thrombotic Syndrome / L.M. Persson, L.J. Lapidus, G. Lar-fars, et al. //Eur J Vasc Endovasc Surg. -2009. -P.73-79.

183. Piazza, G, Venous thromboembolism in patients with prior stroke/ G..Piazza, S.Z. Goldhaber , A. Kroll et al. // Thromb Hemost. - 2014. -2(20). -P.43-49

184. Pongmoragot, J. Pulmonary Embolism in Ischemic Stroke: Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcome / J. Pongmoragot, A. A.Rabinstein, Y. Nila-nont et al. // J Am Heart Assoc. - 2013.- 2.- P. 2 - 8.

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

Prandoni, P. Residual Clot in Patients with Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: Prognostic Implications / P. Prandoni / J Hematol Thromb . - 2015. -1(1). -P.1- 3.

Prell, J. Rachinger J D-dimer plasma level: a reliable marker for venous thromboembolism after elective craniotomy / J. Prell, J. Rachinger // J Neuro-sergery. - 2013. - 119(5). - P. 1340-1346.

Qaseem, A. Current Diagnosis of Venous Thromboembolism in Primary Care: A Clinical Practice Guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians / A. Qaseem, V. Snow, P. Barry et al. // Ann Intern Med. - 2007. - P. 454-458.

Ramon, R. Oxidative Stress and Pathophysiology of Ischemic Stroke: Novel Therapeutic Opportunities / R. Ramon, R.Fernandez-Gajardo, R. Gutierrez // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2013. - 5. -P. 698-714. Ramzi, D. W. DVT and pulmonary embolism: part I. Diagnosis / D.W. Ramzi, K.V. Leeper. // Am. Fam. Physician. - 2004. - P. 2829-2836. Rebecca, S. Potential Role of Blood Biomarkers in the Management of Nontraumatic Intracerebral Hemorrhage / S. Rebecca, S.V. Mitchell , J. M. Elkin, et al. // Cerebrovasc Dis. - 2014. -38. - P. 395-409

Ricci, S. Prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke/ S. Ricci, M.G. Celani., E. Righetti // Lancet. - 2007. - P. 735-36. Riedel, M. Acute pulmonary embolism 1: Pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis/ M. Riedel // Heart. - 2001. - 85.-P.229-240. Righini, M. Diagnosis of pulmonary embolism / M. Righini, H.Robert- Ebadi, L.G. Gal //Presse Med. - 2015. -44(2). -P.385-391.

Robert-Ebadi, H. Diagnosis and management of pulmonary embolism in the elderly /H. Robert-Ebadi, M.H. Righini // European Journal of Internal Medicine. -2014. -25. -P.343-349.

Rodrigo, R. Oxidative stress and pathophysiology of ischemic stroke: novel therapeutic opportunities / R Rodrigo, G.R. Fernandes, R.Gutlerres // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2013. - 12(5)6.- P.698-714. Sandercock, P. Venous Thromboembolism after Acute Stroke / P. Sandercock, M. Dennis // Stroke. -2001. - 32. -P. 1443-1448.

Skaf, E. Venous thromboembolism in patients with ischemic and hemorrhagic stroke / E. Skaf, P.D. Stein., A. Beemath, J. Sanchez, M.A. Bustamante, R.E. Olson // Am. J. Cardiol. - 2005. - V. 96. - P. 1731-1733. Scurr, J.H. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial / J.H. Scurr, S.J. Machin // Lancet. - 2001. -357. -P.1485-1489

Serrone, J.C. Venous thromboembolism in Subarachnoid Hemorrhage /J.C. Serrone, E.M. Wash, J.A. Hartings et al. // WorldNeurosurgery. - 2013. -80(6). - P. 859-863.

Smith, T.R. Development of venous thromboembolism in patients undergoing surgery for brain tumors: results from a single center over a 10 year period / T.R. Smith, A.D. Nanney, R.R. Lall et al. // Journal of clinical neuroscience. -2015. - 22(3). - P. 519-525.

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

Soshitova, N.P. Predicting prothrombotic tendencies in sepsis using spatial clot growth dynamics / N.P. Soshitova, S.S. Karamzin, A.N. Balandina et al. // Blood Coagulation and Fibrinolysis. - 2012. - № 23 (6). - P. 498-507. Sostman, H.D. Sensitivity and specificity of perfusion scintigraphy combined with chest radiography for acute pulmonary embolism in PIOPED II / H.D. Sostman, M. Miniati, A. Gottschalk // J Nucl Med.- 2008.- 49. -P. 1741-1748. Sreeram, N. Value of the 12-lead electrocardiogram at hospital admission in the diagnosis of pulmonary embolism / N.Sreeram , E.C.Cheriex, J.L.Smeets et al. // Am J Cardiol. - 1994. - №73(4). - P.298-303.

Stein, P.D. Is the campaign to prevent VTE in hospitalized patients working? / P.D. Stein, F. Matta, J.E. Dalen // Chest. - 2011. - 139 (6). - P. 1317-1321. Sullivan, V.V. Decrease in fibrin content of venous thrombi in selectin-deficient mice / V.V. Sullivan, A.E. Hawley, D.M. Farris et al. // J Surg Res. 2003.-109( 17). - P.39-41.

Tanislav, C. High Frequency of silent pulmonary embolism in patients with cryptogenic stroke and patent foramen ovale / C. Tanislav, M. Puille, W. Pabst, F. Reichenberger, M. Grebe, M. Nedelmann, M. Kaps, J. Alllendorfer // Stroke. - 2011. - 42. - P. 822-824.

Tarbox, A.K. Pulmonary embolism / A.K. Tarbox, M. Swaroop // Int J Illn Sci. - 2013. -3 (1). - P. 69-72.

Thomas, D.P. Venous thrombogenesis / D.P. Thomas // Br MedBull. - 1994. -50. - P. 803-12

Tong, X. Medical complications among hospitalizations for ischemic stroke in the United States from 1998 to 2007 / X. Tong , E.V. Kuklina, C. Gillespie // Stroke. - 2010 - 41.-P. 980-986.

Turpie, A.G. Venous thromboembolism risk in ischemic stroke patients receiving extended- duration enoxiparin prophylaxis: result from the EXCLAIM study / A.G. Turpie, R.D. Hull, S.M. Schellong et al. // Stroke. -2013.- 44. - P. 249-252.

Undas, A. Fibrin clot structure and function: a role in the pathophysiology of arterial and venous thromboembolic diseases / A. Undas, R.A. Ariens // Arteri-oscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - 31(12). - P.88-99.

Vaitkus, P.T. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients / P.T. Vaitkus, A. Leizorovicz, A.T. Cohen et al. // Thromb. Haemost. - 2005. - P.76-79.

Van den Herik, E.G. Fibrinogen s' levels in patients with intracerebral hemorrhage / E.G. Van den Herik, E.Y.L. Cheung, L.M.L. de Lau et al. // Thrombosis Research. - 2012. - 129. - P. 807-809

Van den Oever, I.A.M. Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetes mellitus / I.A.M.Van den Oever, H.G. Raterman, M.T. Nurmohamed et al. // Mediators of Inflammation. - 2010. - P. 1 - 15.

Viitanen, M. Autopsy-verified causes of death after stroke / M.Viitanen, B. Winblad, K. Asplund // Acta Med Scand.- 1997. - 222. -P.401-408. Virdis, A. Mechanisms responsible for endothelial dysfunction induced by fasting hyperhomocystinemia in normotensive subjects and patients with essential

hypertension / A. Virdis, L. Ghiadoni, H.Cardinal et al. // J Am Coll Cardiol. -2001. - V. 38(4). - P. 1106 - 1115.

217. Vohra, H.A. Early and late clinical outcomes of pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary embolism / H.A. Vohra, R.N.Whistance, K.Mattam et al. // Thorac Surg. - 2011. - 90. - P. 1747-52.

218. Wakefield, T.W. Venous thrombosis prophylaxis by inflammatory inhibition without anticoagulation therapy / T.W. Wakefield, R.M.Strieter, R. Schaub, et al // J Vasc Surg. -2000. -31.-P.309-324.

219. Weitz, J.I. New developments in anticoagulants: Past, present and future / J.I. Weitz, // JThromb Haemost.- 2016. -28(7).- P.111-125

220. Wells, P.S. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: Increasing the models utility with the Sim-pliRED D-dimer/ P.S. Wells, D.R. Anderson, M.Rodger et al. // Thromb Haemost . -2000. -83(3). -P.416-420.

221. Wen-Cen, Z. Meta-Analysis of CHADS2 versus CHA2DS2-VASc for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Patients Independent of Anticoagulation /Z. Wen-Cen, O.M. Xiong // J Tex Heart Inst. - 2015. - 42(1). - P.6-15.

222. Wilbur, J. Diagnosis of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism / J. Wilbur, B. Shian // Am Fam Physician. - 2012. -86(10). -P.913-919.

223. Wiseman, S. Blood Markers of Coagulation, Fibrinolysis, Endothelial Dysfunction and Inflammation in Lacunar Stroke versus Non-Lacunar Stroke and Non-Stroke: Systematic Review and Meta-Analysis / S. Wiseman, F. Marlboroug, F Doubal et al. // Cerebrovasc Dis. - 2014.- 37. - P. 64-75.

224. Yi, X. The incidence of venous thromboembolism following stroke and its risk factors in eastern China //X. Yi, J. Lin , Z. Han et al. //Thromb Thrombolysis. -2012. -34. - P.269 -275.

225. Yiwang, G. Pathophysiology and Biomarkers in Acute Ischemic Stroke / G. Yiwang, P. Li, G. Qingli et al. // Trop J Pharm Res. - 2013. - 12 (6). - P. 1098-1107.

226. Zakai, NA. Racial differences in venous thromboembolism / LA Mc Clure, N.A. Zakai // J Thromb Haemost. - 2011. - 9. - P.1877-1882.

227. Zia, E. Total and differential leucocyte counts in relation to incidence of stroke subtypes and mortality: a prospective cohort study / E. Zia, O. Melander, H. Bjorkbacka et al. //J Intern Med. -2012. - 272(3). -P.298-304.

228. Zhang, Y.D. Risk factors and predictors of early mortality after acute stroke: hospital based study / Y.D. Zhang, I.E. Bayoumy, Y.H. Zhang // J Med Med Sci. - 2014. - 3 (6). -P.111-116.